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UP6
Preparações estéreis – introdução
Preparações oftálmicas (e isotonia)
Preparações parentéricas e para irrigação, e recipientes de uso farmacêutico
UP6
Preparações estéreis – introdução
Preparações farmacêuticas estéreis (FP_9)
• para administração na pele ou mucosa lesada
(pós, preparações líquidas ou semi-sólidas, preparações cutâneas, nasais,
auriculares e espumas medicamentosas)
• lápis para uso uretral e os lápis intralesionais,
• oftálmicas,
• parentéricas
• para irrigação
• produtos alergénicos (via conjuntiva, mas também os destinados à via
brônquica)
• específicas de utilização veterinária …(eg intra-mamárias)
21.1
21.1
Esterilidade =
ausência de microrganismos vivos
Na inativação/esterilização pelo calor,
a probabilidade = 1 da total ausência
de microrganismos vivos pressupõe
tempo = + ∞
NSE (Nível de segurança de
esterilidade)
Sterility assurance level (SAL)
21.2
Por exemplo 10-6
A probabilidade de produzir uma unidade não estéril é de 1 em 1 milhão de
unidades
Problemas:
•ensaios de esterilidade por amostragem não garantem esterilidade
•A esterilização pode ter consequências na qualidade do produto
Recomendações para garantir a qualidade de produtos estéreis
1. Validação dos processos de produção antes de postos em prática
– Garantia da eficácia da esterilização
– Garantia da manutenção da integridade do produto
2. Utilização escrupulosa do processo validado
(necessária revalidação quando há alterações do processo de
esterilização)
3. Respeito pelas boas práticas de fabrico
– Pessoal qualificado e treinado
– Espaço adequado
– Equipamento adequado de fácil limpeza e esterilização
– Utilização de métodos validados em todas as etapas críticas de produção
– Vigilância do ambiente e controlos durante a produção
– Precauções para reduzir o risco de contaminação microbiana (biocarga)
antes da esterilização
• Controlo da qualidade microbiológica das matérias primas
21.3
Recomendações para garantir a qualidade de produtos estéreis
4. Esterilização na embalagem definitiva (esterilização final) sempre que
possível – escolher recipientes compatíveis com o métodos de esterilização
(Poderá permitir a autorização da libertação paramétrica)
5. Quando a esterilização final não é possível, recorrer à filtração ou à técnica
asséptica, sempre que possível com um tratamento complementar no
recipiente definitivo
6. Recipientes com sistemas de fecho capazes de manter a esterilidade
durante todo o tempo de validade do produto
7. Controlo do processo de esterilização durante a produção de todo o lote - de
forma a garantir que se verificam as condições definidas durante a validação
21.3
Câmaras de fluxo laminar
Laminar Flow Glovebox (or isolators)
high efficiency particulate air filter (HEPA)
As verticais são também, ou mais corretamente,
chamadas BSC’s (Biological Safety Cabinets)
http://www.ehs.umass.edu/biological-safety-
cabinets-vs-laminar-flow-hoods
http://www.youtube.com/watch?v=SWuL8LhZol0
Preparação de produtos estéreis em hospital
Tipos de preparações farmacêuticas estéreis
(FP_9)
conceito “nível de segurança de esterilidade ou NSE”.
(FP_9 5.1.1. Métodos de preparação de produtos estéreis)
problemas associados à garantia de qualidade de produtos estéreis e
as recomendações para se conseguir essa qualidade.
