PRAKTIPRAKTIČČNI PRIMERI NI PRIMERI KLINIKLINIČČKIH ISPITIVANJA KIH ISPITIVANJA

LEKOVALEKOVA

Doc dDoc dr Milan r Milan PetakovPetakovMedicinski fakultet, BeogradMedicinski fakultet, Beograd

Nastavna baza:Nastavna baza:

Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma,Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma,Klinički centar Srbije, Beograd

PROTOKOL PROTOKOL KLINIČKOG ISPITIVANJAKLINIČKOG ISPITIVANJA (Clinical (Clinical trial protocol)trial protocol)--dokument koji opisuje ciljeve, dokument koji opisuje ciljeve, dizajn, metodologiju, statistička razmatranja i dizajn, metodologiju, statistička razmatranja i organizaciju kliničkog ispitivanja.organizaciju kliničkog ispitivanja.PROTOKOL sadrži PROTOKOL sadrži PLAN STUDIJEPLAN STUDIJE koji treba da koji treba da obezbedi očuvanje zdravlja.obezbedi očuvanje zdravlja.PROTOKOL pored drugih stvari opisuje i:PROTOKOL pored drugih stvari opisuje i:PROTOKOL pored drugih stvari opisuje i:PROTOKOL pored drugih stvari opisuje i:tip osobatip osoba koje mogu da učestvuju u kliničkom koje mogu da učestvuju u kliničkom ispitivanjuispitivanjuobaveze i odgovornosti istraživačaobaveze i odgovornosti istraživačaraspored testovaraspored testovaprocedureprocedurelekove i njihove dozelekove i njihove dozedužinu studijedužinu studije

UČESNICI U kliničkom ispitivanju su pod UČESNICI U kliničkom ispitivanju su pod redovnim monitoringomredovnim monitoringom od strane istraživačkog od strane istraživačkog osoblja (obično lekari i med. Sestre) u cilju osoblja (obično lekari i med. Sestre) u cilju praćenja njihovog zdravlja i određivanja praćenja njihovog zdravlja i određivanja sigurnosti I efikasnosti lečenja koje onisigurnosti I efikasnosti lečenja koje oni primaju.primaju.

Postojanje Postojanje PROTOKOLA KLINIČKOG PROTOKOLA KLINIČKOG Postojanje Postojanje PROTOKOLA KLINIČKOG PROTOKOLA KLINIČKOG ISPITIVANJAISPITIVANJA omogućava istraživačima koji omogućava istraživačima koji istovremeno rade na različitim lokacijama istovremeno rade na različitim lokacijama ((MULTICENTRIČNOMULTICENTRIČNO ISPITIVANJE) DA ISPITIVANJE) DA SPROVODE STUDIJU NA IDENTIČAN NAČIN, SPROVODE STUDIJU NA IDENTIČAN NAČIN, tako da se njihovi rezultati mogu kombinovati tako da se njihovi rezultati mogu kombinovati kao da rade zajedno.kao da rade zajedno.

KLINIČKA ISTRAŽIVANJA sponzorišu FARMACEUTSKE, BIOTEHNOLOŠKE KOMPANIJE ILI KOMPANIJE KOJE PROIZVODE MEDICINSKA POMAGALA. Protokol kliničkog istraživanja ima format i sadržaj u skladu sa SMERNICAMA DOBRE KLINIČKE PRAKSE (GCP) koje je izdala Internacionalna konferencija o standardizaciji Internacionalna konferencija o standardizaciji tehničkih zahteva za registrovanje farmaceutika za primenu kod ljudi (ICH).

Regulatorni autoriteti u SAD (FDA), Evropi (EMEA-European medicines agency), Japanu kao I Australiji I Kanadi su usvojile ove smernice.

-CONTROLLED STUDY (kontrolisana studija)-RANDOMIZOVANA

POZITIVNA KONTROLA, NEGATIVNAKONTROLA

-OBSERVACIONA STUDIJA (izvode se zaključci o uticaju lečenja na osobe-pacijente gde svrstavanje pacijenata u lečenu vs kontrolnu grupu nije pod pacijenata u lečenu vs kontrolnu grupu nije pod kontrolom istraživača.

-STUDIJA POPREČNOG PRESEKA-Cross sectional study (sprovode se u jednoj vremenskoj tačci I omogućava brzi pogled na učestalost stanja u populaciji u jednoj vremenskoj tačci) vs. longitudinal study (uključuju seriju merenja jednog činioca tokom određenog vremenskog perioda)

-Cohort study-studija grupe (prospektivna vs. retrospektivna) Cohort-grupa ljudi koji imaju zajedničku osobinu ili iskustvo u određenom vremenu.

