Upload
others
View
4
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Poruchy funkce imunitního systémuImunodeficityHypersensitivitaHypersensitivitaAlergieAutoimunita
1
Imunitní systém
2
Mechanismy imunity
NESPECIFICKÁ SPECIFICKÁ – NESPECIFICKÁ - vrozená
SPECIFICKÁ získaná, adaptivní
fylogeneticky starší mladší rychlost reakce minuty hodiny – dny imunologická paměť není ano angažované buňky fagocyty (PMN,
k fá ) APC (makrofágy, d d iti ké bb ) makrofágy)
NK buňky dendritické bb.) lymfocyty T a B
humorální faktory komplement protilátky
3
Poruchy imunitního systémuImunodeficity (ID)– klasifikace– klasifikace
ID primární (vrozené) – genetické (často monogenní) syndromy ID sekundární (získané) – důsledek jiného onemocnění
– projevy:neschopnost fyziologické imunitní reakce (časté, těžké a vleklé infekce)snížená obranyschopnost i proti málo patogenním mikroorganizmům
infekce někdy až život ohrožujícíabscesy, hnisající rány, průjmyy, j y, p j ykomplikace po očkováníčastější výskyt nádorů
“Nadměrné” reakce imunitního systému = reakce přecitlivělosti = imunopatologické reakce= imunopatologické reakce– rozeznáváme 5 typů (I. - V. typ)– reakce poškozuje organizmus, nemá charakter obranný, ale
autodestruktivníautodestruktivníalergiechronické zánětyautoimunitní nemoci
4
Primární imunodeficitySCID (Severe Combined Immunodeficiency Disease) deficit T-lymfocytů
– di Georgův syndrom (porucha di Georgův syndrom (porucha vývoje thymu, srdce a příštitných tělísek)
deficit B-lymfocytů– X-chromozom vázaná
agamaglobulinemie g g(Brutonova)
– CVID (Common Variable Immunodeficiency Disease)
– selektivní deficit IgAporuchy komplementového poruchy komplementového systému
– hereditární angioedémporuchy fagocytózy
– chronická granulomatózní chorobachoroba
Leukocyte Adhesion Deficiency – porucha integrinů
Chediak-Higashi syndrom– porucha splynutí fagosomů s p p y g
lysozymyWiskot-Aldrichův syndromAtaxia telengiectasia
5
Sekundární imunodeficityinfekce HIVchronické infekcechronické infekcemalnutrice– primární malnutrice
zvýšený katabolismus (nádorová a jiná těžká onemocnění)– zvýšený katabolismus (nádorová a jiná těžká onemocnění)– nedostatečná syntéza
jaterní onem. (cirhóza)zvýšené ztráty proteinůzvýšené ztráty proteinů
z urogenitáůního traktu - nefrotický syndromz GIT
exudativní enteropatie (Menetrierova choroba)l k lceliakalni sprue
ulcerozní kolitis a Crohnova choroba, Whippleova chorobave stáří ozáření (akutní nemoc z ozáření) ozáření (akutní nemoc z ozáření) chemoterapie imunosuprese (léčba po transplantaci) aplastické anemie
6
aplastické anemienádory (zejm. leukemie, lymfomy, mnohočetný myelom)
HIV (Human Immunodeficiency Virus)retrovirus (HIV1 a HIV2)napadá CD4+ buňky = Th lymfocyty a APC (makrofágy a dendritické bb.)– CD4+ ničeny přímo virem,
ó ýapoptózou a cytotoxickými T lymfocyty
– vede postupně ke kritické poruše zejm cytotoxické imunity kvůli zejm. cytotoxické imunity kvůli neschopnosti aktivace T-helpery
– makrofágy a dendritické bb. jsou “rezervoáry” virůrezervoáry virů
4 cesty přenosu– krví a kr. deriváty, pohl. stykem,
transplacentárně a mateřským transplacentárně a mateřským mlékem
vysoká genetická variabilita viru!mutuje v organizmu velmi rychle
7
– mutuje v organizmu velmi rychle
HIV / AIDSchoroba probíhá ve 4 stadiích– akutní HIV infekce
množení viru, snižování CD4+ lymfocytů, produkce anti-HIV lymfocytů, produkce anti HIV protiláteknespecifické přechodné příznaky virové infekce (únava, teplota, bolest hlavy, krku, zvětšení uzlin)
ý– stadium latence (2 týdny – 20 let)
silná cytotoxická reakce CD8+ lymfocyty kontroluje počet virových částic, přežívají zejm. v APCAPC
– stadium generalizované lymfadenopatie
pokles CD4+ kritický, znovu se objevuje virus v krviú á č íúnava, pokles váhy, noční pocení, zvětšení uzlin
– AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome)
manifestní onemocnění progresivní kachektizaceinfekce (zejm. tuberkulóza, bronchopneuminie (Pneumocystis carini), plísně, parazitární průjmy, virové (Cytomegalovirus, Herpes, E-B virus)
8
virus)nádory (lymfomy, Kaposiho sarkom)neurologické a psychiatrické poruchy (deprese, demence aj.)
