30/10/2012 stop09.ppt 1

Poruchy metabolizmu stopových prvkov

Školský rok 2009/10 – 2012/13 Oliver Rácz, ústav

patologickej fyziológie UPJŠ LF Košice

30/10/2012 stop09.ppt 2

Stopové prvky - osnova• Prvky života a stopové prvky• Súčasný stav problematiky a

nezodpovedané otázky• Metabolizmus železa• Zinok a meď• Ostatné kovy • Nekovy - selén, jód a flór

30/10/2012 stop09.ppt 3

Poruchy metabolizmu stopových prvkov

I. Úvod a všeobecný prehľad

30/10/2012 stop09.ppt 4

Prvky života• Hlavné biogénne prvky - 6

– C, H, N, O, ale aj P a S• Elektrolyty

– Na+, K+, Mg++, Ca++ oproti Cl- (?) • Stopové < 1 g s dvoma výnimkami

– kovy: Fe, Zn, Cu, Mn, Mo, Cr, Co, V, Sn– nekovy: F, I, Se, Si, B

30/10/2012 stop09.ppt 5

Prvky života - pozor!• Nezodpovedá zloženiu ľudského tela:

– As, Au, Pb, Hg….• Silná selekcia:

– Zemská kôra - O, Si, Al, Fe, Ca– Morská voda ? More v čase vzniku života ?– Prvkové zloženie rastlín sa viac podobá na pôdu

• Život je „ľahký“ - prvá polovica tabuľky, len 4 majú atómové č. > 30: 34Se (79) ,42Mo (96), 50Sn (119), 53I (127)

30/10/2012 stop09.ppt 6

Stopové prvky - súčasný stav poznatkov - 1• Prvkové zloženie tela, tkanív, buniek,

O.K.• Látková forma - kovy len ako

komplexy!– Stabilné sú známe (hém, molybdopterín,

atď)– Menej stabilné sa ťažko skúmajú– Pridávajú sa k biochemickým štruktúram

po ich syntéze - výnimka je Se

30/10/2012 stop09.ppt 7

Stopové prvky - súčasný stav poznatkov - 2• Cykly v biosfére - prírodné a po ľudskom

zásahu (ekológia) vplyv na zdravie

• Cykly v ľudskom tele - veľa otáznikov• Klinickobiochemická diagnostika

– Okrem železa (a jódu) nie sú rutinné vyšetrenia

– O čom hovoria plazmatické hladiny ???– Nepriame markery - napr. GPX pre Se

30/10/2012 stop09.ppt 8

Užitočné alebo toxické ?+---------------------------------------------------------------------+¦ ¦ BIOGÉNNE PRVKY ¦ ¦¦ +-----------------------------------------+---------------------¦¦ ¦ HLAVNÉ ¦ELEKTROLYTY¦ STOPOVÉ ¦ TOXICKÉ ¦¦ ¦ ¦ ¦ a ¦b ¦ ¦+-----+--------+-----------+-------------+------+---------------------¦¦ I ¦ 1H ¦ 11Na 19K ¦ 29Cu ¦ ¦ 47Ag 79Au ¦¦ II ¦ ¦ 12Mg 20Ca ¦ 30Zn ¦ ¦ 4Be 48Cd 56Ba 80Hg ¦¦ III ¦ ¦ ¦ ¦ 5B ¦ 5B 13Al ¦¦ IV ¦ 6C ¦ ¦ 50Sn ¦14Si ¦ 82Pb ¦¦ V ¦ 7N 15P ¦ ¦ 23V ¦ ¦ 33As 73Ta 83Bi ¦¦ VI ¦ 8O 16S ¦ ¦ 24Cr 42Mo ¦34Se ¦ 24Cr 34Se 42Mo ¦¦ VII ¦ ¦ 17Cl ¦ 25Mn ¦9F 53I¦ 9F 35Br ¦¦ VIII¦ ¦ ¦ 26Fe27Co28Ni¦ ¦ 26Fe 27Co 28Ni ¦+---------------------------------------------------------------------+

30/10/2012 stop09.ppt 9

Koľko ? Ktoré ?• RDA = recommended daily allowance od 1949, pre

stopové prvky od 1989. Stačí na prevenciu deficity• Nový systém - DRI = daily recommended intake

– Estimated average requirement– RDA– Adequate intake– Upper limit

• ÁNO - Fe, Zn, Cr, Se, I, F (nie vždy a u každého)

• NIE - Cu, V, Mn, Ni, Co, Sn, Si (zdraží moč)

