“Predicción de la actividad anttiimmalárica empleando el

FACULTAD DE QUÍMICA Y FARMACIA

“““PPP errreeedddiiicccccciiióóónnn dddee lllaaa aaaccctttiiivvviiidddaaaddd aaannntttiiimmm aaalllááárrriiicccaaa eeemmm epppllleeaaannndddooo eeelll mmmééétttooodddooo

TTTOOOMMMOOOCCCOOOMMMDDD---CCCAAARRRDDDDDD”””

Autor: Luis Gastón Conyedo Carvajal

Tutores: Msc. Luis Alberto Torres Gómez

Dr. Yovani Marrero Ponce

Curso: 2006-2007

A mi madre, el motor principal de mi Vida y cuanto soy… A mi padre que me enseñó que el conocimiento nunca está de más y

que siempre es valioso y útil en nuestras Vidas… Abuelo no conocí ni conozco a nadie como tú…

"Allí, donde encontré seres vivos, encontré la voluntad de poder." Federico Nietzsche

AAggrraaddeecciimmiieennttooss

Es un tanto difícil agradecer en este pedazo de papel y de esta manera a tantas personas que a diario van marcando tu vida sin olvidar siempre a alguien, pero no por eso quiere decir que no agradezca lo que cada “uno” ha hecho y debo comenzar de alguna manera.

Al Luiso por ser el primero en introducirme en este mundo, cuando aun no sabía que era el

desarrollo científico en la UCLV, pero creo que pudimos más. A mi familia, sobre todo a mi madre, mi padre, mi tío y mi hermano, sin dejar de mencionar a Wilder al que considero

también como uno, por darme el apoyo para seguir adelante. Al chopo por aceptarme como tesiante y convertirse en mi amigo también.

A mi Nena, por entender finalmente que estos momentos de trabajo eran imprescindibles, y por brindarme apoyo en todos los sentidos posibles.

Al Durán y al Migue Cabrera por no decir “no” cuando necesité de ellos, que no fueron pocas las ocasiones, y sacarme de grandes aprietos.

A todos mis profesores pues de ellos aprendí mucho, incluso de algunos, a como no quiero ser o el camino que no quiero tomar. En especial a Raúl por despertar de manera adecuada el bichito

de “la curiosidad” y a no conformarme en el saber…

Al Flaco y al Gerard, vitales asesores para este trabajo…

A los amigos (todos), porque la amistad es algo en lo que creo fehacientemente, que son sustento en buenas y malas.

A Dora mi Vieja caramba, que la vida te puso ahí en el momento justo, sino me hubiese vuelto loco.

Ramón Bravo, Siempre dispuesto a medir mis conocimientos de manera inteligente y te lo agradezco, sin dejar de contar todo lo que de ti aprendí.

IInnddiiccee Dedicatoria.................................................................................................................................................................... I Dedicatoria.................................................................................................................................................................... IAgradecimientos ..........................................................................................................................................................II Agradecimientos ..........................................................................................................................................................IIÍndice.......................................................................................................................................................................... III Índice.......................................................................................................................................................................... IIIResumen.......................................................................................................................................................................V Resumen.......................................................................................................................................................................VIntroducción..................................................................................................................................................................1 Introducción..................................................................................................................................................................1

Problema Científico:.................................................................................................................... 2 Problema Científico:.................................................................................................................... 2Hipótesis:................................................................................................................................... 3 Hipótesis:................................................................................................................................... 3

Objetivos:....................................................................................................................................... 3 Objetivos:....................................................................................................................................... 3General: .................................................................................................................................... 3 General: .................................................................................................................................... 3Específicos: ................................................................................................................................ 3 Específicos:................................................................................................................................ 3

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA....................................................................................................................................4 REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA....................................................................................................................................4Introducción a la Malaria............................................................................................................. 4 Introducción a la Malaria............................................................................................................. 4La Enfermedad ........................................................................................................................... 4 La Enfermedad ........................................................................................................................... 4El Parásito ................................................................................................................................. 6 El Parásito ................................................................................................................................. 6Bioquímica del Parásito ............................................................................................................... 9 Bioquímica del Parásito ............................................................................................................... 9Índices globales de la Malaria ..................................................................................................... 11 Índices globales de la Malaria ..................................................................................................... 11Resistencia ............................................................................................................................... 12 Resistencia ............................................................................................................................... 12Inmunidad ............................................................................................................................... 13 Inmunidad ............................................................................................................................... 13

Drogas usadas en el tratamiento y profilaxis de la malaria................................................................... 14 Drogas usadas en el tratamiento y profilaxis de la malaria................................................................... 14Quinina y Quinidina.................................................................................................................. 14 Quinina y Quinidina.................................................................................................................. 14

Historia ............................................................................................................................... 14 Historia ............................................................................................................................... 14Mecanismo de acción............................................................................................................. 15 Mecanismo de acción............................................................................................................. 15Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 16 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 16Reacciones adversas .............................................................................................................. 16 Reacciones adversas .............................................................................................................. 16

Cloroquina............................................................................................................................... 17 Cloroquina............................................................................................................................... 17Historia ............................................................................................................................... 17 Historia ............................................................................................................................... 17REA.................................................................................................................................... 17 REA.................................................................................................................................... 17Mecanismo de acción............................................................................................................. 17 Mecanismo de acción............................................................................................................. 17Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 19 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 19Reacciones adversas .............................................................................................................. 20 Reacciones adversas .............................................................................................................. 20

Mefloquina .............................................................................................................................. 20 Mefloquina .............................................................................................................................. 20Historia ............................................................................................................................... 20 Historia ............................................................................................................................... 20REA.................................................................................................................................... 21 REA.................................................................................................................................... 21Mecanismo de acción............................................................................................................. 21 Mecanismo de acción............................................................................................................. 21Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 21 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 21Reacciones adversas .............................................................................................................. 21 Reacciones adversas .............................................................................................................. 21

Halofantrina ............................................................................................................................ 22 Halofantrina ............................................................................................................................ 22Historia ............................................................................................................................... 22 Historia ............................................................................................................................... 22REA.................................................................................................................................... 22 REA.................................................................................................................................... 22Mecanismo de acción..................................................................................................... ....... 22 Mecanismo de acción.............................................................................................................. 22Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 22 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 22Reacciones adversas ..................................................................................................... ........ 23 Reacciones adversas ............................................................................................................... 23

Primaquina .............................................................................................................................. 23 Primaquina .............................................................................................................................. 23Historia ............................................................................................................................... 23 Historia ............................................................................................................................... 23Mecanismo de acción............................................................................................................. 23 Mecanismo de acción............................................................................................................. 23

Índice

IV

Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 24 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 24Reacciones adversas .............................................................................................................. 24 Reacciones adversas .............................................................................................................. 24

Antifolatos ................................................................................................................................... 24 Antifolatos ................................................................................................................................... 24Proguanil y Cloroproguanil ........................................................................................................ 24 Proguanil y Cloroproguanil ........................................................................................................ 24

REA.................................................................................................................................... 24 REA.................................................................................................................................... 24Mecanismo de acción............................................................................................................. 26 Mecanismo de acción............................................................................................................. 26Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 26 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 26

Pirimetamina............................................................................................................................ 26 Pirimetamina............................................................................................................................ 26Historia ............................................................................................................................... 26 Historia ............................................................................................................................... 26Mecanismo de acción............................................................................................................. 27 Mecanismo de acción............................................................................................................. 27Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 27 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 27Reacciones adversas ..................................................................................................... ........ 27 Reacciones adversas ............................................................................................................... 27

Sulfonamidas y sulfonas..................................................................................................... ....... 27 Sulfonamidas y sulfonas.............................................................................................................. 27Artemisinina y sus derivados ....................................................................................................... 27 Artemisinina y sus derivados ....................................................................................................... 27

Historia ............................................................................................................................... 27 Historia ............................................................................................................................... 27REA.................................................................................................................................... 27 REA.................................................................................................................................... 27Mecanismo de acción............................................................................................................. 28 Mecanismo de acción............................................................................................................. 28Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 29 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 29Reacciones adversas .............................................................................................................. 29 Reacciones adversas .............................................................................................................. 29

Inhibidores de las Plasmepsinas Ι y ΙΙ .............................................................................................. 29 Inhibidores de las Plasmepsinas Ι y ΙΙ .............................................................................................. 29Historia ............................................................................................................................... 29 Historia ............................................................................................................................... 29REA.................................................................................................................................... 30 REA.................................................................................................................................... 30Mecanismo de acción............................................................................................................. 30 Mecanismo de acción............................................................................................................. 30Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 31 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 31Reacciones adversas .............................................................................................................. 31 Reacciones adversas .............................................................................................................. 31

Materiales y Métodos..................................................................................................................................................32 Materiales y Métodos..................................................................................................................................................32Obtención de las Base de Datos se Compuestos de Actividad Antimalárica.............................................. 32 Obtención de las Base de Datos se Compuestos de Actividad Antimalárica.............................................. 32Método Computacional. TOMOCOMD-CARDD software.................................................................... 33 Método Computacional. TOMOCOMD-CARDD software.................................................................... 33Indices Moleculares Calculados ...................................................................................................... 35 Indices Moleculares Calculados ...................................................................................................... 35Análisis Estadístico de los Datos. Desarrollo de Funciones Discriminantes usando ADL .......................... 35 Análisis Estadístico de los Datos. Desarrollo de Funciones Discriminantes usando ADL .......................... 35Simulación de Cribado Virtual. Segunda Serie de Predicción Externa. .................................................. 36 Simulación de Cribado Virtual. Segunda Serie de Predicción Externa. .................................................. 36Cribado Virtual y sus Ventajas en el Proceso de Selección de Nuevos Cabezas de Serie en el Diseño racional de Fármacos. ................................................................................................................................ 36 Cribado Virtual y sus Ventajas en el Proceso de Selección de Nuevos Cabezas de Serie en el Diseño racionalde Fármacos................................................................................................................................. 36

Resultados y Discusión. ..............................................................................................................................................37 Resultados y Discusión. ..............................................................................................................................................37Aplicación de los Modelos QSAR y el ADL. ....................................................................................... 37 Aplicación de los Modelos QSAR y el ADL. ....................................................................................... 37Análisis Estructural de los Resultados. ............................................................................................. 40 Análisis Estructural de los Resultados. ............................................................................................. 40Descubrimiento de nuevos agentes antimaláricos empleando el cribado virtual ....................................... 41 Descubrimiento de nuevos agentes antimaláricos empleando el cribado virtual ....................................... 41

Simulación de cribado virtual...................................................................................................... 42 Simulación de cribado virtual...................................................................................................... 42Cribado Virtual y sus Ventajas en el Proceso de Selección de Nuevos Cabezas de Serie. ....................... 43 Cribado Virtual y sus Ventajas en el Proceso de Selección de Nuevos Cabezas de Serie. ....................... 43

Conclusiones...............................................................................................................................................................44 Conclusiones...............................................................................................................................................................44Recomendaciones .......................................................................................................................................................45 Recomendaciones .......................................................................................................................................................45Referencias Bibliográficas .........................................................................................................................................46 Referencias Bibliográficas .........................................................................................................................................46Anexos.........................................................................................................................................................................54 Anexos.........................................................................................................................................................................54

Resumen

La Malaria continúa siendo uno de los principales Problemas de Salud a nivel mundial. Descriptores

moleculares útiles para el diseño “racional in silico” de fármacos han sido aplicados a la modelación de la

actividad antimalárica mediante su cálculo en el programa TOMOCOMD-CARDD (TOpological

MOlecular COMputer Design-Computed Aided ‘Rational’ Drug Design). Los índices lineales (estocásticos

y no estocásticos) fueron usados junto con el análisis discriminante lineal (ADL) para desarrollar modelos

QSAR-ADL que permitan la correcta predicción de la actividad antimalárica. Los modelos obtenidos

describen adecuadamente la actividad biológica estudiada y se obtiene una correcta clasificación de los

compuestos en la serie de entrenamiento. En orden de acceder a la robustez y al poder predictivo de los

modelos encontrados, procedimientos de validación externa fueron utilizados. Estas aproximaciones

permiten obtener una adecuada explicación de la actividad antimalárica basado en rasgos estructurales

evidenciando el rol preponderante de los enlaces de hidrógenos, la presencia de heteroátomos y de las

propiedades relacionadas con el tamaño molecular y grupos de átomos en las interacciones con los sitios

dianas antimaláricos. Posteriormente, los modelos desarrollados fueron usados en la simulación de una

búsqueda virtual de inhibidores de la enzima farnesil-transferasa con actividad antimalárica, y en la

predicción de la actividad antimalárica de una serie de nuevos compuestos de síntesis y otros con

actividades conocidas ajenas a la malaria. El 80.62% de los inhibidores de la enzima farnesil-transferasa

usados en esta búsqueda virtual fueron correctamente clasificados por las modelos QSAR-ADL, indicando

la habilidad del método TOMOCOMD-CARDD para el descubrimiento de nuevos compuestos líderes con

nuevos mecanismos de acción.

"Las puertas de la sabiduría nunca están cerradas." Benjamin Franklin

IInnttrroodduucccciióónn

La definición de nuevos descriptores moleculares es un prometedor campo en la química médica y la

Bioinformática actuales. En ese sentido, el Departamento de Farmacia de la Facultad de Química-

Farmacia y el Centro de Bioactivos Químicos (CBQ) de la Universidad Central “Marta Abreu” de Las

Villas dirige sus investigaciones al desarrollo de nuevos principios activos para la industria farmacéutica

en las ramas de la medicina veterinaria, humana y la sanidad vegetal. En este sentido se han obtenido

resultados relevantes en varios de sus grupos investigativos como la Unidad de Descubrimiento Biosilico

Molecular Asistido por Computadora e Investigaciones Bioinformáticas (CAMD-BIR Unit) de la

Facultad de Química-Farmacia y el Grupo de Diseño Racional de Fármacos (GDRF) del CBQ, los cuales

han jugado un papel relevante en el desarrollo e integración de nuevos conceptos de investigación

creando varios paquetes computacionales para la descripción de propiedades moleculares y el

descubrimiento molecular así como la publicación de estos resultados a nivel internacional.(1-11) Estas

metodologías han sido satisfactoriamente aplicadas a la clasificación de la actividad antimalárica y al

descubrimiento de nuevas entidades moleculares con esta actividad, empleándose varias de sus familias

de descriptores moleculares basados en relaciones de átomos, por lo que sería conveniente implementar

nuevas familias de índices basados en relaciones de enlace con las cuales demostrar un adecuado

comportamiento en relación a los descriptores atómicos en la modelación de propiedades diversas. En el

presente trabajo se utilizarán los índices TOMOCOMD-CARDD (Topological Molecular Computer

Design-Computer-Aided “Rational” Drug Design) basados en relaciones de enlace, lo cual permitirá

evaluar y validar la calidad descriptiva de estos descriptores y su posibilidades de aplicación a la

evaluación de nuevas dianas farmacológicas como es le caso de la Enzima Farnesyltransferasa, y la

comparación de los resultados obtenidos con otras métodos reportados en la literatura.

En este sentido la aplicación de estos enfoques, así como los análisis de Relación Cuantitativa

Estructura-Actividad (QSAR) o de Relación Cuantitativa Estructura-Propiedad (QSPR) en este caso

farmacológicas ambas, al estudio de fármacos antimaláricos ofrece gran importancia y constituye un paso

de avance en la obtención de nuevos fármacos debido a que la malaria, es una de las enfermedades

infecciosas más difundidas en el mundo a lo largo de países cálidos y templados.12-17 La patología

consiste en un estado morboso, con frecuencia recurrente que se caracteriza por paroxismos febriles en

sus inicios, precedidos de escalofríos intensos y seguidos de sudoración profusa e incluso vómitos que

aparecen de diez a quince días después de contraída la infección.17 Producida por 4 especies de un

protozoario del género Plasmodium,13, 15, 17 la enfermedad es transmitida por la hembra del mosquito

Anopheles,13, 15, 16 pero en ocasiones es adquirida por transfusiones sanguíneas e incluso drogadicción.15

Introducción

En los lugares endémicos es una afección que cursa generalmente de forma crónica recidivante, con

esplenomegalia, leucopenia y anemia. Por sus repercusiones sociales y económicas fue durante mucho

tiempo la enfermedad más cara del mundo18 y aún en la actualidad sigue teniendo amplia repercusión

sobre todo en países tercermundistas en los cuales las condiciones de sanidad, higiene, nutrición y

vivienda son precarias.

De las enfermedades que afectan a los seres humanos, este flagelo es el más devastador a nivel

mundial; siendo la infección por P. falciparum la que impone el máximo riesgo.13-17, 19-21 Según la OMS,

actualmente la Malaria afecta de forma endémica a más de 100 países provocando anualmente más de 500

millones de padecimientos de Malaria aguda, lo que se traduce en más de un millón de muertes de las que

cerca de un 90% tienen lugar en la región del África subsahariana. Del total de muertes, niños menores de

5 años suponen el 82% representando una muerte cada 30 segundos y casi 3000 cada día. Por este motivo

la OMS propuso, a partir de 1955, un programa internacional para la erradicación de esta pandemia.

Anualmente mueren más personas de malaria que los que fallecen de SIDA en las últimas 7 décadas.17

Esta enfermedad es característica de naciones subdesarrolladas o en vías de desarrollo, siendo este

factor muy importante en el mantenimiento de la misma, ya que estos países no cuentan con los recursos

suficientes para combatirla adecuadamente. Adicionalmente, la obtención de los fármacos necesarios para

el tratamiento de la enfermedad y sus manifestaciones clínicas constituye un proceso extremadamente

costoso para los productores, influyendo gravemente en la economía de los pacientes que habitan en estos

países13-17. La creciente resistencia a los fármacos antimaláricos útiles en la terapéutica actual es otro de

los factores que ha propiciado gran sensibilidad social.13, 15, 16, 19, 22, 23 En el caso especifico de la malaria,

la resistencia ha sido definida como la “capacidad de un parásito de sobrevivir y/o multiplicarse a pesar

de la administración y absorción de un fármaco en dosis normales, o superiores a esta”.1

Por todo lo antes descrito se hace inevitable el planteamiento del siguiente

Problema Científico:

Existen en la literatura reportes concluyentes sobre la afectación cada vez más creciente que existe en

el mundo subdesarrollado por la malaria, sin embargo no son suficientes los fármacos disponibles capaces

de combatirla de una manera más eficaz y menos costosa, así como disminuir el tiempo para la obtención

de estas como un medicamento finalizado.

Conyedo Carvajal, Luis Gastón: “Predicción de la actividad antimalárica empleando el método TOMOCOMD-CARDD” 2

Introducción

Hipótesis:

En uso combinado del enfoque TOMOCOMD-CARDD y técnicas de bioinformática e informática

química pueden permitir el desarrollo de modelos de clasificación lo suficientemente robustos y con un

poder predictivo tal, que faciliten la selección e identificación de nuevos compuestos químicos con

actividad antimalárica.

Objetivos:

General:

Contribuir a optimizar y racionalizar el descubrimiento y/o la predicción de la actividad Antimalárica

a través de la obtención y empleo en el descubrimiento de fármacos antimaláricos, un conjunto de

modelos matemáticos (sistema Computacional) desarrollados utilizando descriptores moleculares

TOMOCOMD-CARDD y el Análisis discriminante lineal (ADL).

Específicos:

describir y predecir con efectividad la actividad Antimalárica mediante la obtención de modelos

matemáticos empleando descriptores TOMOCOMD-CARDD estocásticos y no estocásticos basados

en relaciones de enlace.

identificar Nuevas Entidades Moleculares (NEM) potencialmente activas como antimaláricas,

utilizando los modelos obtenidos, en el tamizaje (cribado) virtual de grandes bases de datos.


"Nada tarda tanto como aquello que no se empieza." Alain Joule

RREEVVIISSIIÓÓNN BBIIBBLLIIOOGGRRÁÁFFIICCAA

Introducción a la Malaria

El término malaria se originó en el siglo XVΙΙ en Italia, donde la muerte de los pacientes

después de fiebres intermitentes, llamadas fiebres romanas se atribuía al aire malo de los

pantanos. Estas fiebres ya se conocían antiguamente en China, India y Mesopotamia, pero el

primer registro de fiebres cotidianas, tercianas y cuartanas fue hecho por Hipócrates en el siglo V

a.n.e. Griegos y Romanos conocían la asociación entre estas fiebres y los pantanos. 24

El protozoario fue descrito por primera vez en la sangre de un paciente por Charles Laveran

en 1880, el cual observó el parásito en un frotis sin teñir de sangre fresca. En 1891, Romanowsky

creó una técnica para teñir frotis sanguíneos con el fin de estudiar con precisión la etapa

eritrocítica de la malaria. En 1897 William Mac Callum observó la penetración y fertilización del

gameto femenino y comprobó que había un ciclo sexual en la malaria. El papel del mosquito

como vector palúdico fue postulado por Sir Patrick Manson después de demostrar que la filaria

podía desarrollarse en los mosquitos. Los estudios de Sir Ronald Ross en 1898 demostraron que

en el paludismo aviario, el protozoo se desarrollaba en el intestino de mosquitos infectados y

emigraba a las glándulas salivales desde donde podía infectar pájaros sanos. Unos meses más

tarde, Bignami, Bastianelli y Grassi comprobaron la transmisión del paludismo al hombre por

mosquitos Anofeles.24

La Enfermedad

La malaria humana es causada por cuatro especies de parásitos protozoarios del género

Plasmodium (P). Estos son P. falciparum, P. vivax, P. ovale y P. malariae, entre los cuales hay

breves diferencias en cuanto a los síntomas clínicos. P. falciparum es el más esparcido

geográficamente de los cuatro y el más pernicioso, causando la mayoría de la morbilidad y

mortalidad relatada de malaria. Otras especies de plasmodium infectan a gran variedad de aves,

reptiles, anfibios y mamíferos.25

Gran cantidad de factores intervienen en la transmisión y el mantenimiento de la malaria,

condicionados en gran medida por las características de cada país o región, pues los aspectos

climáticos y geográficos son de gran importancia. Los factores primarios (parásito, vector,

Capítulo I.-Revisión Bibliográfica

hombre) son imprescindibles para que la enfermedad se produzca y los factores secundarios

(biológicos, ecológicos y etiológicos) son los que condicionan su frecuencia, intensidad y

persistencia. La distribución geográfica de la enfermedad varía, y en ella influye la temperatura;

así, el mosquito no se desarrolla en lugares donde la temperatura es inferior a 15 ºC ni por

encima de 35ºC, también es difícil encontrarlo a una altura de 1500m por encima del nivel del

mar.18

El parásito es transmitido de una persona a otra a través del vector: la hembra del mosquito

anofelino. En las áreas más malariosas, varias especies son capaces de transmitir el parásito y

estas especies varían según la región geográfica. El mosquito macho no transmite la enfermedad

ya que este se alimenta de néctar, pero la hembra requiere de productos de sangre para producir

los huevos. Estos mosquitos están presentes en casi todos los países del trópico y subtrópicos, y

pican durante la noche y al amanecer.25

P. vivax está difundido por todas las zonas templadas del mundo. P. falciparum abunda en las

zonas cálidas de India, África (Ghana, Congo, Senegal, Zimbabwe), Guyana, sobre todo en

verano y otoño. P. ovale, en la costa occidental de África y P. malariae, más circunscrito, está

difundido por Sierra Leona, Argel, Mar Caspio, Mar Negro, Irak, Ceilán y otras islas del sur.18

Ha sido demostrado que la transmisión puede ocurrir de la transfusión de sangre infectada o

de una madre a su hijo en el útero y por desinfección insuficiente de jeringuillas, aunque estas

instancias son muy raras cuando las comparamos con la inoculación del mosquito.18, 25 El

parásito se desarrolla en el intestino del mosquito y este pasa a la saliva cuando el mosquito

infectado pica a una persona. Un mosquito que no esté infectado puede convertirse en infectado

cuando ingiere como alimento, sangre de un humano infectado anteriormente. El parásito es

transportado por la sangre hacia el hígado de la víctima donde estos invaden las células hepáticas

y se multiplican. Después de 9-16 días ellos retornan a la sangre y penetran en los glóbulos rojos,

y aquí nuevamente se multiplican y comienzan a destruir los hematíes.18, 24, 25 Los signos y

síntomas de la infección por malaria son variables, pero el que más presentan los pacientes es la

fiebre. Otros síntomas que se observan son el dolor de cabeza, dolores musculares, escalofríos,

rápido incremento de la temperatura, y algunas veces vómitos, diarrea y tos. De las cuatro

especies del parásito, solo la malaria falciparum puede llegar a producir absceso cerebral, puesto

que infecta los glóbulos rojos y obstruye el paso de la sangre en el cerebro.18, 24, 25



Cuando el paciente no es tratado, la afección se va tornando mucho más agravante y pueden

aparecer complicaciones como fallas renales, problemas hepáticos, edema pulmonar,

convulsiones y la muerte. Aunque las infecciones por P. vivax y P. ovale son menos severas, los

parásitos pueden permanecer en estado latente en el hígado por muchos meses. Lo que posibilita

que vuelvan a reaparecer los síntomas meses e incluso años después de haber recibido

quimioterapia contra el parásito.25

La malaria es diagnosticada por los síntomas clínicos y por la examinación de sangre en el

microscopio; aunque en los últimos tiempos se ha demostrado que es un método inadecuado para

determinar bajos niveles de parasitemia. La falta de sensibilidad del ensayo raramente afecta el

diagnóstico y el tratamiento en los casos agudos, pero es una limitante para comprender el grado

en el cual la malaria se convierte en crónica. Estudios realizados, en un área endémica, de la

reacción en cadena de la polimerasa (PCR), revelan que más del 90% de la población expuesta al

menos una vez al parásito han padecido malaria falciparum en estado crónico.25

En el tratamiento de la malaria, la cura del paciente es una dificultad a definir. Debido a que

pueden ocurrir recaídas y recrudescencia de la enfermedad, producto de los parásitos tisulares

que pueden quedar después de un ataque primario que son los responsables de las recidivas que

se observan en los pacientes.18, 25 Por tanto, una “cura definitiva” se produce cuando se elimina

completamente el parásito del organismo y no vuelven a ocurrir recaídas.25

La elección de agentes antimaláricos para el tratamiento en cada caso en particular, esta

determinado por múltiples factores, tales como la especie del parásito causante de la infección, el

estado de inmunidad adquirida del paciente, la susceptibilidad-resistencia del parásito ante los

medicamentos antimaláricos y los recursos disponibles para los cuidados de salud. Las

embarazadas tienen un alto riesgo de morir por malaria falciparum. También los niños son

propensos a sufrir ataques severos puesto que no han desarrollado inmunidad. Sucede lo mismo

con los viajeros no inmunes cuando viajan a áreas malariosas.25

El Parásito

El ciclo de vida del parásito consta de dos fases:18

1) Fase asexuada: cuando una hembra de Anofeles contaminada pica a una persona receptiva

le inyecta líquido procedente de las glándulas salivales. En este proceso pueden liberarse



esporozoitos, siempre que el mosquito haya ingerido 4 semanas antes sangre que contenía

gametocitos machos y hembras.24 Los esporozoitos penetran inmediatamente en la circulación y

tiene lugar una parasitemia, que dura menos de una hora. Durante este tiempo los esporozoitos se

insertan en las células parenquimatosas del hígado, y se inicia la etapa pre-eritocítica. En esta

etapa el huésped se muestra asintomático.24, 25

Después de un período de tiempo variable (6-8 días para P. vivax, 9 días para P. ovale, 12-16

días para P. malariae, y 5-7 días para P. falciparum), los merozoitos (4000 a 5000 por

esporozoito) son liberados a la circulación e invaden a los eritrocitos y se inicia así la fase

eritrocítica. En el caso de las malarias que no producen recaídas (falciparum y malariae) no

quedan parásitos en el hígado. Cuando la malaria si provoca recaídas, varios de los merozoitos o

esporozoitos se diferencian a un estado “durmiente” donde no existe división (hipnozoito), así

provee un reservorio de parásitos en el hígado que pueden activarse 5 años después de la

infección inicial.15, 18, 24, 25

La invasión del glóbulo rojo por el merozoito resulta en el desarrollo del estado de trofozoito.