(FP_9 5.1.1. Métodos de preparação de produtos estéreis) - principal,
e (Aulton 2005, chap. 41, p. 645 – cinética de inativação celular- e 40,
p.639-640 - produtos estéreis)
Até aqui…
Aula TP UP6
21.4. Enumerar e descrever os métodos e condições de esterilização,
contemplando os requisitos para a validação do método, bem como a forma de
avaliar a eficácia do método na rotina (FP_9 5.1.1. Métodos de preparação de
produtos estéreis)
21. 5. Definir indicadores biológicos de esterilização, descrever como se utilizam,
descrever e interpretar como é caracterizado um indicador biológico e enumerar os
critérios para a sua escolha. (FP_9 5.1.2. Indicadores biológicos de esterilização)
UP6
Preparações oftálmicas e isotonia
Forte irrigação:
Possibilidade de
passagem/eliminação
pela corrente
sanguínea
Afeções comuns:
• Infeções (dos olhos ou pálpebra)
• Conjuntivites (alérgicas ou infeciosas)
• Hipertensão ocular
• Glaucoma (neuropatia ótica)
• Síndrome do olho seco
22.1
Ação: tópica
22.2
Excipientes podem modular
• Tonicidade
• Viscosidade
• pH
• Solubilidade
• Estabilidade
• antes de intervenção cirúrgica:
• Isentas de conservantes antimicrobianos
• Acondicionadas em recipientes para unidose ou multidose que impeça
contaminação microbiana
• Se em recipiente multidose e sem atividade microbiana contêm conservante
antimicrobiano, permitem a administração na forma de gotas, contêm no
máx. 10 ml
22.2
Excipientes podem modular
• Tonicidade
• Viscosidade
• pH
• Solubilidade
• Estabilidade
• antes de intervenção cirúrgica, ou primeiros socorros:
• Isentas de conservantes antimicrobianos
• Acondicionadas em recipientes unidose
• Se em recipiente multidose e sem atividade microbiana contêm conservante
antimicrobiano, e geralmente não excedem 200 ml
22.2
Excipientes podem modular
• Tonicidade
• pH
• Solubilidade ou
• Facilidade de dispersão
• Estabilidade
• Agregação das partículas
(inibição)
Acondicionamento:
• Tubos lavados, estéreis, munidos ou acompanhados de cânulas
• Contêm no máximo 10 g
• Ou unidose
22.2
• São tomadas medidas para assegurar o comportamento de dissolução apropriado
22.2
(todas as preparações oftálmicas)
(…)
(…)
(…)
(…)
22.2
(Sintetizando)
Exigências no desenvolvimento de preparações oftálmicas
• Esterilidade
• Conservação
• Tonicidade
• Tamponamento (pH)
• Viscosidade
• Biodisponibilidade
• Partículas
• Acondicionamento
Segurança (microbiológica)
• Em autoclave (121ºC 15 min)
• Filtração (vantagem de remover
partículas > 0,22 nm)
• Adição de conservantes
antimicrobianos para assegurar
esterilidade depois da abertura (obriga
a estudos de compatibilidade)
Exemplos:
• Cloreto de benzalcónio + EDTA
• Clorobutanol (decompõe-se por
autoclavação)
22.3
(Sintetizando)
Exigências no desenvolvimento de preparações oftálmicas
• Esterilidade
• Conservação
• Tonicidade
• Tamponamento (pH)
• Viscosidade
• Biodisponibilidade
• Partículas
• Acondicionamento
Segurança (osmótica)
(conforto)
(…Aula TP)
22.3
(Sintetizando)
Exigências no desenvolvimento de preparações oftálmicas
• Esterilidade
• Conservação
• Tonicidade
• Tamponamento (pH)
• Viscosidade
• Biodisponibilidade
• Partículas
• Acondicionamento
Segurança (conforto)
Estabilidade da formulação
Solubilidade do fármaco
Biodisponibilidade
Potenciar a eficácia do conservante
• Lágrima: pH 7,4 e com capacidade tampão, capaz de neutralizar o pH de
grande parte de soluções de fármacos.
• Desvios do pH no sentido da alcalinidade são menos desconfortáveis que no
sentido da acidez
Necessário pesar todos estes fatores
Na preparação extemporânea de colírios pode-se recorrer por exemplo a uma
solução salina isotónica de tampão fosfato (PBS)
22.3
(Sintetizando)
Exigências no desenvolvimento de preparações oftálmicas
• Esterilidade
• Conservação
• Tonicidade
• Tamponamento (pH)
• Viscosidade
• Biodisponibilidade
• Partículas
• Acondicionamento
Eficácia terapêutica
• O aumento da viscosidade (ótima entre 15 – 25 cP) permite aumentar o
tempo de contacto dos fármacos com os tecidos.