30/10/2012 stop09.ppt 10

Poruchy metabolizmu stopových prvkov

II. Metabolizmus železa

30/10/2012 stop09.ppt 11

Distribúcia železaC e l k o v é m n ož s t v o 4 0 0 0 m g 1 0 0 %H e m o g l o b í n 2 5 0 0 6 3M y o g l o b í n 1 6 0 4E n z ý m y ( k a t a l á z a a i . ) 8 0 , 2Z á s o b y ( f e r i t í n ) 1 3 5 0 3 3T r a n s p o r t( t r a n s f e r í n )

5 0 , 1 2

30/10/2012 stop09.ppt 12

Bilancia železa• Rozpad erytrocytov(0,8 % denne 20 ml)20 - 25 mg denne• 90 - 95 % recyklácia!• Straty len 1 - 2 mg/d

• Bežná strava

10 - 15 mg dennekontrolovaná rezorbcia1 - 2 mg/d

Fyziologicky zvýšené straty: Menštruácia: 30 mg, gravidita 300 mg, laktácia 180 mgDarcovstvo krvi = 200 ml Er = 200 mg železa, 15 % zásob

30/10/2012 stop09.ppt 13

30/10/2012 stop09.ppt 14

Ako na to ?• Anémia - podozrenie na sideropéniu• Železo v sére (m: 14 - 29, ž: 12 - 23 mol/l)

je o ničom !!!• Väzbová kapacita (TIBS, total iron binding

capacity) je jednoduché a lacné meranie• Meranie feritínu ? ak máte dosť peňazí, je

to dobrý ukazovateľ celkových zásob (plazma: 40 - 50 ng/l)

• Meranie transferínu ? (2 - 3 mg/l), kolíše• Solubilný transferínový receptor

30/10/201223-04-24 stop09.ppt 15

Väzbová kapacita (TIBC)• 1. Meranie železa zo séra (16)• Pridanie železa k séru - nasýtenie

transferínu na 100 %• Odstránenie neviazaného železa• 2. Meranie železa zo séra (64)• Saturačný index = 16/64 = 0,25 (25 %)• < 0,2 = sideropénia; > 0,55 =

nadbytok

30/10/2012 stop09.ppt 16

Nedostatok a nadbytok železa• Sideropénia je častá u žien v rozvojových

krajinách. Časté pôrody, infekcie, nedostatočné stravovanie.

• U nás - choroby GIT (achlórhydria), choroby spojené s chronickými stratami krvi (obličky, gynekologické, vredová choroba v minulosti)

• Prísni vegetariáni – deti• 3 stupne, na konci je mikrocytová

hypochrómna anémia (ženy na obrazoch starých holandských majstrov)

30/10/2012 stop09.ppt 17

1. Deplécia zásob – krvný obraz a parametre OK2. Deplécia železa – krvný obraz OK, parametre nie3. Sideropenoická anémia

30/10/2012 stop09.ppt 18

Nedostatok a nadbytok železa

• Popeye (statočný námorník) a špenát• Omyl - špenát nie je dobrým zdrojom železa

(mäso)• Ešte väčší omyl - nadbytok železa je rizikovým

faktorom ischemickej choroby srdca a rakoviny (?)

• Primárna hemochromatóza - dedičstvo EÚ spred 10 - 15 tisíc rokmi

• Sekundárna hemochromatóza – aj s anémiou!– Napríklad po opakovaných transfúziach pre

hemolytické anémie

30/10/2012 stop09.ppt 19

Hemochromatóza a regulácia rezorbcie Fe

OMIM *235200; carrier frequency 4,5 – 7,1 % (!)

Homozygotes 2 - 5/1000 HFE gene in HLA region, 1 common mutation A iné gény, iné mutácie 1999 HFE2 - long arm, ch. 1 2000 HFE3 - 7q22, transferrin receptor 2 2001 HFE4 - ch 2; SCL40A1 gene for ferroportin 2003 HAMP gene; ch 1 for hepcidin 2004 HJV gene for hemojuvelin ??? 2025 ???

30/10/2012 stop09.ppt 20

Hemochromatóza a regulácia rezorbcie Fe

Pre praktickú medicínu zriedkavé formy hemochromatózy nie sú dôležité, ale

poznatky získané na základe štúdia týchto chorôb pomôžu objasniť fyziologickú reguláciu rezorbcie železa

Hlavným regulátorom je hepcidín z pečene zvýšená expresia v experimente - Fe deficit znížená expresia pri mutácii alebo pri mutácii v

géne pre hemojuvelin - nadbytok Fe

A akumulácia Fe v substantia nigra pri Parkinsonovej chorobe – prečo, ako ?