En esta fase el parásito tiene forma anular.24 El parásito se alimenta de una porción de la proteína

de la hemoglobina y la hemozoina, un producto de degradación, que se acumula en el citoplasma

de la célula huésped. Después, el parásito pasa por una división nuclear, posteriormente el

eritrocito estalla y los merozoitos, los productos de degradación del parásito y los restos de célula

son liberados. La presencia de estos restos es la causa de los episodios de fiebre y escalofrío

asociados con la malaria. Los merozoitos liberados por la ruptura de los eritrocitos van a infectar

más eritrocitos.25

2) Fase sexuada: Cierto número de merozoitos se diferencian en gametocitos hembras y

machos, los cuales son formas que están ocultas en los humanos. Cuando un mosquito toma

sangre de una persona infectada, absorbe estos gametocitos y comienza una reproducción sexual

en el tracto digestivo del mosquito. El primer evento que ocurre es la exflagelación del

gametocito masculino, el cual es seguido por gametogénesis masculina y fertilización del

gametocito hembra en la pared del intestino, en la forma de cocisto, y luego da lugar al origen

del esporozoito. Este último, viaja hacia las glándulas salivales del mosquito y estará listo para

una nueva ronda de infección.15, 18, 25



El término recrudescencia y recaída son usados para describir el retorno de los síntomas de la

infección, debido a los diferentes reservorios del parásito. Cuando un paciente está libre de los

síntomas por un período de tiempo más grande que el período usual de paroxismos, y entonces

los síntomas clínicos de la malaria vuelven, la situación es denominada “recrudescencia”, si el

restablecimiento de la infección es resultado de la supervivencia de las formas eritrocíticas del

parásito. Si el síntoma reaparece por la continua presencia de parásitos en el hígado, entonces se

usa el término de “recaída”. Solo P. vivax y P. ovale tienen hipnozoitos, estas son las malarias

que provocan recaídas.25

P. vivax, o “malaria terciana benigna”, presenta síntomas que recurren al segundo día; cada

ciclo es completado dentro de 41-45 horas. Un tratamiento que elimine solo las formas

eritrocíticas del parásito, puede que no sea efectivo para lograr una cura radical para la infección

por vivax. Vivax está ampliamente difundido geográficamente, con una notable excepción en

África tropical. Esto está bien fundamentado por la ausencia del antígeno de superficie en los

eritrocitos en la mayoría de los negros africanos, el cual requiere el vivax para la penetración a la

célula.26

P. ovale es el menos distribuido de todas las especies. Es otro de los tipos de malaria que

provoca recaídas, su futuro es similar al de la infección por P. vivax. Tiene un ciclo eritrocítico

que dura entre 49-50 horas. P. vivax y P. ovale solo infectan los eritrocitos jóvenes.25

En la infección por P. malariae o “malaria cuartana”, los síntomas recurren cada 72 horas.

Las formas eritrocíticas de la infección por P. malariae, pueden persistir durante mucho tiempo e

infectar al huésped por décadas con muy baja densidad de parásitos. Aún así, no es considerada

como una malaria que produzca recaídas. Los glóbulos rojos maduros son el blanco de la

infección por P. malariae.

En contraste, en la infección por P. falciparum, “malaria terciana maligna o malaria tropical”,

los eritrocitos de todas las edades pueden ser infectados, por lo que un alto porcentaje de

eritrocitos pueden ser parasitados. La infección de los eritrocitos hace que estos se vuelvan

viscosos, lo que permite que estos se unan a las membranas de las células endoteliales. Producto

de este fenómeno puede ocurrir una interrupción microcirculatoria en el cerebro. Este estado es

denominado “malaria cerebral”; delirio, coma, convulsiones y muerte también pueden suceder.18,

25



La malaria falciparum está caracterizada por ciclos eritrocíticos de 48 horas. Es la más seria

forma de infección, la más distribuida geográficamente, y la responsable de la mayoría de las

muertes por malaria. En las áreas de intensa transmisión, las personas pueden ser infectadas por

más de una de estas especies al mismo tiempo, causando complicaciones en el tratamiento.

Los humanos no son las únicas criaturas que son parasitadas por las diferentes especies de

plasmodios. Otros parásitos y sus huéspedes son usados extensivamente en la investigación de

malaria. Los parásitos humanos son estudiados en el mono búho.25

El método más común para evaluar la actividad antimalárica de fármacos y compuestos

experimentales, es la técnica de microdilución,27 la cual fue modificada posteriormente por

Milhous.28

Las formas asexuales intraeritrocíticas ilustradas en la infección por P. falciparum son

tratadas con series de compuestos a ensayar. La inhibición de la captación de hipoxantina [G-3H]

por el parásito sirve como un indicador de la actividad antimalárica. La adenosina [2,3-3H] es

usada como radioligando en este ensayo. Un nuevo procedimiento de producción de altas

concentraciones de P. falciparum en fase anular proporciona una nueva herramienta en las

investigaciones de la malaria.29

Bioquímica del Parásito

La biología y bioquímica del Plasmodio son tópicos muy interesantes. La información de

estos campos son los impactos que tienen una mayor influencia en el diseño de nuevos fármacos

antimaláricos.

En la mayoría de sus ciclos de vida en humanos, el plasmodio habita en los glóbulos rojos.

Dentro de los eritrocitos, los parásitos se alimentan de la hemoglobina, digieren la proteína y se

libera el hemo. El evento inicial es la endocitosis de la hemoglobina del huésped y esta es

transportada a la vacuola alimenticia del parásito. Aquí es donde la porción proteica (globina) es

degradada por una serie de enzimas proteolíticas. El hemo, el cual es liberado como un producto

de degradación de la hemoglobina, como ferriprotoporfirina (ΙΧ) o (FP), la cual no puede ser

metabolizada por el parásito. El hemo es tóxico para la mayoría de los sistemas biológicos,

debido a su capacidad de generar especies reactivas de oxígeno (ERO) a partir del oxígeno

molecular. En la mayoría de los organismos, el hemo es degradado a pigmento biliar; la



detoxificación del hemo es producto de la actividad de la enzima hemo-polimerasa, la cual

provoca la conversión de FP en polímeros de β-hematina.30 La β-hematina no es tóxica debido a

su insolubilidad en agua a ph fisiológico o ácido, y se nota el color carmelita oscuro del

pigmento malárico o hemozoina.

El parásito de la malaria evade el sistema inmune, a través de procesos de continuas

variaciones en proteínas específicas, en este caso particular, en la proteína de membrana del

eritrocito (EMP-1).31 Después de la infección de los eritrocitos, el P. falciparum sintetiza EMP-

1, el cual se presenta en la superficie de estas células. Este EMP-1 le sirve a la célula infectada

para unirse a otros eritrocitos que viajen por el torrente sanguíneo hacia los diferentes órganos.

Debido a la presencia de esta proteína se pudiera esperar que el sistema inmune detecte la

presencia de la infección. Pero, lo que sucede es que el parásito posee alrededor de 150 genes

que codifican para la proteína EMP-1, con muy pocas diferencias entre ellas. Estos nuevos

mecanismos de variación de EMP-1, le permiten al parásito escaparse de la destrucción del

sistema inmune.25

El Plasmodio sintetiza dihidrofolato por la única ruta metabólica presente en los

microorganismos. El ácido p-amino-benzoico (PABA), el cual se une a una pteridina para formar

el dihidropterato, gracias a la enzima dihidropterato sintetasa (DPHS), la cual no está presente en

los mamíferos. La conjugación del dihidropterato con el glutamato forma dihidrofolato. En otro

orden, las células de los mamíferos obtienen el dihidrofolato a través de la reducción del ácido

fólico que se obtiene por la dieta. Las sulfonamidas y las sulfonas, que son fármacos inhibidores

de la DPHS, muestran selectividad tóxica contra el parásito, y son relativamente seguros para los

humanos.25

El parásito de la malaria no es capaz de utilizar las pirimidinas preformadas usando rutas

metabólicas salvajes como lo hacen las células de los mamíferos. Además, el Plasmodio sintetiza

pirimidinas de novo. Una importante diana enzimática es la dihidroorotato dihidrogenasa

(DHOD), esta enzima cataliza la transformación de dihidroorotato a orotato, dicha sustancia es

un intermediario en la ruta biosintética de las pirimidinas. Varios compuestos con actividad

antimalárica como el Atovaquone, se ha demostrado que es un inhibidor de DHOD. En la

síntesis de pirimidinas se necesita tetrahidrofolato como cofactor, así que compuestos que

inhiban la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), y por lo tanto que supriman el suministro de



tetrahidrofolato, serán efectivos como antimaláricos. Así por ejemplo, compuestos tales como

Pirimetamina y el metabolito activo del Proguanil (Cicloguanil) que son inhibidores de la

(DHFR), son agentes antimaláricos efectivos.25

Los eritrocitos infectados por los Plasmodios sufren daños oxidativos; ya que el parásito

causa una significativa “oxidación” a la célula huésped humana. La célula puede ser colocada

bajo estrés oxidativo, por las formas oxidantes (ERO) generadas por el parásito, y por el

debilitamiento de los mecanismos de defensa de la propia célula. También se incrementa la

formación de meta-hemoglobina.25

Índices globales de la Malaria

La malaria es endémica en 91 naciones y más del 40% de la población mundial vive en áreas

donde la malaria se trasmite. En el 2001 se registraron en todo el mundo algo más de 40 millones

de casos de malaria.32

La distribución del total de casos por continente es la siguiente:

América Latina: 1.052.947 casos (2,66% del total)

África: 33.184.158 casos (82,93% del total)

Asia: 5.686.319 casos (14,21% del total)

Europa: 11.339 casos (0,03% del total)

Oceanía: 81.216 casos (0,20 % del total)

Tomando en consideración los países y población de los mismos es necesario destacar varias

particularidades en relación a la ubicación de la enfermedad (ver Tabla 1).

América Latina y el Caribe: Los 19 países incluidos en la información totalizan en torno al

92% de la población de la región. A excepción de Guyana y Suriname, la proporción de casos de

malaria es relativamente baja, entre 0,001 y 0,8% del total. En Guyana y Suriname es algo

superior al 3%.

África: La gran mayoría de los casos se concentra en la región Subsahariana. De los 44 países

incluidos en el informe del PNUD, 41 son de esta región y gran parte de ellos registran tasas de

infección superiores al 2 % de la población y en 8 son superiores al 15 %. No obstante, 7 países


Tabla 1.-Índices Globales de la Malaria. Paludismo 2001 Paludismo 2001

País Población millones

% del total de pobl.

total de Casos

País Población millones

% del total de pobl.

total de Casos

A. Latina y Caribe 472.4 0.223 1052947 África 668.0 4.967 33182128Argentina 37.0 0.001 370 Maruecos 9.9 0.001 299México 98.9 0.006 5.934 Mauricio 1.2 0.001 12R. Dominicana 8.4 0.006 504 Libia 5.3 0.002 106Haití 8.1 0.015 1215 Nigeria 113.9 0.030 34170Panamá 2.9 0.036 1044 Uganda 23.3 0.046 10718Costa Rica 4.0 0.038 1520 Sudáfrica 43.3 0.143 61919Venezuela 24.2 0.094 22748 Chad 7.9 0.196 15484Paraguay 5.5 0.124 6820 Kenya 30.7 0.545 167315Colombia 42.1 0.250 105250 Senegal 9.4 0.553 51982Perú 25.7 0.257 66049 Etiopia 62.9 0.635 399415Brasil 170.4 0.344 586176 Djibouti 0.6 0.753 4518Guatemala 11.4 0.350 39900 Tanzania 35.1 1.208 424008Bolivia 8.3 0.379 31457 Namibia 1.8 1.466 26388Nicaragua 5.1 0.400 20400 Comoros 0.7 1.946 13622Honduras 6.4 0.543 34752 Níger 10.8 2.132 230256Ecuador 12.6 0.686 86436 Gabón 1.2 2.202 26424Belice 0.2 0.856 1712 Madagascar 16.0 2.363 378080Guyana 0.8 3.340 26720 Rep. Centroafric. 3.7 2.487 92019Surinam 0.4 3.485 13940 Guinea Ecuatorial 0.5 2.506 12530 Swazilandia 0.9 2.913 26217Asia 3325.9 0.851 5686319 Rep. Dem. Congo 50.9 2.963 1508167Uzbequistan 24.9 0.001 249 Camerún 14.9 3.423 510027Kirguistan 4.9 0.001 49 Eritrea 3.7 3.440 127280Líbano 3.5 0.001 35 Malí 11.4 4.505 513570Kazajstán 16.2 0.001 162 Bostwana 1.5 4.760 71400Rep. Árabe Siria 16.2 0.001 12751 Zimbabwe 12.6 5.422 683172China 1275.1 0.001 4203 Congo 3.0 5.916 177480Rep. De. Corea 46.7 0.009 11355 Burkina Faso 11.5 6.061 697015Filipinas 75.7 0.015 18981 Rwanda 7.6 6.518 495368Rep. Islámica Irán 70.3 0.027 700 Angola 13.1 8.796 1152276Omán 2.5 0.028 6699 Togo 4.5 8.939 402255Arabia Saudita 20.3 0.033 7590 Sierra Leona 4.4 9.311 409684Nepal 23.0 0.033 54960 Guinea 8.2 11.161 915202Bangaldesh 137.4 0.040 54960 Benin 6.3 11.915 750645Indonesia 212.1 0.048 101808 Cóte d'Ivoire 16.0 12.162 1945920Pakistán 141.3 0.058 81954 Sudán 31.1 13.937 4334407Viet Nam 78.1 0.095 74195 Ghana 19.3 15.384 2962164Tailandia 62.8 0.130 81640 Guinea-Bissau 1.1 16.454 180994India 1008.9 0.193 1947177 Gambia 1.3 17.376 225888Myanmar 47.7 0.225 107325 Mozambique 18.3 18.108 3313764Bhután 2.1 0.283 5943 Malawi 11.3 27.682 3128066Camboya 13.1 0.477 62487 Sto. Tomé y Príncipe 0.1 31.614 31614R.D Popular Lao 5.3 0.755 40015 Zambia 10.4 34.274 3564496Sri Lanka 18.9 1.111 209979 Burundi 6.4 48.528 3105792Vanuatu 0.2 3.208 6416 Yemen 18.3 15.200 2781600 Europa: Turquía 66.7 0.017 11339Islas Salomón 0.4 16.971 67884 Oceanía: Papúa N.G 1.8 1.692 81216


de esta zona presentan tasas inferiores al 1% de su población; se trata en general, de países de

mayor población urbana y mayor nivel de desarrollo (Nigeria, Uganda, Sudáfrica, Chad, Kenia,

Senegal y Etiopía). Los únicos tres países septentrionales (Marruecos, Libia y Djibouti) registran tasas

muy bajas.

Asia: Los 26 países incluidos suman 3.325 millones de habitantes, cerca del 85% del total. En

general, las tasas de malaria son bajas; solamente en 2 pequeños países (Yemen e Islas Salomón)

existe una alta infección, superior al 15%. En el resto de los continentes, fuera de alguna

excepción, los casos son esporádicos.

Los reportes inadecuados e irregulares, particularmente en zonas altamente endémicas, las

cuales muchas veces están fuera del alcance de los servicios de salud posibilitan que se haga más

difícil la obtención de información adecuada acerca de los verdaderos índices de la enfermedad.

Es por tanto una prioridad dar un reporte severo y preciso de los casos complicados, las muertes

y el número total de casos. Es muy importante que en África se vele por la seriedad de estas

informaciones debido a su compleja situación producto del gran porcentaje de personas

infectadas que existe en esta zona del planeta.25

Resistencia

La resistencia se ha convertido en un fenómeno común en muchas enfermedades infecciosas

tales como: tuberculosis, estafilococos, estreptococos, sífilis y SIDA. La malaria tampoco ha

escapado de la resistencia por parte del parásito. Desde el pasado siglo se evidenció que varios

pacientes afectados por la malaria, responden de manera insuficiente a la quinina. En estas

personas se logró la cura después de un largo período de tiempo de administración del fármaco.

En la actualidad se incrementa la resistencia a otros fármacos como la cloroquina, por parte del

P. falciparum, lo que provoca que se ponga especial interés en el diseño de nuevos agentes

antimaláricos, para eliminar la capacidad de supervivencia de la especie malárica más

peligrosa.25

La cloroquina no es el único agente que ha perdido efectividad contra el P. falciparum. En

Sudamérica, el sudeste asiático y en focos localizados de África se ha desarrollado resistencia a

la mezcla de sulfadoxina/pirimetamina. También en Tailandia se ha reportado que en más del

50% de los casos diagnosticados de malaria, estos no respondían a la terapia con Mefloquina.



Mientras que en Viet Nam y en algunas áreas circunscritas de Tailandia, la sensibilidad a la

quinina ha ido disminuyendo. Tailandia ha servido como un gran laboratorio, para constatar la

resistencia del P. falciparum a los múltiples fármacos.33

Inmunidad

La primera infección por malaria, ocurre con mayor porcentaje en niños menores de un año,

en la mayoría de las áreas endémicas. A medida que estos niños van creciendo, adquieren una

inmunidad funcional, que los protege de sufrir menos ataques clínicos y síntomas clínicos. Pese a

las múltiples exposiciones a la enfermedad, esta no confiere inmunidad.18, 25 Los adultos también

pueden adquirir inmunidad, aunque en pequeñas proporciones, puesto que se observa una

reducción sustancial de la infección. Un fenómeno que puede presentarse entre las personas que

residen en áreas endémicas es la parasitemia asintomática. Por lo tanto, los niños de estas zonas

poseen los mayores índices de mortalidad y morbilidad de la infección por malaria. Estos

resultados son producto de una alta transmisión del parásito. Nuevos estudios desarrollados

demuestran que en estas regiones endémicas, los parásitos maláricos tienen un alto grado de

diversidad antigénica.34

Las embarazadas, desarrollan una susceptibilidad única en el caso de la infección por malaria.

La cual es conocida como “malaria materna”, la cual es una entidad clínica distinta, y causa

muchas dificultades relacionadas con el embarazo. Se incrementa el riesgo de aborto y el del

parto prematuro, puede ocurrir además retardo del crecimiento fetal, anemia y niño con bajo peso

al nacer. Se observa que cuando la madre adquiere malaria durante el estado de gestación

aumenta en grandes dimensiones la mortalidad tanto para la madre como para el párvulo. La

mujer adulta adquiere el mismo grado de inmunidad frente al parásito, igual al de un joven

adulto. Pero una vez que es embarazada esta inmunidad adquirida disminuye marcadamente.

Posteriormente con los sucesivos embarazos, la pérdida de la inmunidad es menos pronunciada.25

Con el fin de explicar el déficit aparente de la inmunidad adquirida en la mujer gestante, los

investigadores han estudiado el ligando de infección de los eritrocitos de las células titulares de

la placenta.35 El estudio se hizo con la especie P. falciparum, comprobándose que los parásitos

tienen gran preferencia por estas células titulares placentarias, y logran multiplicarse bastante en

estas. La severidad de la infección es producto de la semejanza de estas células con sus sitios de



unión. No obstante, como la mujer desarrolla inmunidad, a esta especie de plasmodio, la

frecuencia y severidad en partos posteriores es menor.25

La falta de la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), es una condición genética

muy frecuente en las personas de zonas endémicas. La más común es la forma africana de G6PD,

la cual está asociada con una reducción de entre el 46-58% del riesgo de padecer malarias

severas.36 Las personas que presentan deficiencia de la enzima G6PD, sus eritrocitos son muy

susceptibles al daño oxidativo provocado por los EROs, debido a una disminución del poder

reductor (disminución del glutatión reducido). Esta patología provoca entonces que los

eritrocitos de estos pacientes mueran y no permiten que el parásito complete su ciclo de vida en

ellos. Se ha comprobado también, que los pacientes con drepanocitosis adquieren P. falciparum,

con tanta frecuencia como los que tienen hemoglobina normal. Pero en su caso la enfermedad es

menos grave. Todo parece indicar que el parásito es menos capaz de dividirse dentro de estos

eritrocitos anormales.24, 25 Otros ejemplos muy conocidos de hemoglobinopatías son la

hemoglobina S (con célula en forma de hoz), la hemoglobina E y la talasemia que se manifiestan

mucho en regiones endémicas.37 Estos defectos genéticos heredables parecen brindar una ventaja

selectiva a las personas residentes en estas zonas de alta incidencia de malaria.

Drogas usadas en el tratamiento y profilaxis de la malaria

Quinina y Quinidina

Historia: El uso medicinal de la quinina (Figura 2.1) data de unos 350 años atrás, es la droga

que más ha remediado los sufrimientos humanos en toda la historia.38 La fascinante historia de la

maravillosa cura de la condesa de Chinchón, esposa del Virrey de Perú, por la administración de

un remedio nativo producido a partir de infusiones de corteza de árbol, es sin duda increíble;

pero muy lejos de la realidad. Dichas infusiones eran del árbol de la Chinchona, especialmente

de la Chinchona officinalis y otras especies.



N

H3CO

HOH N

H

89

N

H3CO

HON

H

9 H

8

Quinina Quinidina

Figura 2.1. Estructura de la Quinina y su esterioisómero.

Esta planta es nativa de Sur-América, la cual es la fuente para un tratamiento efectivo de

fiebres recurrentes.15, 25 En el siglo ΧΙΧ, los principios activos extraídos de la planta, fueron

alcaloides, tales como: quinina, quinidina, cinconina y cinconidina. La síntesis de quinina fue

desarrollada por primera vez por Woodward y Doering entre los años 1944-1945, y marcó una

pauta en la moderna química sintética.39

Relación Estructura-Actividad (REA): La sustancia contiene un grupo quinolínico, unido

por un enlace alcohólico secundario a un anillo quinuclidínico. Al anillo quinolínico está unida

una cadena lateral metoxi (OCH3) y un radical vinilo al anillo quinuclidínico. La quinidina posee

la misma estructura que la quinina, excepto la configuración estérica del grupo alcohólico

secundario. La esterioisomería en dicha posición tiene escasa importancia en la REA. La

quinidina es 2 ó 3 veces más potente que la quinina, pero a su vez es mucho más tóxica.40 Sin

embargo, la cinconina es más activa que su esterioisómero, cinconidina in Vitro.41

Los alcaloides naturales relacionados con la quinina, y los productos semisintéticos derivados

de ella más bien difieren en la naturaleza de las sustituciones, en la cadena lateral. Cada

modificación a la estructura química de la quinina, ocasiona cambios cuantitativos, pero no

cualitativos en las acciones farmacológicas de los compuestos resultantes. Desde el punto de

vista histórico, los estudios en cuestión han aportado los elementos necesarios, para la búsqueda

de nuevos agentes antimaláricos más eficaces y menos tóxicos como la Mefloquina.15

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de la quinina implica inhibición de la enzima

hemo-polimerasa, dicho mecanismo se explicará con más exactitud en la sección de

“Cloroquina”. La quinidina inhibe la hemo-polimerasa (IC50 ═ 90μM) de forma más potente a su

isómero quinina (IC50 ═ 300μM).42 La quinina se une a la albúmina sérica y a la glicoproteína

ácida α1 (AAG), presentes en el plasma humano.43 En los pacientes con malaria, la



concentración plasmática de AAG se incrementa, y la unión de la quinina a ella es mayor que en

sujetos no infectados.

Aplicaciones terapéuticas: Con el advenimiento de nuevos compuestos sintéticos, el uso de

la quinina como agente antimalárico de primera línea decayó. Pero con el surgimiento de la

resistencia a los múltiples fármacos, la quinina ha vuelto como un agente importante en los casos

severos.25 A pesar de su posible toxicidad, la quinina sigue siendo el esquizonticida prototípico

para el tratamiento supresor y la cura de la infección por P. falciparum, resistente a cloroquina y

a múltiples fármacos. La quinina actúa fundamentalmente como esquizonticida eritrocítico y

tiene poco efecto sobre los esporozoitos y las formas preeritrocíticas de los parásitos. El

alcaloide también es gametocida, contra P. vivax y P. malariae, pero no es así con el P.

falciparum. Por dicho espectro de actividad, la quinina no se utiliza como profiláctico.15

En los casos de resistencia a varios fármacos, suele combinarse con tetraciclina, ya que esta

aumenta los niveles plasmáticos de quinina y por tanto potencia la acción. Cuando se usa como

monoterapia, la sensibilidad de la quinina va disminuyendo con el tiempo, un ejemplo de lo antes

expuesto sucedió en un estudio que se realizó en Tailandia, donde el porcentaje de curados en el

período comprendido entre 1978-1979 fue de 94%, entre1979-1980 de 86% y entre 1980-1981

76%.44

Reacciones adversas: El exceso de quinina o quinidina puede inducir síntomas tales como:

pérdida de la audición, tinitos, disturbios visuales, “rash” cutáneo, vértigo, náusea, vómitos y

cambios en el sistema nervioso central, que incluyen dolor de cabeza, confusión y pérdida de la

conciencia. La quinidina tiene efectos cardíacos más pronunciados que la quinina, y tiene una

gran tendencia a provocar hipotensión. La hipoglucemia es otra complicación importante

asociada al uso de estos fármacos, ya que ambos estimulan la liberación de insulina por parte del

páncreas.25



Cloroquina

NCl

HNN

N

HNN

Cl

OH

Hidroxicloroquina Cloroquina

Figura 2.2. Estructura de dos 4-aminoquinolinas.

Historia: La cloroquina (Figura 2.2) es miembro de una gran serie de 4-aminoquinolinas, y

tuvo un impacto positivo en la salud humana. Dicho compuesto fue sintetizado en 1934. Con el

estallido de la Segunda Guerra Mundial, este compuesto se usó en gran escala con el fin de

obtener un tratamiento eficaz para la agresiva infección. Después de varias décadas de uso como

terapia de primera línea y agente profiláctico, todavía se utiliza en muchas partes del mundo, con

muy buenos resultados que avalan su empleo.15, 25

REA: El anillo de quinolina le confiere gran actividad a la molécula. Las formas (dextro, levo

y dextro-levo), tienen potencia igual en la infección malárica del pato, pero el isómero dextro, es

un poco menos tóxico que el levo en los mamíferos. Un átomo de cloro en la posición 7 del

anillo de quinolina, le confiere actividad al compuesto contra la enfermedad en seres humanos.

No obstante, si en su lugar se introduce como sustituyente bromo o yodo, y entre los dos

nitrógenos cadenas laterales cortas de (2-3 carbonos) o largas de (10-12carbonos), los

compuestos resultantes son activos contra cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina.45 Su

metabolito principal es la desetilcloroquina, el cual es igualmente activo a la cloroquina, en cepas

sensibles de P. falciparum. La hidroxicloroquina es un derivado de la cloroquina, en la cual uno

de los sustituyentes N-etil de la cloroquina es β-hidroxilado. Este cambio la hace activa contra

cepas de P.falciparum.15

Mecanismo de acción: Antes de 1992 los resultados experimentales evidenciaban tres áreas

fundamentales para la acción:

1).- intercalación en el DNA,

2).- hipótesis de la base débil

3).- toxicidad resultante de la interacción entre la (FP-Cloroquina).



La cloroquina puede intercalarse en el DNA, pero solo a concentraciones más altas que las

efectivas in vivo. Sin embargo, el grado de unión es altamente dependiente de la concentración y

esto puede afectar el éxito del efecto biológico.46 Está demostrado que concentraciones de

cloroquina tan bajas como 20μM, inhiben la transición a Z-DNA.47

El parásito de la malaria posee una vacuola alimentaria, en la cual la hemoglobina es

adquirida del citosol, por un proceso similar a la endocitosis y es degradada a aminoácidos,

péptidos y se libera el hemo. El ambiente de la vacuola es ácido ph~5,2, muy parecido al del

lisosoma de los mamíferos. La hipótesis que se sugiere, es que debido a la naturaleza dibásica de

la cloroquina, esta posibilita una interacción con la vacuola ácida del parásito, y de ahí la

actividad antimalárica. La presencia de esta cloroquina dibásica causa un aumento del pH de la

vacuola, el cual puede inhibir la función de la enzima digestiva del parásito involucrada en la

degradación de la hemoglobina.48

Por la hipótesis de la base débil, se pudiera predecir que todos los compuestos con pKa similar

a la cloroquina pudieran tener actividad antimalárica similar, pero este no es el caso.49 La

captación del fármaco depende más bien de la estructura y no de las propiedades ácido-base.50

Después de la digestión de la hemoglobina, el hemo es liberado como FP, la cual induce la

hemólisis de los eritrocitos. La lisis de los parásitos maláricos, ha sido sugerida como el supuesto

receptor de la cloroquina.51 La FP es detoxificada por el parásito a través de la conversión de esta

a hemozoina, el cual es un producto no tóxico. El complejo FP-cloroquina es tóxico a la célula.

