1

Preporuke za zbrinjavanje kod sumnje na tešku akutnu respiratornu infekciju (SARI) izazvanu novim koronavirusom (Covid-19) verzija 2

Interne procedure 14 Mart 2020

Simboli se odnose na sledeće:

Uraditi: postupak je koristan (snažna preporuka) ILI postupak je u ovom trenutku najbolja moguća

praksa I preporuka Ne raditi: za postupak se zna da je škodljiv.

Razmotriti: postupak može biti od koristi kod pojedinih pacijenta ILI treba biti oprezan sa

postupkom Cilj preporuke je da prema do sada raspoloživim informacija iz regiona gde je broj obolelih bio ili je i sada

veliki napravimo jednisven protocol lečenja ovih bolesnika, da bi se nega i lečenje standardsizovali i da bi se i lekarima koji nisu infektolozi jasno prikazalo na koji način treba tretirati pacijente sa Covid 19 virusnom infekcijom

1

2

1. Trijaža: rano prepoznavanje pacijenata sa SARI povezanom sa (Covid – 19) infekcijom

Trijaža: prepoznati i rasporediti sve pacijente sa SARI prilikom prvog kontakta sa zdravstvenim sistemom (kao što je hitna pomoć, urgentni centar). Preptostaviti Covid – 19 kao moguću etiologiju SARI pod određenim okolnosima (videti Tabelu 1). Trijažapacijenata i započinjanje hitnog lečenja u zavisnosti od težine kliničke slike.

Napomene: 2019-nCoV infekcija može se manifestovati kao blaga, srednje teška, ili veoma teška bolest;

poslednje uključuje tešku pneumoniju, ARDS, sepsu i septički šok. Rano prepoznavanje sumnjivih

slučajevaomogućava pravovremenu primenu mera za prepoznavanje i kontrolu infekcije /IPC/ (videti

Tabelu 2). Rana identifikacija onih sa teškom kliničkom slikom (videti Tabelu 2) omogućava

momentalno pružanje lečenja i bezbedan , brzi prijem, ili preusmeravanje u intenzivnu negu prema već

postojećim nacionalnim protokolima. Kod pacijenata sa blažom kliničkom slikom hospitalizacija moda

neće biti potrebna osim ukoliko postoji rizik od brzog pogoršanja zdravstvenog stanja. Svi pacijenti

koji su na kućnom lečenju, treba da dobiju savet da se ponovo obrate u bolnicu, u slučaju pogoršanja.

Tabela 1. Definicije pacijenata sa SARI, pod sumnjom na Covid - 19 infekciju*

SARI

Akutna respiratorna infekcija sa istorijom febrilnosti ≥38 C° i kašljem; sa početkomod najmanje ~10 days; i koja

zahteva hospitalizaciju. Međutim, odsustvo febrilnosti NE isključuje virusnu infekciju. 6

Definicije slučajeva za 2019-nCoV*

A. Pacijenti sa teškom akutnom respiratornom infekcijom (febrilnost, kašalj, koji zahtevaju prijem u bolnicu., I bez druge

etiologije koja potpuno objašnjava kliničku sliku1 I barem jedno od sledećeg:: • podatak o putovanju ili boravljenju u zoni intenzivne transmisije virusa tokom poslednjih 14 dana pre pojave

simptoma, ili • pacijenti je zdravstveni radnik koji je radio u okruženju gde su se lečili pacijenti sa teškom akutnom respiratornom

infekcijom.

B. Pacijenti sa bilo kojom akutnom respiratornom infekcijom i barem jednim od sledećeg:

• blizak kontakt 2 sa potvrđenim ili verovatnim slučajem Covid - 19 tokom 14 dana pre početka bolesti, ili • rad u, ili poseta zdravstvenoj ustanovi tokom 14 dana pre početka simptoma, u kojoj su prijavljeni slučajevi

nozokomijalne Covid - 19 infekcije. 1 kliničari bi trebalo da imaju u vidu mogućnost atipične prezentacije kod imunokopmpromitovanih pacijenata.

2 Blizak kontakt se definiše kao:

- Izloženost u sklopu zdravstvenog sistema, uključujući neposrednu negu nCoV pacijenata, rad sa zdravstvenim radnicima inficiranim novim koronavirusom, poseta pacijanata ili boravljenje u istim prostorijama kao nCoV pacijenti.

- Putovanje u blizini, ili deljenje istih prostorija sa nCoV pacijentima - Putovanje sa nCoV pacijentima u bilo kom scenariju - Život u istom domaćinstvu sa nCoV pacijentom

*videti Algoritam Instituta za javno zdravlje Republike Srbije Dr Milan Jovanović Batut za najnovije definicije slučajeva.