30/10/201223-04-24 stop09.ppt 21

30/10/2012 stop09.ppt 22

Transferínový receptor a solubilný receptor v krvi

30/10/2012 stop09.ppt 23

Feritín – multimér, v strede veľké množstve atómov Fe

30/10/2012 stop09.ppt 24

Klinická manifestácia hemochromatózy

• Bronzové sfarbenie kože• Hepatomegália, neskôr cirhóza, aj rakovina pečene• Bolesti v kĺboch• Poškodenie endokrinných žliaz (bronzový diabetes)• Kardiomyopatia• Chronický únavový syndróm• Strata libida, impotencia• Oxidačný stres a akcelerovaná ateroskleóza

pravdepodobne už v latentnom štádiu Faktory manifestácie: pohlavie (m>ž), strava

(mäso), alkohol

30/10/2012 stop09.ppt 25

Poruchy metabolizmu stopových prvkov

III. Zinok a meď

30/10/2012 stop09.ppt 26

Zinok, Zn2 - 3 g; RDA 12 - 15 mg• Súčasť veľkého množstva enzýmov

(300) a iných bielkovín ( inzulín, transkripčné faktory, receptory - až 3000)

• Chuťové a čuchové receptory, iónové kanály

• Stabilizuje priestorovú štruktúru špeciálnych domén - zinkové prsty

30/10/201223-04-24 stop09.ppt 27

30/10/201223-04-24 stop09.ppt 28

Zinok – história• Nihil album (ZnO) použivali už v stredoveku na liečbu

očných chorôb• 1746 A.S. Margaff, Nemecko, objav Zn• 1869 - 1957 esencialita zinku u rastlín a zvierat,

experimenálny a klinický deficit (hovädzí dobytok, hydina)

• 1940 - 1961 prvé Zn-metaloenzýmy, esencialita u človeka

• 1974 stanovené RDA• 2004 intenzívny výskum - marginálny deficit je častý,

deficit v živočíšnej výrobe je vážny problém

30/10/2012 stop09.ppt 29

Zn-metaloenzýmy a proteíny, funkcie

• DNA polymeráza• Zn-Cu SOD• Retinoldehydrogená

za

• Kolagenáza• Metalotioneín• Zn prsty• Thymulin• Receptory hormónov

• Syntéza NK, delenie buniek

• Antioxidačná ochrana• Regenerácia zrakového

purpuru• Spojivo, cievna stena• Transport• Transkripčné faktory• Diferenciácia T lymfocytov• Endokrinné funkcie

30/10/2012 stop09.ppt 30

Zinok, 2 - 3 g; RDA 12 - 15 mg/d• Zdroje: vnútornosti, huby, cvikla• Malé zásoby, fytáty obilnín zhrošujú rezorbciu• Marginálny deficit je pravdepodobne častý aj

u nás – časté infekcie, rastová retardácia• Ťažký deficit:

– Blízky Východ - cereálie– Alkoholici, cirhotici, nefrotický a malabosrpčný sy.

• Vrodená porucha absorbcie - acrodermatitis enteropathica (ADEMA u prasiat), Th: ZnO

30/10/2012 stop09.ppt 31

Zinok – zdroje • Hovädzie mäso6,4 mg/100 g• Biely chlieb 0,6• Orechy 2,7• Káva, čaj 0,02• Kraby 4,6• Ustrice 79,0• Mlieko 0,3• Ovsené vločky 3,O

Pitná voda 0,03 - 2,2

30/10/2012 stop09.ppt 32

Meď, Cu 100 - 150 mg; RDA 2 - 5 mg• Najviac vo svaloch, kostiach a pečeni• Aktívne centrum mnohých enzýmov,

predovšetkým oxidoredukčných• Cu++ + e- Cu+

• Superoxiddismutáza, lyzyloxidáza, cytochrómoxidáza a i.