Por demora en el secuestro de FP, la cloroquina puede permitir tanto a la FP, como al complejo

formado entre ellas ejercer efectos tóxicos.52 El complejo FP-cloroquina, promueve fuertemente

la peroxidación de los fosfolípidos anclados a la membrana, lo cual puede sugerir una ruta

alternativa para provocar la destrucción del parásito.53

En 1962 Slater y Cerami,42 reportaron la identificación de la enzima hemo-polimerasa del P.

falciparum, que cataliza la transformación del hemo a hemozoina.42 La cloroquina y un número

de estructuras relatadas como agentes antimaláricos, inhiben la actividad de esta enzima. La

hemo-polimerasa está presente en la fracción insoluble de los eritrocitos infectados y no se

encuentra en los eritrocitos normales.54 El tratamiento con cloroquina, reduce la actividad de la

enzima en un 80%, sin inhibir la liberación del hemo. Por tanto, si no ocurre polimerización, no

hay hemozoina y el hemo se acumula y entonces aumenta la toxicidad para el parásito. Este



experimento anterior se realizó en ratones parasitados, que fueron tratados con cloroquina.55 En

la Figura 2.3 se muestra el mecanismo de acción propuesto para la cloroquina.25

En la especie de P. falciparum se ha mostrado resistencia a la cloroquina, la cual esta

relacionada mediante la expulsión de esta por una bomba celular. Este proceso requiere de

energía, la cual proviene de la hidrólisis del ATP.56 Además, la resistencia a la cloroquina parece

estar ligada también a un defecto en el mecanismo de captación de cloroquina.57 Con el fin de

resolver este problema, se descubrió que había fármacos que revertían la resistencia. Entre estos

se encuentra el verapamilo, el cual es un bloqueador del canal de calcio. El sitio de la

sensibilidad del “target” del verapamilo en el parásito resistente no es conocido. También están

en la lista de estos reversores de la resistencia el Ketotifeno, Ciproheptadina, Fluoxetina y

antidepresivos tricíclicos (ADT) como la Desipramina.25

Hemoglobina del eritrocito

Hemoglobina en la vacuola alimenticia

Ferriprotoporfirina IX

Hemozoinano

Cloroquina

FP-Cloroquina

Aminoácidospéptidos

(FP)tóxico

tóxico

tóxico

Figura 2.3. Modo de acción propuesto de la Cloroquina.

El gen implicado en la resistencia a las múltiples fármacos, en el P. falciparum, ha sido

identificado con el nombre de (pfMDR1).58 El gen pfMDR1, es miembro de un grupo de genes

que codifican para moléculas transportadoras, tales como la glicoproteína P (Glico-P). Estas

proteínas actúan como bombas celulares disminuyendo la concentración citosólica del fármaco.

Aplicaciones terapéuticas: La cloroquina es muy eficaz contra las formas eritrocíticas de P.

vivax, P. ovale, P. malariae y cepas de P. falciparum sensibles a ella. Ejerce actividad contra

gametocitos de las tres primeras especies, pero no con las de P. falciparum. El fármaco es



inactivo contra las formas tisulares latentes de P. vivax o P. ovale, y no elimina las infecciones

por dichas especies. Es el fármaco antimalárico que más se usa en el mundo, aunque su

aplicación está disminuyendo por la aparición de cepas de P. falciparum resistente. Es mucho

mejor que la quinina, puesto que es más potente y menos tóxico, y como fármaco supresor solo

es necesaria su administración una vez por semana.15

La cloroquina no tiene valor como profiláctico ni curativo definitivo en la malaria por P.

vivax, ni la malaria provocada por P. ovale en humanos, pero si es altamente eficaz en la

profilaxis y cura de la infección por P. malariae y cepas sensibles de P. falciparum que aún

subsisten en Sur América y el Medio Oriente. El fármaco controla rápidamente los síntomas

clínicos y la parasitemia de los ataques agudos. Casi todos los pacientes se tornan completamente

afebriles a las 48 horas de haber recibido dosis terapéuticas. Según el ensayo de frotis de gota

gruesa de sangre periférica, esta se muestra negativa en un tiempo de 48 a 72 horas.15

Reacciones adversas: Pueden presentarse reacciones adversas tales como hipotensión y

toxicidad cardiovascular, las cuales se han mostrado en niños tratados con inyecciones

intramusculares. Otra manifestación es disturbios en la conducción cardiaca, especialmente

cuando el tratamiento con el fármaco es muy extenso.59

Mefloquina

N CF3CF3

NH

HO

Mefloquina

Figura 2.4. Estructura de un 4-quinolina-metanol.

Historia: En 1963, el programa de investigación de la malaria fue restablecido en el Instituto

de Investigaciones Militares Walter Reed, con el objetivo de obtener nuevos fármacos

prometedores para combatir a la cepas de P. falciparum resistentes, que surgían con gran

frecuencia. Entre muchas de las 4-quinolina-metanoles estudiados con base en su semejanza

estructural con la quinina, se advirtió que la mefloquina, era un compuesto inocuo y muy eficaz

contra cepas de P. falciparum resistentes.15, 25



REA: La presencia del triflúormetil en las posiciones 2 y 8, hace que sea el compuesto más

activo de la serie. Aunque compuestos que tengan un grupo arilo en la posición 2 del anillo de

quinolina, también tienen actividad antimalárica. Lo que sucede es que estos tipos de compuestos

tienen niveles inaceptables de fototoxicidad. El cambio de este grupo arilo por el triflúormetil en

el caso de la mefloquina, permite que el agente mantenga su actividad sin ocasionar

fototoxicidad. El enlace de hidrógeno que se establece entre la amina y el hidroxilo es crítico en

la conformación activa de la mefloquina y las estructuras relacionadas.25

Mecanismo de acción: La mefloquina puede intercalarse en el DNA, y esto puede ser

importante en su rápida acción como esquizonticida sanguíneo. Aún así no hay evidencia de que

la mefloquina pueda intercalarse en el DNA, pese al esfuerzo que se hace con el fin de lograr

este objetivo.15 La hipótesis de la base débil de la cloroquina (extensiva también a la

mefloquina), actuando por incremento del pH de la vacuola alimentaria del parásito. El otro

modo de acción esta relacionado con la posibilidad de la mefloquina para interrumpir la

capacidad del parásito de detoxificar el hemo, aunque esta actividad no está bien demostrada.

Basado en cambios ultraestructurales observados in vitro, la vacuola alimentaria del parásito es

la diana primaria de acción de la mefloquina. Además la mefloquina muestra una alta afinidad

por el hemo libre.25

Aplicaciones terapéuticas: La mefloquina es el único antimalárico, que es recomendado para

ser usado como agente profiláctico. En viajeros y personas que tengan riesgos de haber estado

expuestos a malaria falciparum resistente, la mefloquina es el compuesto de elección.25

Con el sentido de retardar la resistencia a la cloroquina, se ha unido la mefloquina a otros

medicamentos, pero al final siempre se vuelve a generar la resistencia. De todas estas

combinaciones la más prometedora es la mefloquina-derivado de artemisinina, la cual fue

estudiada en áreas donde la malaria falciparum es resistente a múltiples fármacos. La rapidez

conque actúan los derivados de artemisinina en eliminar los parásitos, y la capacidad de la

mefloquina para erradicar las formas latentes. Las combinaciones más exitosas son las formadas

por artesunato/mefloquina 60 y artemeter/mefloquina.61

Reacciones adversas: Se pueden presentar vómitos, discinesia, náuseas, anorexia y malestar

general.62



Halofantrina

OH

Br

NH

WR 122,455

N

OH

Cl

ClF3C

Halofantrina

OH

Br

N

WR 33,063

Figura 2.5. Estructura de tres fenantreno-metanoles.

Historia: El programa de quimioterapia de la segunda guerra mundial, identificó

originalmente la actividad antimalárica de los fenantrenometanoles, al estudiar compuestos que

poseían estructura similar a la quinina. Los primeros dos miembros de la serie que se examinaron

fueron WR 33,063 y WR 122, 455, los cuales mostraron una actividad aceptable, en las cepas

resistentes a la cloroquina.25 La halofantrina o (WR 171,669), fue sintetizada por Colwell 63 y es

el tercer compuesto perteneciente a la familia de los fenantrenometanoles. La halofantrina se

utiliza más bien como sustancia alternativa de la quinina y la mefloquina, para combatir la

malaria aguda, causada por cepas de P. falciparum, resistente a varios fármacos.15

REA: En los estudios de relación estructura-actividad, se ha determinado, que la cadena

lateral de dibutilaminopropanol, es un sutituyente que optimiza la actividad del compuesto en la

posición 9 del sistema fenantrénico. Los ensayos que se han llevado a cabo en humanos,

muestran que la halofantrina es el agente más prometedor para el tratamiento de la malaria.64

Mecanismo de acción: Existen estudios que sugieren que la halofantrina interactúa con el

hemo, de forma muy similar a como lo hace la cloroquina,65 aunque también causa daño

mitocondrial. Además, su principal acción es inhibir la bomba de protones presente en la célula

huésped del parásito. Ejerce su acción también inhibiendo el flujo de protones dependiente de

glucosa, en eritrocitos infectados por la especie de P. berghei. Conjuntamente, la halofantrina es

un poderoso inhibidor selectivo de la subunidad catalítica del AMP-cíclico dependiente de

proteína-quinasa.25

Aplicaciones terapéuticas: Los ensayos clínicos que se le han realizado a la halofantrina

demuestran la eficiencia del fármaco contra especies de P. falciparum, resistente a varios

medicamentos; asimismo es eficaz contra P. vivax, y en muy pocos casos de P. malariae y P.

ovale, lográndose buenos resultados. Los parásitos más maduros son particularmente vulnerables



a su acción. Este compuesto, no ataca las formas tisulares latentes de P. vivax, ni los gametocitos

de ninguna especie de plasmodio. La halofantrina no debe administrarse como profiláctico

debido a que su eliminación es muy lenta, y esto provoca la aparición de cepas de P. falciparum

fármaco-resistente.15

Reacciones adversas: Las reacciones adversas que más se han presentado son: dolor

abdominal, prurito, vómitos, diarrea, dolor de cabeza y rash.25

Primaquina

NHN

NH2

H3COQuinocida

NHN

NH2

H3COPrimaquina

NHN

N

H3COPamaquina

Figura 2.6. Estructura de tres 8-aminoquinolínicos.

Historia: La actividad plasmocida del azul de metileno, la cual fue descubierta por Erlich en

1891, se aprovechó posteriormente para sintetizar fármacos antimaláricos del tipo 8-

aminoquinolínicos.15 El fármaco que se usó como prototipo fue la pamaquina (plasmocina), la

que se introdujo en 1925. La acción de la pamaquina es diferente de la quinina, debido a su

capacidad de evitar la malaria por recaídas. Cuando se inició la segunda guerra mundial, solo se

contaba en el mundo con la pamaquina como tratamiento contra las recaídas. La terapia frente a

la malaria vivax, requería de la asociación de pamaquina con quinina o quinacrina. Producto de

su toxicidad el uso de la pamaquina declinó, y se buscaron entonces nuevos compuestos menos

dañinos. Es entonces que surge la primaquina, este ha sido el fármaco de mayor uso de todos los

derivados 8-aminoquinolínicos.25

Mecanismo de acción: No se cuenta en la actualidad con métodos que permitan cultivar in

vitro el P. vivax, y por tanto se conoce muy poco acerca del mecanismo de acción de estos

compuestos. Sobre todo, la explicación de por qué son mucho más activas contra las formas

tisulares y los gametos, y no así, con las formas eritrocíticas asexuadas de los plasmodios. La

primaquina puede transformarse en una especie electrófila, que actúa como mediador de oxido-

reducción. Esta propiedad tal vez contribuya a los efectos antimaláricos, ya que genera especies

de oxígeno reactivas, o puede interferir en el transporte electrónico dentro del parásito.15



Aplicaciones terapéuticas: La primaquina se utiliza más bien para tratar la malaria

recidivante producida por las especies de P. vivax y P. ovale, aunque también es efectiva en las

etapas tisulares del P. falciparum. No obstante, es inefectivo en sus fases eritrocíticas, por lo que

no se utiliza clínicamente para atacar la malaria que esta especie genera. Las 8-aminoquinolinas

poseen notable efecto gametocida frente a las cuatro especies plasmódicas, y en particular tiene

buena actividad contra el P. falciparum. La primaquina debe administrarse con un esquizonticida

eritrocítico, por lo general se combina con cloroquina, para eliminar las etapas de dichos

plasmodios que ocurren en los glóbulos rojos. Con esta asociación se evita que surja resistencia

al fármaco. La actividad profiláctica de la primaquina es bien conocida, pero debido a su

toxicidad es poco aceptada.15

Reacciones adversas: Se observa hemólisis en personas que tienen deficiencia de la enzima

G6PD. La conversión de la hemoglobina en metahemoglobina, es otro fenómeno desfavorable

que puede ocurrir. También se han reportado otras reacciones como anorexia, náusea, cianosis,

dolor epigástrico, dolor abdominal, calambres, malestar, orina oscura, vómitos y dolor vagal en

el pecho. Además la primaquina induce mutaciones en los fetos, según estudios realizados.66

Antifolatos

Proguanil y Cloroproguanil

Historia: La cloroguanida (Paludrine), conocida comúnmente como proguanil, es un derivado

de la biguanida que se sintetizó en 1945 en Inglaterra. El proguanil fue el compuesto más activo

de los ensayados perteneciente a esta familia. La investigación de estos agentes permitió

sintetizar posteriormente otros compuestos como la pirimetamina.15

N

N

N

H2N NH2

Cl

Cicloguanil

Cl

NH

NH

NH

NH NH

Proguanil

Cl

NH

NH

NH

NH NH

Cloroproguanil

Cl

Figura 2.7. Estructura de tres derivados de las biguanidas.

REA: La presencia del cloro es esencial para la actividad, al igual que la amina. Cuando al

proguanil se le introduce otro cloro en la posición 3, se obtiene el cloroproguanil, el cual es

mucho más potente que el proguanil.15


Mecanismo de acción: La actividad antimalárica del proguanil reside en su metabolito

ciclisado: el cicloguanil. Esta teoría acerca de la actividad ha sido estudiada y se demostró que

dependía totalmente del cicloguanil.67

La enzima que efectúa la conversión de proguanil a cicloguanil es la citocromo P-450. El

proguanil actúa mimetizando el dihidrofolato, y de esta forma inhibe la enzima DHFR del

parásito, provocando el bloqueo de la síntesis de DNA y el agotamiento de los cofactores folatos.

El plasmodio requiere el tetrahidrofolato como cofactor, para sintetizar las pirimidinas de novo

debido a que los parásitos no tienen una ruta metabólica para sintetizar las pirimidinas. La unión

del fármaco a la enzima del parásito es cien veces mayor, que la observada en los mamíferos.

Los plasmodios muestran también resistencia al proguanil, esto es debido a una mutación en la

proteína de la DHFR, y por consiguiente se reduce la afinidad por el sustrato normal y por el

inhibidor. Cuando se manifiesta este tipo de resistencia, una de las formas de combatirla es

utilizar sulfonamidas y sulfonas. Dichos compuestos son inhibidores de la enzima dihidropterato

sintetasa (DPHS) y disminuyen la disponibilidad de dihidrofolato. Por esta razón es usual

combinar los inhibidores de las enzimas DHFR y DPHS, y así aprovechar el sinergismo que se

establece. Dicha terapia es utilizada en el tratamiento profiláctico.25

Aplicaciones terapéuticas: El proguanil combinado con la cloroquina puede ser utilizado

como profiláctico en áreas endémicas donde se manifieste resistencia a la cloroquina.68 También

es empleado para tratar la mezcla de infecciones por malaria vivax y falciparum, presentes en

zonas de África Oriental, del Sur y Central. La administración de proguanil no destruye los

gametocitos del plasmodio, pero se desarrollan normalmente los gametos fecundados y

enquistados en el intestino del mosquito.15

Pirimetamina

Historia: La pirimetamina (Daraprim) pertenece a la familia de las diaminopirimidinas.

Dicho compuesto fue introducido en 1950 por Burroughs Wellcome. En este momento los

científicos se encontraban investigando posibles agentes que fueran antagonistas del ácido fólico,

con el fin de emplearlos como terapia anticáncer. Se dieron cuenta que la pirimetamina tenía una

estructura similar a otros antifolatos como el proguanil, y esto los llevó a ensayar la pirimetamina

como posible antimalárico. Posteriormente comprobaron la semejanza estructural entre el



cicloguanil, el cual es el metabolito activo del proguanil, y la pirimetamina, ambos fuertemente

activos.25

N

N

H2N

NH2 ClPirimetamina

N

N

H2N

NH2 OCH3OCH3

OCH3

Trimetroprim

Figura 2.8. Estructura de dos diaminopirimidinas.

Mecanismo de acción: ver modo de acción del proguanil.

Aplicaciones terapéuticas: La pirimetamina no es un antimalárico de primera elección,

producto de no ser eficaz contra las formas hepáticas de P. falciparum, debido a la creciente

resistencia. Además, es ineficiente frente a los hipnozoitos de P. vivax, y no elimina los

gametocitos de ninguna especie de plasmodio. En este sentido, lo que se hace generalmente es

combinarlo con una sulfonamida o una sulfona, para así intensificar su actividad antifolato. Su

uso está restringido al tratamiento supresor de la malaria falciparum resistente a la cloroquina, en

regiones de África, donde no haya surgido resistencia.15

Reacciones adversas: No se han reportado.



Sulfonamidas y sulfonas

SO2NH

H2N

NN

H3CO OCH3

Sulfadoxina

SO O

H2N NH2Dapsona

SO2NH

H2N

N O

Sulfametoxazol

Figura 2.9. Estructura de dos sulfonamidas y una sulfona.

Artemisinina y sus derivados

OO

OO

O

H

Artemisinina

234

5 6 78

910121314

15

5a8a

12a1

11

O O

OO

H

HH

Deoxoartemisinina

Figura 2.10. Estructura de dos derivados de artemisinina.

Historia: La corteza de la planta Artemisia annua L, ha sido usada por muchos siglos en

China, como hierba medicinal para el tratamiento de la fiebre y de la malaria.69 Pero no fue hasta

1971, cuando los científicos chinos lograron aislar de una porción de la planta la sustancia de la

acción medicinal.70 A la sustancia descubierta la llamaron artemisinina (qinghaosu, arteannuin),

la cual fue determinada por rayos X. Este compuesto resultó ser una lactona sesquiterpénica, que

contenía en su interior un endoperóxido. La utilidad de la artemisinina se ha visto limitada

debido a que puede manifestarse la recrudescencia, bajo tiempo de vida media en el plasma y

baja solubilidad tanto en medio acuoso como oleoso. Por estas dificultades, los científicos tratan

de buscar alternativas para mejorar su eficiencia pues se trata de uno de los compuestos más

potentes que existe en la actualidad en la lucha antimalárica.25

REA: El puente endoperóxido es esencial para la actividad. Esto es evidenciado en el caso de

la deoxiartemisinina, en la cual dicho puente ha sido reducido a monooxi, y el compuesto

resultante es completamente inactivo (ver figura 2.11). El endoperóxido es necesario, pero no

suficiente para la actividad ya que compuestos como el Ascaridol, son inactivos a la máxima

dosis tolerada (ver figura 2.11).



O O

O

O

H

Deoxiartemisinina

O OAscaridol

Figura 2.11. Estructura de dos compuestos sin actividad antimalárica. La presencia del puente endoperóxido es

una condición necesaria pero no suficiente para la actividad antimalárica.

La funcionalidad del oxígeno en el anillo D, ya sea alcoxi o carbonilo no es necesaria para la

actividad, ya que la deoxoartemisinina perdió la función carbonilo en la posición 10 y posee

mayor estabilidad y tiempo de vida media en el organismo.71 Un cambio en el anillo D, de 6 a 7

carbonos disminuye la actividad producto de cambios conformacionales. La presencia de un

anillo A, provee a los compuestos de gran actividad, esto puede ser debido a la necesidad de

cierto grado de rigidez en el sistema bicíclico AB. Si se cambia el oxígeno que está en la

posición 11 por un nitrógeno da como resultado las 11-azaartemisininas, es decir hay una

conversión de lactona a lactama. Si este nitrógeno introducido en la posición 11, se sustituye por

cadenas alquílicas de (3-5 carbonos) y por aminas heterocíclicas como la 2-(amino

metil)piridina, 2-(amino metil)tiofeno y 2-(amino metil)furano, se refuerza la actividad in vitro

comparada con la artemisinina.72

Mecanismo de acción: Estos compuestos causan cambios morfológicos, que conllevan a una

destrucción de la vacuola alimentaria del parásito. La ruptura de esta membrana causa la

liberación de la enzima digestiva del Plasmodio, dando como resultado un efecto dañino en el

citoplasma. Aún así, la acción de la artemisinina no es debido a el efecto directo en la estructura

lipídica de la membrana. Además se ha observado cierta restricción bioquímica en cuanto a la

síntesis de proteína.73

Además, la artemisinina inhibe la formación de hemozoina y el catabolismo de la

hemoglobina por parte del parásito. No obstante, el verdadero accionar de la artemisinina está

mediado por radicales libres. El hierro del hemo reacciona con la artemisinina y comienzan a

generarse especies radicálicas, producto de la ruptura hemolítica del puente endoperóxido.74 Se

ha observado en los compuestos antimaláricos activos que poseen peróxidos que estos agentes

tienen grupos capaces de estabilizar cargas positivas, la cual es inducida por apertura heterolítica

del anillo (ver Figura 2.12).



O

OO

H

H

H

O

Fe ΙΙ ΙΙΙ( )( )

O

OO

H

H

H

O

Fe ΙΙΙ( )

OO

H

H

H

O

FeO

-H

ΙΙΙ( )

OO

H

H

H

O

FeO

OOO

H

H

H

O

OO

H

H

H

O

O

Fe ΙΙ( )

OHO

H

H

H

O

OOO

H

H

H

O

HOΙΙΙ( )

OO

H

H

H

O

FeO

O

+H

OHOO

H

H

H

O

OO

H

O

HO

OHC

Otros productos dedegradación

Figura 2.12. Mecanismo de acción de la artemisinina.

La selectividad de la toxicidad de la artemisinina por los eritrocitos infectados, es debido al

endoperóxido. Los daños que se producen en la membrana es un resultado de la interacción entre

el hemo y la artemisinina.75

Aplicaciones terapéuticas: Los experimentos realizados en China han demostrado la eficacia

de la artemisinina contra especies de P. falciparum resistentes a la cloroquina.76

Reacciones adversas: No se han reportado.

Inhibidores de las Plasmepsinas Ι y ΙΙ

NH

HN

NH

O

O

OH

1

NNH

HN N

O

O

OH NHO

O

Br2

Figura 2.13. Estructura de dos inhibidores de las plasmepsinas.

Historia: Tres nuevas enzimas han sido identificadas como que digieren la hemoglobina en la

vacuola alimentaria del parásito malárico, además de la hemo-polimerasa. Una de ellas es una

cistein-proteasa (falcipaina) y las otras dos restantes constituyen aspartil-proteasas, conocidas

comúnmente como plasmepsinas Ι y ΙΙ (Plm Ι y Plm ΙΙ). Ambas plasmepsinas tienen un alto gado

de homología en sus secuencias (73% idéntica), y están estrechamente relacionadas con la



estructura de la Catepsina D humana. Ambas iso-enzimas son capaces de hacer una ruptura

inicial en las cadenas alfas de la hemoglobina en el enlace peptídico definido por las siguientes

posiciones: Phe-33/Leu-34. Tanto la Plm Ι como la Plm ΙΙ, han sido seleccionadas como

“targets” primarios, para el desarrollo de inhibidores de estas enzimas con actividad

antimaláricas.77

REA: Un carbono β ramificado es preferido en la posición P2, y una cadena lateral

hidrofóbica tales como bencil e isobutil, es preferida en la posición P1 del inhibidor de la

plasmepsina ΙΙ. Además, se recomienda que en P2 y P3, los sustituyentes impartan selectividad a

los inhibidores basados en la estatina. Posteriormente se sintetizaron nuevos compuestos que no

tenían el sustituyente alifático en la posición P2 con un núcleo de hidroxietilamina. La presencia

de grupos amino hace que sean más activos contra la Plm Ι, que contra la Plm ΙΙ. Sustituyentes

grandes en P1” hace que el compuesto sea rápidamente acomodado en el sitio flexible S1” de la

Plm ΙΙ. Se ha comprobado que en P1”, debe haber una cadena lateral de bifenilos rígida, la cual

debe de tener sustituyentes extendidos, para su interacción con el sitio S1” de ambas

plasmepsinas.78

Sistemas de Anillos aromáticoso cadenas lateralesde carbonos ramificados

HN

OHN P1'

OP2

P1Anillos aromáticoso cadenas laterales de carbonos ramificados

Cadenas aromáticosextendidas granimpacto en selectividadPlm1/Plm2

Figura 2.14. Esquema de la REA de los inhibidores de las plasmepsinas.

Mecanismo de acción: El clivaje del enlace peptídico es a través de un intermediario

tetraédrico enlazado a una forma protonada de uno de los ácidos aspárticos en el sitio activo de la

proteasa aspártica (ver Figura 2.15). Antes del “clivaje” del enlace lábil, la protonación del

sustrato ocurre sobre el nitrógeno, y entonces el zwiterión intermedio generado colapsa, y se

empiezan a liberar los productos. Entre todos los intermediarios tetraédricos miméticos

descubiertos, el hidroxietilamina es el más utilizado en el diseño de péptidos basados en el estado

de transición.78



NH

O P2 HN

O P1

NH

HO OH P1' HN

O P2'

Intermediario de la hidrólisis peptídico

HN

P1

NR1

OH

R3

R2

Inhibidores basados en hidroxietilamina

Figura 2.15. Intermediario tetraédrico de hidrólisis y del isóstero de hidroxietilamina.

Aplicaciones terapéuticas: Se utilizan especialmente para combatir cepas de P. falciparum.

Reacciones adversas: No se reportan.


"Tan sólo hace falta una pequeña idea, para hacer un gran sueño realidad."

Adrián Castro (us)

MMaatteerriiaalleess yy MMééttooddooss

Obtención de las Base de Datos se Compuestos de Actividad Antimalárica.

La aplicabilidad y la representatividad del presente método dependen de forma crítica de la

selección de los compuestos que son utilizados como serie de entrenamiento para construir el

modelo de clasificación. El aspecto más crítico en la construcción de la serie de entrenamiento es

garantizar la gran diversidad molecular de la data; lo cual permita abarcar, en las medidas de las

posibilidades, la mayor amplitud del Espacio Experimental. En orden de asegurar esta diversidad

molecular nosotros hemos seleccionado una data compuesta por una gran cantidad de entidades

moleculares, algunos reportados como antimaláricos y el resto con una serie de otros usos

farmacológicos.

La data de compuestos activos fue seleccionada considerando toda la representatividad de los

diferentes núcleos estructurales (cabeza de series o compuestos líderes) reportados tanto en la

literatura clásica como en la especializada actual y los diferentes mecanismos de acción

antimaláricos. Todos los compuestos fueron tomados de la literatura, fundamentalmente del

Handbook Martin Negwer 79 y de la base de datos ‘Merck Index’ 80, donde los nombres,

sinónimos y fórmulas estructurales para cada uno de los compuestos pueden ser encontrados. Un

gran número de compuestos evaluados recientemente han sido tomados de la literatura

especializada. 21, 22, 25, 45, 72, 77, 78, 81-122

El conjunto de compuestos inactivos fue construido de la siguiente forma. Se seleccionó

aleatoriamente una gran base de datos de fármacos con diferentes usos farmacológicos. 21, 22, 25, 45,

72, 77, 78, 81-122 Estos fármacos incluyen antibióticos, antifúngicos, antivirales, antibacterianos,

antihipertensivos, vasodilatadores, antineoplásicos, cardiotónicos, antihistamínicos, sedativos,

antidepresivos, etc. Debe tenerse en cuenta que al declarar estos compuestos como inactivos (sin

actividad antimalárica) no quiere decir que alguno de ello presente alguna actividad antimalárica

aún no detectada, solamente se expone la no presencia de una actividad Antimalárica reportada.

Esta situación puede verse reflejada en los resultados de la clasificación de la serie de

compuestos inactivos, en la que se puede observar la ocurrencia de algunos compuestos con

porcentajes de clasificación superiores al 80 %. Sin embargo, alguno de estos compuestos podría

ser detectado (clasificado) por la función de clasificación como antimalárico y en este sentido,

Capítulo II.- Materiales y Métodos

estas moléculas serían ‘erróneamente’ clasificadas como inactivas en un principio y pudieran ser

escogidas para ser evaluadas experimentalmente.

Método Computacional. TOMOCOMD-CARDD software

TOMOCOMD es un programa interactivo para el diseño molecular e investigaciones

bioinformáticas.7 Está compuesto por cuatro módulos o subprogramas, cada uno de los cuales

consta de una interfaz gráfica que facilita al investigador la representación estructural de las

moléculas con sus características especificas (drawing mode) y el cálculo de varias familias de

descriptores moleculares (calculation mode).1, 2, 7, 8 Los módulos han sido denominados con las

siguiente siglas acrónimas: CARDD (Computed-Aided ‘Rational’ Drug Design), CAMPS

(Computed-Aided Modeling in Protein Science), CANAR (Computed-Aided Nucleic Acid

Research) y CABPD (Computed-Aided Bio-Polymers Docking). En este trabajo, nosotros solo

se muestran los rasgos esenciales de uno de estos módulos o subprogramas: CARDD. Este

módulo fue desarrollado basado en una filosofía amigable para el usuario, el cual no tiene que

tener a priori ningún conocimiento de programación, solamente de la información estructural de

la serie de estudio y los índices a calcular.