Reakce přecitlivělosti (hypersenzitivita)
f ká ( d í)Specifická (adaptivní) imunita = účelná!!
antigen-specifický
Hypersensitivita = patologická!!
imunitní systém antigen specifický obranný mechanizmus namířený proti specifickým patologickým
ti ů
imunitní systém poškozuje organizmus, avšak mechanizmy kvalitativně shodnými s d ti í i itantigenům
– humorální imunitakomplement
á
adaptivní imunitou:humorální buněčná (cytotoxicita)
říčiprodukce protilátek B-lymfocytyprodukce cytokinů (T-lymfocyty)
– příčinacharakter antigenu
příliš agresivníů bí dl h d bělymfocyty)
– buněčná imunitaprodukce cytotoxických T-lymfocytů
působí dlouhodoběautoantigen
imunitní systém –porucha autotolerance
9
y yaktivace makrofágůaktivace NK bb.
porucha autotolerancevrozená dispozicezískaná dispozice
Klasifikace hypersensitivních reakcí (podle Gella & Coombse)T I T II T III T IV T VTyp I Typ II Typ III Typ IV Typ V
okamžitá, IgE-zprostředkovaná
Cytotoxické IgG(M)-protilátky
imunokomplexy Ag-Ig ve tkáních
oddálená cytotoxicita
antireceptorové protilátky (IgG)
l ů bí lá k k l b l é l í í balergen působí vazbou na IgE-FcεR mastocytů a bazofilů →
l ě í
protilátky proti povrchovým anti-genům způsobují destrukci buněk k l
imunokomplexy ve tkáních aktivují komplement →á ě
senzibilizované TDTH uvolňují cytokiny aktivující destrukci makro-fá b
stimulující nebo naopak blokující protilátky se váží na povr-h é b ěč éuvolnění
vasoaktivních mediátorů
komplementem, fagocyty nebo ADCC (NK-buňky)
zánět fágy nebo Tclymfocyty
chové buněčné receptory (anta-/agonisté)
(1) alergie resp. (1) post- (1) autoimunitní (1) kontaktní (1) Graves-(1) alergie resp. anafylaxe (rýma, astma, ekzém, potravinové)
(1) posttransfuzní reakce(2) fetální erytroblastóza (3) hemolytické
(1) autoimunitníonem. (vaskulitidy, revmatoidní artritida, SLE, Goodpasturův
d )
(1) kontaktní dermatitida(2) granulomató-zní léze (TBC, lepra, syfilis)
(1) GravesBasedovova thyreoiditida (aktivace TSH-R)
(2) myasthenia (3) hemolytické anemie(4) jiné autoimunity
syndrom)
(2) chron. záněty(post-streptokokováglomerulonefritida)
lepra, syfilis)
(3) sarkoidóza (4) transplantační reakce(5) autoimunity
(2) myasthenia gravis (blokáda Ach-R)
(3) vzácné formy diabetu
10
(5) autoimunity (DM 1. typu, sclerosis multiplex)
formy diabetu typu 2 (blokáda Inz-R)
Hypersensitivita typu I hypersenzitivita v ypdůsledku patologicky ↑ produkce IgE p gprotilátekreakce mezi reakce mezi alergenem a IgE vázanými na vázanými na mastocytyzpůsobuje uvolněnízpůsobuje uvolněnígranul s histaminem a
11
histaminem a zánětlivou odpověď
Patogeneze IgE-zprostředkované hypersenzitivty (I. typ)
12
Mechanizmus hs-reakce I. typu
sensibilizace B lymfocytů a produkce IgEy y p gopsonizace mastocytů– vazba IgE na jejich receptory (FcεR I a II) vazba IgE na jejich receptory (FcεR I a II)
IgE-zprostředkovaná degranulace žírných buněk po opakovaném kontaktu s alergenembuněk po opakovaném kontaktu s alergenem– uvolnění mediátorů