3

Tabela 2. Klinički sindromi povezani sa Covid - 19 infekcijom Nekomplikovana Pacijenti sa nekomplikovanom infekcijom gornjih respiratonih puteva, mogu imati nespecifične simptome poput febrilnosti, kašlja, bolest gušobolje, zapušenosti nosa, malaksalosti, glavobolje, bolova u mišićima. Stariji i imunokompromitovanji mogu se prezentovati Sa atipičnim simptomima. Ovi pacijenti nemaju znake dehidratacije, sepse ili plitkog disanja. Blaga pneumonija Pacijent sa pneumonijom, bez znakova teške pneumonije. Dete sa pneumonijom koja nije teška ima kašalj ili poteškoće sa disanjem + ubrzano disanje (udaha/min): <2 meseca, ≥60; 2–11 meseci, ≥50; 1–5 godina, ≥40 i bez znakova za tešku pneumoniju. Teška Adolescenti i odrasli: febrilnost, ili sumnja na respiratornu infekciju, frekvenca disanja >30 udaha/min, teški respiratorni pneumonija distres, ili SpO2 <90% na sobnom vazduhu[1]). Dete sa kašljem ili otežanoim disanjem plus jedno od sledećeg: centralna cijanoza ili SpO2 <90%; težak respiratorni distres

(npr.stridor, veoma izraženo angažovanje pomoćne resp.muskulature); znaci za pneumoniju sa generalnim teškom znacima nemogućnost dojenja, ili uzimanja tečnosti,

Letargija, ili poremećaj svesti, ili konvulzije. Drugi znaci za pneumoniju mogu biti prisutni, ubrzano disanje (udaha

/min): <2 meseca ≥60; 2–11 meseci, ≥50; 1–5 godina, ≥40.2 Dijagnoza je klinička.; snimanje gr.koša može da isključi komplikacije.

Početak: novo, ili pogoršanje respiratornih simptoma tokom jedne nedelje od poznatog kliničkog početka bolesti. Akutni Respiratorni distress sindrom7-9

Snimak gr.koša (radiografija, CT, ili utrasonografija pluća: bilateralne opacifikacije, nepotpuno objašnjenje efuzijamal lobusima ili plućima

Znaci kolapsa, ili nodularne promene.

Poreklo edema: respiratorna insuficijencija nepotpuno objašnjena srčanim popuštanjem ili opterećenjem tečnostima. Potrebna objektivna procena (npr.

ehokardiografija)kako bi se isključio hidrostatski uzrok edema ukoliko nisu prisutni drugi faktori. Oksigenacija (odrasli):

• Blagi ARDS: 200 mmHg < PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg (sa PEEP ili CPAP ≥5 cmH2O,7 ili ne-ventilisani8)

• Srednje teški ARDS: 100 mmHg < PaO2/FiO2 ≤200 mmHg sa PEEP ≥5 cmH2O,7 ili ne-ventilisani8)

• Težak ARDS: PaO2/FiO2 ≤ 100 mmHg sa PEEP ≥5 cmH2O,7 ili ne-ventiisani8) • Kada PaO2 nije dostupan, SpO2/FiO2 ≤315 sugeriše ARDS (uključujući ne-ventilisane pacijente)

Oksigenacija (deca; OI = Indeks oksigenacije i OSI = Indeks oksigenacije zavisan od SpO2): • Bilevel NIV ili CPAP ≥5 cmH2O preko” full face” maske: PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg ili SpO2/FiO2 ≤264 • Blagi ARDS (invazivna ventilacija): 4 ≤ OI < 8 ili 5 ≤ OSI < 7.5 • Srednje teški ARDS (invazivna ventilacija): 8 ≤ OI < 16 ili 7.5 ≤ OSI < 12.3 • Teški ARDS (invazivna ventilacija): OI ≥ 16 ili OSI ≥ 12.3

Sepsa10,11 Odrasli:životno-ugrožavajuća organska disfunkcija uzrokovana neadekvatnim odgovorom domaćina, ili sumnjom na, ili dokazanu infekciju ali sa

disfunkcijom organa *. Znaci organske disfunkcije uključuju izmenjeno stanje svesti, teškoće sa ili ubrzano disanje, niska saturacija kiseonikom, sman jena diureza , tahikardija, oslabljen puls, hladna periferija, ili hipotenzija, mramorizovana koža, ili laboratorijski dokazi koagulopatije , trombocitopenia, acidoza, povišeni laktati, ili hiperbilirubinemia. Deca: sumnja na, ilipotvrđena infekcija i ≥2 SIRS kriterijumaa,od kojih jedan mora biti abnormalna temperatura, ili broj leukocita

Septički Odrasli: hipotenzija uprkos nadoknadi tečnosti, potreba za vazopresorima za održanje MAP ≥65 mmHg i nivo laktata u

šok10,12 >2 mmol/L. Deca (bazirano na [12]): bilo koja hipotenzija (SBP <5th centil ili >2 SD ispod normale za uzrast)ili 2-3 od sledećih: izmenjeno stanje svesti; tahikardija ili bradikardia (srčana frekvenca <90/min ili>160 /min odojčad i sr.frekvenca <70 /minilir >150 /min deca); produženo kapilarno punjenje(>2 sek) ili vazodilatacija sa slabim pulsem; tahipneom; marmorizovanom kožom, ili petehijalnom ospom, ili purpurom; povišeni laktati; oligurija; hipertermjia ili hipothermija.