Los principales pasos para desarrollar un estudio QSPR/QSAR utilizando el enfoque

topológico molecular TOMOCOMD-CARDD, son resumidos brevemente a continuación:123-126

1. Representar el seudografo molecular de cada una de las moléculas de la base de datos a

analizar, usando el módulo de dibujo del software. Este procedimiento es llevado a cabo

seleccionando el átomo deseado perteneciente a diferentes grupos de la tabla periódica en el

momento de representar las moléculas,

2. Usar un “peso” apropiado (etiqueta) de átomo, en orden de diferenciar cada tipo de átomo en

la molécula. En este estudio se han utilizado las Ponderaciones: Masa Atómica, Volumen (o

Radio que es como aparece en el software) de Van der Waals, Polarizabilidad y la

Electronegatividad de Mulliken.

3. Computar los índices lineales totales y locales de Heteroátomos “de la matriz de adyacencia

entre vértices del seudografo molecular”, basado en relaciones de enlace. Este proceder es

llevado a cabo en el módulo de cálculo del programa, el cual permite seleccionar la propiedad

de enlace y la familia de descriptores que se desea calcular. Este programa genera una tabla en

Conyedo, Luis Gastón: “Predicción de la actividad antimalárica empleando el método TOMOCOMD-CARDD”. 33


la cual las filas corresponden a los compuestos (casos) y las columnas a los índices

moleculares calculados (variables).

A

B

Figura 4.1. TOMOCOMD-CARDD Software: A, Ventana para seleccionar el modulo de trabajo. B, Interfaz gráfica del subprograma de diseño de fármacos con sus subventanas para el cálculo de Descriptores basados en relaciones de átomo (izquierda) y de enlace (derecha).

4. Encontrar una o varias ecuaciones QSPR/QSAR usando técnicas estadísticas o de

inteligencia artificial adecuada, tales como Regresión Lineal Múltiple (RLM), Análisis

Discriminante Lineal (ADL), Redes Neuronales (RN), entre otras. En el caso que se trata, fue

encontrada una relación cuantitativa entre una propiedad P y la estructura química codificada

con los descriptores calculados.

5. Probar la robustez y demostrar el poder predictivo de las ecuaciones QSPR/QSAR obtenidas

usando procedimientos de validación interna y externa.

6. Desarrollar una interpretación estructural de los modelos QSAR/QSPR obtenidos, que

permita interpretar la propiedad P estudiada.



Indices Moleculares Calculados

De forma general, en este trabajo los índices calculados fueron los siguientes:

H thw w1. f ) y f ); kk( (k índices lineales totales y locales, sin considerar y considerando los

átomos de hidrogeno en el pseudografo molecular respectivamente. Además los índices

lineales estocásticos también fueron calculados: sfk( w ) y s H wf (k ). [ver Resultados de los

Modelos, capítulo Resultados y Discusión] w w2. fk( E) y fkH( E); kth índices lineales locales (considerando el cálculo sobre

heteroátomos: oxígeno, nitrógeno y azufre) y los índices estocásticos sobre heteroátomos,

sfk( w wE) y sfkH( E); también fueron calculados. ver Resultados de los Modelos, capítulo

Resultados y Discusión]

la definición de estos fue hecha con anterioridad en Otros estudios QSAR/QSPR y publicada en

fuentes primarias de información, en las que puede encontrarse una explicación más detallada de

los mismos.127, 128 Por otra parte, el conjunto de índices totales y locales computados para cada

familia de descriptores moleculares, es una caracterización única de cada compuesto por lo que

pueden ser utilizados como variables independientes (parametrizando la estructura química) para

el desarrollo de los modelos QSAR-ADL.

Análisis Estadístico de los Datos. Desarrollo de Funciones Discriminantes

usando ADL

A pesar de que existen varias técnicas quimiométricas para generar funciones discriminantes

(FD), tales como SIMCA o redes neuronales (RNs), se ha seleccionado el Análisis Discriminante

Lineal (ADL) en orden de obtener funciones de clasificaciones sobre la base de la simplicidad

del método.129 Además, la contribución de fragmentos a la actividad farmacológica estudiada

puede ser fácilmente derivada a partir de la FD lineal, lo cual es difícil o imposible a partir de

relaciones no lineales tales como las derivadas utilizando RNs.

El ADL ha sido ampliamente utilizado en el diseño de fármacos por nuestro grupo de

investigación.1-4, 8-11, 123-126, 130 El grupo de investigación de la Universidad de Valencia, también

ha identificado nuevos compuestos líderes utilizando el mismo proceder. 131-134



La función discriminante se obtuvo a través de un ADL, en ocasiones precedido del Análisis

Discriminante Generalizado (ADG) utilizando el programa STATISTICA 6.0.135 Las variables

incluidas en la ecuación del modelo fueron seleccionadas a través de un procedimiento de “paso

hacia adelante” (‘Forward Stepwise’). En todos los casos la F y la tolerancia fueron estadísticos

usados para el control del proceder de selección.

La calidad estadística del modelo se determinó empleando como estadístico la lambda de

Wilks (λ), que permite evaluar la hipótesis de que dos o más grupos provienen de poblaciones

con las mismas medias para un conjunto de variables.129, 136 La λ de Wilks toma valores en el

rango de 0 (discriminación perfecta) a 1(no discrimina). También se calculó el cuadrado de la

distancia de Mahalanobis (D2) como criterio para determinar la existencia de dos poblaciones, la

razón de Fisher (Fexp > F ,tab α = 0.05) y el número de variables en cada ecuación. Otro factor que

tuvimos en consideración para evaluar la habilidad (poder discriminante) de la FD obtenida,

fueron los porcentajes de buena clasificación en cada uno de los grupos y del modelo en general

en la serie de entrenamiento (SE),129 mientras que la clasificación de los casos es desarrollada

por medio de la probabilidad de clasificación posterior.

Los resultados de las probabilidades de clasificación para cada compuesto son dados utilizando el

siguiente parámetro: ΔP% = [P(actv)-P(inactv)]x100, donde P(actv) es la probabilidad conque la

ecuación clasifica un compuesto como activo. Contrariamente, P(inactv) es la probabilidad con que el

modelo clasifica un compuesto como inactivo.

Simulación de Cribado Virtual. Segunda Serie de Predicción Externa.

Tener en cuenta la evaluación de nuevos compuestos de síntesis, que presenten actividad

antimalárica reportada y de los cuales no se tenga representatividad estructural en las series de

entrenamiento y Predicción, constituye un aspecto importante en aras de obtener criterios de

validación que permitan corroborar el resultado de la aplicación de lo modelos obtenidos en

términos de poder predictivo y capacidad de descubrimiento de nuevos núcleos bases.

Cribado Virtual y sus Ventajas en el Proceso de Selección de Nuevos Cabezas

de Serie en el Diseño racional de Fármacos.

El cribado o “screening” virtual ha emergido como una interesante alternativa para la

evaluación masiva de compuestos químicos 137, 138 consolidandose en el desarrollo de esta rama



de las ciencias químico-teóricas. Este proceso consiste en utilizar los modelos obtenidos en el

“screening” de grandes bases de datos en orden de encontrar un conjunto reducido de

compuestos predichos con la actividad biológica deseada racionalizando de esta manera grandes

cantidades de recursos y sobre todo tiempo de trabajo. Diferentes técnicas computacionales

como el análisis de conglomerados o “clusters”, estudios de similitud/diversidad estructural y

otras técnicas de modelación molecular tales como “docking” y superposición molecular, son

también utilizados para el descubrimiento de grupos farmacóforos verdaderamente prometedores

y para optimizar el descubrimiento de los mismos.

En este estudio se simula una búsqueda o tamizaje virtual de nuevos fármacos antimaláricos

utilizando las funciones obtenidas con los descriptores TOMOCOMD-CARDD descritos con

anterioridad, utilizando dos diferentes enfoques para encontrar un nuevo compuesto

antimalárico:

encontrar compuestos conocidos, con otras actividades o usos, en bases de datos químicas

y probar su actividad antimalárica experimentalmente.

diseño de nuevos compuestos para ser sintetizados en un laboratorio químico y

posteriormente evaluados experimentalmente

Ambos enfoques son importantes y muy utilizados en la práctica farmacéutica. Los compuestos que han

sido seleccionados con el primero tienen como importancia primordial que ya tienen métodos de

síntesis bien establecidos y en muchos casos su comportamiento toxicológico y farmacodinámico

es bien conocido, sobre todo para el caso de compuestos comercializados como fármacos. Por su

parte el segundo permite el diseño de nuevos cabezas de serie (compuestos líderes) con la

actividad deseada, quizás con nuevos mecanismos de acción, los cuales necesitan ser

primeramente sintetizados, evaluados farmacológicamente y finalmente tienen que pasar a través

de rigurosos “test” toxicológicos y farmacodinámicos.

Estos resultados son unos de los más importantes aportes de los modelos desarrollados en este

trabajo, pues estos son capaces de detectar una serie de compuestos como activos a partir de

miles de compuestos incluidos en las bases de datos. Por supuesto que esto es un resultado

preliminar y la actividad de los compuestos seleccionados como antimaláricos tienen que ser

corroborada experimentalmente.


"Si no te equivocas de vez en cuando, quiere decir que no estas aprovechando todas tus oportunidades."

Woody Allen

"La pereza hace que todo sea difícil; el trabajo lo vuelve todo fácil." Benjamin Franklin

RReessuullttaaddooss yy DDiissccuussiióónn..

Aplicación de los Modelos QSAR y el ADL.

Tras haber obtenido los índices lineales estocásticos y no estocásticos basados en relaciones

de enlace, y aplicarle a estos las relativas metodologías del ADL conjuntamente con sus

parámetros estadísticos, se obtuvieron los Modelos de Clasificación que a continuación se

refieren:

Class = -6.545 +0.118 Kf1LH( w E) -0.046 Pf3( w ) -0.185 Kf2L( w E) +0.025 K wf3( )

P +0.271 f0LH( w E) +0.117 Pf2L( w E) +0.417x10-2 Vf w3L ( E)

-5 -1.389 x10 Vf6LH( w E) +0.0179 K Hf w ) (1) (2

N= 1120 λ= 0.379 D2 p < 0,0001F= 201.72 Q= 89.55% = 6.86

KsClass= -7.078 -0.316 f0L( w E) +10.578 Psf14( w ) -10.857 Ps Vsf15( w ) +0.161 f2H w( )

-0.177 Vs Hf0 ( w ) +1.221 Psf13LH( w E) -0.467 Ksf3L( w E) +0.886 Ksf0L

H w( E)

-0.104 Msf14L( w E) +0.043 Msf w ) (2) 1L(

N= 1120 λ= 0.381 D2 p < 0,0001F= 179.87 Q= 90.39% = 6.80

donde N es el número de compuestos, λ es el estadístico de Wilks, D2 es el cuadrado de la

distancia de Mahalanobis y F es el estadístico de Fischer.

Debe destacarse que ambos modelos fueron desarrollados utilizando la misma serie de

entrenamiento reportada en un estudio similar desarrollado por Marrero-Ponce y col.8 El objetivo

fundamental de este proceder es obtener funciones a partir de espacios experimentales iguales, a

fin de llevar a cabo un estudio comparativo entre ambos modelos y los reportados en la anterior

literatura, en cuanto al poder descriptivo y predictivo de la actividad antimalárica de la familia de

descriptores moleculares TOMOCOMD-CARDD lineales, utilizadas para obtener los modelos

QSAR-ADL.

En el desarrollo de ambas funciones discriminantes, fueron utilizados los índices lineales no-

estocásticos (Ec. 1) y estocásticos (Ec 2) respectivamente, a partir de una data de 1582

Capítulo III.- Resultados y Discusión

compuestos reportada anteriormente, 21, 22, 25, 45, 72, 77, 78, 81-122 de los cuales 616 se encontraban

reportados en la literatura con actividad antimalárica y el resto una data bien heterogénea con

representatividad de la mayor cantidad de familias farmacológicas posible y que no tuviese

reportada dicha actividad. En todos los casos la data de 1582 compuestos fue dividida

aleatoreamente en dos subgrupos, uno conteniendo 437 compuestos con dicha actividad y 683

compuestos inactivos en la serie de entrenamiento; el otro conteniendo 179 compuesto activos y

283 inactivos en la de predicción para un total de 1120 y 462 compuestos respectivamente.

Tabla 1.- Clasificación de Compuestos ubicados en las Series de Entrenamiento y Predicción obtenidos de Índices

Lineales Estocásticos y no Estocásticos basados en Relaciones de Enlace.

Clasificación de los Modelos en la

Serie de Entrenamiento

Clasificación de los Modelos en la

Serie de Predicción

Descriptores No-Estocásticos [Eq.1]

Efecto Observado Porcentaje Activo Inactivo Porcentaje Activo Inactivo

47 21 390 158 Activos 89.24 88.27

70 28 613 255 Inactivos 89.75 90.11

Total 89.55 460 660 89.39 186 276

Descriptores Estocásticos [Eq.2]

42 21 395 158 Activos 90.39 88.27

65 26 618 257 Inactivos 90.48 90.81

Total 90.45 460 660 89.83 184 278

En la tabla 1 se ofrecen los resultados de la clasificación obtenidos al ajustar cada modelo

utilizando la misma serie de aprendizaje. De ellos el modelo 2 describe de una manera más

adecuada la actividad antimalárica, ya que tiene una mayor exactitud en la descripción de la

propiedad biológica en estudio. Es de destacar que las diferencias en los porcentajes de buena

clasificación no son estadísticamente significativas. Además, se calcularon otros parámetros

estadísticos que permiten una mejor interpretación de los resultados, nos referimos en este caso a

los estadísticos: Coeficiente de Correlación de Matthews, Exactitud, sensibilidad, especificidad y

la razón de falsos positivos o de “falsa alarma” (ver tabla 2). De esta manera en todos los casos



se evidencian bajos porcentajes de falsos activos e inactivos, los falsos activos son compuestos

inactivos que los modelos los clasifican como antimaláricos y los falsos inactivos son los

compuestos activos clasificados como inactivos por los modelos.

Tabla 2.- Resultados globales de los Estadísticos en la Clasificación Global de compuestos en Series de Entrenamiento y Predicción.

Razón de falsos positivos Coeficiente de

Correlación Matthews.

Exactitud Sensibilidad Especificidad “QTotal” “hit rate” “false alarm rate” (%) (%) (%) (%)

Descriptores No-Estocásticos [Eq. (1)] S. Entrenamiento 0.78 89.55 89.24 84.78 10.25

S. Predicción 0.78 89.39 88.27 84.95 9.89 Descriptores Estocásticos [Eq. (2)]

S. Entrenamiento 0,80 90,45 90,39 85,87 9,52 S. Predicción 0,79 89,83 88,27 85,87 9,19

Uno de los objetivos de las metodologías QSAR-ADL es la obtención de Modelos que permitan la

correcta predicción de la actividad de nuevas entidades moleculares (NEM), que no tienen porqué estar

aun existentes físicamente, las cuales puedan tener un futuro promisorio como nuevos cabezas de serie

ante una patología determinada. Para ello, la correcta elección de los modelos se basa en los criterios

estadísticos para la serie de predicción externa mostrados en la tabla 2, sobre todo en los Porcentajes de

de buena clasificación tanto parciales (para activos e inactivos) como en los globales. Además, para la

elección de los compuestos más promisorios se tiene en cuenta la clasificación para cada uno, de la cual

se ofrece una muestra en las tablas 3 y 4. La información completa puede ser observada en las tablas

correspondientes a los Anexos 2 y 3.

Análisis Estructural de los Resultados.

Hecha una revisión de los Modelos QSAR-ADL reportados al inicio de este capítulo, puede

apreciarse la importancia de los heteroátomos de la molécula, es de resaltar que para este estudio

no se tuvieron en cuenta los átomos de Hidrógeno “disociables” directamente unidos al

heteroátomo, así como el entorno cercano a esta, cuestión evidenciable en la mayor prevalencia

de órdenes inferiores a seis. En este sentido, los índices locales fueron seleccionados como

mejores combinaciones de variables para describir la actividad antimalárica de los compuestos

incluidos en la serie de entrenamiento sin descartar la presencia, que en todos hubo, de los

índices totales. Otra observación importante radica en que ambos modelos incluyeron variables


Tabla 3.- Clasificación de Compuestos Activos en las Series de entrenamiento y predicción, usando Modelos QSAR-ADL desarrollados a partir de índices lineales no-estocásticos (Eq. 1) y estocásticos (Eq. 2) basados en relaciones de enlace respectivamente.

Nombre del Compuesto ∆P% a ∆P% b Nombre del Compuesto ∆P% a ∆P% b

Training Set Cinchonine -3.19 -40.39 Pyronaridine 99.21 99.42 Hydroxychloroquine 3.98 54.35 Quinacrine 84.03 94.35 CDRI 87209 -2.89 -62.34 Amodiaquine 50.72 60.56 WR 33,063 99.27 99.99 Tetracycline 99.04 94.41 WR 122,455 92.50 99.86 Doxycycline 98.41 89.10 Pamaquine 48.27 60.72 Clindamycin 82.46 89.54 Primaquine 11.93 -8.86 Ciprofloxacin 65.84 67.88 WR 225498 99.52 99.53 Yingzhaosu A 89.23 99.47 WR 242511 96.69 98.24 Yingzhaosu C 32.89 57.94 M8506,Trifluoracetylprimaquine -64.07 57.66 Arteflene 98.69 99.82 CDRI 8053 94.62 54.55 Fenozan - 50 F 98.83 98.30 Chloroguanide -77.40 13.37 Exifone -74.94 66.02 Chloroproguanil -77.81 3.34 Methylene blue -55.56 -95.58 Pyrimetamine -84.86 -73.11 WR 197236 96.65 83.92 Trimethoprim 48.27 -69.96 Piperaquine 96.79 98.19 Sulfalene -54.19 -72.37 Desferrioxamine 95.79 98.13 Dapsone -64.55 -3.67 Axisonitrile-3 -88.01 -24.59 Sulfisoxazole -53.76 -33.21 Berbamine 99.99 98.46 WR 99210 56.32 24.95 Malagashanine 80.70 53.50 PS- 15 14.69 62.54 Berberine 89.42 -31.18 Artemisinin 96.28 93.14 10,12 Peroxycalamenene 48.37 -66.29 Bispyroquine 95.80 97.76 Simalikalactone D 96.71 99.94 Fluornemethanol 45.26 99.84 Gutolactone 95.60 99.92 Artemisitene 95.78 94.46 Lissoclinotoxin A 77.34 18.33 B- arteether 99.66 97.32 Licochalcone A 4.60 -16.26 Sodium artesunate 99.34 99.29 Cycloleucine -95.75 -82.46 Tripiperakin 99.11 99.55 Nitroguanil -86.89 -52.91 6-demethyl-6-difluoromethyl B-arteether 99.75 99.94 Cloguanamil -92.66 -93.84

Gossypol 94.39 99.72 Metachloridine -80.00 -15.57 CN 10443 99.39 99.69 Supazine -36.46 -73.58 Benzonaphthyridine 7351 99.65 99.65 Cilional -45.13 8.68 12278 R 95.97 98.48 WR 10 488 22.15 -16.95 Secoartemisinim 93.97 88.78 Acedapsone 5.27 33.55 (+)- 4,5 Secoartemisinim 94.13 94.03 Gentiopicrim 23.42 61.50 9- Desmethylartemisinin 94.92 78.79 Oxychlorochin -54.10 10.78 6,9 Didesmethylartemisinin 94.92 78.79 Antimalarine 19.36 0.59 Lapinone 99.39 99.69 Brindoxime 15.24 56.51 Menctone 91.61 94.48 Amquinate 66.11 11.94

a, b clasificación de compuestos obtenida utilizando Índices Lineales No-Estocásticos (Eq. 1) y Estocásticos (Eq. 2) basados en relaciones de Enlace respectivamente. ∆P%=P(activo)-P(inactivo )x 100. Por tanto, cuando ∆P% es positivo (negativo) el compuesto es clasificado como antimalárico (no-antimalárico)

Tabla 3.- (Cont.) Nombre del Compuesto ∆P% a ∆P% b Nombre del Compuesto ∆P% a ∆P% b

Serie de Predicción Quinine 55.90 3.38 5 99.63 99.74 Chloroquine 4.07 61.26 8 99.62 99.91 Mefloquine 89.87 99.77 12 99.08 98.97 Halofrantine 85.82 99.96 16 97.57 98.85 Quinocide 8.88 67.05 18 99.75 99.57 WR 238,605 99.81 99.72 20 96.07 95.07 WR182393 -26.40 66.68 26 85.86 83.81 Cycloguanil -48.09 -68.70 29 91.39 58.29 Sulfadoxine 34.54 -58.49 31 99.65 97.14 Sulfamethoxazole -58.72 -39.01 33 84.38 96.66 Clociguanil -33.47 -24.72 35 99.04 97.70 Nitroquine -54.06 45.17 37 83.73 77.48 Dihydroartemisinin 95.39 96.50 41 98.62 97.28 Iso- artemisitene 94.69 92.57 45 99.65 98.70 B artemether 98.00 96.23 48 97.17 91.98 Artelinic acid 99.80 99.77 52 99.42 99.17 7,7 Difluoro-B-arteether 99.98 99.67 57 98.60 59.07 Cycloquin 99.67 100.00 63 98.63 99.24 9-Epiartemisinin 96.02 87.38 68 99.77 98.62 Lapacol -77.74 -56.33 72 94.19 90.06 Tebuquine 76.88 92.37 75 98.27 99.89 Octanoylprimaquine 96.22 98.23 79 84.59 99.48 Hydrolapachol -62.33 -10.46 81 -75.98 -52.81 Atovaquone 22.79 -19.91 83 -34.94 -5.53 Amopyroquine 66.66 74.32 84 -23.67 13.52 Azithromycin 100.00 100.00 86 95.00 70.18 Norfloxacin 38.39 58.79 90 46.73 91.96 Enpiroline 90.13 99.87 92 -29.09 0.48 Refigallol -41.85 76.66 94 -4.13 4.26 WR 194905 99.76 100.00 97 19.48 17.34 Dioncophyline B 75.66 57.83 99 95.33 98.94 Strychnobrasiline 46.82 73.62 103 -46.74 39.10 Brusatol 98.94 99.98 106 86.91 95.72 Hexalorxylol -16.45 -46.25 110 96.30 99.53 WR 135 403 -72.92 30.06 113 -6.03 -40.57 WR 226 253 29.57 97.37 116 0.24 61.86 CI - 608 99.85 99.91 121 92.95 93.70 Endochin 71.84 50.05 126 99.88 100.00 Isopentachin 52.55 90.60 128 99.98 99.92 floxacrine 93.34 96.85 131 100.00 99.96 Aecachinium 81.52 72.20 134 99.99 99.79 Naphthol blue-black 97.75 99.48 137 99.86 99.73 Methotrexate 80.76 84.55 141 -75.08 -82.68 Apicidin 99.94 99.96 143 94.19 90.06

Las estructuras de los compuestos representados con números, se muestra como información adjunta en el anexo 1

Tabla 4.- Clasificación de Compuestos Inactivos en las Series de entrenamiento y predicción, usando Modelos QSAR-ADL desarrollados a partir de índices lineales no-estocásticos (Eq. 3) y estocásticos (Eq. 4) basados en relaciones de enlace respectivamente.


Serie de Entrenamiento SOG-18 -79.76 -79.34 Cupriaseptol -97.75 -91.00 Zonisamide -90.73 -96.83 Etamsylate -95.30 -83.50 Acide valproique -90.85 -88.67 Fencadium -90.66 -52.84 LU 2443 -78.73 -97.95 Adrenalone -93.61 -94.16

Chlorphenacemide -97.25 -97.00 Carbazochrome sodium sulfonate -89.99 -90.61

Phenacemide -96.72 -97.59 A-Peest -73.34 -86.95 Tetharbital -70.37 -89.66 Ferripyrinum -67.11 -96.10 MECap -90.31 -69.07 Hydrastinine hydrochloride -77.84 -89.31 UK-17022 -65.05 -18.71 Styptol -3.50 -81.43 Brofoxine -80.35 -56.86 Lodal -58.18 -96.94 Norantoin -94.31 -97.34 Morfafen 43.26 65.92 Beclamide -86.12 -96.91 Polyurene 92.88 -33.72 Sultiame -81.46 -62.62 Pytamine hydrochloride -19.35 -74.58 Albutoin -75.25 -69.34 DS-511 83.87 23.54 Mephebarbital -84.10 -80.52 Hydroxindasate 66.71 -25.71 Cinromide -93.46 -94.78 Cicletanine -28.58 -44.49 Zebromal -95.16 -98.79 Metipamid 56.42 -68.44 Athotoin -87.88 -93.26 Urea -99.64 -99.92 Fenaclon -82.40 -96.27 Guanamine -99.07 -99.50 Pheneturide -92.13 -93.98 Melamine -99.00 -99.51 Tetrantoin -81.72 -78.19 Glycerol -99.67 -99.74 Metindion -64.65 -96.53 Succinic acid -98.88 -98.80 Mesuximide -92.26 -95.18 Pamabron -99.25 -95.79 Metetoin -66.28 -88.06 Trometamol -98.68 -98.41 Mephenytoin -79.25 -89.21 Hydracarbazine -90.72 -95.66 Primidone -66.45 -88.46 Propazolamide -92.63 -94.90 Hierro Girard -99.92 -99.32 Methazolamide -91.82 -99.16 Ferroglycine sulfate -99.82 -99.79 Theophylline-Merodrin -97.19 -99.78 Ferrosi fumaras -99.02 -97.42 Bromothiazide -82.05 -91.34 Fertaron -99.71 -97.58 Carzenide -95.99 -90.39 Iron aspartate -99.29 -97.96 DS-30 -96.69 -99.21 Cobalti glutamas -99.22 -96.76 DS-1 -97.35 -99.48 Ferrocholinate -99.53 -99.93 Oradon -81.44 -98.23 Feramid -96.25 -97.54 Propamin''soviet -99.48 -99.47 Ferrosi ascorbas -97.43 -88.26 Cystamine -94.57 -99.92 Ferrocal -87.66 -74.53 Amifostine -98.97 -95.08 Fructosum Ferricum -66.37 28.47 Quimbosan -99.48 -89.12 Ferrotrenine -96.82 -97.70 Adeturon -97.93 73.93 Ferroceron -99.13 67.51 Ficusin -73.87 -80.94 Phenolphthalein 33.61 48.65 Mexamin -65.03 -91.45 Arecoline -93.05 -98.36 Peucedanin 51.87 -39.29 Bisacodyl 10.50 -21.78 Geroquinol -68.80 30.68


Tabla 4.- (Cont.) Nombre del Compuesto ∆P% a ∆P% b Nombre del Compuesto ∆P% a ∆P% b

Serie de Predicción DCF, BW 683c -46.50 -43.91 Beroxan -8.47 -73.99 3-Episiostatin B -83.89 -17.06 TA-078 63.21 -43.53 Thiacetazone -82.91 -88.21 Tonyol -99.71 -97.58 Foscarnet -99.98 -99.45 Etoformin hydrochloride -91.41 -91.76 IMPY -95.85 -98.91 Phenformin hydrochloride -94.26 -91.95 SKF-23880 A -90.31 -92.64 Phenbutamide -80.92 -60.37 Cloral betaine -99.65 -99.80 Centpiperalone -62.91 -89.07 Isopral -98.29 -98.99 Clomoxir sodium 12.85 28.44 Bromobutanol -94.56 -94.75 Glyparamide -43.06 0.80 Agr 449 -98.32 -98.97 Bromcholine -99.08 -99.88 Valerium Paul Thibault -98.02 -97.66 Abbott-31699 -79.79 -66.97 Cetohexazine -95.75 -98.24 Guanoxabenz hydrochloride -89.91 -97.84 Bromisoval -98.10 -99.51 Dihydralazine -52.08 -86.95 Calcii diethylacetas -95.60 -97.11 MK-534 -61.26 -70.04 Gallobromolum -95.94 -99.54 Guanfacine hydrochloride -93.90 -96.37 Mepentamate -96.66 -95.08 Guanoclor sulfate -86.27 -96.94 Trimethadione -93.37 -96.92 Guanacline sulfate -95.45 -97.58 Valpromide -91.19 -91.01 Guanoctine hydrochloride -96.50 23.90 Atrolactamide -94.49 -91.67 Nicopholine -83.45 -94.22 IL-16 -90.67 -62.26 Stilonium iodide -57.62 -93.49 Buramate -97.11 -98.25 Paramyon -58.99 -97.78 Phensuximide -91.75 -98.10 Gaplegin -94.44 -98.46 Nirvanol -82.37 -82.47 Dimecolonium iodide -82.50 -96.65 Phenobarbital -63.60 -70.94 Chlorisondamine chloride -98.06 -93.75 Phenythilone -92.56 -83.10 Tiamethonium iodide -95.86 -99.46 Tiletamine hydrochloride -50.38 -65.88 Temechin -79.29 -16.78 Ferro-Drops -99.74 -99.21 Cyclocholine tosilate -99.30 -99.55 Orotonsan Fe -97.05 -93.57 Halothane -99.77 -99.68 Cobalti besilas -98.38 -96.93 Ethylene -99.65 -99.81 Sodium dipantoylferrate -98.10 -87.45 Methoxyflurane -99.64 -99.38 Aloe-Emodin -15.23 -8.03 Aliflurane 64.80 -90.98 Oxyphenisatin Acetate 44.05 70.75 Vinamar -98.73 -99.51 Bibrofenum -98.33 -99.14 Saligenol -95.15 -98.00 Sango-Stop -97.08 -91.90 Novasil -94.92 -94.40 Naftazone -93.22 -94.89 Risocaine -90.13 -79.10 Iprazochrome -60.61 -70.43 Isobutamben -86.26 -13.89 Lemidosul -89.80 -50.52 Iodothiouracil -96.08 -99.95 Glycuril -99.85 -99.80 Aminomethiazole bitartrate -90.76 -81.16 Acetazolamide -93.06 -97.69 Mipimazole -94.83 -98.95 Oxaden -92.44 -94.77 Beta-Dijodtyrosin -98.85 -94.16 Chlormerodrin -95.13 -99.88 Bentiuracil -83.51 -89.53 Manna sugar -99.25 -96.44 Dimaval -99.66 -97.82 Sulclamide -94.28 -92.57 Quisqua lamine -99.06 -98.46 Mateina -66.23 -98.75 Pyrglutargine -98.10 -97.71 Pallirad -98.32 -98.53 Eutrit -99.41 -98.36


totales, y también índices de orden cero, indicando la relevancia del tamaño y composición de la

molécula en su conjunto para lograr una actividad determinada y en específico para la actividad

antimalárica. Además no dejaron de presentarse variables de órdenes superiores, lo cual permitió

tener conocimiento de que aunque en la actividad sobre el “target” o diana farmacológica

directamente influya el grupo farmacóforo, el entorno a este no deja de reportar importancia en

cuanto a favorecer la interacción fármaco-receptor.