Usa-se frequentemente a
• Metilcelulose 4000 cP a 0.25%
• Metilcelulose 25 cP a 1%
• Hidroxipopilmetilcelulose
• Álcool polivinílico
22.3
(Sintetizando)
Exigências no desenvolvimento de preparações oftálmicas
• Esterilidade
• Conservação
• Tonicidade
• Tamponamento (pH)
• Viscosidade
• Biodisponibilidade
• Partículas
• Acondicionamento
Eficácia terapêutica
Depende de fatores como:
• Extensão da ligação do fármaco às proteínas das
lágrimas – impede penetração na córnea
• Metabolização pelas enzimas presentes nas lágrimas
• Drenagem lacrimal
• Composição química do fármaco (deve apresentar
grupos hidrofóbicos e grupos hidrofílicos se se
pretende a penetração através da córnea)
• Preparações semi-sólidas misturam-se menos
facilmente com as lágrimas do que colírios,
permanecendo por mais tempo no saco conjuntival
22.3
(Sintetizando)
Exigências no desenvolvimento de preparações oftálmicas
• Esterilidade
• Conservação
• Tonicidade
• Tamponamento (pH)
• Viscosidade
• Biodisponibilidade
• Partículas
• Acondicionamento
Segurança e conforto
Exigido o controlo do tamanho das partículas presentes
Suspensões (líquidas ou semi-sólidas): pós porfirizados ou micronizados
22.3
(Sintetizando)
Exigências no desenvolvimento de preparações oftálmicas
• Esterilidade
• Conservação
• Tonicidade
• Tamponamento (pH)
• Viscosidade
• Biodisponibilidade
• Partículas
• Acondicionamento
Doseamento (conta-gotas)
Aplicação facilitada (cânulas)
Segurança
Pretende-se evitar a contaminação dos
recipientes multidose
• embalagens moles com conta-gotas fixo
• limite de volume
22.3
Até aqui…
as principais afeções oftálmicas tratadas
preparações oftálmicas (tipos de requisitos)
critérios tidos em conta no desenvolvimento de preparações oftálmicas
Aula TP
22.4. Enumerar as propriedades coligativas de solutos e definir, relacionar e
aplicar corretamente os conceitos de pressão osmótica, osmose, tonicidade,
osmolalidade (e osmolaridade), iso-(ou hiper- ou hipo)tonia, isosmia, hemólise
e plasmólise.
(Allen, Popovich, and Ansel 2007, 572–574)
(Allen, Popovich, and Ansel 2007, 481 – cápsula de física farmacêutica
15.1: propriedades coligativas dos fármacos)
(Debnam 2008)
22.5. Saber calcular a quantidade de soluto necessária para tornar uma
solução isotónica pelos métodos do abaixamento crioscópico (também
designado da comparação do ponto de congelamento), do equivalente em
cloreto de sódio e de White-Vincent.
UP6
Preparações parentéricas e para irrigação, e recipientes de uso farmacêutico
Preparações parentéricas e para irrigação
• Água para preparações injetáveis • Soluções isotónicas* preparadas em
“água para preparações injetáveis” de substâncias ativas** Eletrólitos Subs. osmoticamente ativas
(Glicina, sorbitol, manitol …) Recipientes unidose (interditos sistemas de adaptação a equipamentos de administração i.v.)
* Isotónicas com o sangue * *em Inglês: Active Pharmaceutical Ingredient (API)
23.1
Preparações parentéricas: Injetáveis
Preparações injetáveis
• Soluções
(aquosas, oleosas, mais raramente noutros solventes como o propelinoglicol)
• Suspensões
(oleosas ou aquosas, podem apresentar sedimento facilmente dispersível)
• Emulsões
(principalmente O/A, de aspeto homogéneo)
…Estéreis!
Prista vol. I, cap. 4.3.10: descrição e requisitos especiais da administração de injetáveis
23.2
Preparações parentéricas: Injetáveis 23.2
Preparações parentéricas: Injetáveis
s.c.:
•Soluções (aquosas ou oleosas)
•Suspensões (oleosas ou aquosas)
•Emulsões (O/A ou A/O)
•implantes
i.m.:
•Soluções (aquosas, oleosas,
noutros solventes)
•Suspensões (oleosas ou aquosas)
•Emulsões (O/A, A/O)
i.v.:
•Soluções (aquosas)
•Suspensões (aquosas, d<7 µm de pref.
