Upload
others
View
3
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Potency assays: analyticalconsiderations from a regulatory
perspectiveSigrid Roosendaal
CASSS December 6th, 2018
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
DisclaimerThe opinions expressed in this presentation are those of the presenter and do not necessarily represent those of Quality RA B.V.
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Aim
• Develop a potency assay that gives meaningfulresults– Potency assay should reflect the mechanism of
action– To be able to compare batch and stability results
• Variation should be acceptable• Assay should be robust
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Regulatory Background
An assay to determine the biological activity (potency) of the batch is essential
The potency assay should reflect the mechanism of action
In many cases a panel of potency assays is needed It is important to have a potency assay ready ASAP (S.1.3, S.2.6, S.3.1, S.4, S.7) Detailed guidance available for development of
potency assays (especially from FDA)
EMA Guideline on the requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials (EMA/CHMP/BWP/534898/2008 rev. 1
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Examples Mechanism of Action
• Mechanism of action = relevant therapeutic activity or intended biological effect
• Most cases: multiple steps
- Immune response- Protein Expression- Enzyme reaction
etc
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
From MoA to Potency Assay• Identify the most important biological activities of the product• FDA guidance: For example, a gene therapy vector relies on at least two biological
activities for its potency: the ability to transfer a genetic sequence to a cell; and the biological effect of the expressed genetic sequence.
FDA Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products, 2011Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Types of Assays
• Biological assays– Quantitative– In-vitro or in-vivo
• Non-biological analytical assays– Surrogate assay– Immunochemical, molecular, biochemical
• Multiple assays– Biological or non-biological
Source: FDA Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products, 2011
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Potency Assay
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Potency Assay
In general, potency assays have: A large number of steps High variation, both in read-out (e.g. ELISA, QPCR) and due to
complexity of procedure
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
What is an analytical procedure?
Kovacs et al., Pharmacopeial Forum, 2016
Calculations Reportable result
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Elements of Analytical Procedures (1)
1. Principle/scope– Analyte, sample (matrix)
2. Apparatus/Equipment– Instrument type, detector, column, kits etc.
3. Operating Parameters– Qualified settings and ranges (temperatures, flow-rate, gradient etc)
4. Reagents/Standards– Grade, source, state, potency, storage conditions etc
5. Sample Preparation– Procedure, number of replicates, stability of solutions
6. Standards Control Solution Preparation– Procedure, stability, calibration etc
From: FDA Guidance on Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics, 2015
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Elements of Analytical Procedures (2)
7. Procedure– Step-by-step
8. System Suitability– Tests and acceptance criteria
9. Calculations– Integration method, mathematical transformation, curve-fitting
etc10.Data Reporting
– Format (units), number of significant figures
From: FDA Guidance on Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics, 2015
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
%CV %CV%CV
How does that apply to the potencyassay?
X U/mL%CV Precision is variation
in reportable result
%CV
%CV
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Replication Strategy
Reportable result
= average of both
measurements
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Variation in read-out
• Use of appropiate standards and controls in each run/plate
• Use of appropiate models (for exampleparallel line), see also USP 1034
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Example Assay Set-up
Measurement 2Measurement 1
Reportable result
= average of both
measurements
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Potency Assay
In general, potency assays have: A large number of steps High variation, both in read-out (e.g. ELISA, QPCR) and due to
complexity of procedure How to diminish variation:
Knowing the sources of variation Design your assay accordingly:
More replicates Use of standards Proper calculations/statistical analysis
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Analytical Life Cycle: Classical approach
Development/Optimalization
Qualification/Validation
Routine Use
Optimalization
Qualification/Validation
Routine Use
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Analytical Procedure LifecycleManagement
AnalyticalTarget Profile
Procedure Design
Procedure Performance Qualification
ContinuedProcedure
Performance Verification
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Analytical Target Profile
ATP• The sample to be tested• The matrix/components of
the sample• The content range of the
analyte in the sample• What is the permitted error
and the risk for not meeting specifications
Aim Potency• Potency assay should reflect
the mechanism of action• To be able to compare batch
and stability results– Variation should be
acceptable– Assay should be robust
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
What’s new?
• Analytical Procedure is seen as process withreportable result as output
• Therefore, processlifecycle concepts (ICH Q12), QbD concepts(ICH Q8), risk analysis concepts (ICH Q9) canbe applied
AnalyticalTarget Profile
Procedure Design
Procedure Performance Qualification
ContinuedProcedure
Performance Verification
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Analytical Procedure LifecycleManagement
AnalyticalTarget Profile
Procedure Design
Procedure Performance Qualification
ContinuedProcedure
Performance Verification
• More focus on analytical design
• More focus on reportable result
• Create a design spacefor your assay
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
What about validation?
• The process of demonstrating that the method is suitable for its intended purpose
• Intended purpose: to compare batch results
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
ICH Q2(R1)
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
ICH Q2(R1)
Measurement 2Measurement 1
Reportable result
= average of both
measurements
Perform validation based on:- Entire procedure- Reportable result
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Variation in batch results
• Batch results also varybecause of variation in production
• Using the wrong %CV can cause a lot of OOS or unexpected results
Jane Weitzl, Misclassification simulator
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Parameters applied to reportableresult
ICH Q2(R1)
Accuracy
Accuracy / Precision
Accuracy / Precision
Accuracy
Precision
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
X U/mLLinearityRangeLODLOQ
Specificity
Robustness
Analytical Procedure LifecycleManagement
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Analytical Procedure LifecycleManagement: Proposal
AnalyticalTarget Profile
Procedure Design
Procedure Performance Qualification
ContinuedProcedure
Performance Verification
Linearity, robustness,
specificity, LOD, LOQ, range
AccuracyPrecision
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Routine Use
AnalyticalTarget Profile
Procedure Design
Procedure Performance Qualification
ContinuedProcedure
Performance Verification
Development/Optimalization
Qualification/Validation
Routine Use
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Routine Use
• Trending of assay• Trending of batch results (annual report)• Change control• Deviations
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
Conclusions
During development it is important to know the sources of variation for proper assay design
Validation needs to include all steps including calculations to obtain reportable result
Trending of assay is needed to ensure that the assay is in control during routine use
The ECA Laboratory Data Management Guidance about the APLM describes a good holistic approach for assay development, qualification and maintenance
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.
References• EMA Guideline on the requirements for quality documentation
concerning biological investigational medicinal products in clinical trials (EMA/CHMP/BWP/534898/2008 rev. 1
• ICH guidelines: Analytical Validation (Q2(R1)), concepts (ICH Q12), QbD concepts (ICH Q8), risk analysis concepts (ICH Q9)
• ECA Laboratory Data Management Guidance: Analytical Procedure Lifecycle Management
• USP 1034• FDA Guidance on Analytical Procedures and Methods Validation for
Drugs and Biologics, 2015• FDA Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products, 2011• Kovacs et al., Pharmacopeial Forum, 2016
Copyright © 2018 Quality RA B.V., LeidenGehele of gedeeltelijke overname, plaatsing op andere sites, verveelvoudiging op welke andere wijze dan ook en/of commercieel gebruik van deze presentatie is niet toegestaan, tenzij hiervoor uitdrukkelijk schriftelijke toestemming is verleend door Quality RA B.V.. Deze informatie mag worden bekeken op een scherm, gedownload worden op een harddisk of geprint worden, mits dit geschied voor persoonlijk, informatief en niet-commercieel gebruik.