Tabla 5. - Análisis Comparativo de los Modelos de Clasificación obtenidos para describir la Actividad Antimalárica de una Serie de Compuestos Heterogénea.

Modelos de clasificación de la actividad Antimalárica Basados en relaciones de Enlace a Basados en relaciones de Atomo b

Aspectos de lo Modelos a ser comparados

Eq. 1 Eq. 2 Eq. 3 Eq. 4 N Total 1582 1582 1562 1562 N de Antimaláricos 616 616 597 597 Técnica c ADL ADL ADL ADL λ de Wilks (estadístico-U) 0.38 0.38 0.35 0.38 F 201.72 179.87 261.61 202.73 D2 6.86 6.81 7.92 6.9 p-Level <0.0000 <0.0000 <0.000 <0.000 Numero de Variables en el modelo 9 10 8 9

Serie de Entrenamiento N Total 1120 1120 1120 1120 N de Antimaláricos 437 437 437 437 Exactitud (%) 89.55 90.45 94.02 91.52 Coeficiente de Correlación de Matthews (Cd) 0.78 0.80 0.87 0.82

Serie de Predicción N Total 462 462 442 442 N de Antimaláricos 179 179 160 160 Predictibilidad (%) 89.39 89.83 93.42 90.5 Coeficiente de Correlación de Matthews (Cd) 0.78 0.79 0.86 0.79

a Ecuaciones 1 y 2 reportadas en este trabajo, fueron obtenidas utilizando índices lineales no-estocásticos y estocásticos basados en relaciones de enlace respectivamente. Ecuaciones 3 y 4 fueron reportadas por Marrero-Ponce, Y. 8 para un estudio similar y obtenidas de índices lineales no-estocásticos y estocásticos basados en relaciones de enlace respectivamente. c ADL se refiere al Análisis Discriminante Lineal. d coeficiente de correlación de Matthews.

Descubrimiento de nuevos agentes antimaláricos empleando el cribado virtual

El descubrimiento de nuevos fármacos más potentes y eficaces es la ilusión de todo científico

y/o institución dedicada al diseño y producción de medicamentos. En este sentido en el devenir

histórico, se han implementado varias metodologías en aras de lograr poner a punto nuevas

moléculas que han ido surgiendo, pero la mayoría de estas inventivas han sido “Métodos de

Prueba y Error”. Los métodos más modernos, dentro de ellos los QSARs, intentan minimizar o



eliminar este inconveniente y solamente probar aquellas entidades moleculares con mayores

perspectivas de ser un fármaco con adecuadas características para conformar un medicamento.

Simulación de cribado virtual

Para ejemplificar la metodología propuesta con anterioridad, se realizó una simulación de

“screeening” virtual utilizando una serie de 129 nuevos compuestos inhibidores de la enzima

fanesiltransferasa (FTI), los cuales mostraron tener potente actividad antimalárica, la que fue

reportada en varios estudios.20, 99, 139, 140 La gran mayoría de estos compuestos han sido predichos

con altas (superiores al 80%) probabilidades posteriores de clasificación como antimaláricos (ver

Anexo 4). Este tipo de moléculas son desconocidas para los modelos desarrollados, pues desde el

punto de vista estructural y de modo de acción, en la serie de entrenamiento no se tuvieron en

cuenta compuestos análogos estructuralmente a estas entidades moleculares; por tanto se

evidencia que este experimento virtual puede ser tomado como un proceso de descubrimiento de

fármacos ya que los modelos han sido capaces de predecir la actividad de moléculas que no

estuvieron incluidas en su espacio experimental. Es decir, si se supone que nuestro laboratorio de

síntesis orgánica ha obtenido una serie nueva de compuestos (un sub-sistema) los cuales serán

evaluados en los modelos obtenidos en orden de predecir si estos poseen o no actividad

antimalárica. Si consideramos a estos inhibidores enzimáticos como nuestra serie de “nuevos

compuestos sintetizados”, los modelos hubiesen tenido una total exactitud en la predicción de

estos compuestos como antimaláricos al compararlos con los resultados experimentales que

posteriormente se le realizarían. En este sentido, la utilización de los modelos hubiese permitido

la identificación de un nuevo sub-sistema compuesto por un nuevo núcleo base (compuesto lider

o cabeza de serie). Esta simulación demuestra el poder predictivo y extrapolativo de los modelos

obtenidos que posibilitan identificar/seleccionar nuevos compuestos lideres con nuevos modos

de acción, destacando que de las 129 entidades en las que se experimentó, 104 fueron

clasificadas por encima del 80% por ambos modelos y solo 4 clasificadas como inactivas por uno

de los modelos.



Cribado Virtual y sus Ventajas en el Proceso de Selección de Nuevos Cabezas de

Serie.

Por otra parte y en el orden de encontrar nuevos fármacos con actividad antimalárica dichos

modelos fueron sometidos a prueba nuevamente, determinando los porcentajes de buena

clasificación de 474 compuestos reportados en la literatura especializada con múltiples acciones

farmacológicas, 21, 22, 25, 45, 72, 77, 78, 81-122 y que no se tuvieron en cuenta para el desarrollo de los

modelos de clasificación, los cuales pueden apreciarse en el Anexo 5. De este estudio resultaron

clasificados como Antimaláricos 123 compuestos que estos están bien caracterizados

farmacocinética, farmacodinámica y farmacológicamente y con mecanismos de síntesis

instaurados, de ellos algunos ampliamente conocidos como: Aciclovir y Fanciclovir, químicos

representativos en la terapia del VIH; o quizás el Nifedipino y la Glibenclamida, conocido

fármaco bloqueador de los canales del Ca2+ utilizado contra las afecciones cardiovasculares y un

hipoglusemiante oral para tratar la Diabetes Mellitus por su orden, extensamente empleados

ambos en la terapia médica actual. Por otra parte destacan varios casos (10) clasificados por

ambos modelos con un 100% de probabilidad de ser activos contra la malaria, compuestos que se

muestran muy promisorios para corroborar su actividad en estudios preclínicos pues a priori

manifiestan una gran potencia.

Ya que estos son compuestos bien caracterizados, el descubrimiento de ellos como activos

ante la malaria presupone un salto dentro de la ruta crítica del medicamento para ellos, puesto

que se evitaría el gasto de tiempo y recursos destinado a la determinación de los parámetros

farmacocinéticas y farmacodinámicos, de la vía de síntesis óptima, márgenes terapéuticos, etc.,

además de la tecnología de elaboración de estos para llegar a obtener un medicamento como

forma terminada.

Adicionalmente se cribaron otros 534 compuestos de síntesis de diferentes colaboradores de

nuestro grupo de investigación, de los cuales no se tiene a ciencia cierta los aspectos enunciados

con anterioridad, lo cual no disminuye su interés o perspectivas como nuevo fármaco

antipalúdico. De estos varios (46) resultaron también con elevados porcentajes de clasificación,

lo que presume una presumible actividad de los mismos como compuestos antimaláricos. El

resultado del cribado puede ser apreciado en el Anexo 5.


“Cuando estás próximo a realizar tus sueños todo cambia su color, lo mejor de todo es que el color lo pones tú."

Heriberto Rivera

CCoonncclluussiioonneess

De manera general puede considerarse que en el presente estudio se propuso un proceder

químico-teórico que favorece el descubrimiento y/o predicción de fármacos con actividad

antimalárica de una manera más racional y optimizada, mediante el empleo de modelos

matemáticos TOMOCOMD-CARDD-ADL. De manera particular puede resaltarse que:

Se obtuvieron los modelos matemáticos empleando descriptores lineales TOMOCOMD

CARDD estocásticos y no estocásticos basados en relaciones de enlace con los cuales se logró

describir y predecir con adecuada efectividad la actividad Antimalárica para la serie diseñada.

Se emplearon los modelos matemáticos obtenidos en el tamizaje (cribado) virtual de grandes

bases de datos para la identificación de NEM potencialmente activas como antimalárico que

no tenía dicha actividad reportada.

Se conformó una Base de Datos con nuevos compuestos de síntesis potencialmente activos

como antimaláricos los cuales fueron “corridos” por los modelos obteniéndose prospectos a

nuevos “cabezas de serie”.

"Detrás de cada logro hay otro desafío." Anónimo

RReeccoommeennddaacciioonneess

Luego de concluido el trabajo y atendiendo a los resultados obtenidos, a continuación

indicamos las fundamentales recomendaciones que deben resultar de nuestro estudio:

Combinar el resultado de los Modelos Químico-Teóricos obtenidos, con otros Modelos

TOMOCOMD-CARDD publicados y validados en el Cribado de grandes Bases de Datos tanto

de compuestos ya establecidos como fármacos como de NEM.

Obtener otros modelos QSAR-ADL en los que se empleen otras familias de descriptores

implementados en el software TOMOCOMD-CARDD para compuestos Antimaláricos.

Comparar los resultados obtenidos con otros tipos de descriptores diferentes reportados en la

literatura internacional.

Corroborar Experimentalmente los Resultados obtenidos del Cribado de los Nuevos

compuestos de síntesis y los compuestos no reportados con actividad antimalárica.

RReeffeerreenncciiaass BBiibblliiooggrrááffiiccaass 1. Romero Zaldivar, C. TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño "Racional" de

Fármacos Antimaláricos. Pregrado, Universiad Central "Marta Abreu" de las Villas, Santa Clara.

2. Marrero Ponce, Y. Índices Cuadraticos Moleculares: Aplicaciones al Diseño Molecular en estudios QSAR.

Universidad Central "Marta Abreu" de las Villas.

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(TOpological MOlecular COMputer Design) for Windows, version 1.0 is a Preliminary Experimental Version; in

Future a Professional Version will be Obtained upon Request to Y. Marrero. 2002.

8. Marrero-Ponce, Y.; Montero-Torres, A.; Romero Zaldivar, C.; Iyareta Veitía, M.; Mayón Pérez, M.; García

Sánchez, R. N. Non-stochastic and stochastic linear indices of the 'molecular pseudograph's atom adjacency matrix':

application to 'in silico' studies for the rational discovery of new antimalarial compounds. Bioorganic & Medicinal

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Anexos

Table.- Molecular Structure of Antimalarial Compounds Selected from Literature for Developing the Classification Models.

O OO O H

OEt O OO O H

OMeO OO O

H

O OO O

H

HO

CO2Me

(4) (1) (2) (3)

O OO O

Glucose-D-O

HO OO O

H

(AcO)4Glucose-D-O

HO OO O

H

HO

CO2H

O OO O OSiMe3

H (6) (5) (7) (8)

O OO O

OHNO2

CO2Me

O OO O

H

OH O

O

(10) (9)

O OO O

H

HCyclohexyl-S

O OO O

HPhenyl-S

O OO O

Fluorophenyl 3 HN

HO O

O O

HCCMeHCO

H

(12) (11) (13) (14)

O O

H

O O OOOHO O

H

O O

OH

OH O O

H

O O

OH

OO O

H

O O O

(15) (16) (17) (18)

O OO O O

OH

H

O OO O

H

O OO O

H

O OO O

H

(20) (21) (22) (19)

O OO O

H

O OO O

H

OHO O

O O

H

OHO O

O O

H

(26) (23) (24) (25)


Anexos

Table 1.- (Cont.)

OO OO

OOtBu

O

OO O

Ph OCH3O

OCH3

O O

(29) (30) (27) (28)

OOCH3

O

H

OOOCH3

O

OH

H

O

OOBn

O

H

OOOCH3

O OO

(32)

(34) (33) (31)

OC3H7On

O

H

C3H7nO2C

OO O

O

H R'

RO

OOO

OO

O

OOCH3

O

HO

OO

(38-47) (37) (36) (35)

no R R’ no R R’ no R R’ n-Propyl 38 39 CH3 CH3 Et H 40 H

i-Propyl n-Butyl n-pentyl 41 H 42 H 43 H 44 Tretradecyl H 45 (CH2)3Ph 46 CH2COOH H 47 48 CH2CHCH2 H Me H 49 Et H

n-Propyl n-Butyl 50 H 51 EtO2CCH2 H 52 Me n-Butyl EtO2CCH2 n-Butyl 53 54 n-Propyl

OO

OH

H

O

O OO O

H R'

RO O

O O

OMeMeO

(48-54) (57) (55) (56)

O NO O

H

O

H R'

R

OO

HOO

O

HO

O

O O OO O

H

(60) (58) (59) (61-65) no R R’ no R R’ no R R’ 61 62 H CH3 CH3 H 63 i-butyl CH3 64 65 CH2-(2-pyridyl) CH3 CH2 CHO CH3


Anexos

Table 1.- (Cont.)

O

O

OO

HOO O

OO

S

NH Cl

(66) (67)

O

O

OO

O

O

OO

O

OCH3O P

OO

Ph

OPh

O

O

O

O

(71) (70) (68) (69)

NHN N

HS

O O

O

OON NH NH N

Cl Cl (72)

(73)

NH

O

O

HN

NH

O HN

NHOH O

O HN

NH2O

O

(74)

O

HN

NH

O

OH

HN

O

ONH2

ON

O

HN

NH

O

OH

HN

O

ONH2

O (76) (75)

H

H

H

H

NC H

CN

H

H

O OO

OOH

N

OCl

Cl

OC2H5

O

(80) (79) (77) (78)

H

HH

H

NC

H

HH

OCN

NH

XO

R

R1

R2

N(C2H5)2

O

(81) (83-91) (82)


Anexos

Table 1.- (Cont.) R1 R2 X no R R1 R2 X no R

4-ClC6H4 83 84 Cl H S F H 4-ClC6H4 S 85 86 Cl CH3 C6H5 SO2 Cl H 2,3-(CH3O)2C6H3 SO2 87 88 Cl H 4-ClC6H4 SO2 F H 3-CH3OC6H4 SO2 89 90 F H 3,4-(CH3O)2C6H3 SO2 F H 4-ClC6H4 SO2

91 CH3 SO2 F CH3

no X R no X R 92 93 Cl (CH2)3 Br CHMe(CH2)3 94 95 Cl (CH2)4 Cl (CH2)6 96 97 Cl CHMeCH2 Cl (CH2)5

NX

NH R NEt2 98 99 Cl (CH2)8 Cl (CH2)12 101 100 Cl (CH2)10 I CHMe(CH2)3

102 103 I CHMeCH2 Br CHMeCH2 104 105 CF3 (CH2)12 Br (CH2)12 107 106 Br (CH2)10 I (CH2)10

(92-110) 108 109 I (CH2)12 F (CH2)10 110 F (CH2)12

N

HN

OH

N

N

HN

Cl

N

Cl

N

HNNH2

OH

ClN

HN

Cl

N

Cl F

(112) (114) (113) (111)

N

HN

Cl

NH

OH

N

NH

Cl

N

N

NH

Cl

NH

N

HNNH

OH

Cl

(118) (117) (116) (115)

NH

O

COOR1R2

R3

OO

OO

H H

(119) (120) (121-127)

no R1 R2 R3 no R1 R2 R3 n-C3H7- p-ClC6H4CH2O- n-C4H9-121 122 C2H5 CH3 C6H5OCH2CH2O- n-C4H9- p-CH3C6H4OCH2CH2O- n-C4H9-123 124 CH3 C2H5 C6H5O(CH2)6O-

n-C3H7O-125 126 CH3 CH2=CHCH2O- C12H25O- C2H5 C12H25O-

NC l

H NHN

O O

O

Ph

P h

n-C4H9- n-C8H17O- 127 CH3

(128)


Anexos

Table 1.- (Cont.)

HN N

O

OH

O

OO

O

O

O

Cl

HN N

O

OH

OO

O

O

O

O

(129) (130)

HN N

O

OH

O

OO

O

O

ON

O

HN N

O

OH

O

OO

O

O

O

O

O

(131) (132)

HN N

O

OH

O

OO

O

Cl

N

O

HN N

O

OH

O

OO

NH

Cl

N

O

(134)

(133)

HN N

O

OH

O

O

O

O

ONHH

N N

O

OH

O

O

O

O

ON

(135) (136)

HN N

O

OH

O

O

O

Cl

NHN N

O

OH

O

OO

O

Cl

N

(137)

(138)


Anexos

Table 1.- (Cont.) O

N N

NH2

H2N C2H5

ClH

N N

NH2

H2N C2H5

OCH3

H

HN N

O

OH

O

Cl

O

NH

(140) (141) (139)

NCl

HN

N Cl

NH

NCl

HNN

N Cl

(143) (142)

NCl

HN

N Cl

NH

N N

Cl

NN

HN

Cl

OH

N(C2H5)2Cl

NN

Cl

Cl

(145)

(144) (146) no R no R

NCH3

(CH2)3 N(CH3)2N N(CH3)2

N

HN

Cl

OCH3

R 147 148

NNNN C2H5149 150

NN N NN CH3(147-152) 151 152

N

HN

Cl

OH

N(C2H5)2

N

R3

R7 R2

R4

N

HN

Cl

OCH3

(153) (154) (155-159)

no R2 R3 R7 R4 no R2 R3 R7 R4

155 H CH Cl N

HN

R7

HNN

HN

R7

HN

156 H CH CF3

157 Ph N H NH

HNN N

R2

HN158 H CH Cl


Anexos

Table 1.- (Cont.) no R2 R3 R7 R4

HN

NH

N

N

O

Cl

Cl

O159 H CH Cl

HNNH

N Cl

O

(160)

OO

OO

(162) (161)

OO FF O

O FF

(163)

(164)

N

H3CO

HNNH Lys Leu AACH

H3C

(CH2)3

AA = D-Valyl (166)AA = D-Alanine (167)

OO

(165)

N

2

34 10 5

6

7891

HN4`3`

2`1`

6`5`

H3CO

HNNH LeuCH

H3C

(CH2)3 X

X = OH (168)

X = Alanyl (169)

X = Alanyl-Leucyl-Alanyl (170)

(171-188)

no C1´ C6 C3 C5 C2´ C3´ H H NHCH3 H H H 171 H H N(CH2CH3)(CH3) H H H 172 H H NH(CH2)2CH3 H H H 173 H H NH(CH2)5CH3 H H H 174

175 NH2 Cl H H H H H H NHC2H5 H H H 176 H H NH(CH2)3CH3 H H H 177

178 NH2 H H H H H H H N(CH3)2 H H H 179 H H N(C2H5)2 H H H 180 H H NHCOOCH3 H H H 181

182 NHCH3 OCH3 H H H H H H NHC2H5 Cl H H 183 H H NHCH2CH2OH H H H 184


Anexos

Table 1.- (Cont.) no C1´ C6 C3 C5 C2´ C3´

H H 185 N(CH2CH2OH)2 H H H H H 186 N(CH3)2 Cl H H

187 OH H H H H H H H 188 NHSO2CH3 H H OCH3

OO

H

HO

O

R3R2

R1

OO

O

H

H

F3C OH

OO

(199) (189-198)

no R1 R2 R3 no R1 R2 R3 189 CF3 H H 190 CF2CF3 H H 191 CF2CF2CF3 H H 192 CF2CHFCF3 H H 193 CF3 CH3 H 194 CF3 C6H5 H 195 CF3 CF3 H 196 CF3 CF3 C6H5 197 C6F5 C6F5 C6F5 198 CF3 COOEt H

no R no R

O

N

OO

H

R

O

-CH3 200 201 -CH2CH=CH2 N

CH2CH2202 203

SCH2

OCH2204 205

H -CH2CH(CH3)2 206 207

(200-208) -CH2CHO 208 no R no R

O

H

NR

OH

OO

CH3CH2CH2 C4H9 209 210 n-C5H11 i-C5H11 211 212

(CH3)2NCH2CH2 HO2CCH2 214 213 HO2C(CH2)5 (CH3)3CO2CCH2 216 215

p-ClC6H4CH2 C6H5CH2 218 217 (209-220) C6H5(CH2)2 C6H5(CH2)3 219 220

O

OO

O

CHO

HH

H

H

OC2H5

OO

O

O

CHF2

OC2H5

HH

H

H

OO

O

OOC2H5

HH

H

HF

F

OO

O

OOC2H5

HH

H

HO

(222)

(224) (223) (221)


Anexos

Table 1.- (Cont.) F

OO

O

OO

OO

OOR3

R2R1

H

H

H

OO

O

OOR

OH

H

H

H

OO

O

OR

HH

H

HH

H

OC H2 5

HH (235-238) (225) (231-234) (226-230)

no R no R1 R2 R3 no R

H2C

F226 231 235 CH2CHO OH CH3 CH2CF3

H2C

F227 232 236 CH2C(O)CH3 CH3 OH CH2CF3

H2C F228 233 237 CH2CHF2 OH CH3 C2H5

H2C F

F F

F F

234 238 229 CH2CF2CH3 CH3 OH C2H5

OOH3CO

Ar

R

ROCH2 F230 (239-258) no Ar R,R no Ar R,R no Ar R,R 239 Ph Me, Me 246 253 3,4,5-

(MeO)3Ph cycloheptyl 4-MeSPh cyclohexyl

240 Ph cyclopentyl 247 4-CF3OPh cycloheptyl 254 4-MeS(O2)Ph cyclohexyl 241 Ph cyclohexyl 248 4-ClPh cycloheptyl 255 4-NO2Ph cyclohexyl 242 249 Ph cycloheptyl 4-FPh cycloheptyl 256 4-ClPh cyclohexyl 243 250 4-MeOPh cyclobutyl 4-MeSPh cycloheptyl 257 4-FPh cyclohexyl 244 4-MeOPh cyclohexyl 251 258 4-MeS(O2)Ph cycloheptyl 4-F3CPh cyclohexyl 245 4-MeOPh cycloheptyl 252 4-EtPh cycloheptyl

no Ar no Ar no Ar

12O

OO

ArOMe

HPh p-PhPh 1-naphtyl 259 260 261

p-MeOC(O) p-MeOCH2Ph p-HOCH2Ph 262 263 264 OCH2Ph p-MeC(O) p-(-p´-FPh p-FPh 265 266 267 (259-269) OCH2Ph CH2OCH2)Ph

p-F-o-MePh p-CF3Ph 268 269

OO

O

OO

HH

H

R1

CH2CH2COOR2

R2 no R1 R2 no R1

270 271 Cl CH3 F CH3

272 273 Br CH3 OCH3 CH3

274 Cl H 275 F H

276 (270-277) Br H 277 OCH3 H


Anexos

Table 1.- (Cont.) no Z Ar no Z Ar

O

OO

ZAr12

Hp-MeOPh p-ClPh 278 279 SO2 SO2

p-MeOPh 280 SO2 Ph 281 S p-ClPh 282 283 S S Ph

(278-283) no R no R

O

OO

H

OMe

OR

285 284 H2C H2C

287 286

NH2CFH2C

(284-289) 288 289

NH2C NH2C CH3

OO

Ph(OH3C)-p p-(CH3O)Ph

NS PhO

O

OO


NS CH3O

O

(290) (291)

OO


SOO

OO


O

(292) (293)

OOO

OCH2OH

OOO

OCHO

OOO

OCH2

O OOO

OH

(294) (295) (296)

O

O O

O

O

H

H

HO

O O

O

O

H

H

HO

O OMe

O

O

H

H

HO

O OMe

O

O

H

H

H

(297) (298) (299) (300)

O

OO

R1O

RH

HH (301-316)

no R1 R no R1 R 301 CH3 H 309 CH3(CH2)2- H 302 310 CH3 CH3CH2 CH3(CH2)3- H 303 311 CH3 CH3(CH2)2- (CH3)2CHCH2- H


Anexos

Table 1.- (Cont.) no R1 R no R1 R

304 312 CH3 CH3(CH2)3- C6H5(CH2)4- H 305 313 CH3 CH3(CH2)4- C6H5(CH2)2- H

p-ClC6H4(CH2)3- 306 314 CH3 C6H5(CH2)3- H p-ClC6H4(CH2)3- 307 315 CH3 (CH2)2COEt H

308 CH3CH2 H 316 (CH2)2CO2H H no R no R

OOO

OR

CHO CH2OCH2CCH 317 318 CH2OCH2CH=CH2 4-NO2C6H4COOCH2 319 320

4-CH3C6H4SO2OCH2 4-ClC6H4NHCOOCH2 321 322 4-ClC6H4NHCSOCH2 4-FC6H4NHCSOCH2 323 324

CH2OCSNHC6H5 4-CF3C6H4CH2NHCO 325 326 4-CF3C6H4CH=CH COSC6H5 327 328 (317-328)

O

OO

O

Nuc10

H

H

O

OO

O

OO

COCH3 (329) (331-347) (330) Aryl nucleophile and site of 10 Nuc Stereo Product no Attachment Chemistry trioxane

R'O OR'

R’= Me 331 α

R’= Allyl 332 α

MeO OMe

OMe 333 -- α

MeO OMe

334 α --

R’= H 335 α R’= Me 336 α O R' R’= Et 337 α

R’= t-butyl 338 α S 339 α --

R’= Me 340 α R’= PhCH2 341 α R'N342 α

R’=

OCH2

R’= EtOOCH2 343 α

NMe

344 α --


Anexos

Table 1.- (Cont.) no Aryl nucleophile and site of 10 Nuc Stereo Product

Attachment Chemistry trioxane 345 R’= Cl β 346 R’= F

R'MeAl β

347 R’= SMe β

OO

OH

HMeO

R4

HO

OO

OH

HMeO

ZO

OO

OH

HMeO

ZO

OO

OH

MeO (352) (353-355) (356-359) (348-351)

OO

OH

MeO

H2CZO

OO

OH

MeO

ZOH2Cno R4

348 Me

349 PhCH2

350 Me3SiCH2 (362-363) (360-361) 351 H

no Z no Z no Z

(PhO)2 P(O) PhCH2 p-FPhCH2 353 354 355

(PhO)2 P(O) PhCH2 p-FPhCH2 356 357 358

H p-FPhCH2 H 359 360 361

p-FPhCH2 H 362 363

O

OO

H

H

MeO

OR

OO

OH

MeO H

OA

PRO

ROZ R

SO O

(376-378) (373-375) (364-378) (379-382) no A no R Z

364 PhCH2 373 Ph O

365 MeOOCPhCH2 374 Et O

366 HOOCPhCH2 375 Et S

367 no R no R Et2NC(O)PhCH2 COOMe

H3C368 377 376 Me2NCH2CH2OOCPhCH2

369 t-BuOOCNHCH2 378

NMe2

no 382 R =

ON

Me

CH2

Me 370 no R no R Me2N

Me PhCH2 371 379 380 Et2N

CH2:CHCH2 372 381 Ph2N


Anexos

Table 1.- (Cont.)