Skraćenice ARI, akutna respiratorna infekcija; BP, akrvni pritisak; CPAP, continuous positive airway pressure; FiO2, fraction of inspired oxygen; MAP, mean arterial pressure; NIV, noninvasive ventilation; OI, Oxygenation Index; OSI, Oxygenation Index using SpO2; PaO2, partial pressure of oxygen; PEEP, positive end-expiratory pressure; SBP, systolic blood pressure; SD, standard deviation; SIRS, systemic inflammatory response syndrome; SpO2, oxygen saturation. *If altitude is higher than 1000m, then correction factor should be calculated as follows: PaO2/FiO2 x Barometric pressure/760. * The SOFA score ima raspon od 0 to 24 i uključuje 6 sistema organa: respiratorni (hipoksemijaa definisana sa niskimPaO2/FiO2), koagulacija (niski trombociti), jetra (visok

bilirubin),kardiovaskularni (hipotenzija), centralni nervni sistem (poremećena svest definisana sa Glasgow Coma Skalom), i bubrežni (smanjena diureza ili visok kreatinin). Sepsa je definisana sa povećaniim SOFA) skorom13 of ≥2 points. Podrazumevati osnovni nivo kao nula ukoliko nema potpunih podataka.

4

2. Momentalna implementacija preporuka za identifikaciju i kontrolu infekcije (IPC) IPC je kritični i integralni deo kliničkim menadžmentom pacijenata i trebalo bi pimenjivati u sklopu

ulaska pacijenta u zdravstveni sistem (tipično Urgentni centar, Služba hitne pomoći). Standardne mere

opreza trebalo bi uvek rutinski primenjivati u svim delovima zdravstvenog sistema. Standardne mere opreza

podrazumevaju higijenu ruku korišćenje lične zaštitne opreme kako bi se izbegao direktan kontakt sa

krvlju, telesnim tečnostima, sekretima (uključujući respiratorne) i ozleđene kože. Standardne mere opreza

takođe podrazumevaju prevenciju zadesnih uboda na igle ili oštre predmete; bezbedno odlaganje otpada;

čišćenje i dezinfekcija opreme i čišćenje okoline. Tabela 2. Kako implementirati mere prevenncije i kontrole infekcije kod pacijenata sa sumnjom na, ili potvrđenom Covid -19 infekcijom.14,15 Tokom trijaže Dati pacijentu medicinsku masku i uputiti pacijenta u odvojenu prostoriju, sobu za izolaciju ukoliko je moguće. Držati rastojanje

od najmanje 1 metra između pacijenata pod sumnjom na infekciju i ostalih pacijenata. Dati instrukcije svim pacijentima da pokriju nos i usta tokomkašljanja i kijanja sa maramicom ili podlakticom. Primeniti higijenu ruku nakon kontakta sa respiratornim sekretima.

Primeniti oprez sa

kapljičnim putem prenosa Prevencija kapljičnog puta prenosa. Koristiti medicinsku masku ukoliko se radi na udaljenosti 1-2 metra od

pacijenta. Rasporediti pacijjente u zasebne sobe, ili u grupama zajedno sa onima sa istom etiološkomdijagnozom. Ako etiološka dijagnoza nije moguća, grupa pacijenata sa sličnom kliničkom slikom, ili epideimiološkim fakotrima rizika, sa prostornom separacijom. Kada se pruža zdravstvena usluga u bliskom kontaktu sa pacijentom sa respiratornom simptomatologijom npr. kašljanje ili kijanje, koristiti zaštitu za oči (maske za lice ili naočare), zato što je moguće prskanje i kontakt sa sekretima. Ograničiti kretanje pacijenata kroz medicinsku ustanovu i postarati se da pacijenti nose medicinske maske izvan ustanova. .

Primeniti oprez sa

direktnim kontaktima Oprez oko kapljičnog i direktnog kontakta preveniraju direktnu ili indirektnu

transamisiju od sumnjivih slučajeva ili njihovih sekreta ili kontaminiranom opremom.