• Ceruloplazmín je transportnou bielkovinou medi

30/10/2012 stop09.ppt 33

Cu-metaloenzýmy a proteíny• Cytochróm-C-oxidáza• Superoxiddismutáza• Monoaminooxidáza (Katecholamíny)• Tyrozínáza (melanín)• Lyzyloxidáza (kolagén)• Ceruloplazmín a metalotioneín

(transport, detoxikácia)

30/10/2012 stop09.ppt 34

Metabolizmus medi, deficit a nadbytok

• Zdroje: orechy, ustrice, morské ryby• Viaže sa na albumín, transcupreín a v pečeni

na ceruloplazmín• Vylučuje sa žlčou• Deficit - experimentálne a pri ťažkej

malnutrícii - anémia, leukopénia, poruchy kostí

• Hromadenie pri obštrukčnom iktere, je možná aj intoxikácia - hnačky, poškodenie pečene

30/10/2012 stop09.ppt 35

Poruchy metabolizmu medi

• m. Wilson je vrodený deficit ceruloplazmínu - hepatolenikulárna degenerácia – AR dedičnosť– Kayser a Fleischer 1903 (cornea), Wilson 1912– Voľný kov poškodzuje tkanivá– Mierne až ťažké formy (len transaminázy a KF

prstenec až po ťažké poškodenie pečene, neurologické a psychiatrické spt., hemolýza, obličky...

– 200 rôznych mutácií, 1 častá (ch 13, 1985, ATP7B 13q14)

– 1/30 000

30/10/2012 stop09.ppt 36

m. WilsonUkazovateľ Norma m. Wilson

Ceruloplazmín 1,8 – 2,5 mol/l < 1,8 mol/l

Cu – plazma 16 – 31 mol/l < 16 mol/l

Cu – pečeň 30 – 50 g/g 100 – 150 g/g

Cu – moč stopy 100 g/d

30/10/201223-04-24 stop09.ppt 37

m. Wilson - kazuistika• 22 ročný muž, zvýšené transaminázy pri

vyšetrení na darcovstvo krvi• Po roku (vylúčenie iných možných príčin)• Cielené laboratórne vyšetrenia - m.

Wilson, pečeňová forma• Dve sestry - asymptomatická forma• Kayser - Fleischerov prstenec nemali• Myslieť na to! - molekulovo-genetická dg.

je možná

30/10/2012 stop09.ppt 38

m. Wilson - kazuistika• Myslieť na to! - molekulovo-genetická dg. je

možná• Najčastejšia manifestácia 8 - 20 r.• Väčšinou pečeňová forma, pri cirhóze a

psychických príznakoch je neskoro!– Dysartria, dysfágia, rigidita a tremor, aj

psychiatrické zmeny – zmena osobnosti, zhoršená pamäť

• Th: penicilamin, Zn, trietyltetramin, v prípade fulminantnej formy transplantácia pečene

30/10/2012 stop09.ppt 39

Wilsonova choroba vek S-Cu

mol/l U-Cu mol/d

CPL g/l

Otec 59 16,1 0,35 0,37

Matka 56 12,0 0,42 0,24

Syn 22 2,7 1,50 0,00

Dcéra1 31 2,6 0,88 0,03

Dcéra2 29 15,7 0,54 0,39

Dcéra3 25 3,8 1,9 0,00

30/10/201223-04-24 stop09.ppt 40

Menkes’ kinky hair syndrome

• Zriedkavé, ale fatálne ochorenie– X chromosome related, ATP7A (1/250

000)– disorder of intracellular transport of Cu– Low activity of key copper enzymes

(SOD, Cytochromoxidase, etc.)– Severe fatal disease with progressive

neurological spts., connective tissue, skin, digestion

30/10/2012 stop09.ppt 41

Poruchy metabolizmu stopových prvkov

IV. Ostatné kovy

30/10/2012 stop09.ppt 42

Chróm, Cr 1 mg, vekom klesá• Silne toxický kov• Vo forme komplexov (pikolinát a i.)

zlepšuje citlivosť tkanív na inzulín• Prevencia porušenej tolerancie glukózy• Pomocná liečba pri diabete 2. typu• V roku 2003 bol objasnený účinok –

aktivuje jeden z krokov intracelulárnej signalizačnej cesty po väzbe inzulínu na jeho receptor

30/10/2012 stop09.ppt 43

Vanád, mangán, nikel, kobalt a molybdén• Vanád

– Neexistuje deficit, intoxikácia je možná– Inzulínu podobný účinok ?