< 1 µm )
•Emulsões (O/A, d<1 µm)
Controlo da cedência do fármaco
(prolongamento do efeito terapêutico):
Adm. s.c. ou i.m. de
• soluções oleosas
• suspensões (oleosas ou aquosas),
• ou em veículos viscosos ou, no caso
das injeções s.c., com subs.
adstrigentes (zinco)
Prista vol. I, cap. 4.3.10: descrição e requisitos especiais da administração de injetáveis
23.2
Perfusão é a introdução lenta e contínua duma substância medicamentosa, ou sangue, num organismo ou órgão. (Praticam-se perfusões intravenosas, subcutâneas…) Um grande volume introduzido rapidamente = administração em bolus
Preparações parentéricas: Para perfusão
+ Preparações parentéricas: Para injeção ou perfusão após diluição Pós para injeção ou para perfusão • preparação extemporânea de soluções e suspensões injetáveis e
para perfusão por adição de um líquido (estéril) ao recipiente do pó • Inclui substâncias liofilizadas* Geles injetáveis (coloides liófilos!) • Libertação no local de injeção modificada pela viscosidade Implantes • Sólidas (período de libertação longo)
23.2
Importante controlar no desenvolvimento e/ou produção:
• Esterilidade (nalguns casos adicionam-se excipientes de ação antimicrobiana)
• Isotonia (risco de hemólise - irreversível, ou plasmólise - reversível)
• pH (tanto mias importante quanto maior o volume e a sensibilidade do local de
injeção)
• Apirogenicidade
• Ausência de partículas nas soluções sem filtro terminal, >100 ml
Produção:
• Segue as recomendações da farmacopeia “5.1.1. Métodos de preparação de
produtos estéreis”
• Demonstra-se a eficácia do conservante antimicrobiano, se utilizado
• Usa-se água que satisfaça as exigências da “água para preparações injetáveis
a granel”
Preparações parentéricas 23.2
Preparações parentéricas
ENSAIOS:
Contaminação por partículas não
visíveis, (2.9.19.)
Esterilidade (2.6.1)
Uniformidade das preparações unitárias
(2.9.40) – suspensões em recipientes
unidose, pós para injeção ou perfusão
que não os liofilizados
Endotoxinas bacterianas (2.6.14)
Ou
Pirogénios (2.6.8) (10 ml/Kg de massa
do coelho nas preparações para
perfusão)
(rotulagem como “isenta de toxinas
bacterianas” ou “apirogénica”,
respetivamente)
Preparações para irrigação
ENSAIOS:
Esterilidade (2.6.1)
Endotoxinas bacterianas (2.6.14):
menos de 0,5 U.I/ml
Pirogénios (2.6.8) – quando não é
possível validar o de Endotoxinas
bacterianas (10 ml/Kg de massa do
coelho)
23.3
Aula TP
…Descrever sinteticamente os ensaios
de esterilidade, de endotoxinas
bacterianas e de pirogénios
(FP_9 2.6.1., 2.6.8., 2.6.9)
Preparações parentéricas
Recipientes:
• transparentes e estanques
• De vidro
• De plástico
• Seringas pré-cheias
Fecho
• Plástico ou elastómero
• Resistente à penetração de
uma agulha sem libertar
(muitos) fragmentos
• Garantem a obturação da
perfuração após retirada da
agulha
O que é um recipiente
estanque?
O fecho faz parte do
recipiente?
Diz a monografia das preparações parentéricas
acerca dos recipientes:
Aula T
23.4. …exigências relativas aos recipientes de vidro, plástico e rolhas de
borracha, nomeadamente: (FP_9, monografia das prep. parent., + 3.2_intro +
3.2.1 + 3.2.2 + 3.2.9)
a) Enumerar e descrever os tipos de vidro para uso farmacêutico segundo a
presença ou não de cor e segundo a composição
b) Definir o que é a resistência hidrolítica do vidro, o que expressa e como se
avalia
c) Enumerar e descrever os tipos de vidro quando à resistência hidrolítica …
d) Enumerar os outros ensaios exigidos nos recipientes de vidro destinados
às preparações aquosas para uso parentérico e interpretar e descrever os
princípios subjacentes a cada um deles.