(npr . kontakt sa kontaminiranim tubusima ili opremom za oksigenocaiju.. Upotrebiti opremu za ličnu zaštitu (medicincsku masku, zaštitu za oči, rukavice, kecelje) kada se ulazi u sobu i ukloniti opremu po izlasku iz prostorije. Ukoliko je moguće, koristiti ili jednokratnu ili namensku opremu (npr. stetoskope, aparate za merenje krvnog pritiska, toplomere). Ukoliko je neopodno deljenje opreme između pacijenata čistiti ih i dezinfikovati ih nakon svake upotrebe. Obezbediti da zdravstveni radnici ne dodiruju oči,nos i usta sa potencijalno kontaminiranom opremom, bilo rukavicama, bilo golim rukama. Izbegavati radne površine koje nisu direktno povezane sa negom pacijenta npr vrata, kvake, ručke, prekidače za svetlo). Omogućiti adekvatnu ventilaciju prostorija. Izbegavati premeštanje ili transport pacijenata. Primenjivati higijenu ruku.

Primeniti mere opreza Obezbediti da zdravstveni radnici koji obavljaju procedure tokom kojih se generiše

aerosol prilikom procedura tokom (npr aspiracija disajnih puteva, intubacija, bronhoskopija, kardiopulmonalna reanimacija, koriste opremu za ličnu kojih se generiše aerosol zaštitu, uključujući rukavice, jednokratne uniforme zaštitu za oči, i partikularne maske (N95 ili ekvivalent,ili viši nivo

zaštite). Gde god je moguće, koristiti adekvatno ventilisane posebne jednokrevetne sobe tokom vršenja procedura prilikom kojih se generiše aerosol, što znači sobe sa negativnim pritiskom sa najmanje 12 izmena vazduha na sat, ili najamnje 160 litara/sekundu/pacijentu u ustanovama sa prirodnom ventilacijom. Izbegavati prisustvo nepotrebnog osoblja tokom procedura. Brinuti o pacijentu u istoj prostoriji nakon započinjanja mehaničke ventilacije.

5

3. Rana suprotativna terapija i monitoring

Obezbediti oksigenoterapiju odmah, kod pacijenata sa SARI i respiratornim distresom, hipoksemijom, ili šokom.

Napomene: Započeti oksigenoterpaiju 5 L/min uz titriranje protoka da bi se postigao cilj od SpO2 ≥90% kod negravidnih odstraslih i SpO2 ≥92-95 % kod gravidnih pacijenata.1,2 Deca sa urgentnim stanjima (opstrukcija ili prestanak disanja, težak respiratorni distres, centralna cijanoza, šok, koma, ili konvulzije) trebalo bi da dobiju oksigenoterapiju da bi se postgla SpO2 ≥94%; u suprotnom, cilj je SpO2 is ≥90%.4 Sve službe u kojima se zbrinjavaju pacijenti sa SARI trebalo bi opremiti sapulsnim oksimetrima, funkcionalnim sistemima za oksigenaciju i jednokratnim uređajima za oksigenaciju (nazalne kanile, maske za lice maske sa rezervoarima). Koristiti mere opreza prilikom upotrebe kontaminitanim uređajima za oksigenaciju..

Korisititi konzervativne mere nadoknade tečnosti kod pacijenata sa SARI kada nema znaka šoknog stanja. Napomene: Pacijentima sa SARI trebalo bi oprezno nadoknađivati tečnosti, jer agresivna nadoknada

pogoršava oksigenaciju posebno u uslovima gde je ograničena dostupnost mehaničke ventilacije. 16

Dati empirijsku antimikrobnu terapiju za sve potencijalne uzročnike SARI. Dati antimikrobne lekove u

okviru jednog sata od inicijalne procene pacijenta sa sepsom. Napomene: Iako kod pacijenata može postojati sumnja na nCoV, primeniti adekvatnuempirijsku antimikrobnu terapiju u okviru JEDNOG sata od dijagnoze sepses.17 Emprijska antibiotska terapija trebalo bi da je bazirana na kliničkoj dijagnozi (vanbolnička pneumonija, pneumonija pobezana sa zdravstvenim sistemom ili sepa), lokalnoj epidemiološkoj situaciji i osetljivosti uzročnika, kao i terapijskim vodičima. Empirijska terapija uključuje inhibitore neuraminidaze za lečenje influence u slučaju lokalnog širenja, ili istorije putovanja i izloženosti ptičijem gripu. 18 Empirijska terapija trebalo bi da bude deeskalaciona u zavisnosti od mikrobioloških rezultata i kliničke procene.

Ne davati sistemske kortikosteroide rutinski za lečenje virusne pneumonije, ili ARDS van kliničkih

studija, ukoliko nisu indikovani zbog drugih razloga.. Napomene: Sistematski pregled objavljenih rezutlata opservacionih studija primene kortikosteroida kod pacijenata sa SARS-omnije pokazao benefit pri preživljavanju19. Sistematski pregled naučnih radova pokazao je povećan mortalitet i rizik od sekundarnih infekcija kod davanja kortikosteroida pacijentima sa influencom.20 Skorašnja studija davanja kortikosteroida kod pacijenata sa MERS nije pokazala benefit davanja ovih lekova.