-Case-control study (identifikuje faktore koji mogu dovesti do medicinskog stanja i to poredeći osobe koje imaju to stanje poredeći osobe koje imaju to stanje (slučajevi- 'cases') sa pacijentima koji nemaju stanje ali su inače veoma slični (kontrole-'controls').

-Case series, case study/case report(longitudinalno ispitivanje jednog slučaja ili događaja- case).

GCPGCP-- Good Clinical Practice Good Clinical Practice međunarodni međunarodni standard kvalitetastandard kvaliteta koji je donet od strane koji je donet od strane International Conference on HarmonisationInternational Conference on Harmonisation(ICH), internacionalno telo koje definiše (ICH), internacionalno telo koje definiše standarde koji se mogu tranformisati u pravilastandarde koji se mogu tranformisati u pravila--regulativu, propise kako se moraju izvoditi regulativu, propise kako se moraju izvoditi KLINIČKA ISTRAŽIVANJA koja uključuju ljude KLINIČKA ISTRAŽIVANJA koja uključuju ljude kao subjekte.kao subjekte.kao subjekte.kao subjekte.GCP guidelines obuhvataju zaštitu ljudskih GCP guidelines obuhvataju zaštitu ljudskih prava kod ljudi uključenih u klinička prava kod ljudi uključenih u klinička istraživanja. Takodje obezbežuje I istraživanja. Takodje obezbežuje I SIGURNOSDT I EFIKASNOST novoSIGURNOSDT I EFIKASNOST novo--razvijenih razvijenih lekova. lekova.

Good Clinical PracticeGood Clinical Practice (GCP)(GCP) SMERNICESMERNICE--GuidelinesGuidelinesuključuju standarde kako se klinička istraživanja uključuju standarde kako se klinička istraživanja moraju sprovoditi, i definiše moraju sprovoditi, i definiše

ulogeuloge i i odgovornostodgovornost

--SPONZORA KLINIČKIH ISTRAŽIVANJA, samih SPONZORA KLINIČKIH ISTRAŽIVANJA, samih --SPONZORA KLINIČKIH ISTRAŽIVANJA, samih SPONZORA KLINIČKIH ISTRAŽIVANJA, samih --KLINIČKIH ISTRAŽIVAČA I KLINIČKIH ISTRAŽIVAČA I --MONITORA.MONITORA.

DEFINICIJA GCP (po Evropskoj uniji)“Good clinical practice is a set of internationally recognised ethical and scientific quality requirements which must be observed for designing, conducting, recording and reporting clinical trials that involve the participation of human subjects.”participation of human subjects.”

Pridržavanje dobre kliničke prakse obezbeđuje zaštitu , sigurnost i zdravlje ljudi kao subjekata istraživanja, kao i da su dobijeni rezultati sprovedenog istraživanja POUZDANI (KREDIBILNI) I PRECIZNI.

PREDUSLOVI ZA KLINIČKA ISPITIVANJA LEKOVA:

-Sponzor stupa u kontakt sa istraživačem preko CROagencije /Contract research organization)

-Istraživač traži odobrenje od matične

bolnice/zdravstvene ustanove za sprovodjenje studije

-Istraživač traži odobrenje od ETIČKOG KOMITETA-Istraživač traži odobrenje od ETIČKOG KOMITETAmatične bolnice

-Odobrenje od Agencije za lekove Srbije (ALIMS-

Agencija za lekove i medicinska sredstva)

-moraju se ispuniti zahtevi ALIMS (uključujući i

životno osiguranje pacijenata uključenih u studiju

PrPrimer kliničkog protokola imer kliničkog protokola ispitivanja lekaispitivanja lekaispitivanja lekaispitivanja leka

Naslov protokolaNaslov protokolaMulticentrična, randomizovana, duplo-slepaplacebom-kontrolisana studija o ispitivanju kardiovaskularnog ishoda tokom lečenja sa

“Studijskim lekom” pored standardnog lečenja “Studijskim lekom” pored standardnog lečenja kod pacijenata sa tipom 2 šećerne bolesti i

akutnim koronarnim sindromom

EXAME AcronymEXAME Acronym

EXamination of cArdiovascular outcoMes: study drug vs. standard of outcoMes: study drug vs. standard of carE in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome

Primarni ciljeviPrimarni ciljevi studijestudije

• Pokazati da ne postoji prekomerni rizik glavnih neželjenih KV događaja tokom lečenja sa studijskim lekom u poređenju sa lečenja sa studijskim lekom u poređenju sa placebom kada se daje u kombinaciji sa standardnim lečenjem osoba sa tipom 2Diabetes Mellitus (T2DM) i AkutnimKoronarnim Sindromom (ACS)

GLAVNI NEŽELJENI KARDIOVASKULARNI DOGAĐAJI:

-Kardiovaskularna (CV) smrt-Nefatalni miokardni infarkt (MI) -Nefatalni moždani udar-Nefatalni moždani udar

PrimarPrimarni ciljni cilj

• Primarni cilj (endpoint) je vreme od randomizacije do prvog javljanja događaja iz sastava MACE: iz sastava MACE: – CV smrt

– Nefatalni MI

– Nefatalni moždani udar

SeSekundarni ciljevikundarni ciljevi

Dizajn studijeDizajn studije

• Randomizovana

• Dvostruko slepa (double-blind)

• Placebom-kontrolisana• Placebom-kontrolisana

• 2-kraka study

– Studijski lek sa standardnim lečenjem DM

– Placebo sa standardnim lečenjem DM

• Oko 1200 sajtova globalno po svetu

Elementi bezbednostiElementi bezbednosti

• AEs (adverse events-neželjeni događaji)

• SAEs (ozbiljni neželjeni događaji)

• Elektrocardiogram (EKG)• Elektrocardiogram (EKG)

• Vitalni znaci

• Kliničko laboratorijsko ispitivanje

• Bubrežna funkcija

– Promena u serumskom kreatininu i klirensu kreatinina (GFR) u odnosu na bazni kreatinin

– Incidencija bubrežne dijalize i transplantacije bubrega

Dizajn studijeDizajn studije

• Uključiće se oko 5400 subjekata (2700 po kraku studije)

• Maksimalna dužina praćenja 4.75 godina

StudStudijski rasporedijski raspored

Uključivanje 24 Months24 Months

Prva osoba uključena u

studijuI16 Oct 2006

Poslednja osoba

uključena u studijuSep 2008

Završetak praćenja poslednje

osobeJul2011

Uključivanje

LečenjePraćenje

Finalni zahteviDB Lock

24 Months24 Months

57 Months57 Months

1 Month1 Month

Totalno trajanje studije ~58 meseci

TTerapijske grupe i šema erapijske grupe i šema studijskog dizajnastudijskog dizajnaPlacebo QD (N = 2700) + Standardno lečenje T2DM

Ispitivani lek (a) QD (N = 2700) + Standardno lečenje T2DM

Terapijski period (4.75 godine)

a) Pri randomizaciji osobe će dobiti 25 mg, 12.5 mg, ili 6.25 mg QD

i zavisnosti od bubrežne funkcije. Potom će se doza prilagođavati ‘prema

bubrežnoj funkciji.

b) Posete-vizite će biti 1, 3, 6, 9 i 12 meseca

Dan – 14 Mesec 1 Mesec 12 Kraj studije 2-nedeljno

do-1 Poseta svaka Poseta svaka praćenje

3 Mesecab 4 Meseca

Dan 1 Randomizacijaa

Skrining poseta

InInkluzioni kriterijumikluzioni kriterijumi/kriterijumi uključivanja/kriterijumi uključivanja//

• Osobe muškog i ženskog pola >18 godina

– Dijagnoza T2DM

– Da pre skrininga primaju monoterapiju ili kombinovanu anti-dijabetsku terapiju sa izuzetkom leka sa sličnim dejstvom kao studijski lekleka sa sličnim dejstvom kao studijski lek

• Osobe moraju da zadovolje sledeće vrednosti HbA1c :

– 6.5–11%, pri uključivanju i skriningu ako je osoba na oralnoj anti-dijabetskoj terapiji

– 7–9%, pri uključivanju i skriningu ako je osoba na anti-dijabetskoj terapiji koja uključuje insulin

InInkluzioni kriterijumikluzioni kriterijumi/kriterijumi uključivanja/kriterijumi uključivanja//--nastavaknastavak

• Oosoba mora imati istoriju of ACS u periodu 15 - 90 dana pre randomizacije

• Dodatak E daje posebne uslove za definiciju AIM i nestabilne angine pektoris koji zahtevaju bolničko lečenjenestabilne angine pektoris koji zahtevaju bolničko lečenje