primární (uskladněné) HISTAMIN (H receptory)primární (uskladněné) – HISTAMIN (H1 receptory)sekundární (tvořené) – PG, LTA, PAF, bradykinin, cytokiny, …
– efekty vazodilatace, kontrakce hladkých sval. bb. (vč. b h k t ik ) ↑ bilit k ilá h t
13
bronchokonstrikce), ↑permeability kapilár, chemotaxe, ↑sekrece hlenu, agregace destiček
Shrnutí patogeneze hs-reakce I. typu
14
Alergie vs. anafylaxe vs. atopie
Alergieg– neadekvátně zvýšená reakce na určitý antigen
(alergen) z prostředí, na který většina populace nereaguje
zpravidla lokalizovaná (dýchací trakt, kůže, GIT)
Anafylaxe– generalizovaná, život ohrožující alergická reakce
č ý ž í í á ýse současným postižením více orgánových systémů (změna tlaku a průsvitu průdušek)
A iAtopie– vrozená dispozice k rozvoji hypersenzitivní reakce
I t15
I. typu
Atopiefyziologicky se IgEprotilátky tvoří v určitém
IgEprotilátky tvoří v určitém množství, zejm. jako odpovědi na parazitární infekce
– normální poločas 2-3 dny– pokud vázany na žírné
buňky a bazofily pak ů
infekcepatologicky u atopie– geneticky podmíněná
dispozice k ↑ tvorbě IgE v
y y pněkolik týdnů
dispozice k ↑ tvorbě IgE v reakci na běžné patogeny nebo antigeny prostředí (tj. alergeny)↑ i k l jí í h i filů– ↑ cirkulujících eosinofilů
– pravděpodobně geneticky převaha Th2 odpovědi (IL-4 = stimulace k tvorbě 4 = stimulace k tvorbě protilátek) nad Th1 (IL-2, IFγ, TNF = stimulace cytotoxicity) h é h i
16
– hypotéza hygieny?
Projevy hs-reakce I. typuAnafylaxe (opak profylaxe)– závažná, systémová,
potencionálně život
Alergie– lokalizovaná reakce zpravidla
po slizničním kontaktu s potencionálně život ohrožující (tj. šok) reakce zpravidla po parenterálním přestupu alergenulék t i h
po slizničním kontaktu s alergenem (dýchací cesty, GIT), popř. kůží
atopická rýmaastma bronchiale– léky, potraviny, hmyz,
alergenové extrakty, latex– projevy
sliznice kůže: zarudnutí
astma bronchialepotravinové alergieatopická dermatitida
sliznice, kůže: zarudnutí, vyrážka, svědění, kopřivka, otokyresp. trakt: bronchokonstrikce, rýma kýchání nosní obstrukcerýma, kýchání, nosní obstrukce, dráždění ke kašli, pocit cizího tělesa v hrdleGIT: zvracení, kolika, nucení na stolici, průjemstolici, průjemKV systém: bušení srdce, tachykardie, hypotenze, arytmieurogenitální systém: inkontinence moče
17
inkontinence močeCNS: poruchy vědomí, křeče
18
Hypersensitivita typu IIv důsledku produkce protilátek (typu IgG protilátek (typu IgG nebo IgM) patologicky p g yreagujících s vlastními buněčnými antigeny– při poruše imunitní
tole ancetolerance– zkřížená reaktivita
protilátek proti protilátek proti ciozorodému antigenu s
t ti19
autoantigeny
Mechanizmus hs-reakce II. typulýza komplementem– aktivace klasickou drahou →– aktivace klasickou drahou →
membrane attack complex (MAC) → buněčnál lýza
opsonizace a aktivace Fc-nebo C3b-receptorů na