Pažljivo pratiti pacijente sa SARI radi otkrivanja znakova progresije, kao što su progresivna respiratorna

insuficijencijai sepsai primeniti mere intenzivnog lečenja odmah. Napomene:: Pravovremena primena efikasne i bezbedne suportativne terapije je kamen temeljac lečenja kod pacijenata sa teškim manifestacijama 2019-nCoV.

Proceniti rizike pacijentovihkomorbiditeta i prilagoditi lečenje teške bolesti imajući u vidu prognozu. Komunicirajte sa pacijentima i njihovom porodicom što ranije tokom lečenja.

Napomene: Tokom intenzivnog lečenja SARI, odrediti koje terapije za hronične bolesti bi trebalo nastaviti, a koje bi trebalo privremeno obustaviti. Komunicirajte proaktivno sa pacijentom i porodicama i obezbediti informacije o lečenju i prognozi.Razumite želje pacijenata koje se tiču intervencija za održavanje života.

6

4. Prikupljanje uzoraka za laboratorijsku dijagnostiku WHO vodič za prikupljanje, obradu uzoraka i laboratorijsko testiranje uključujući bezbednosne mere, je

dostupan.23

Uzimati hemokulture za bakterije koje izazivaju pneumonije i sepsu, najbolje pre započinjanja

antibiotske terapija.

NE ODLAGATI antimikrobnu terapiju zbog uzimanja hemokultura.

Uzimanje uzoraka iz donjeg respiratornog trakta (eskpektorisani sputum, endotrahealni aspirat, ili

bronhoalveolarni lavat) bi trebalo izbegavati zbog rizika od širenja aerosolom.

Serologija za dijagnostičke svrhe preporučena je samo ukoliko nije dostupan RT-PCR.23

Napomene: Koristiti adekvatnu opremu za uzorkovanje (kapljične i kontaktne mere opreza za uzorkovanje iz gornjih respiratornih puteva; više mere opreza za uzorkovanje iz donjih respiratornih puteva). Kada se uzorkuje iz gornjih resp.puteva koristiti sterilne briseve (sterilni Dacron ili rejon, NE pamuk) i transportni medijum za viruse. Ne uzorkovati nozdrve ili tonzile. Kod pacijenta pod sumnjom na COVID19 ,posebno sa pneumonijom ili teškom kliničkom slikom jedan negativan uzorak NE isključuje dijagnozu, potrebno je

ponovno uzorkovanje iz donjih i gornjih respiratornih puteva. 23 Kliničari bi trebalo da odaberu uzorkovanje iz donjih resp.puteva kod pacijenata koji su već spremni (npr na mehaničkoj ventilaciji).

Indukciju sputuma bi trebalo izbegavati zbog rizika od širenja aerosolom. Napomene: Dvojna infekcija respiratornog trakta virusnim uzročnicima opisana je kod SARSa i MERSa.

Uzorci iz gornjih i donjih respiratornih puteva mogu se terstirati i na ostale respiratorne viruse, kao

influenza A i B (uključujući zoonostki influenza A), respiratorni sincicijalni virus, parainfluenza viruse,

rinoviruse, adenoviruse, enteroviruse (npr.. EVD68), humani metapneumovirus, i endemski humani

koronavirus (npr.. HKU1, OC43, NL63 i 229E). Uzorci donjih reps.puteva mogu se testirati i na bakterijske

patogene npr. Legionella pneumophila.

Kod hospitalizovanih pacijenata sa potvrđenim Covid - 19 infekcijom, trebalo bi uzorkovati gornje i donje resp. puteve kako bi se demonstrirala sterilizacija uzorka na virus. Učestalost uzorkovanja zavisiće od lokalnih uslova, trebalo bi po prestanku tegoba/kliničkom izlečenju uzeti kontrolni bris za PCR dijagnostiku. Otpust je moguć nakon dva uzastopna negativna kod klinički oporavljenog pacijenta sa najmanje 24 časa razlike. Ukoliko lokalna praksa kontrole infekcije zahteva dva uzastopna rezultata pre obustave primene mera prevencije kapljičnog prenosa uzorke je moguće uzimati i na dnevnom nivou.

7

5. Zbrinjavanje hipoksemične respiratorne insuficiencije i ARDSa

Prepoznati tešku hipoksemičnu respiratornu insuficijenciju kada je pacijent sa respiratornim distresom u pogoršanju uprkos standardnoj oksigenoterapiji.

Napomene: Pacijent može nastaviti da ima otežano disanje ili hipoksemiju uprkos oksigenoterapiji preko maske sa rezervoarom ( protok 10-15 L/min, što je minimum potreban za insuflaciju rezervoara; FiO2 0.60-

0.95). Hypoksemična respiratorna insuficijencija u ARDSu često je posledica lošeg plućne ventilacija-perfuzia odnosa, ili šantovanja i obično zahteva mehaničku ventilaciju.