O

OO

H

MeO

H

O

O

O

O

O

H

H OO

MeO

(383)

NR1

R2 R4R3

HO-CH2-CH(C2H5)NH C12H25

(384) (385-393)

no R1 R2 R3 R4

385 CH3 CH3 CH3 C12H25

386 C2H5 C2H5 C2H5 C12H25

387 C3H7 C3H7 C3H7 C12H25

388 CH3 CH3 C2H5 C12H25

389 CH3 CH3 C3H7 C12H25

390 CH3 CH3 C4H9 C12H25

391 CH3 CH3 Br-(CH2)2 C12H25

392 CH3 CH3 C12H25 C12H25 CH3 CH3 C6H5-CH2 C18H37 393

NC16H33394

no R1 R2 R3

395 CH3 CH3 C12H25

NR1

R2 CH2CH2OHR3

396 CH3 CH3 C14H29

397 CH3 C12H25 C12H25 398 C2H5 C2H5 C12H25 (395-400)

399 C2H5 C2H5 C14H29

400 C2H5 C2H5 C18H37 O

OOH

(H2C)3O

OOH

(H2C)3

OHNCH3

(CH2)10 N

CH3

(401)

(402) (403)


Anexos

Table 1.- (Cont.) O O

OOH

O

OOH

OOH

(404) (405) (406)

COOHHO

HO

CH3

NH

OCl

Cl

O

O

COOHHO

HO (408) (407) (409)

COOHHO

HO CF3

COOHHO

HO

COOHHO

HO (410) (411) (412)

O

O

O

O

OH

OH

H

HO

HO

HCOOHHO

HO

COOHHO

HO

CH3

(413) (414) (415)

OH

OH

H

HO

HO

H

O

O

CN

O

O

CN O

OO

ROH

O

HR1

(417-431) (416) no R1 R no R1 R no R1 R

CH3 H 417 418 419 H CH3 CH3CH2 H 420 CH3(CH2)2 H 421 (CH3)2CH H 422 EtO2CCH2 H

C6H5(CH2)3 p-ClC6H4(CH2)2 423 C6H5CH2 H 424 H 425 H CH3 CH3(CH2)3 CH3(CH2)2 CH3(CH2)3 C6H5CH2 CH3(CH2)3 426 427 428

p-ClC6H4(CH2)2 CH3(CH2)3 C6H5(CH2)3 CH3(CH2)3 EtO2CCH2 CH3(CH2)3 429 430 431


Anexos

Table 1.- (Cont.) no n Ar

COCHO

n(H2C)O COCH CH Ar

CH Ar

433 3 3,4-(CH3O)2C6H3 434 3 3-CH3OC6H4 435 4 3,4-(CH3O)2C6H3 COCH3O

(H2C)3O

O

OCOCH CH

(432) (433-436) 436 6 3,4-(CH3O)2C6H3

O

OO

O

HH

Ph

O

O

OO

O

H

H

O

O

OO

O

O

H

H

OO

O

O

H

H

O

O

(439) (438) (437)

O

OO

O

HH

Ph

F F

N O

NR NH

NH

OO

O

H

N

N R1

NH2

H2N

R2

O

R3-R456

(441-448) (449-451) (440) no R1 5-6 R2 R3-R4 no R1 5-6 R2 R3-R4

NH (CH2)2 441 NH CH2 Glu 442 Glu (CH2)3Ph-3,4,5-

(OMe)3 443 NH H2 (CH2)2 Glu 444 NH H2

445 NH (CH2)2 Glu 446 NH H2 (CH2)2-O- Glu 447 O (CH2)2 Glu 448 NH H2 (CH2)2-S- Glu no R no R no R

SO O

H Ac 449 450 451

NH

HN

NH

O

O

OH O NNH

HN

HN

NH2

O

O

OH

Br

O

(453) (452)


Anexos

Table 1.- (Cont.)

NNH

HN

HN

NH2

O OH O

O R R = (454)

(454-460)

H2N

R = R = (455) (456)

R = OCH3 R = (458) (457)

H2NR = R = (459) (460)

R

O

N

O

O

R

O

N

O

OO

H (461)

O

(462)

N (463) (465) (466)

(461-466) -CH3 (464) (467)


Anexos

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Anexos

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Anexos

44. Jain, R. ; Vangapandu, S. ; Jain, M. ; Kaur, N. ; Singhb, S. ; and Singhb, P. P. Antimalarial Activities of Ring-Substituted Bioimidazoles. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1701–1704.

45. Itoh, T. ; Shirakami, S. ; Ishida, N. ; Yamashita, Y. ; Yoshida, T. ; Kimb, H. S. ; and Watayab, Y. Synthesis of Novel Ferrocenyl Sugars and their Antimalarial Activities.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 1657-1659.

46. Reichenberg, A. ; Wiesner, J. ; Weidemeyer, C. ; Dreiseidler, E. ; Sanderbrand, ; Altincicek, B. ; Beck, E. ; Schlitzerc, M. ; and Jomaa , H. Diaryl Ester Prodrugs of FR900098 with Improved In Vivo Antimalarial Activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 833–835.

47. Ryckebusch, A. ; Deprez-Poulain, R. ; Maes, L. ; Debreu-Fontaine, M. A. ; Mouray, E. ; Grellier, P. ; and Sergheraert*, C. Synthesis and in Vitro and in Vivo Antimalarial Activity of N1-(7-Chloro-4-quinolyl)-1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Derivatives. J. Med. Chem. 2003, 46, 542-557.

48. No¨teberg, D. ; Hamelink, E. ; Hulten, J. ; Wahlgren, M. ; Vrang, L. ; Samuelsson, B. ; and Hallberg, A. Design and Synthesis of Plasmepsin I and Plasmepsin II Inhibitors with Activity in Plasmodium falciparum-Infected Cultured Human Erythrocytes. J. Med. Chem. 2003, 46, 734-746.

49. Murray, P. J. ; Kranz, M. ; Ladlow, M. ; Taylor, S. ; Berst, F. ; Holmes, A. B. ; Keavey, K. N. ; Laxa-chamiec, A. ; Seale, P. W. ; Stead, P. ; Upton, R. J. ; Croft, S. L. ; Clegg, W. ; and Elsegood, M. R. J. The Synthesis of Cyclic Tetrapeptoid Analogues of The Antiprotozoal Natural Product Apicidin. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 773-776.

50. Ohkanda, J. ; Lockman, J. W. ; Yokoyama, K. ; Gelb, M. H. ; Croft, S. L. ; Kendrich, H. ; Harrell, M. I. ; Feagin, J. E. ; Blaskovich, M. A. ; Sebti, S. M. ; and Hamilton, A. D. Peptidomimetic Inhibitors of Protein Farnesyltransferase Show Potent Antimalarial Activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 761-764.


Anexos

Table 1.- Classification of Active Compounds in the Training and Test Sets by the Use of LDA-QSAR Models Developed Using Non-stochastic (Eq. 1) and Stochastic (Eq. 2) Bond-Based Linear Indices.

Drugs name ∆P% a ∆P% b Drugs name ∆P% a ∆P% b

Training Set Cinchonine -3.19 -40.39 Pyronaridine 99.21 99.42 Hydroxychloroquine 3.98 54.35 Quinacrine 84.03 94.35 CDRI 87209 -2.89 -62.34 Amodiaquine 50.72 60.56 WR 33,063 99.27 99.99 Tetracycline 99.04 94.41 WR 122,455 92.50 99.86 Doxycycline 98.41 89.10 Pamaquine 48.27 60.72 Clindamycin 82.46 89.54 Primaquine 11.93 -8.86 Ciprofloxacin 65.84 67.88 WR 225498 99.52 99.53 Yingzhaosu A 89.23 99.47 WR 242511 96.69 98.24 Yingzhaosu C 32.89 57.94 M8506,Trifluoracetylprimaquine -64.07 57.66 Arteflene 98.69 99.82 CDRI 8053 94.62 54.55 Fenozan - 50 F 98.83 98.30 Chloroguanide -77.40 13.37 Exifone -74.94 66.02 Chloroproguanil -77.81 3.34 Methylene blue -55.56 -95.58 Pyrimetamine -84.86 -73.11 WR 197236 96.65 83.92 Trimethoprim 48.27 -69.96 Piperaquine 96.79 98.19 Sulfalene -54.19 -72.37 Desferrioxamine 95.79 98.13 Dapsone -64.55 -3.67 Axisonitrile-3 -88.01 -24.59 Sulfisoxazole -53.76 -33.21 Berbamine 99.99 98.46 WR 99210 56.32 24.95 Malagashanine 80.70 53.50 PS- 15 14.69 62.54 Berberine 89.42 -31.18 Artemisinin 96.28 93.14 10,12 Peroxycalamenene 48.37 -66.29 Bispyroquine 95.80 97.76 Simalikalactone D 96.71 99.94 Fluornemethanol 45.26 99.84 Gutolactone 95.60 99.92 Artemisitene 95.78 94.46 Lissoclinotoxin A 77.34 18.33 B- arteether 99.66 97.32 Licochalcone A 4.60 -16.26 Sodium artesunate 99.34 99.29 Cycloleucine -95.75 -82.46 Tripiperakin 99.11 99.55 Nitroguanil -86.89 -52.91 6-demethyl-6-difluoromethyl B-arteether 99.75 99.94 Cloguanamil -92.66 -93.84

Gossypol 94.39 99.72 Metachloridine -80.00 -15.57 CN 10443 99.39 99.69 Supazine -36.46 -73.58 Benzonaphthyridine 7351 99.65 99.65 Cilional -45.13 8.68 12278 R 95.97 98.48 WR 10 488 22.15 -16.95 Secoartemisinim 93.97 88.78 Acedapsone 5.27 33.55 (+)- 4,5 Secoartemisinim 94.13 94.03 Gentiopicrim 23.42 61.50 9- Desmethylartemisinin 94.92 78.79 Oxychlorochin -54.10 10.78 6,9 Didesmethylartemisinin 94.92 78.79 Antimalarine 19.36 0.59 Lapinone 99.39 99.69 Brindoxime 15.24 56.51 Menctone 91.61 94.48 Amquinate 66.11 11.94


Anexos

Table 1.-(Cont.) Drugs name* ∆P% a ∆P% b Drugs name* ∆P% a ∆P% b

Fluoroquine 15.82 78.76 42 99.20 97.55 Pentaquine 63.49 73.32 43 99.50 98.65 Dabekhin -49.39 -19.25 44 99.99 100.00 Methylchloroquine 7.71 68.45 46 98.07 94.82 RC- 12 69.48 32.11 47 98.11 92.83 Dimeplasmin 62.74 51.55 49 98.70 96.03 Azamepacrine 86.01 95.26 50 99.11 97.76 Mepacrine 82.39 87.40 51 99.85 96.72 Aristochin 99.99 99.97 53 99.82 99.78 Chalcone -62.01 -69.21 54 99.88 99.75 2-(4-Metoxybenzoyl)-1-napthoil acid -42.73 -53.30 55 30.78 69.21

oxalic bis(2-hidroxy-1-napthylmethylene)hidrazide 1.46 11.75 56 82.99 -2.25

buquinolate 95.12 97.06 58 68.60 91.64 decoquinate 99.56 99.99 59 87.44 93.88 methyl benzoquate 91.41 75.02 60 96.28 93.14 12-(3'-hydroxy-n-propyl)-deoxoartemisinin 99.28 98.92 61 93.62 90.58

Aminopterin 76.48 87.40 62 94.31 80.89 1 97.44 91.46 64 99.39 95.40 2 98.64 98.37 65 97.16 94.82 3 98.00 96.23 66 99.91 99.76 4 99.78 99.65 67 99.90 100.00 6 98.47 99.97 69 99.76 89.56 7 100.00 99.99 70 99.87 99.94 9 99.96 99.88 71 97.46 87.29 10 99.94 99.79 73 94.48 99.11 11 99.91 99.90 74 99.81 99.99 13 99.65 99.98 76 98.50 99.28 14 98.98 99.48 77 -62.01 -69.21 15 99.09 97.87 78 -66.48 37.02 17 99.65 99.28 80 -82.77 -78.66 19 99.33 98.69 82 36.06 79.30 21 98.64 98.17 85 24.59 50.61 22 99.06 98.91 87 35.89 86.95 23 98.15 97.85 88 78.93 81.72 24 98.97 98.07 89 94.92 83.86 25 99.56 99.41 91 -16.46 88.90 27 36.51 46.97 93 -1.95 70.88 28 73.88 56.66 95 41.01 37.25 30 98.44 72.74 96 -41.90 23.85 32 97.50 96.96 98 72.24 76.05 34 96.28 98.53 100 88.31 94.44 36 92.52 92.09 101 -22.57 74.72 38 95.58 96.07 102 -61.50 45.89 39 98.09 91.43 104 99.40 99.96 40 98.70 95.68 105 94.74 99.18


Anexos


107 80.73 95.84 174 88.41 94.46 108 92.11 99.16 176 43.93 -32.14 109 90.66 97.42 177 73.87 44.47 111 66.82 89.75 178 -3.23 -43.15 112 93.05 92.88 180 55.57 -18.25 114 83.44 22.07 181 92.53 -40.55 115 27.89 57.10 182 80.41 -37.97 117 48.51 18.84 184 31.70 -34.05 118 94.50 54.15 185 54.28 -10.99 119 8.39 63.60 187 48.06 70.47 120 8.39 63.60 188 63.75 -70.82 122 95.84 82.22 189 95.63 99.75 123 96.13 90.07 191 99.98 99.99 124 99.72 99.46 192 99.86 99.99 125 99.77 99.99 194 99.88 99.96 127 98.28 99.95 195 99.89 99.98 129 99.86 99.66 196 100.00 100.00 130 100.00 99.98 198 99.89 99.94 132 99.61 99.28 199 99.47 99.94 133 99.86 98.99 200 97.70 95.93 135 99.99 99.76 202 99.11 96.08 136 99.35 99.01 203 99.39 95.40 138 98.54 96.15 204 99.29 98.98 139 98.83 95.52 206 93.62 90.58 140 -59.80 -83.24 207 98.63 99.24 142 96.35 97.07 208 97.16 94.82 144 87.15 74.99 209 94.09 93.28 146 77.95 89.98 210 96.87 96.02 147 91.03 79.98 211 97.93 97.71 148 83.43 90.94 213 93.88 83.54 150 95.86 89.19 214 87.42 91.08 152 83.64 82.06 216 98.82 99.85 153 50.72 60.56 217 97.21 90.57 155 94.19 90.06 219 97.80 94.82 156 99.91 99.98 220 98.52 97.69 157 99.76 93.14 221 98.88 98.13 159 99.71 97.44 223 99.69 99.83 160 99.96 99.60 224 99.92 99.79 162 73.59 49.89 225 98.79 98.43 163 85.75 88.54 227 99.83 95.52 165 92.00 -76.86 228 99.88 99.26 166 99.82 99.97 229 99.98 99.78 167 99.55 99.88 230 99.98 99.13 169 82.72 73.07 231 99.87 99.74 170 99.53 99.82 233 99.96 98.35 171 38.84 -69.49 234 99.99 99.86 173 53.61 8.18 235 99.93 99.85


Anexos


237 99.89 99.91 298 92.52 92.09 238 99.98 100.00 300 63.72 73.96 239 57.09 4.33 301 95.59 90.26 241 92.90 57.12 302 97.75 96.33 242 95.53 74.65 304 99.09 98.96 243 94.83 39.15 305 99.43 99.45 245 98.75 87.91 306 99.61 99.27 246 99.95 95.62 308 97.17 91.98 248 96.45 92.60 309 98.70 96.03 249 97.08 94.28 310 99.11 97.76 250 98.40 94.65 312 99.76 99.19 252 97.27 90.92 313 99.35 97.06 253 97.43 90.20 314 99.94 99.37 255 97.87 92.33 316 99.59 95.72 256 94.35 86.55 317 98.09 97.25 257 95.34 89.49 318 99.40 98.64 259 98.44 72.74 320 99.99 99.62 260 99.33 84.95 321 99.84 99.89 261 98.93 74.46 322 99.83 99.88 262 99.27 88.44 324 99.93 99.84 264 99.22 92.21 325 99.90 99.29 265 99.56 95.56 326 99.99 99.98 266 99.94 99.67 327 99.96 99.97 268 99.27 95.41 330 84.93 83.12 269 99.87 99.49 331 99.96 98.93 270 99.95 99.93 332 99.98 99.81 271 99.96 99.93 333 99.99 99.37 272 99.95 99.97 335 99.58 98.64 273 99.98 99.83 336 99.69 98.97 275 99.93 99.95 337 99.80 99.12 276 99.90 99.98 338 99.83 99.96 277 99.97 99.88 340 99.65 97.96 279 97.35 97.50 341 99.92 99.23 280 96.77 91.54 342 99.95 99.53 281 98.18 85.42 343 99.90 99.34 282 94.85 95.26 345 99.94 99.98 284 99.65 97.14 346 99.97 99.98 285 99.85 98.58 347 99.97 99.98 287 99.73 95.58 348 98.32 91.83 288 99.78 97.31 350 97.77 99.92 289 99.78 96.73 351 97.35 85.55 291 97.20 69.87 352 91.39 58.29 292 98.95 72.07 353 99.91 99.86 293 97.13 62.52 355 99.78 99.30 294 98.09 97.25 356 99.94 99.92 296 100.00 100.00 357 99.78 98.38 297 90.86 82.04 359 98.32 91.83


Anexos


360 99.77 98.51 416 97.25 99.26 362 99.94 99.74 417 96.28 93.14 363 99.32 93.30 418 96.94 90.44 364 99.68 95.32 419 98.60 95.30 366 99.85 99.35 421 99.09 98.75 367 99.96 99.46 422 99.09 98.75 369 99.83 99.45 423 99.30 96.82 370 97.11 87.96 425 99.74 99.11 371 99.32 97.35 426 99.52 98.93 372 99.96 99.64 427 99.85 99.72 374 99.37 99.50 428 99.85 99.40 375 99.75 99.49 430 99.96 99.91 376 99.71 99.66 431 99.90 99.70 378 99.93 99.74 432 94.91 78.00 379 98.53 85.26 433 99.99 97.06 380 99.65 97.14 434 99.85 93.99 381 98.97 95.54 436 99.99 99.75 383 100.00 100.00 437 100.00 100.00 384 14.04 19.48 438 99.82 98.64 385 -64.78 -86.62 440 99.99 99.88 386 -6.49 82.31 441 57.48 74.46 387 49.00 98.90 442 71.78 81.68 388 -45.32 -43.55 443 71.78 81.68 390 -0.40 32.15 445 79.21 86.70 391 -7.23 -18.28 446 88.79 89.96 392 95.38 99.28 447 79.21 86.70 394 79.22 93.52 448 86.99 94.79 396 6.47 -4.91 449 100.00 100.00 397 97.42 99.97 450 99.79 99.78 398 -3.08 89.02 451 99.91 99.86 400 88.53 98.00 452 96.02 97.97 401 1.83 10.00 453 89.99 97.18 403 71.78 82.09 454 94.95 91.83 404 -17.60 52.68 456 96.49 97.82 405 -34.64 63.51 457 98.94 97.14 407 -19.93 61.62 459 95.35 96.19 408 -70.32 -0.25 460 96.59 98.27 409 -71.87 15.88 462 92.36 88.43 410 -24.34 61.88 463 95.41 97.76 412 -65.18 -5.53 465 97.92 86.18 413 -66.95 10.17 466 98.00 93.61 414 -15.22 62.83

Test Set Quinine 55.90 3.38 Quinocide 8.88 67.05 Chloroquine 4.07 61.26 WR 238,605 99.81 99.72 Mefloquine 89.87 99.77 WR182393 -26.40 66.68 Halofrantine 85.82 99.96 Cycloguanil -48.09 -68.70


Anexos


Sulfadoxine 34.54 -58.49 37 83.73 77.48 Sulfamethoxazole -58.72 -39.01 41 98.62 97.28 Clociguanil -33.47 -24.72 45 99.65 98.70 Nitroquine -54.06 45.17 48 97.17 91.98 Dihydroartemisinin 95.39 96.50 52 99.42 99.17 Iso- artemisitene 94.69 92.57 57 98.60 59.07 B artemether 98.00 96.23 63 98.63 99.24 Artelinic acid 99.80 99.77 68 99.77 98.62 7,7 Difluoro-B-arteether 99.98 99.67 72 94.19 90.06 Cycloquin 99.67 100.00 75 98.27 99.89 9-Epiartemisinin 96.02 87.38 79 84.59 99.48 Lapacol -77.74 -56.33 81 -75.98 -52.81 Tebuquine 76.88 92.37 83 -34.94 -5.53 Octanoylprimaquine 96.22 98.23 84 -23.67 13.52 Hydrolapachol -62.33 -10.46 86 95.00 70.18 Atovaquone 22.79 -19.91 90 46.73 91.96 Amopyroquine 66.66 74.32 92 -29.09 0.48 Azithromycin 100.00 100.00 94 -4.13 4.26 Norfloxacin 38.39 58.79 97 19.48 17.34 Enpiroline 90.13 99.87 99 95.33 98.94 Refigallol -41.85 76.66 103 -46.74 39.10 WR 194905 99.76 100.00 106 86.91 95.72 Dioncophyline B 75.66 57.83 110 96.30 99.53 Strychnobrasiline 46.82 73.62 113 -6.03 -40.57 Brusatol 98.94 99.98 116 0.24 61.86 Hexalorxylol -16.45 -46.25 121 92.95 93.70 WR 135 403 -72.92 30.06 126 99.88 100.00 WR 226 253 29.57 97.37 128 99.98 99.92 CI - 608 99.85 99.91 131 100.00 99.96 Endochin 71.84 50.05 134 99.99 99.79 Isopentachin 52.55 90.60 137 99.86 99.73 floxacrine 93.34 96.85 141 -75.08 -82.68 Aecachinium 81.52 72.20 143 94.19 90.06 Naphthol blue-black 97.75 99.48 145 -75.14 -68.59 Methotrexate 80.76 84.55 149 87.00 91.15 Apicidin 99.94 99.96 151 98.65 98.03 5 99.63 99.74 154 17.06 -48.86 8 99.62 99.91 158 32.78 -4.45 12 99.08 98.97 161 68.94 -23.13 16 97.57 98.85 164 87.39 86.27 18 99.75 99.57 168 58.50 36.44 20 96.07 95.07 172 44.19 -46.48 26 85.86 83.81 175 15.71 8.94 29 91.39 58.29 179 26.19 -65.76 31 99.65 97.14 183 57.98 21.57 33 84.38 96.66 186 42.92 -20.99 35 99.04 97.70 190 99.38 99.97


Anexos


37 83.73 77.48 193 99.11 99.90 41 98.62 97.28 197 100.00 100.00 45 99.65 98.70 201 95.39 87.91 48 97.17 91.98 205 99.41 97.89 52 99.42 99.17 212 99.43 97.18 57 98.60 59.07 215 98.70 99.39 63 98.63 99.24 218 97.81 98.34 68 99.77 98.62 222 98.35 97.15 72 94.19 90.06 226 99.94 94.50 75 98.27 99.89 232 99.96 99.98 79 84.59 99.48 236 99.90 99.90 81 -75.98 -52.81 240 88.80 32.06 83 -34.94 -5.53 244 97.99 78.38 84 -23.67 13.52 247 76.55 98.23 86 95.00 70.18 251 98.15 89.25 90 46.73 91.96 254 97.04 80.68 92 -29.09 0.48 258 99.38 99.12 94 -4.13 4.26 263 99.60 92.12 97 19.48 17.34 267 98.99 93.55 99 95.33 98.94 274 99.91 99.95 103 -46.74 39.10 278 99.08 95.34 106 86.91 95.72 283 93.66 79.79 110 96.30 99.53 286 99.78 99.30 113 -6.03 -40.57 290 99.73 96.75 116 0.24 61.86 295 98.31 96.71 121 92.95 93.70 299 94.13 94.03 126 99.88 100.00 303 98.53 98.14 128 99.98 99.92 307 99.70 99.82 131 100.00 99.96 311 99.15 98.94 134 99.99 99.79 315 99.85 96.72 137 99.86 99.73 319 99.50 99.25 141 -75.08 -82.68 323 99.92 99.88 143 94.19 90.06 328 99.69 99.45 145 -75.14 -68.59 329 87.64 81.81 149 87.00 91.15 334 99.97 99.10 151 98.65 98.03 339 99.30 99.13 154 17.06 -48.86 344 99.84 97.78 158 32.78 -4.45 349 99.56 96.09 161 68.94 -23.13 354 99.65 97.14 164 87.39 86.27 358 99.86 99.61 168 58.50 36.44 361 97.56 73.25 172 44.19 -46.48 365 99.91 98.75 175 15.71 8.94 368 99.95 99.76 179 26.19 -65.76 373 99.91 99.86 183 57.98 21.57 377 99.92 99.70 186 42.92 -20.99 382 99.95 98.64 190 99.38 99.97 389 -29.37 3.66


Anexos


393 90.03 78.46 458 94.89 91.82 395 -39.02 -32.06 468 9.52 91.74 399 41.86 92.94 469 96.76 98.01 402 71.68 89.79 470 98.09 98.84 406 31.72 73.53 471 98.08 96.36 411 75.71 99.08 472 98.91 99.58 415 98.63 99.67 473 96.64 91.98 420 99.04 97.38 474 76.69 62.91 424 99.68 99.67 475 98.16 98.83 429 99.95 99.97 476 92.75 67.09 435 99.98 98.66 477 85.61 -35.01 439 99.68 96.79 478 73.72 67.51 444 97.47 23.29 479 88.04 53.21 455 95.41 96.17

a Classification of compounds obtained from Eq. 1 (using non-stochastic bond-based linear indices).b Classification of compounds obtained from Eq. 2 (using stochastic bond-based linear indices). Also ∆P% is the percent to be active less the percent to be inactive, by 100. *Molecular structures of chemicals represent with numbers, are shown in Annex 1 as Supporting Information.

Table 2. Classification of Inactive Compounds in the Training and Test Sets by the use of LDA-QSAR Models developed using non-stochastic (Eq. 1) and stochastic (Eq. 2) Bond-Based Linear Indices.