Tipos de vidro
- Incolor
- Corado (com óxidos metálicos escolhidos em função do seu espectro de
absorção
- Vidro neutro ou borosilícico (composição resistente a choques
térmicos, com maior quantidade de óxidos de boro e de alumínio que
noutros vidros
- Vidro sódico-cálcico (composição de moderada resistência hidrolítica,
rica em óxidos de cálcio
Exprime o grau de estabilidade química do vidro
(resistência a ceder minerais solúveis, alcalinos)
Avaliada por titulação da alcalinidade de água
colocada em contacto com a superfície do vidro,
ou com este pulverizado
3.2.1. RECIPIENTES DE VIDRO PARA USO FARMACÊUTICO
3.2.1. RECIPIENTES DE VIDRO PARA USO FARMACÊUTICO
3.2.1. RECIPIENTES DE VIDRO PARA USO FARMACÊUTICO
ensaios
• de «resistência hidrolítica». (… é necessário proceder a um ou a vários
dos ensaios indicados)
efetuados para
• definir o tipo de vidro (I, II ou III)
• e controlar a resistência hidrolítica do vidro.
Além disso, os recipientes destinados às preparações aquosas para uso
parentérico são submetidas ao ensaio
• «Arsénio»
• e os recipientes de vidro corado submetidos ao ensaio «Transmissão de
luz nos recipientes de vidro corado».
3.2.1. RECIPIENTES DE VIDRO PARA USO FARMACÊUTICO
Ensaio de «resistência hidrolítica».
O ensaio é realizado por titulação das soluções de extração obtidas nas
condições descritas para os ensaios A, B e C.
Tipo de recipiente Ensaio a realizar
Recipientes de vidro do tipo I e do tipo II Ensaio A (ensaio de superfície)
(para os distinguir dos recipientes
de vidro do tipo III)
Recipientes de vidro do tipo I Ensaio B (ensaio sobre o vidro
(para os distinguir dos recipientes pulverizado)
de vidro do tipo II e III) ou ensaio C* (ensaio de corrosão)
Recipientes de vidro do tipo I e do tipo II Ensaio A e B ou ensaios A e C
(quando é necessário determinar se
a resistência hidrolítica elevada é devida
à composição química ou ao tratamento
de superfície)
http://pt.wikipedia.org/wiki/Metal_alcalinoterroso
Metal alcalinoterroso – wiki:
As monografias da FP têm alguns erros, por exemplo a dos recipientes de
vidro…
As monografias são corrigidas ou alteradas alguma vez? Como se processa?
Pharmeuropa – link:
http://www.edqm.eu/en/pharmeuropa-bio-and-scientific-notes-584.html
“Contains proposals for new and revised monographs and general texts that
are intended for inclusion in the European Pharmacopoeia and are submitted
for public comment.”
18 3.2.1. Glass containers for pharmaceutical use Reference number: PA/PH/Exp. GLS/T (12) 1 ANP Monograph number: 30201
GLS 25.2 21.02.2013 30.06.2013
Text Group Issue Posted Deadline
Pharmeuropa 25.2: 3.2.1. Glass containers for pharmaceutical use
Reference number: PA/PH/Exp. GLS/T (12) 1 ANP Monograph number: 30201
TEST C. TO DETERMINE WHETHER THE CONTAINERS HAVE BEEN
SURFACE-TREATED
(ETCHING TEST)
When it is necessary to determine if If there are doubts wether a container
has been surface-treated, and/or distinguish between type I and type II
glass containers, test C is used in addition to test A. Alternatively, test A and
B may be used. Test C may be carried out either on unused samples or on
samples previously tested for test A.
• «Transmissão de luz nos recipientes de vidro corado».