Visoka koncentracija kiseonika preko nazalne kanile, ili neinvazivna ventilacija (NIV) trebalo bi se

koristiti samo kod odabranih slučajeva sa hipoksemičnom respiratotnom insuficijencijom. Rizik od

terapijskog neuspeha je visok kod pacijenata sa MERSom lečenih sa NIV , tako da pacijenti koji su na oksigenoterapiji preko nazalne kanile ili NIV, trebalo bi da su na intenzivnom monitoringu. Preporučuje

se primena NIV samo putem “helmet”-a i to u trajanju od 15 do 30 minuta. Tokom primene neinvanzivne

ventilacije ako dođe do pada SaO2 ispod 95% ili PaO2/FiO2 odnosa ispod 20 ili ubrzanja respiratorne

frekvence iznad 25 momentualno intubirati pacijenta. Napomena 1: Sistemi za O2 preko nazalne kanile mogu da dostave 60 L/min protoka i FiO2 do 1.0; pedijatrijski uređajigeneralno mogu da dostave maksimalno do 15 L/min i mnoga deca će zahtevati sistem za odraslu populaciju kako bi se obezbedio adekvatni protok. U poređenju sa standardnom oksigenoterapijom, O2 preko nazalne kanile smanjuje potrebu za intubacijom.24 Pacijenti sa hiperkapnijom (egzacerbacija HOBP, kardiogenim plućnim edemom), hemodinamskom nestabilnošću, multiorganskom disfunkcijom, ili izmenjenim mentalnim statusom NE bi trebalo da dobijaju O2 preko nazalne kanile, iakonovi podaci sugerišu da bi se mogla bezbedno koristiti kod pacijenata sa blagom do umerenom i ne-progredirajućom hiperkapnijom. 25 Pacijenti koji dobijaju O2 preko nazalne kanile bi trebali biti na intenzivnom monitoringu od strane iskusnog osoblja sposobnog za endotrahealnu intubaciju u slučaju da se pacijent akutno pogorša. ili s ene poboljša u toku 1 časa. Preporuke za ovakvu terapiju ne postoje i iskustva su ograničena.26

Napomena2: Vodiči za NIV ne daju preporuke za korišćenje kod hipoksemične respiratorne insuficijencije (osim kod kardiogenog plućnog edema i postoperativne respiratorne insuficijencije) ili kod pandemijskih virusnih bolesti ( SARS i pandemijska influenza).27 Rizici podrazumevaju odloženu intubaciju, velike tidal volumene, i traumatske transpulmonarne pritiske. Ograničeni podaci sugerišu visok porcenat terapijskog neuspeha kod pacijenata sa MERS-om lečenih NIV.28 Pacijent koji je ventiilisan sa NIV trebalo bi da je pod intenzivnim monitoringom od strane iskusnog osoblja sposobnog za endotrahealnu intubaciju ukoliko se pacijent ne poboljša u toku 1 časa. Pacijenti koji su hemodinamski nestabilni, imaju MODS ili izmenjeno stanje svesti NE bi trebalo da se lečene sa NIV. Napomena 3: Skorašnje publikacije sugerišu da noviji sistemi za O2 preko nazalne kanile ili NIV ne

svaraju široku disperziju izdahnutog vazduha i da bi trebalo da su povezani sa manjim rizikom od širenja

preko vazduha..29-31

Endotrahealnu intubaciju trebalo bi da radi iskusno osoblje uz primenu mera zaštite širenja vazdušnim putem.

Napomena: Pacijenti sa ARDS, posebno mala deca, ili gojazni i trudnice, mogu brzo oboriti saturaciju

tokom intubacije. Pre-oksigenacija sa 100% FiO2 tokom 5 minuta, preko maske za lice sa rezervoarom

ili kesom, nazalne kanile ili NIV. Brza intubacija je omogućena nakon prethodne procene disajnih

puteva kojom se nisu otkrili znaci koji bi otežali intubaciju. 32. Sledeće preporuke u ovom poglavlju odnose se na pacijente na mehaničkoj ventilaciji sa ARDSom17,33 Odnose se na odrasle, a dostupne su i za pedijatrijsku populaciju.34

8

Primenjivati protektivnu mehaničku ventilaciju koristeći niži tidalov volumen (4–6 ml/kg prediktivne

telesne težine, PBW) i niži plato pritisak ( <30 cmH2O). Napomena: Ovo je preporuka velika jačine iz kliničkog vodiča za pacijente sa ARDS,33 a sugeriše se i za pacijente sa sepsa-indukovanom respiratornom insuficijencijom koja ne ispunjava kriterijume za ARDS.17 Inicijalni tidal volumen je 6 ml/kg predviđene telesne težine. Hiperkapnija je dozvoljena ukoliko se postiže pH iznad 7.20. Protokoli za ventilaciju su dostupni.35 Korišćenje duboke sedacije može biti neophodno kako bi se kontrolisalo disanje i postigao željeni tidal volumen.