Drugs name ∆P% a ∆P% b Drugs name ∆P% a ∆P% b

Training Set Amantadine -84.24 -45.43 Chlorobutanol -94.59 -92.34 4- chloro-6-cyano flavan -52.91 -76.68 Vernelan -99.29 -97.96 Radicinin -7.99 -57.48 Sedanfactor Solucion -98.42 -98.89 TBHQ -96.27 -68.80 Cloretate -81.17 -99.50 C3-DHCeA -48.41 -62.92 Alcabrol -98.92 -97.34 BL-1743 -69.52 -87.67 Methonal -93.00 -98.02 Dimepranol -99.08 -99.74 Clomethiazole -88.36 -97.81 LK-274 -99.30 -98.00 Ferriscorbone magnesienne -98.88 -91.88 Riodoxol -99.79 -99.98 Bason -94.70 -97.90 Ethoxene -98.61 -98.40 Methylpentynol -97.85 -96.08 Ketoxal -97.68 -96.92 Carbromide -98.99 -96.65 Citenazone -93.46 -95.25 Baldrianol -96.54 -95.41 Oxolin -94.94 -94.81 Methenamine -99.60 -99.44 Xenygloxal -96.19 -74.04 Paraldehyde -96.70 -97.89 Zalcitabine -76.94 -73.06 Hedonal -97.12 -96.95 Moroxidine -96.19 -94.30 Aponal -96.37 -94.55 Brometenamine -69.21 -99.99 Amylurea -97.65 -95.16 Calcii bromoaminoacetas -99.78 -99.95 Nevanide -97.00 -91.29 Trichlorourethan -97.74 -99.96 Ethchlorvynol -93.51 -92.72 Thiourethane -98.79 -99.78 Penthrichloral -9.25 -69.22 Urethane -99.40 -99.71 Ectylurea -96.17 -98.00 Etiron -97.78 -98.43 Aminoglutethimide -79.47 -63.44 Aleudrin''Beckmann'' -98.01 -99.48 Carbavin -97.62 -96.70


Anexos

Table 2.-(Cont.) Drugs name ∆P% a ∆P% b Drugs name ∆P% a ∆P% b

SOG-18 -79.76 -79.34 Cupriaseptol -97.75 -91.00 Zonisamide -90.73 -96.83 Etamsylate -95.30 -83.50 Acide valproique -90.85 -88.67 Fencadium -90.66 -52.84 LU 2443 -78.73 -97.95 Adrenalone -93.61 -94.16 Chlorphenacemide -97.25 -97.00 Carbazochrome sodium sulfonate -89.99 -90.61 Phenacemide -96.72 -97.59 A-Peest -73.34 -86.95 Tetharbital -70.37 -89.66 Ferripyrinum -67.11 -96.10 MECap -90.31 -69.07 Hydrastinine hydrochloride -77.84 -89.31 UK-17022 -65.05 -18.71 Styptol -3.50 -81.43 Brofoxine -80.35 -56.86 Lodal -58.18 -96.94 Norantoin -94.31 -97.34 Morfafen 43.26 65.92 Beclamide -86.12 -96.91 Polyurene 92.88 -33.72 Sultiame -81.46 -62.62 Pytamine hydrochloride -19.35 -74.58 Albutoin -75.25 -69.34 DS-511 83.87 23.54 Mephebarbital -84.10 -80.52 Hydroxindasate 66.71 -25.71 Cinromide -93.46 -94.78 Cicletanine -28.58 -44.49 Zebromal -95.16 -98.79 Metipamid 56.42 -68.44 Athotoin -87.88 -93.26 Urea -99.64 -99.92 Fenaclon -82.40 -96.27 Guanamine -99.07 -99.50 Pheneturide -92.13 -93.98 Melamine -99.00 -99.51 Tetrantoin -81.72 -78.19 Glycerol -99.67 -99.74 Metindion -64.65 -96.53 Succinic acid -98.88 -98.80 Mesuximide -92.26 -95.18 Pamabron -99.25 -95.79 Metetoin -66.28 -88.06 Trometamol -98.68 -98.41 Mephenytoin -79.25 -89.21 Hydracarbazine -90.72 -95.66 Primidone -66.45 -88.46 Propazolamide -92.63 -94.90 Hierro Girard -99.92 -99.32 Methazolamide -91.82 -99.16 Ferroglycine sulfate -99.82 -99.79 Theophylline-Merodrin -97.19 -99.78 Ferrosi fumaras -99.02 -97.42 Bromothiazide -82.05 -91.34 Fertaron -99.71 -97.58 Carzenide -95.99 -90.39 Iron aspartate -99.29 -97.96 DS-30 -96.69 -99.21 Cobalti glutamas -99.22 -96.76 DS-1 -97.35 -99.48 Ferrocholinate -99.53 -99.93 Oradon -81.44 -98.23 Feramid -96.25 -97.54 Propamin''soviet -99.48 -99.47 Ferrosi ascorbas -97.43 -88.26 Cystamine -94.57 -99.92 Ferrocal -87.66 -74.53 Amifostine -98.97 -95.08 Fructosum Ferricum -66.37 28.47 Quimbosan -99.48 -89.12 Ferrotrenine -96.82 -97.70 Adeturon -97.93 73.93 Ferroceron -99.13 67.51 Ficusin -73.87 -80.94 Phenolphthalein 33.61 48.65 Mexamin -65.03 -91.45 Arecoline -93.05 -98.36 Peucedanin 51.87 -39.29 Bisacodyl 10.50 -21.78 Geroquinol -68.80 30.68 Danthron -56.95 -75.61 MCHP -91.12 -94.08 Emodin -18.93 -8.10 Meglitinide 17.43 7.79 Phenolphthalol -66.19 -35.96 Calcii mesoxalas -99.55 -97.76 Picosulfate -96.40 6.05 Metformin -99.25 -99.53 Butanolum -98.16 -99.50 Tiforminhydrochloride -98.07 -98.22


Anexos


Amformin -94.07 -63.55 Pentaquinomethonium 26.31 -61.49 PIDH -83.10 -82.22 Phenactropinium chloride 43.66 -69.30 CPSI -87.74 -71.70 Pentacynium chloride -51.13 -61.43 Benfosformin -99.07 -93.96 Trimethidinium methosulfate -99.09 -16.43 Mebenformin -95.65 -94.62 Plegarol -86.92 -86.60 Glyclopyramide -72.76 41.82 Oxamethonium iodide -93.19 -97.22 Carbutamide -75.92 -16.47 Oxaditon -95.45 -98.90 Metasulfanilbutylcarbamide -72.72 -21.38 Agentit -92.52 -98.80 Anticoman -63.45 5.86 Dicoline -48.85 -65.85 Furfurylurea -22.96 -55.06 Fubrogonium iodide -47.80 -66.97 Glycyclamide -45.89 88.04 Tetramethoquine methiodide -84.66 -98.94 Tolazamide -47.18 82.28 Methyloxamethonium iodide -95.95 -98.89 Synthalin B -26.56 54.37 Hexamethonium -98.17 -99.73 Scyan -99.06 -99.01 Trepirium iodide -93.64 -98.99 Enalaprilat -31.40 10.99 Imekhin -72.64 -10.49 Ag 307 -92.05 -78.77 Dimecamine -94.33 -56.69 Iodocholine -98.31 -99.87 Penhexamine -93.03 -62.76 Nitricholine perchlorate -99.75 -99.93 Mecamylamine hydrochloride -94.55 -60.15 Disotat-Amp -98.07 -97.39 Leptodactyline -97.75 -99.92 Guancidine -93.63 -94.30 Tetrammonii iodidum -99.80 -99.96 Diazoxide -84.60 -86.46 Methylene chloride -96.13 -99.85 Guanabenz acetate -92.83 -97.12 Cryofluorane -99.76 -98.80 Mebetide -88.06 -95.08 Frigen 113 -99.40 -98.90 Hydralazine -85.98 -94.98 Teflurane -99.90 -99.63 Tiamenidine hydrochloride -87.78 -98.17 Norflurane -99.92 -98.39 Alarmine -89.31 -99.35 Tribromethanol -94.59 -99.99 Pildralazine -78.66 -94.49 Ethyl bromide -98.21 -99.06 Oxdralazine dihydrochloride -77.64 -94.73 Ethyl chloride -98.60 -99.60 Nebidrazine -84.98 -93.90 Halopropane -99.22 -98.44 Clonidine hydrochloride -91.71 -97.81 Roflurane -99.74 -99.79 MJ 10459-2 -97.32 -90.95 Methioflurane -99.43 -98.75 Olmidine -86.40 -64.36 Cyclopropane -98.81 -99.46 Moxonidine -50.84 -97.66 Isopropylium chloratum -98.56 -98.40 Guanclofine -93.45 -97.32 Sevoflurane -78.63 -75.92 Oxonazine -91.71 -92.85 Fluroxene -99.56 -98.48 Triacctonamine -83.60 -63.12 Vinyl ether -99.00 -99.17 Hemedin -92.40 -95.94 Neothyl -98.31 -99.74 Guanazodine sulfate 34.89 -9.73 Isopryl -98.09 -99.51 Penbutamin -97.87 -74.01 Benzylicum -97.73 -99.13 Guanisoquine sulfate -96.55 -80.93 Metacaine -91.81 -90.48 Tolonidine nitrate -92.45 -97.03 Subcutin -92.30 -90.21 Flutonidine hydrochloride -88.22 -91.01 Anaesthaminol -92.25 -80.13 Barbismetylii iodidum -24.41 -16.30 Naretin -85.94 -76.66 Vincamine methyl chloride -56.88 -52.50 Acidum isobutiacilicum -94.69 -80.22 Metadiphenii bromidum -59.66 -88.74 Tireobutil -69.12 -84.84 Trimetaphan camsilate -9.04 -22.36 Menthol -80.36 -65.80 BAEA 89.25 -52.22 Clormecaine hydrochloride -91.59 -83.02


Anexos


Butamben -80.74 -62.60 Ethiacin -93.45 -96.13 Anatiroidol -99.34 -99.87 Nicorandil -96.27 -91.37 Basedol -92.77 -79.53 Ampecyclal -90.74 -56.40 Mercaptothiazoline -89.21 -94.90 Carpronium chloride -98.38 -99.96 Tiouracilo -97.30 -98.25 Sympatektoman-N -98.49 -98.61 Bathyran -94.70 -99.11 Nicodan percuton -88.38 -89.78 Thiamazole -97.90 -99.69 Molsidomine -77.84 -74.02 Methylthiouracil -94.94 -97.81 Hydrolapachol -62.33 -10.46 Thiamazol methyl iodide -97.32 -99.84 Atovaquone 22.79 -19.91 Basthioryl -98.71 -99.98 Axisonitrile -89.69 -32.78 Propyllthiouracil -88.63 -91.84 Strychnobrasiline 51.57 78.78 Carbimazole -88.57 -97.65 Berberine 89.42 -31.18 Bijodtyrosin -99.62 -95.32 Cloguanamil -92.66 -93.84 Fluorotyrosinum -97.94 -56.08 Dabhekhin -49.39 -19.25 Thibenzazoline -69.52 -97.63 Cinchonine 0.25 -28.80 Fenucil -88.39 -88.28 Cinchonidine -55.16 -7.76 Diobutil -95.86 -95.65 Hexalorxylol -16.45 -46.25 Thiophenobarbital -39.02 -75.05 Supazine -36.46 -73.58 Acidum clodronicum -99.96 -99.00 Antimony sodium tioglycollate -97.61 -95.21 Allantovanamide -98.63 -97.94 Dichorus -98.74 -96.68 Orotric -98.17 -99.23 Metriponate -98.59 -99.23 Imexon -97.59 -96.54 Safersan -95.19 -99.45 Isocalcio''Erba'' -99.17 -98.53 Lindane -99.18 -94.11 Treonin fosfatum -99.91 -92.54 Actractil -77.82 17.91 Alloxanthine -90.58 -89.54 Bitricanate -87.85 -97.54 Mecytosine -97.72 -98.42 Certuna -89.17 -98.58 Acustasin -99.12 -96.82 Metilarecaidine -93.05 -98.36 Auxinutril -76.25 -98.35 Punicine -90.47 -96.80 Gaboxadol -87.19 -95.16 Antienite -65.39 -89.30 Gluronsan -97.67 -90.36 Bromotimol -95.65 -87.44 W 3580 B -96.53 -99.70 Iodotimol -98.24 -88.03 Didym levulinate -98.43 -98.92 Famopos -81.89 -92.39 Pivalylindandione -87.29 -88.44 Eucaliptol -62.33 -36.60 Fluindarol -3.50 -4.61 Antafenite -70.51 -94.36 Omefin -60.92 -91.31 Nitramisole hydrocloride -23.76 -60.63 Xylocoumarol -22.61 -17.09 Pyrantel tartrate -81.96 -95.15 Phenprocoumon 14.57 -41.40 Vincofos -70.65 96.86 Dicumarol 90.92 46.83 Feniodium cloride -95.48 -61.97 Iowarfarin 24.77 90.31 Phoxim -63.99 -95.65 Warfarin 32.85 -19.71 Antiolimine -36.65 20.20 Cyclocumarol 86.10 -48.77 Cetovex -4.68 -98.62 Oxazidione -36.82 -51.26 Crufomate -97.22 -73.63 Diphenadione -14.26 -81.52 Pexantel -65.39 -88.58 Etiphen 13.88 -43.98 Ciclopramine 12.61 -92.55 Nitrodimethylin -96.52 -96.52 Dibenzepine Hidrochloride 23.36 -88.98 Methylis nicotinas -94.09 -98.14 Mezepine -48.03 -97.72 Vasactin -98.60 -99.49 Bifemelane Hidrochloride -32.49 -77.86


Anexos


Tandamine Hidrochloride -74.37 -94.97 Diampromide -21.35 -83.12 Demexiptiline hidrochloride -62.61 -97.04 Dimenoxadol 44.95 -3.96 Cimoxatone 46.12 -63.64 Dimethylthiambutane -82.08 -85.79 Perafensine -46.07 -88.12 Dipipanone -34.60 61.51 Fluperlapine -7.62 -52.21 Hydroxypethidine -60.32 -33.63 Elanzepine -62.95 -69.11 ketobemidone -88.47 -72.51 Nortriptyline -82.40 -98.31 Levallorphan -66.57 11.57 Mariptiline hidrochloride -75.53 -96.13 Levorphanol -17.29 -71.26 Pridefine hidrochloride -86.64 -93.85 Meptazinol -84.80 -62.03 Doxepin hidrochloride -66.06 -83.45 Gobad -97.25 -98.00 Dosulepin hidrochloride -88.04 -90.94 Dioxoprometazine hydrocloride 38.46 6.30 Amedalin hidrochloride 26.70 -74.00 Difenilhidramine hidrocloride -69.64 -87.91 Noxiptiline hidrochloride -60.95 -78.04 Bromazine -8.21 3.16 Almoxatone mesilate 32.86 -1.42 Antazoline hydrocloride -52.18 -92.35 Tiazesin hidrochloride -49.17 -83.19 Cycliramine maleate -45.45 -47.72 Imipraminoxide -45.07 -92.33 Clorfenoxamine hydrocloride -47.29 -68.22 Prooksen -59.90 -81.42 Moxastine hydrocloride -56.98 -88.73 Etoperidone hidrochloride 27.19 -11.00 Medrylamine -17.76 -74.33 Befuraline 0.64 -32.59 Metildipenhidramine -67.95 -80.45 Danitracen -73.84 -85.81 Ciclizine hydrocloride -74.61 -91.37 Perithiaden -82.68 -88.47 Benzylfenilamino -75.20 -89.61 Mequitazine 56.40 -22.57 Tolpropamine hydrocloride -90.86 -94.90 Oxaprotine hidrochloride -90.11 -92.27 Homoclorciclicine -68.74 -71.83 Carnidazole -83.54 -81.64 Bamipine -35.53 -84.85 Dimetridazole -98.24 -98.74 Pimetixene -86.33 -93.53 Hachimycin 14.44 76.64 Etiloxamine hydrocloride -53.75 -58.19 Homidium -48.90 -60.05 Borimamide -80.92 -99.37 Ipronidazole -86.48 -89.56 Hiproheptine hydrocloride -85.27 -58.40 Dimidium bromide -58.67 -79.26 Nigrifactin -86.82 -96.99 N methylglucamine -98.26 -97.91 Perastine hydrocloride -3.08 3.68 Oxophenarsine -96.60 -91.75 Azatidine maleate -73.12 -91.36 Parnaquone -27.88 -43.07 Tironamine -60.40 -55.33 Antimoniato de meglumina -98.26 -97.91 Trazitiline -1.84 -17.70 Nitrofural -94.12 -82.18 Clocinizine -3.51 -23.38 Fentanilo 26.89 -73.89 Quifenadine hydrocloride 19.99 -12.30 Levacetilmetadol -41.89 -38.05 Acidum etidronicum -99.97 -85.23 Metadona -83.01 -74.37 Nibet -99.56 -99.91 Oxicodona 84.22 12.42 Oxiniacic acid -95.94 -95.46 Morfina -36.02 9.86 Acipimox -95.00 -94.85 Petidina -72.95 -74.21 Mepiroxol -96.04 -98.30 Tilidina -39.50 -57.74 Meglutol -83.02 -89.03 Nalorfina -8.98 55.29 MTTA -90.57 -97.00 Bextrometorfano -59.42 -80.58 Mapyroxal -98.87 -85.02 Alylprodine -21.81 -47.55 Choline glycerophosphate -99.56 -95.56 Cyclazocine -74.84 23.50 Acide clofibrique -82.91 -78.30 Desomorphine -22.74 -8.71 Natrii fenbutyras -93.51 -95.94 Dezocine -80.86 0.18 Fenbutyramidum -93.93 -96.75


Anexos


Dipiridincarboxan -63.41 -81.02 2,cloro-4nitro fenol -95.15 -84.27 Penferon -64.88 -75.74 Clorometil -5-nitro-2-furilketone -93.14 -81.14 Acidum sultosilicum -34.91 36.13 4- nitrofenol -94.83 -85.24 Ciprofibrate -61.92 -60.10 5-nitro-2-firfurilmetil eter -91.93 -89.54

Refortan -80.30 20.40 Bis(dimetiltiocarbamoyl) disulfide -94.32 -99.93

Gemcadiol -73.80 60.25 4-bromofenil isotiocianato -95.82 -98.33

Acetiromate -83.05 -96.02 (2-hidroxypropyl trimetilamonium hydroxide -99.38 -99.71

Acidum fenofibricum -51.95 -16.87 3,4,5,6 tetrabromo-O-cresol -99.08 -99.56

Treloxinate -24.62 -23.97 6 cloro-1,2-benzisotiazolidin-3-one -90.31 -94.09

Dulofibrate 12.70 -1.30 6-hidroxi-2-oxobenzoxatiole -91.18 -78.60 Nicoclonate -22.68 -29.53 2,4,6 tribromo-3-metilfenol -99.06 -99.27 Nicofibrate hydrochloride 22.21 -66.50 4 clorobenzoico acid -97.13 -92.39 Pimetine hydrochloride -77.74 -96.23 2 mercapto benzotiazole -89.49 -96.92

Itanoxone -82.72 -67.20 N(2,2,2 tricloro-1- (4morfolinyl) etil)formamide -80.29 -99.08

Fluperlapine -9.73 29.06 5(3 Iodopropargyloxy-2-metilio)pirimidine -80.73 -94.59

Clorotepine -64.47 -67.74 2(4 clorofenoxy)etanol -95.62 -96.61 Azaperone 0.69 -28.36 Fosforotioic acid -88.90 -98.20

Pecajine 13.26 -9.39 5-etil-p-aminobenzenetiosulfonate -84.51 -75.25

Dicarbine -87.29 -95.00 Tricloroetene -99.12 -99.08 Trifluomeprazine 69.48 93.78 Dimetilsulfoxide -99.37 -99.96 Meprotixol 22.41 -46.12 Trimetilsulfonium hidroxide -99.19 -99.94 Cianothepin -68.34 -87.66 3-amino-4-hidroxibutanoico acid -98.96 -98.83 Metoxepin 58.79 -40.80 4(2 aminoetil)imidazole -95.11 -98.83 Docloxytepin succinate -47.12 16.77 1H(piridotiazin-one) -89.85 -96.38 Butropipazone -12.87 -30.92 5-sulfonalicylic acid -78.45 44.34 Triapride -9.00 -48.55 2 metoxynitrofenol -81.68 -84.27 Rolipram 60.44 -8.65 Salicilic acid dihidrogen fosfate -99.23 -92.48 Azabuperone -31.61 -32.09 1-fenilsemicarbazide -96.62 -98.32

Diclorpromazine -14.80 -44.56 N,N,2-trimetil-1,3-dioxalan-4-ylmetilamine -96.76 -98.90

SCH 23390 -82.29 -79.90 2,2,2 tricloro-4-hidroxyacetanilide -78.08 -99.61

Timelatem maleate 31.64 -1.59 4-hidroxyacetanilide -86.12 -44.89 N-hidroxymetil-N-metilurea -98.07 -99.97 N-fenil acetidrazine -92.42 -98.14 Perhidro,1,2,4,tiadiazine 1,1dioxide -99.19 -99.56 8-hidroxy-7-quinoline sulfonic

acid -90.27 -87.35

5-fluorocitosicine -99.35 -98.14 O-acetilsalicylamide -88.20 -93.57 O,O dietil ditiofosfate -93.51 -97.68 2-etoxybenzamide -85.12 -92.85 Bis(O-etiltiofosfono)disulfide -86.53 -78.33 p-metoxyacetanilide -87.45 -97.02 5-bromo-2-metil-5nitro-1,3dioxane -90.76 -94.52 Etyl-p-amino benzoate -92.30 -90.21

2,4,5 triclofenol -98.00 -94.78 4,5,6,7-tetrahidro-2-metil-3-(metilamino)-2H-indazole -68.71 -98.69


Anexos


Triazino(5,6)quinoline -74.91 -91.04 Methophedrinum -80.11 -98.03 2,3 dihydro-9H-isoxazolo(3,2b)quinazolin-9-one -60.80 -92.97 Proxamine -78.06 -69.32

Guanazole -99.90 -99.86 Formetamate -91.87 -98.43 Carbetimer -98.49 -98.17 Indanazoline hydrochloride -84.31 -97.08 BA 1 -99.05 -99.32 Xylazine -72.84 -91.63 Norgamem -97.85 -98.38 Metizoline -92.56 -98.00 Cystogon -59.61 -99.96 Cirazoline -65.65 -94.89 Mitoguazone -96.72 -97.46 Tramazoline hydrochloride -75.88 -95.08 Pyrimazid -87.96 -97.45 Phedrazine 50.86 -88.76 Caracemide -97.83 -99.73 Naphazoline -92.32 -97.81 Chloromethylsilatrane -99.98 -38.53 Tefazoline nitrate -81.85 -96.51 Etimidin -70.72 -94.44 Domazoline fumarate -75.63 -97.48 Sufosfamide -95.62 -81.39 Xylometazoline hydrochloride -95.72 -94.21 Tegafun -92.55 -56.52 Mtrafazoline -69.92 -91.51 Leucenol -98.24 -83.98 Racefemine -54.87 -86.36 Basidalin -94.05 -93.77 Cypentil -96.99 -99.35 Asperlin -55.20 -81.10 Zoxazolamine -95.49 -91.60 Pipobroman -42.06 -87.23 Emylcamate -95.03 -92.55 Benzotef -89.17 -93.97 Cresotamide -93.33 -94.23 Glucin -99.43 -99.47 Silamprobamate -99.43 -69.88 Dihydroxyacetone -99.49 -99.79 Meprobamate -96.76 -79.40 Acesulfame -98.07 -97.73 Chlorphenesin carbamate -95.43 -90.57 Cyclamic acid -98.85 -63.92 Phenprobamate -94.95 -91.67 Melizame -91.32 -86.47 Mephenesin -96.07 -95.42 Phenetylurea -91.41 -90.87 Guaifenesin -86.07 -91.48 Aspartame -78.22 -80.58 Flucarbril -48.41 -34.68 S 2346 -59.59 -69.19 Dichlormezanone -90.54 -64.48 Chinoin-401 50.19 44.01 Mephenoxalone -65.29 -92.37 DL 204 IT 39.28 -47.63 Methocarbamol -84.66 -88.90 Clanobulin 30.53 39.67 Ebubamate -90.03 -52.12 Equilenin -89.02 -92.19 Strychnocarpine -80.65 -96.63 Diethylstilbestrol -84.81 -74.58 Fenyripol hydrochloride -88.12 -96.33 Pipadrol hydrochloride 1.65 -46.05 AHR-2666 -69.42 -90.74 Ethyllysergamide -17.93 -72.72 Metaxalone -86.78 -90.17 Hexestrol -71.36 -51.32 Carisoprodol -86.32 -44.44 Trenbdone -72.21 -77.61 Pifexole -33.28 -66.28 Hydroxyestrone -66.94 -31.25 Quiloflex -9.29 -44.38 Methallenestril -69.12 -86.09 Clodanolene -56.93 -27.46 Piperazine estrone sulfate -90.87 -34.51 Carmecolina cloruro -99.13 -99.89 Sigetin -69.94 74.70 Furtrethonium iodide -97.85 -99.86 Epiestriol -62.57 -6.46 Methacholine chloride -98.44 -99.85 Nandrolone -38.54 -18.46 Ezerina -66.99 -94.87 Nandrolone sulfate sodium -81.59 57.29 Tetrastigmine -92.57 -33.35 Mecysteine -99.15 -99.58 Pilokarpin -43.51 -88.54 Tuaminoheptane -95.37 -95.41 Eseridine -61.64 -91.37 Tyrosam -96.27 -95.87 Distigmine bromide 45.11 -17.41 Solution A 40 -87.89 -78.70 Alifedrine hydrochloride 0.29 -45.14


Anexos


Benzyllephedrine -74.85 -95.67 Prenylamine -41.03 -72.95 Isalon Diwag -76.04 -85.83 Ericolol -29.97 40.85 Etilefrine pivalate -58.65 -74.22 K 4423 -33.42 57.78 SY 28 -86.49 -86.49 Penbutolol sulfate 24.75 -3.00 Pivenfrine -62.78 -89.80 Pafenolol -30.98 56.62 Bamethan sulfate -81.80 -60.42 Tolamolol hydrochloride -7.26 2.55 Varon -41.28 -95.56 IPS 339 -64.84 -5.85 Isoprenaline -91.02 -6.06 Bevantolol hydrochloride 60.36 -15.63 Detenerol hydrochloride -91.10 -59.64 Butyroxane 53.59 -16.60 Methoxyphenamine hydrochloride -77.25 -96.82 Butopamine -45.34 20.71

Mephentermine -92.39 -98.58 Dobutamine hydrochloride -43.61 54.22 Clorprenaline hydrochloride -91.02 -83.42 Carbazeran 90.18 42.12 Phenylethanolamine -98.13 -98.31 Neo-Coronaril -43.95 -70.17 Octopamine -97.33 -94.58 Phenothrin 18.26 10.42 Norepinephrine -97.31 -85.30 Bromopropylate 9.09 95.58 Octodrine -94.19 -88.72 Proclonol -22.36 11.14 DIHNE -99.34 -77.38 Tibenzate -87.34 -93.91 Amfetamine -97.15 -97.28 Iodofenphos -93.77 -88.39 Norephedrine -97.58 -96.19 Asame -97.87 -98.53 Pulsoton -95.39 -88.90 EN-3638 -12.83 39.76 Metaraminol -96.19 -88.25 KC-8973 -47.25 -7.13 Deoxyadrenaline -93.50 -93.43 Ethydine 3.65 -75.83 Corbadrine -96.52 -68.60 Orazamide -96.25 -98.01 Isometheptene -93.48 -97.90 Xanthine -89.99 -95.57 Cyclopentamine -83.90 -96.19 Tiopronin -99.41 -99.30 Homorenon -92.73 -85.63 Nicoxamat -92.26 -95.78 Metamfetamine -94.32 -98.95 Acidum metioformicum -92.47 -98.54 Ordenina -96.43 -97.12 Orotonsan S -94.30 -98.36 Etilefrine -91.67 -91.87 Magnesii metioglicas -93.63 -95.30 Methyladrenaline -95.13 -89.67 Ethyl glutamate -97.84 -95.47 Para-Aminoephedrine -91.09 -95.64 Succinyl-Methionine -83.06 -84.01 Propylhexedrine -75.28 -94.34 Acidum methenoxycinnamicum -84.53 -81.56 Amezinium metilsulfate -65.90 -86.85 Alibendol -49.46 -78.27 L.D.2855 -93.74 -97.59 Aminopromazine -10.65 -78.18 Dichlorisoprenaline -93.11 -54.83 Butaverine 8.08 -20.86

Fostedil -13.80 -39.89 N-Butylscopolammonium Bromide 85.96 36.52

Isoxsuprine hydrochloride -36.36 -38.53 Cimetropium Bromide 75.72 13.59 Dilevalol hydrochloride -1.40 43.76 Cinnamedrine -67.74 -96.42 Buphenine hydrochloride -49.43 -37.82 Emepronium Bromide -85.64 -99.64 Papaverine 91.71 -56.79 Fenpiverinium Bromide -56.12 36.83 Chinotoxin 51.54 8.71 Flopropione -66.81 -79.06 Apovincamine 67.13 -14.85 Hymecromone -86.33 -86.55 Vincamine 76.55 58.07 Leiopyrrole 60.25 62.91 Ifenprodil tartrate -1.95 -31.40 Nafiverine 61.65 64.07 Diprofenehydrochloride -21.27 41.15 Phenamacide hydrochloride -78.10 36.92 Nicergoline 97.47 85.12


Anexos


Test Set DCF, BW 683c -46.50 -43.91 Beroxan -8.47 -73.99 3-Episiostatin B -83.89 -17.06 TA-078 63.21 -43.53 Thiacetazone -82.91 -88.21 Tonyol -99.71 -97.58 Foscarnet -99.98 -99.45 Etoformin hydrochloride -91.41 -91.76 IMPY -95.85 -98.91 Phenformin hydrochloride -94.26 -91.95 SKF-23880 A -90.31 -92.64 Phenbutamide -80.92 -60.37 Cloral betaine -99.65 -99.80 Centpiperalone -62.91 -89.07 Isopral -98.29 -98.99 Clomoxir sodium 12.85 28.44 Bromobutanol -94.56 -94.75 Glyparamide -43.06 0.80 Agr 449 -98.32 -98.97 Bromcholine -99.08 -99.88 Valerium Paul Thibault -98.02 -97.66 Abbott-31699 -79.79 -66.97 Cetohexazine -95.75 -98.24 Guanoxabenz hydrochloride -89.91 -97.84 Bromisoval -98.10 -99.51 Dihydralazine -52.08 -86.95 Calcii diethylacetas -95.60 -97.11 MK-534 -61.26 -70.04 Gallobromolum -95.94 -99.54 Guanfacine hydrochloride -93.90 -96.37 Mepentamate -96.66 -95.08 Guanoclor sulfate -86.27 -96.94 Trimethadione -93.37 -96.92 Guanacline sulfate -95.45 -97.58 Valpromide -91.19 -91.01 Guanoctine hydrochloride -96.50 23.90 Atrolactamide -94.49 -91.67 Nicopholine -83.45 -94.22 IL-16 -90.67 -62.26 Stilonium iodide -57.62 -93.49 Buramate -97.11 -98.25 Paramyon -58.99 -97.78 Phensuximide -91.75 -98.10 Gaplegin -94.44 -98.46 Nirvanol -82.37 -82.47 Dimecolonium iodide -82.50 -96.65 Phenobarbital -63.60 -70.94 Chlorisondamine chloride -98.06 -93.75 Phenythilone -92.56 -83.10 Tiamethonium iodide -95.86 -99.46 Tiletamine hydrochloride -50.38 -65.88 Temechin -79.29 -16.78 Ferro-Drops -99.74 -99.21 Cyclocholine tosilate -99.30 -99.55 Orotonsan Fe -97.05 -93.57 Halothane -99.77 -99.68 Cobalti besilas -98.38 -96.93 Ethylene -99.65 -99.81 Sodium dipantoylferrate -98.10 -87.45 Methoxyflurane -99.64 -99.38 Aloe-Emodin -15.23 -8.03 Aliflurane 64.80 -90.98 Oxyphenisatin Acetate 44.05 70.75 Vinamar -98.73 -99.51 Bibrofenum -98.33 -99.14 Saligenol -95.15 -98.00 Sango-Stop -97.08 -91.90 Novasil -94.92 -94.40 Naftazone -93.22 -94.89 Risocaine -90.13 -79.10 Iprazochrome -60.61 -70.43 Isobutamben -86.26 -13.89 Lemidosul -89.80 -50.52 Iodothiouracil -96.08 -99.95 Glycuril -99.85 -99.80 Aminomethiazole bitartrate -90.76 -81.16 Acetazolamide -93.06 -97.69 Mipimazole -94.83 -98.95 Oxaden -92.44 -94.77 Beta-Dijodtyrosin -98.85 -94.16 Chlormerodrin -95.13 -99.88 Bentiuracil -83.51 -89.53 Manna sugar -99.25 -96.44 Dimaval -99.66 -97.82 Sulclamide -94.28 -92.57 Quisqua lamine -99.06 -98.46 Mateina -66.23 -98.75 Pyrglutargine -98.10 -97.71 Pallirad -98.32 -98.53 Eutrit -99.41 -98.36 WR 2823 -97.41 -80.49 Esorben -98.91 -97.48