Aparelhagem. Um espectrofotómetro UV-VIS, equipado com um detector com
fotodíodo ou equipado com um tubo fotomultiplicador acoplado a uma esfera de
integração.
Preparação da amostra. Parta os recipientes de vidro ...Seleccione os
fragmentos que representem a espessura média da parede e ajuste-os para os
montar num espectrofotómetro. …
Método. Coloque a amostra no espectrofotómetro com o eixo cilíndrico paralelo à
fenda, de tal modo que o raio luminoso seja perpendicular à superfície da secção
e que as perdas de luz devidas à reflexão sejam mínimas. Determine a
transparência em relação ao ar na região espectral entre 290 nm e 450 nm,
continuamente ou em intervalos de 20 nm.
• «Transmissão de luz nos recipientes de vidro corado».
Limites. A transmissão de luz para os recipientes de vidro corado destinados a
preparações de uso NÃO parentérico não ultrapassa 10 por cento entre 290 nm
e 450 nm, sem ter em conta o tipo de vidro e a capacidade do recipiente. A
transmissão da luz observada nos artigos de vidro corado para preparações
para uso parentérico não ultrapassa os limites estabelecidos no quadro 5.
(mais transparentes ao UV-solar)
(menos transparentes ao UV-solar)
• «Arsénio»
Espectrometria de absorção atómica com geração de hidratos (2.2.23, Método I).
Utilize o extracto da solução obtido a partir dos recipientes de vidro do tipo I e do
tipo II, … como o descrito no ensaio A … (OU PADRÕES) +ácido clorídrico +
iodeto de potássio
Utilize um aparelho com geração de hidretos para introduzir a solução problema no
queimador de um espectrómetro de absorção atómica.
Limite: no máximo, 0,1 ppm de As
2.2.23. ESPECTROMETRIA DE ABSORÇÃO
ATÓMICA
PRINCÍPIO GERAL
A absorção atómica é o fenómeno observado
quando um átomo no estado fundamental
absorve uma radiação electromagnética de
comprimento de onda específico e passa a um
estado excitado. Os átomos no estado
fundamental absorvem energia na sua
frequência de ressonância e a radiação
electromagnética é atenuada devido à
ressonância. A absorção de energia é, em
teoria, proporcional ao número de átomos
presentes.
Existem 3 técnicas de atomização das
amostras.
– Atomização na chama
– Atomização electrotérmica
– Geração de hidretos e vapor frio
O vapor atómico também pode ser gerado no
exterior do espectrómetro. É o que acontece
quando se recorre ao método dito do vapor frio
para o mercúrio ou à geração de hidretos para
elementos como o arsénio, o antimónio, o
bismuto, o selénio e o estanho. (…)
Aula TP
23.4. …exigências relativas aos recipientes de vidro, plástico e rolhas de
borracha, nomeadamente: (FP_9, monografia das prep. parent., + 3.2_intro +
3.2.1 + 3.2.2 + 3.2.9)
a) Descrever a utilização dos diferentes tipos de vidro no acondicionamento
de preparações farmacêuticas.
b) Enumerar os requisitos gerais do vidro no acondicionamento dos
diferentes tipos de preparações parentéricas
c) Enumerar os ensaios de resistência hidrolítica do vidro e interpretar e
descrever os princípios subjacentes a cada um deles
d) Enumerar os critérios de escolha dos recipientes e fechos de matéria
plástica par auso farmacêutico e os cuidados a ter após a “primeira
escolha”.
e) Descrever os recipientes de matéria plástica destinados a acondicionar
soluções aquosa para perfusão
f) Reter que os fechos de borracha têm de ser igualmente selecionados com
critério e cumprir rigorosas exigências de qualidade
23.6. Enumerar, e para além da água descrever sucintamente, os principais
veículos para preparações injetáveis (Nogueira Prista, Correia Alves, and
Ramos Morgado 2012, vol. III, chap. 12.4.2.1 e 12.4.2.3–12.4.2.11) – há tabela
para completar
http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/ucm074909.htm
Lyophilization of Parenterals (FDA) – ver introdução
Liofilização
• O que é?
• Vantagens?
• Desvantagens? (no contexto de preparações parentéricas)