Kod pacijenata sa teškim ARDSom (PaO2/FiO2 odnos ispod 150), ventilacija u pronaciji >12

sati dnevno je preporučena. Primena ventilacije u pložaju pronacije je preoporučena za odrasle i pedijatrijske pacijente sa teškim ARDS-om33 ali zahteva dovoljno kadra i iskustva kako bi se obavljala bezbedno. 37,38

Upotreba konzervativne nadoknade tečnosti za pacijente sa ARDS om bez hipoperfuzije tkiva . Napomena : Takođe preporuka velike jačine ;17 Glavni efekat je skraćivanje perioda ventilacije. Videti referencu [39] za detalje protokola.

Kod pacijenata sa srednje teškim, ili teškom ARDSom, visok PEEP umesto niskog PEEP je preporučen. napomena : Određivanje PEEP zahteva vaganje između benefita (smanjenje traume i rizika (prekomerni krajnje inspirijumska

distenzija iz trauma pluća). Tabele su dostupne za vođenje titracije PEEP bazirane na FiO2 potrebne za održavanje SpO2.35

Slična intervencija manevara pri angažovanju isporučuje se kao epizodna razdoblja visokog kontinuiranog pozitivnog pritiska u

disajnim putevima [30-40 cm H2O], progresivnog inkrementalnog povećanja PEEP-a uz konstantan pritisak ; Viši PEEP i RM

bili su uslovno preporučeni u vodičima kliničke prakse.33. Za PEEP, preporuka je uzela u obzir pojedinačnu metaanalizu

podataka o pacijentima40 od 3 RCT-a. Međutim, naknadni RCT visokog PEEP i dugotrajnog RM-a visokog pritiska pokazao je štetu, sugerišući da se treba izbegavati protokol u ovom RCT.41 Monitorimng pacijenata radi prepoznavanja onih koji reaguju na

početnu primenu višeg PEEP ili drugog RM protokola preporučena je, kao i zaustavljanje intervencija kod osoba koje ne

reagiraju.42

Kod pacijenata sa srednje teškim i teškim ARDS (PaO2/FiO2 <150), neuromišićnu blokadu

kontinuiranom infuzijom ne bi trebalo koristiti rutinski nego kada imamo disihroniju sa mehanickom

ventilacijom. Napomena : Jedno ispitivanje je pokazalo da je ova strategija poboljšala preživljavanje kod bolesnika s teškim ARDS-om (PaO2 / FiO2 <150) bez uzrokovanja značajne slabosti, 43 ali rezultati nedavne veće studije otkrili su da upotreba neuromišićne blokade sa visokim PEEP nije povezana s preživljavanjem u poređenju sa blagom sedacijom bez neuromišićne blokade44. U određenim situacijama može se razmotriti neprekidna neuromuskularna blokada kod bolesnika s ARDS-om: respiratorna dishonija uprkos sedaciji, tako da se željeno ograničenje tidal volumena ne može postići; i hipoksemija ili hiperkapnija

.

U sredinama gde postoji pristup ekstrakorporalnoj oksigenaciji (ECMO), razmotriti upućivanje pacijenata

sa refraktornom hipoksemijom uprkos protektivnoj ventilaciji. Napomena: Novi vodiči nisu dali preporuke o ECMO-u kod bolesnika s ARDS-om.33 Program je ECMO-a za bolesnike sa ARDS-om nije našao statistički značajnu razliku u primarnom ishodu 60-dnevne smrtnosti između ECMO -a i standardnog medicinskog lečenja ( uključujući pozicioniranje i neuromišićnu blokadu) .45 Međutim, ECMO je bio povezan sa smanjenim rizikom od kompozitnog ishoda smrtnosti i prelaska na ECLS45 ,a post hoc analiza ovog moda lečenja pokazala je da će ECMO vrlo verovatno smanjiti smrtnost.46 Kod bolesnika sa MERS infekcijom, ECMO i konvencionalno lečenje bilo je povezano sa smanjenom smrtnošću u kohortnom istraživanju.47 Kliničko upravljanje ozbiljnom akutnom respiratornom infekcijom kada se sumnja na infekciju novim (2019-nCoV): Privremene preporuke postoje samo u ekspertnim centrima s dovoljnim brojem slučajeva za održavanje ekspertske kliničke prakse.48

Izbegavati odvajanje pacijenta sa ventilatora prilikom aspiracije, koje ima za posledciu gubitak PEEP i

atelektazu. Koristiti zatvoren sistem za endotrahealnu aspiraciju.