• Mangán a nikel– Neexistuje deficit

• Kobalt– silne toxický – aditívum do piva –

kardiomypatia– jedine ako súčasť vitamínu B12

• Molybdén (molybdopterín)– Neexistuje deficit, intoxikácia je možná

30/10/2012 stop09.ppt 44

Poruchy metabolizmu stopových prvkov

V. Nekovy

30/10/2012 stop09.ppt 45

Selén, Se

• Toxická látka (polovodiče)• m. Keshan (Čína), ťažká kardiomyopatia• Deficit selénu v pôde, rastlinách, potrave• Aktívne centrum glutatiónperoxidázy (GPX),

kľúčového enzýmu antioxidačnej ochrany• Zasahuje aj do metabolizmu jódu• Selenocysteín je zabudovaný do bielkovín

počas syntézy

30/10/2012 stop09.ppt 46

Selén, Se• Zdroje: cesnak, kvasinky, morské ryby• U nás (a v H, PL, CZ) marginálny

nedostatok• Potrebná dávka m: 70 g; ž 50 g, • Novšie až 200 g • Odporúča sa suplementácia v rámci

prevencie aterosklerózy a malignít • v roku 2001 štúdia dokázala výrazné

zníženie rakoviny prostaty a hrubého čreva po 10 rokoch suplementácie

• Nie je zázračný liek proti starnutiu a pod.

30/10/2012 stop09.ppt 47

Poruchy metabolizmu jódu• Halogén, vyskytuje sa hlavnie ako NaI• Dážďová voda vyplavuje jód z pôdy,

hlavným rezervoárom je morská voda• Morské ryby a iné živočíchy, niektoré

minerálne vody• Deficit ohrozuje 500 miliónov – 1 miliardu

ľudí• Na Slovensku do r. 1950 vysoký výskyt

endemickej strumy

30/10/2012 stop09.ppt 48

Poruchy metabolizmu jódu• Hormóny štítnej žľazy, metabolizmus,

ale aj diferenciácia tkanív a intrauteriinný rozvoj CNS!!!

• Jodidovaná kuchynská soľ• Prívod ani dnes nie je idálny (USG štítnej

žľazy)• Aj strumigény (kapusta, cigaretový dym,

polychlórované bifenyly) môžu narušiť metabolizmus jódu a štítnej žľazy

30/10/2012 stop09.ppt 49

Doporučený prívod jóduS k u p i n a R D A , g / d J o d ú r i a g / l

d o s p e l í aa d o l e s c e n t i

1 5 0 1 0 0 – 2 0 0

t e h o t n é ž e n y 2 0 0 2 0 0 – 3 0 0

n o v o r o d e n c i 9 0 > 1 5 0

d e t i 6 m – 6 r 9 0 1 8 0 – 2 2 0

d e t i 6 – 1 2 r 1 2 0 1 0 0 – 2 0 0

30/10/2012 stop09.ppt 50

Ukazovatele metabolizmu jódu

J o d ú r i a , g / l D e f i c i t

< 2 0 ť a ž k ý

2 0 – 5 0 z á v až n ý

5 0 – 1 0 0 ľ a h k ý

1 0 0 – 2 0 0 ž i a d n y

Volumen štítnej žľazy

ml (USG)

muži < 22 ml

ženy < 18 ml

deti podľa povrchu tela

30/10/2012 stop09.ppt 51

Následky deficitu jóduP l o d a b o r t , p r e n á š a n i e

v ý v o j o v é c h y b yk r e t e n i z m u sp s y c h o s o m a t i c k á r e t a r d á c ia

N o v o r o d e n e c z v ý š e n á ú m r t n o sťs t r u m a , h y p o t y r e ó z ap s y c h o s o m a t i c k á r e t a r d á c ia

D i eť a s t r u m a , h y p o t y r e ó z ap s y c h o s o m a t i c k á r e t a r d á c ia

D o s p e l ý s t r u m a , h y p o t y r e ó z ap o r u c h y m e n t á l n y c h f u n c k i í

30/10/2012 stop09.ppt 52

Opatrenia

• Jodidácia soli (35 mg/kg KIO3 jodičnan)• Kŕmné zmesi v živočíšnej výrobe

(mlieko)• Ryby, dary mora• Obohatené potravinové výrobky• Suplementácia u tehotných žien a

počas laktácie

30/10/2012 stop09.ppt 53

Zvýšený prívod - Japonsko alebo prehnaná suplementácia• Až miligramy!• U strumy - tyreotoxikóza• Spustenie autoimunity (v

experimente)– opatrnosť u autoimunitných ochorení

• Zdravú štítnu žľazu neohrozuje

30/10/2012 stop09.ppt 54

Flór, F - metabolický jed/prevencia zubného kazu• Už 0,1 mmol/l fluoridu blokuje enolázu baktérií• Fluoroapatit, ktorý tvorí 10 % zubnej skloviny

je oveľa rezistentnejší na kyslú hydrolýzu ako hydroxyapatit.

• Flór pomáha pri premene amorfného kalciumfosfátu na kryštalický apatit

Zubné pasty, ústne vody, tabletky KF, 1 - 2 mg/d