Anexos


Anisindione -55.45 -91.03 Urefibrate -55.74 28.55 N.H.C -14.82 -64.62 Clofenapic acid -63.61 -63.54 Napharin 41.85 -1.53 Ciproximide -88.86 -68.78 Dan Shen-Su -97.90 -71.53 Metiapine -35.34 -66.03 Cycloleucine -95.75 -82.46 Cintramide 9.02 -87.83 Percloroetane -90.71 -99.13 Tetrabenazine mecilate 72.66 40.45 Dimetrizadole -94.19 -97.97 Propanoic acid -99.50 -99.52 Fospirate -95.10 -92.27 Bis(etilmercuri)sulfide -97.46 -99.96 Butonate -91.07 -95.92 Pentaclorofenol -98.79 -96.42 lobendazole -86.69 -87.30 Cloro(2 hidroxifenil)mercuri -95.72 -98.82

Antazonite -50.42 -82.43 O,O dimetil-1-acetoxy 2,2,2 triclorometanefosfonate -88.96 -98.60

Tioxidazole -50.51 -74.97 3,5 dibromosalicylaldehide -96.91 -95.53 Morantel tartrate -82.40 -96.52 3,5 dibromosalicilyc amide -94.64 -96.83 Amendol 40.71 -22.49 1-hidroxi-4,6-dimetil pirididone -95.01 -94.83 Desipramine dibudinate -3.47 -94.35 5(3 cloropropyl)4-metiltiazole -84.07 -96.53

Adinazolam 47.31 -61.86 3 acetil-6-metil-2H-pyran-2,4(3H)dione -73.44 -94.82

Protriptyline hidrochloride -88.47 -99.53 5-fenil-3-(triclorometil)tio 1,3,4-oxadioxol 2 (3H)one 58.13 -98.19

Spiroxepin 87.13 -14.09 1-Pirazolecarboxamidine -98.49 -97.55 Ketimipramine -21.12 -76.57 Carbamimidotioic acid -92.05 -78.77 Binedaline hidrochloride -84.55 -97.40 Pirocatecol-3,5 disulfonic acid -95.28 -52.64 Cotriptyline -88.32 -96.27 tiosalicilic acid -98.08 -94.78 Litracen -94.36 -97.75 2 hidroxibenzamine -94.05 -95.21 Furazolidone -66.55 -51.45 5-amino-1-fenil-1H tetrazole -95.39 -92.45

Clioquinol -95.29 -94.56 2 propyl-5-tiazole carboxylic acid -91.55 -88.49

Hidrocodona -7.53 -13.44 Acetanilide -96.31 -98.59 Noscapina 97.94 27.96 3-hidroxyacetanilide -93.64 -95.35 Amiphenazole -94.82 -92.27 O-acetil-5-bromosalicylic acid -87.48 -82.01 Codeinemethylbromide -12.01 -21.34 O-acetyl-3-iodosalicylic acid -93.58 -95.61 Dextromoramide 24.24 71.68 O-Carbamoylpenoxi acetic acid -92.77 -91.28 Dimepheptanol -73.76 -47.49 N-metil acetanilide -95.59 -99.25 Tenalidine tartrate -25.95 -29.53 4-hidroxipropionalilide -93.96 -92.66

Fenyltoloxamine -73.83 -90.33 p-Etoxyanilinometane sulfonic acid -97.58 -96.87

Prometazine hydrocloride -38.34 -81.95 2-isopropil-4-pentenoyl urea -92.14 -88.47

meflopenhidramine hydrocloride -35.41 -53.83 7 Cloro-3,3 dihydro-2H,9H isoxazolo benzoxazin -51.01 -69.77

Ametobenzepine -56.89 -87.68 6,7dihydroxi-4-metil coumarin bis(hidrogen sulfate) -98.32 -28.10

Histamithizine -9.41 13.68 Hadacidin -99.65 -99.46 Tripolidine hydrocloride -45.96 -39.99 Fluoxyplin -99.47 -97.93 Histapipendine hydrocloride -15.85 -38.28 Lost -94.07 -99.12 Colestipol -99.05 -99.85 Fluorembichin -98.01 -99.24 Nicomethanol -96.56 -98.96 Etretin -57.29 -65.09 Acide tizoprolique -96.37 -87.97 Tetramin -98.61 -98.40 Clofibrate -50.03 -67.76 Mitobronitol -98.05 -98.75


Anexos


Imifos -93.41 -54.97 TV 399 -60.22 -81.81 Spiroplatin -91.35 -88.22 Doxaminol 51.25 6.23 Azapicyl -89.06 -96.12 MK-801 -87.88 -93.56 Uramustine -71.18 -83.00 Methyphemin,M6T -82.20 -95.11 Novembitol -94.06 -97.40 Etafedrine hydrochloride -91.57 -97.46 Nifuron -47.55 11.76 Dimetofrine hydrochloride -32.31 -91.48 Razoxan -66.42 -82.30 Orciprenaline sulfate -81.00 -5.14 Xylose -99.46 -96.45 Isofenefrine -90.18 -58.13 Benzosulfimide -93.15 -95.22 Alfetamine -95.34 -95.50 Dienestrol -89.61 -79.73 Dioxethedrin -89.88 -62.84 Vinconate 44.28 -63.57 Norfefrine -97.05 -94.50 Equilin -81.66 -82.68 Dopamine -96.12 -88.57 Estrone -70.93 -65.32 Oxidopamine -91.31 -75.64 Drupanol -90.98 -43.48 Pacamine -90.54 -97.59 Estradiol -57.57 -38.12 Adrenaline borate -93.46 -78.42 Metexaminum -96.20 -93.66 Cathine -97.58 -96.19 ASL-7003 -96.31 -84.52 Hydroxyamfetamine -95.93 -88.93 Amidefrini mesilas -93.47 -98.55 Phenylephrine -92.66 -97.04 Mephentermine -92.39 -98.58 Synephrine -93.36 -97.11 Tetryzoline hydrochloride -82.57 -96.57 Ephinephrine -93.29 -91.71 Fenoxazoline -72.68 -93.73 Phenamazoline -90.41 -98.70 Clonazoline hydrochloride -90.52 -96.64 Pholedrine sulfate -91.94 -95.48 Coumazoline -90.41 -97.78 Oxyephedrine -90.46 -95.38 Tymazoline hydrochloride -67.15 -89.92 Dioxifedrine -90.38 -86.00 Isopropylmethoxamine -10.53 -31.97 Metanephrine -77.73 -94.96 Oxymetazoline hydrochloride -87.43 -84.56 AMT -88.78 -87.59

Orphenadrine hydrochloride -67.82 -87.95 Phenoxybenzamine hydrochloride -28.24 -89.38

Chlorzoxazone -93.68 -89.31 Benfurodil hemisuccinate 46.14 16.05 Dimebamate -94.85 -30.28 Aligeron -62.55 -67.53 DEP -91.15 -94.95 Belarizine -6.49 -28.89 Styramate -97.81 -97.34 Odiphalin 42.92 -43.95 Betaquil -95.77 -97.10 Iprocrololhydrochloride 91.69 99.23 Glyketal -49.08 -62.85 PHQA 33 -7.98 72.08 Promoxolane -42.50 -50.61 Exaprolol hydrochloride -9.18 70.22 Chlormezanone -88.76 -86.51 Betaxolol 8.31 59.01 Mephenesin carbamate -95.65 -94.79 Bornaprolol hydrochloride -6.29 66.50 Murexine -91.45 -99.88 Chinoin 103 30.31 45.96 Tartrate -30.08 -86.29 D 2343-HCl 21.43 -83.44 Nafomine -90.36 -94.96 ROM-203 -18.10 -37.36 Luvatren -95.39 -91.81 Flusoxolol 58.88 94.72 Lorbamate -84.81 -45.51 Canfochinid 55.90 3.38 Fenyramidol hydrochloride -84.69 -95.56 Tioctilate -36.02 80.21 Tybamate -80.58 -66.23 Thanite -90.13 -2.56 Acetylcholine -99.06 -99.96 Heptenophos -94.13 -94.70 Dithiophos -63.18 -56.44 Arphamenine A -64.00 -36.17 Pyrophos -82.93 -45.66 Lipothiamine pyrophosphate -93.54 -59.70 Pyridostigmine bromide -97.00 -99.46 Homocysteine thiolactone -98.58 -98.93


Anexos


Tioliacic -99.12 -93.87 Caroverine 69.85 60.90 Oxomethionine sodium -97.90 -97.30 Diisopromine -64.48 -56.90 Citiolone -95.32 -98.33 Fenoverine 94.52 85.58 Methioninol -92.95 -97.19 Flavoxate 88.14 88.89 Thioctamide -73.36 -99.11 Hydramitrazine -30.08 -86.29 Ambucetamide 24.13 15.71 Moxaverine 37.38 -76.57 Apoatropine -14.67 -65.19

a,b Classification of compounds obtained from Eq. 1and Eq. 2, respectively (using non-stochastic and stochastic bond-based linear indices, correspondingly). ∆P%=[P(+) - P(-)] x 100.


Anexos

Clasificación de Compuestos Inhibidores de la Enzima Farnesiltransferasa (FTI) por los Modelos QSAR-ADL obtenidos, los que fueron desarrollados a partir de índices lineales no-estocásticos (Eq. 1) y estocásticos (Eq. 2) basados en relaciones de enlace respectivamente.

Nombre del Compuesto ∆P% a ∆P% b Nombre del Compuesto ∆P% a ∆P% b FTI-2218 96.29 93.58 QSAR 31 99.46 94.14 FTI-2217 97.81 96.15 QSAR 32 99.48 95.08 FTI-2237 98.76 99.43 QSAR 33 99.29 96.50 FTI-2220 98.99 89.05 QSAR 34 99.53 97.39 FTI-2238 98.83 99.30 QSAR 35 99.34 96.10 FTI 2289 98.71 95.04 QSAR 36 99.10 96.07 FTI-2277 89.07 81.97 QSAR 37 99.78 96.92 FTI-2278 97.84 98.79 QSAR 38 99.82 98.69 FTI-2148 (alkyl ester) 97.00 83.69 QSAR 39 99.87 99.42 FTI-2148 (isopropil ester) 97.93 92.84 QSAR 40 95.56 99.53 FTI-2148 (2-ethyl-hexyl ester) 99.75 99.39 QSAR 41 99.72 98.45 FTI-2148 (cylohexyl ester) 99.76 99.50 QSAR 42 99.22 99.18 FTI-2148 (Benzyl ester) 98.97 88.52 QSAR 43 99.39 98.02 QSAR 01b 85.57 89.83 QSAR 44 99.32 98.85 QSAR 02 81.81 87.78 QSAR 45 99.77 99.24 QSAR 03 94.37 98.57 QSAR 46 99.78 99.29 QSAR 04 86.93 94.56 QSAR 47 99.83 99.37 QSAR 05 94.58 95.11 QSAR 48 99.93 99.85 QSAR 06 98.33 99.75 QSAR 49 99.41 97.98 QSAR 07 85.57 95.99 QSAR 50 99.31 92.82 QSAR 08 84.20 97.73 QSAR 51 99.56 96.51 QSAR 09 86.10 95.88 QSAR 52 99.78 97.64 QSAR 10 90.50 91.31 QSAR 53 99.63 98.37 QSAR 11 83.35 93.07 QSAR 54 99.78 98.63 QSAR 12 94.69 93.34 QSAR 55 99.77 98.52 QSAR 13 88.64 93.95 QSAR 56 99.68 91.90 QSAR 14 89.87 96.33 QSAR 57 99.81 97.33 QSAR 16 95.54 96.98 QSAR 58 99.56 97.95 QSAR 17 98.39 99.31 QSAR 59 99.76 98.13 QSAR 18 96.71 98.59 QSAR 60 99.81 99.56 QSAR 19 96.23 95.48 QSAR 61 99.84 98.40 QSAR 20 97.50 96.48 QSAR 62 99.84 97.98 QSAR 21 96.72 98.31 QSAR 63 99.75 98.50 QSAR 22 99.10 98.84 QSAR 64 99.93 99.12 QSAR 23 96.44 97.91 QSAR 65 99.77 99.14 QSAR 24 97.46 99.47 QSAR 66 99.73 98.47 QSAR 25 97.20 99.75 QSAR 67 99.84 99.62 QSAR 26 95.95 98.49 QSAR 68 99.80 99.58 QSAR 27 99.72 99.95 QSAR 69 99.78 99.80 QSAR 28 98.60 98.38 QSAR 70 99.69 98.92 QSAR 29 99.39 99.70 QSAR 71 99.98 99.96 QSAR 30 99.22 92.65 QSAR 72 99.98 99.94


Anexos

(Cont.) Nombre del Compuesto ∆P% a ∆P% b Nombre del Compuesto ∆P% a ∆P% b QSAR 73 99.93 99.76 QSAR 83 99.98 99.97 QSAR 74 99.81 97.68 QSAR 84 99.99 99.96 QSAR 75 99.83 98.29 QSAR 85 99.87 99.67 QSAR 76 99.89 98.87 QSAR 86 99.85 99.58 QSAR 77 99.93 99.11 QSAR 87 99.83 99.79 QSAR 78 99.80 98.82 QSAR 88 99.91 99.71 QSAR 79 99.86 99.53 QSAR 89 99.97 99.94 QSAR 80 99.94 99.13 QSAR 90 99.69 99.31 QSAR 81 99.72 98.72 QSAR 91 99.99 99.90 QSAR 82 99.98 99.98 sdart-25b 97.41 95.07

Clasificación de Compuestos por los Modelos QSAR-ADL obtenidos, los que fueron desarrollados a partir de índices lineales no-estocásticos (Eq. 1) y estocásticos (Eq. 2) basados en relaciones de enlace respectivamente.


Anexos

Clasificación de Compuestos del Cribado Virtual por los Modelos QSAR-ADL obtenidos, los que fueron desarrollados a partir de índices lineales no-estocásticos (Eq. 1) y estocásticos (Eq. 2) basados en relaciones de enlace respectivamente.


Cribado Virtual de compuestos Reportados como Inactivos TSKI- VI 98.96 98.60 Lauroguadine 89.41 99.97 Indinavir 99.22 98.92 Mepartricin A 100.00 100.00 Saquinavir 99.86 99.95 Mepartricin B 100.00 100.00 Bisoxatin acetate 96.00 93.19 Nonesin 100.00 100.00 Colocynthin 93.05 100.00 Puromycin 94.89 86.07 Decinin 98.89 82.61 Folcodina 87.55 98.69 Batilol 84.33 84.07 Naltrexona 87.95 93.62 Methyl palmiroxate 95.09 99.69 Benzitramine 91.05 86.64 Glisolamide 89.61 99.54 Buprenorfina 97.12 99.96 Glisoxenide 93.21 99.72 Etonitazene 90.08 95.92 Glipizide 84.86 99.34 Flutizenal 88.69 98.50 Glibutimine 83.06 98.97 Clocapramine 99.74 99.88 Glipentide 90.95 98.25 Penflunidol 98.48 99.90 Glicetanile sodium 94.01 99.62 Diopirone fumarate 99.67 99.88 Glibenclamide 95.34 99.76 Flurtaline 97.07 99.38 Glisamuride 83.42 99.51 Fluspirilone 98.59 99.58 Gliamilide 94.00 98.94 Haloperide 94.36 99.05 Glisindamide 88.49 99.55 Oxaflumazine disuccinate 97.96 98.99

Gliflumide 96.59 99.87 Neohesperidin dihydrochlalcone 99.79 99.91

Gliquidone 96.58 99.79 Zeranol 86.96 99.27 Glicaramide 99.97 100.00 Ergotamine 99.91 99.66 Etomoxir 88.60 80.38 Dihydroergotamine mesilate 99.88 99.33 CGP 11112 86.06 99.05 Glumipressin 100.00 100.00 Glimepiride 91.36 99.88 Ornipressin 100.00 100.00 Cyasterone 98.27 99.99 Felypressin 100.00 100.00 Palmoxiric acid 90.30 99.77 Angiotensinamide 100.00 100.00 Pancuronium bromide 95.91 99.94 Terlipressin 100.00 100.00 Tioclomarol 90.34 97.07 Ergocristine 99.96 99.84 Ethylis biscoumacetas 98.85 92.35 Dihydroergocristine 99.97 99.92 Tioporanum 99.02 86.41 Ftorin 93.66 96.97 Tilsuprost 94.60 93.09 Alprostadil 83.85 96.29 Amikhelline hydrochloride 92.45 95.31 Dinoprost 81.53 93.15 Khelloside 94.74 83.50 Prostaglandin F1alpha 88.45 96.83 Nimedipine 92.21 88.70 Strospeside 99.51 99.99 Butocrolol 93.72 97.64 Asclepin 99.91 99.99 Teoprolol 96.98 96.53 Meproscillarin 98.47 99.92 Actosin''Daiichi'' Bucladesine 91.11 98.22 Formylstrospeside 99.37 99.99 Colforsin 98.10 99.95 Oleandrin 99.81 99.99 Niludipine 97.85 99.20 Erysimoside 99.99 100.00


Anexos

(Cont.) Nombre del Compuesto ∆P% a ∆P% b Nombre del Compuesto ∆P% a ∆P% b

AY-17605 85.25 99.25 Olitoriside 99.99 100.00 Mioflazine hydrochloride 90.19 97.76 Piperonyl Butoxide 82.13 97.35 Acrihellin 99.53 99.98 Gossypol 94.39 99.72 4'-dinitrate 99.88 100.00 Ovalicin 98.97 89.46 Erysimin 99.82 100.00 Metaphin 94.94 99.68 Corchoroside A 99.82 100.00 Ciclosporin 100.00 100.00 Convallatoxin 99.61 99.99 Adapiprazine 96.51 90.56 Glucostrophantidin 99.66 99.99 Ooporphyrin 97.79 86.77 Ramnodigin 97.67 99.97 Troxerutin 99.91 99.99 Locundieside 99.45 100.00 Silicristin 99.83 98.96 Covallatoxal 99.73 99.99 Silidianin 99.85 99.50 Acocantherin 99.96 100.00 Cyclonium iodide 94.29 94.80 Coumingine 86.20 99.71 Pipoxolan hydrochloride 83.61 98.38 Proscillaridin 92.80 99.92 Pinaverium 86.30 92.77 Peruvoside 99.50 99.97 Mepartricin A 100.00 100.00

Cribado Virtual de compuestos de Colaboradores Va4-10 98.29 99.06 VAM22 98.24 93.78 Va6-17b 99.34 98.54 VAM23 99.96 99.95 Vax-23 85.08 97.88 VAM24 98.24 95.54 VAM1 99.69 98.79 VAM25 98.31 95.72 VA-M2 99.98 99.99 VAM2-3 86.34 92.89 VAM4 99.67 98.74 VAM2-6 85.75 80.88 VA-M5 99.98 99.99 VAM2-7 90.91 88.32 VAM6 98.28 99.38 VA5-8pre 87.68 86.06 VAM7 99.68 98.81 MJV60B 99.75 99.85 VA-M8 99.99 99.99 BSP226C 99.76 99.86 VAM9 98.14 99.40 JSR165A 98.72 91.34 VAM10 99.84 98.75 5 91.51 87.68 VA-M11 99.99 100.00 10 92.55 94.20 VAM12 99.15 99.38 11 94.04 91.79 VAM13 99.79 98.06 12 81.26 99.79 VA-M14 99.99 99.97 13 85.11 99.90 VAM15 98.91 99.04 14 84.18 90.65 VAM16 99.42 96.93 0080a 99.58 83.36 VAM17 97.05 98.32 0087a 99.24 80.63 VAM18 99.64 98.43 0102a 98.68 96.61 VAM19 98.17 99.15 0102b 95.14 83.20 VAM20 99.78 99.20 0102c 94.64 81.01 VAM21 98.86 99.57 110 99.79 89.58



IInnddiiccee Dedicatoria.................................................................................................................................................................... I Dedicatoria.................................................................................................................................................................... IAgradecimientos ..........................................................................................................................................................II Agradecimientos ..........................................................................................................................................................IIÍndice.......................................................................................................................................................................... III Índice.......................................................................................................................................................................... IIIResumen.......................................................................................................................................................................V Resumen.......................................................................................................................................................................VIntroducción..................................................................................................................................................................1 Introducción..................................................................................................................................................................1

Problema Científico:.................................................................................................................... 2 Problema Científico:.................................................................................................................... 2Hipótesis:................................................................................................................................... 3 Hipótesis:................................................................................................................................... 3

Objetivos:....................................................................................................................................... 3 Objetivos:....................................................................................................................................... 3General: .................................................................................................................................... 3 General: .................................................................................................................................... 3Específicos: ................................................................................................................................ 3 Específicos:................................................................................................................................ 3

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA....................................................................................................................................4 REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA....................................................................................................................................4Introducción a la Malaria............................................................................................................. 4 Introducción a la Malaria............................................................................................................. 4La Enfermedad ........................................................................................................................... 4 La Enfermedad ........................................................................................................................... 4El Parásito ................................................................................................................................. 6 El Parásito ................................................................................................................................. 6Bioquímica del Parásito ............................................................................................................... 9 Bioquímica del Parásito ............................................................................................................... 9Índices globales de la Malaria ..................................................................................................... 11 Índices globales de la Malaria ..................................................................................................... 11Resistencia ............................................................................................................................... 12 Resistencia ............................................................................................................................... 12Inmunidad ............................................................................................................................... 13 Inmunidad ............................................................................................................................... 13

Drogas usadas en el tratamiento y profilaxis de la malaria................................................................... 14 Drogas usadas en el tratamiento y profilaxis de la malaria................................................................... 14Quinina y Quinidina.................................................................................................................. 14 Quinina y Quinidina.................................................................................................................. 14

Historia ............................................................................................................................... 14 Historia ............................................................................................................................... 14Mecanismo de acción............................................................................................................. 15 Mecanismo de acción............................................................................................................. 15Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 16 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 16Reacciones adversas .............................................................................................................. 16 Reacciones adversas .............................................................................................................. 16

Cloroquina............................................................................................................................... 17 Cloroquina............................................................................................................................... 17Historia ............................................................................................................................... 17 Historia ............................................................................................................................... 17REA.................................................................................................................................... 17 REA.................................................................................................................................... 17Mecanismo de acción............................................................................................................. 17 Mecanismo de acción............................................................................................................. 17Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 19 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 19Reacciones adversas .............................................................................................................. 20 Reacciones adversas .............................................................................................................. 20

Mefloquina .............................................................................................................................. 20 Mefloquina .............................................................................................................................. 20Historia ............................................................................................................................... 20 Historia ............................................................................................................................... 20REA.................................................................................................................................... 21 REA.................................................................................................................................... 21Mecanismo de acción............................................................................................................. 21 Mecanismo de acción............................................................................................................. 21Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 21 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 21Reacciones adversas .............................................................................................................. 21 Reacciones adversas .............................................................................................................. 21

Halofantrina ............................................................................................................................ 22 Halofantrina ............................................................................................................................ 22Historia ............................................................................................................................... 22 Historia ............................................................................................................................... 22REA.................................................................................................................................... 22 REA.................................................................................................................................... 22Mecanismo de acción..................................................................................................... ....... 22 Mecanismo de acción.............................................................................................................. 22Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 22 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 22Reacciones adversas ..................................................................................................... ........ 23 Reacciones adversas ............................................................................................................... 23

Primaquina .............................................................................................................................. 23 Primaquina .............................................................................................................................. 23Historia ............................................................................................................................... 23 Historia ............................................................................................................................... 23Mecanismo de acción............................................................................................................. 23 Mecanismo de acción............................................................................................................. 23

Índice

IV

Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 24 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 24Reacciones adversas .............................................................................................................. 24 Reacciones adversas .............................................................................................................. 24

Antifolatos ................................................................................................................................... 24 Antifolatos ................................................................................................................................... 24Proguanil y Cloroproguanil ........................................................................................................ 24 Proguanil y Cloroproguanil ........................................................................................................ 24

REA.................................................................................................................................... 24 REA.................................................................................................................................... 24Mecanismo de acción............................................................................................................. 26 Mecanismo de acción............................................................................................................. 26Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 26 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 26

Pirimetamina............................................................................................................................ 26 Pirimetamina............................................................................................................................ 26Historia ............................................................................................................................... 26 Historia ............................................................................................................................... 26Mecanismo de acción............................................................................................................. 27 Mecanismo de acción............................................................................................................. 27Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 27 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 27Reacciones adversas ..................................................................................................... ........ 27 Reacciones adversas ............................................................................................................... 27

Sulfonamidas y sulfonas..................................................................................................... ....... 27 Sulfonamidas y sulfonas.............................................................................................................. 27Artemisinina y sus derivados ....................................................................................................... 27 Artemisinina y sus derivados ....................................................................................................... 27

Historia ............................................................................................................................... 27 Historia ............................................................................................................................... 27REA.................................................................................................................................... 27 REA.................................................................................................................................... 27Mecanismo de acción............................................................................................................. 28 Mecanismo de acción............................................................................................................. 28Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 29 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 29Reacciones adversas .............................................................................................................. 29 Reacciones adversas .............................................................................................................. 29

Inhibidores de las Plasmepsinas Ι y ΙΙ .............................................................................................. 29 Inhibidores de las Plasmepsinas Ι y ΙΙ .............................................................................................. 29Historia ............................................................................................................................... 29 Historia ............................................................................................................................... 29REA.................................................................................................................................... 30 REA.................................................................................................................................... 30Mecanismo de acción............................................................................................................. 30 Mecanismo de acción............................................................................................................. 30Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 31 Aplicaciones terapéuticas ....................................................................................................... 31Reacciones adversas .............................................................................................................. 31 Reacciones adversas .............................................................................................................. 31

Materiales y Métodos..................................................................................................................................................32 Materiales y Métodos..................................................................................................................................................32Obtención de las Base de Datos se Compuestos de Actividad Antimalárica.............................................. 32 Obtención de las Base de Datos se Compuestos de Actividad Antimalárica.............................................. 32Método Computacional. TOMOCOMD-CARDD software.................................................................... 33 Método Computacional. TOMOCOMD-CARDD software.................................................................... 33Indices Moleculares Calculados ...................................................................................................... 35 Indices Moleculares Calculados ...................................................................................................... 35Análisis Estadístico de los Datos. Desarrollo de Funciones Discriminantes usando ADL .......................... 35 Análisis Estadístico de los Datos. Desarrollo de Funciones Discriminantes usando ADL .......................... 35Simulación de Cribado Virtual. Segunda Serie de Predicción Externa. .................................................. 36 Simulación de Cribado Virtual. Segunda Serie de Predicción Externa. .................................................. 36Cribado Virtual y sus Ventajas en el Proceso de Selección de Nuevos Cabezas de Serie en el Diseño racional de Fármacos. ................................................................................................................................ 36 Cribado Virtual y sus Ventajas en el Proceso de Selección de Nuevos Cabezas de Serie en el Diseño racionalde Fármacos................................................................................................................................. 36

Resultados y Discusión. ..............................................................................................................................................37 Resultados y Discusión. ..............................................................................................................................................37Aplicación de los Modelos QSAR y el ADL. ....................................................................................... 37 Aplicación de los Modelos QSAR y el ADL. ....................................................................................... 37Análisis Estructural de los Resultados. ............................................................................................. 40 Análisis Estructural de los Resultados. ............................................................................................. 40Descubrimiento de nuevos agentes antimaláricos empleando el cribado virtual ....................................... 41 Descubrimiento de nuevos agentes antimaláricos empleando el cribado virtual ....................................... 41

Simulación de cribado virtual...................................................................................................... 42 Simulación de cribado virtual...................................................................................................... 42Cribado Virtual y sus Ventajas en el Proceso de Selección de Nuevos Cabezas de Serie. ....................... 43 Cribado Virtual y sus Ventajas en el Proceso de Selección de Nuevos Cabezas de Serie. ....................... 43

Conclusiones...............................................................................................................................................................44 Conclusiones...............................................................................................................................................................44Recomendaciones .......................................................................................................................................................45 Recomendaciones .......................................................................................................................................................45Referencias Bibliográficas .........................................................................................................................................46 Referencias Bibliográficas .........................................................................................................................................46Anexos.........................................................................................................................................................................54 Anexos.........................................................................................................................................................................54

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“Predicción de la actividad anttiimmalárica empleando el