• Istraživač mora obezbediti pisanu dokumentaciju koja potvrđuje ACS prema Dodatku E

– Pr. EKG , laboratorijske rezultate lokalne laboratorije, kopije otpusne liste

InInkluzioni kriterijumikluzioni kriterijumi/kriterijumi uključivanja/kriterijumi uključivanja//

Dodatak EDodatak E• Myocardial Infarction:

InInkluzioni kriterijumikluzioni kriterijumi/kriterijumi uključivanja/kriterijumi uključivanja//

• Oosobe ženskog pola u reproduktivnom operiodu koje su seksualno aktivne i koje pristaju da rutinski koriste kontracepciju od skrininga do kraja studije

– Žene koje NISU u reproduktivnom periodu se definišu:

• Hirurški sterilisane (hysterectomia, bilateralna• Hirurški sterilisane (hysterectomia, bilateralnaoopherectomija, ligatura tuba)

• Postmenopauzne žene (definiše se sa starošću od najmanje 45 godina i 1 periodom od najmanje 1 godine od izostanka menstruacije)

• Osoba učesnik studije ili zakonski predstavnik je sposoban i spreman da potpiše INFORMISANI PRISTANAK (INFORMED CONSENT)

Kriterijumi neuključivanjaKriterijumi neuključivanja--isključivanja u studijuisključivanja u studiju

((Exclusion CriteriaExclusion Criteria))

• Osoba ima znake ili dijagnozu tipa 1 šećerne bolesti ili latentni autoimuni dijabetes kod odraslih

• Osoba trenutno uzima lek sa sličnim ili istovetnim dejstvom kao studijski lek

• Osoba je primala sličan lek više od ukupno 14 dana ili unutar 3 meseca od skrininga

Kriterijumi neuključivanjaKriterijumi neuključivanja--isključivanja u isključivanja u studiju (Estudiju (Exclusion Criteriaxclusion Criteria))• Akutni koronarni događaj koji se desio u periodu kraćem od 15 dana od randomizacije

• Osoba je hospitalizovana u vreme posete za randomizaciju. Osobe koje su prebačene iz bolnice u kardiološki rehabilitacioni centar ili starački dom se mogu uključiti.

• Osoba je primala dijalizu unutar 14 dana od randomizacije

• Osoba ima anamnezu-istoriju

– HIV infekcije

– Alkoholizma ili narkomanije unutar 6 meseci od skrining-posete

– Osoba je primala bilo koji drugi unutar 30 dana od skrininga ili bilo koji drugi lek koji se ispituje unutar 3 meseca od skrining posete

Kriterijumi neuključivanjaKriterijumi neuključivanja--isključivanja u isključivanja u studiju (Estudiju (Exclusion Criteriaxclusion Criteria))

• Ispitanik ima hemodinamski nestabilan KV poremećaj na skrining uključujući: – Srčanu insuficijenciju ( NYHA klasa 4)– Refraktarnu anginu– Nekontrolisanu aritmiju– Kritičnu valvularnu bolest– Tešku hipertenziju

• Teško oboljenje ili invalidnost koje mogu onemogućiti osobu da učestvuje u studiji

• Osoba koja je zaposlena na studijskom mestu, ili je neposredni član porodice osobe koja ulestvuje u studiji

• Osioba koja je trudna, ima nameru da ostane trudna ili doji

--Informisani pristanakInformisani pristanak--obrazacobrazac za za pacijenta sa informacijama o studiji, pacijenta sa informacijama o studiji, studijskom leku, mogućim neželjenim studijskom leku, mogućim neželjenim efektima leka.efektima leka.PACIJENT MORA DA GA POTPIŠE PRE PACIJENT MORA DA GA POTPIŠE PRE BILO KAKVE PROCEDURE U OKVIRU BILO KAKVE PROCEDURE U OKVIRU STUDIJE.STUDIJE.STUDIJE.STUDIJE.Dati pacijentu Dati pacijentu dovoljno vremenadovoljno vremena da ga pročita da ga pročita i da se i da se konsultujekonsultuje sa svojim lekarom, sa svojim lekarom, članovima porodice..članovima porodice..

--StudStudijske procedureijske procedure(kada se obavljaju, u kojim intervalina i sa (kada se obavljaju, u kojim intervalina i sa kojim vremenskim odstupanjimakojim vremenskim odstupanjima

Pitanja?

Hvala

Pitanja?