í í ň áfagocytujících buňkách– lysozymy → lýza buněkantibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)(ADCC)– vazba NK buněk na Fc →
perforiny & granzymy →
20
perforiny & granzymy →kaspázy → apoptóza
Příklad 1: Transfuzní reakceABO inkompatibilitap– anti-A, -B IgM– rychlá, dramatická y ,
reakce
další krevní antigeny g y(Rh, Kidd, Kell, Duffy)– IgGIgG
opožděná (IgG jsou méně aktivní při aktivaci komplement )komplementu)
– po mnohočetných ABO- kompatibilních
21
ABO kompatibilních kr. transfuzích
Příklad 2: Hemolytická nemoc novorozenců
má podobný průběh jako transfuzní reakce
anti Rh IgM produkované – anti-Rh IgM produkované matkou během 1. těhotenství neprochází placentou a nepoškodí dítě
í í ě– po porodu prvního dítěte odstraní tyto protilátky Rh+ antigen dítěte z oběhu Rh- matkyy
– paměťové anti-Rh B-lymfocyty v matčině oběhu produkují anti-Rh+
IgG během následující IgG během následující gravidity
IgG prochází placentou a poškodí plod (hemolýza plodu)plodu)
– nutná prevence podáním anti-Rh protilátek do 48 hodin po prvním porodu
ř d d b l
22
předejde se senzibilizaci matky
Hypersensitivita typu IIIvelká množství solubilních k l ů A I t jí komplexů Ag-Ig prostupují endotelovou vrstvou, jsou zadrženy na bazálních ad e y a ba ámembránách cév (malé komplexy mohou i pronikat) a způsobují zánětzpůsobují zánět– aktivace komplementu → lýza– chemotaxe neutrofilů →
proteolýza, produkce ROS a vazoaktivních derivátů (Pg, TXA, LTA, …)
lokalizace– cévy, glomerulus, výstelka kloubů
(synovie) choroidální plexus
23
(synovie), choroidální plexus– hlouběji ve tkáních
Hypersensitivita typu IVv důsledku buněčné imunity ypoškozující organizmus– antigen prostřednictvím APC g p
(MHC-II) aktivuje Th1-typ (TDTH) T4 lymfocytů →
d k t ki ů (IL 2 IF produkce cytokinů (IL-2, IF-γ, TNF, ..)
aktivace makrofágů a monocytůaktivace makrofágů a monocytů
– fagocytující bb. prostřednictvím MHC-I aktivují prostřednictvím MHC I aktivují T8 lymfocyty → Tc-lymphocytes
24
25
Autoimunitaimunitní reakce proti vlastním antigenůmantigenům– fyziologické (poškozené,
opotřebované)p )– patologická = autoimunitní nemoci
etiologie: genetická predispozice (geny MHC) + spouštěcí faktory z prostředíMHC) + spouštěcí faktory z prostředípatogeneze:
porucha autotolerance (centrální a if í)periferní)
molekulární mimikry» zkřížená reaktivita na podobné
ti ( i dý l t í)antigeny (cizorodý a vlastní)zpřístupnění normálně “sekvestrovaného” antigenu
ř ti ká ft l i
26
» např. sympatická oftalmieoznačení haptenem
» např. polékové autoimunity
Autoimunitní nemocisystémové orgánově specifické
Sjögrenův syndromrevmatoidní artritida
Hashimotova thyreoiditisGraves-Basedovova nemocrevmatoidní artritida
dermatomyozitidasystémový lupus
Graves Basedovova nemocperniciozní anemiemyasthenia gravissystémový lupus
erythematodesmyasthenia gravis
DM 1. typusclerosis multiplexsclerosis multiplex
primární biliární cirhózaulcerativní kolitidaulcerativní kolitida
autoim. hemolytická anemie
27 28