9

6. Zbrinjavanje septičkog šoka

Prepoznati septički šok kod odraslih kada je postavljena sumnja ili je potvrđena infekcija i kod kojih su

neophodni vazopresori za održavanje srednjeg arterijskog pritiska (MAP) ≥65 mmHg i laktati su ≥2

mmol/L, u odsustvu hipovolemije. Prepoznati septički šok kod dece sa bilo kojom hipotenzijom (sistolni krvni pritisak [SBP] <5 th centil ili >2 SD ispod normalnog za uzrast) ili 2-3 od sledećeg: izmenjeno stanje svesti; tahikardija ili bradikardija (HR <90 /min ili >160 /min kod odojčadi i HR <70 /min ili >150 /min kod dece); prolongirano kapilarno punjenje (>2 sek) ili vazodilatacija sa slabim pulsevima; tahipneja; marmorziovana koža ili hemoragijski osim; povišeni laktati; oligurija; hipertermija ili hipotermija.

Napomena: Ukoliko nije moguće odrediti laktete koristiti MAP i kliničke znake perfuzije radi definisanja šoka Dobra klinička

praksa podrazumeva rano prepoznavanje i lečenje u okviru 1 časa od prepoznavanja: antimikrobnu terapiju i nadoknadu tečnosti

uz vazopresore za hipotenziju.49 Korišženje CVK i arterijskih katetera prilagoditi mogućnostima i individualnim potreba,.

Dostupni su detaljni vodiči za lečenje sepse kod odraslih i kod dece.2,3,12

Kod zbrinjavanja septičkog šoka kod odraslih, dati najmanje 30 ml/kg izotonih kristaloidnih rastvora

tokom prva 3 sata. Kod dece se daje 20 ml/kg u bolusu a potom 40-60 ml/kg tokom prvog časa.

Ne koristiti hipotone kristaloide.

Nadoknada tečnosti može dovesti do preopterećenja , uključujući i respiratornu insuficijenciju. Ako nema odgovora na nadoknadu tečnosti i pojave se znaci preopterećenja (npr, distenzija jugularne venea,krepitacije, plućni edem radiografiji ili hepatomegalija kod dece), smanjite ili prekinite nadoknadu tečnostite. Ovaj korak je posebno važan ako mehanička ventilacija nije dostupna. Preporučuju se alternativni režimi nadoknade tečnosti kod dece u sredinama sa ograničenim mogućnostima50

Napomena : Kristaloidi podrazumevaju fiziološki i Ringerov rastvor. Odredite potrebu za dodatnom nadoknadom tečnosti (250-1000 ml odrasli, ili 10-20 ml / kg deca) na osnovu kliničkog odgovora i poboljšanja perfuzije. Perfuzijski ciljevi uključuju MAP (> 65 mmHg ili prilagođena uzrastu deteta, diurezu (> 0,5 ml / kg / h kod odraslih, 1 ml / kg / h kod dece) i poboljšanje perfuzije kože, punjenju kapilara, stanja svesti i nivoa laktata. Razmislite o dinamičkim indeksima reakcija na volumen da biste usmerili davanje volumena izvan početnog oživljavanja na temelju lokalnih resursa i iskustva.17 Ovi indeksi uključuju pasivno podizanje nogu, serijskim merenjima volumena ili varijacije sistolnog pritiska, pulsnog pritiska, donjevene kave, ili volumen udaraca kao odgovor na promene intratorakalnog pritiska tokom mehaničke ventilacije.

Primeniti vazopresore ako se šok održava uprkos nadoknadi tečnosti. Inicijalni cilj postizanja krvnog

pritiska je MAP ≥65 mmHg kod odraslih, ili uzrasno-zavisan kod dece.

Ukoliko CVK nije dostupan, vazopresori se mogu dati kroz perifernu venu, koristiti veliku venu uz oprezan

monitoring znakova ekstravazacije i lokalne nekroze tkiva. Ukoliko nastupi kstravazacija, prekinuti

infuziju. Vazopresori se mogu primeniti i intraosealno.

Ukoliko znaci loče perfuzije i karijalne disfunkcije perzistiraju uprkos postizanju MAP tečnostima i vazopresorima, razmotriti inotrope kao što je dobutamin.

Napomena : Vazopresori (npr. noradrenalin, adrenalin, vazopresin, dopamin) najbezbednije je davati kdorz CVK i to precizno kontrolisano, ali ih jemoguće davati i preko perifernih vena53 i intraosealno. Kontrolisati krvni pritisak često i titrirati minimalnu dozu potrebno za održavanje perfuzije i prevenciju neželjenih efekata Noradrenalin je lek prve linije za odrasle adrenalin ili vazopresin se mogu dodati. S obzirom na rizik od tahiaritmija , čuvati dopamin za određene dobro selektovane pacijente sa malim rizikom od tahiar itmije ili za one sa bradikardjom. Kod dece sa hladnim šokom, adrenalin je lek izbora, dok je noradrenalin korišćen za decu sa toplim šokom.

7. Specifičnosti anti-Covid -19 terapije i kliničke studije

Nelicencirana terapija trebalo bi se primeniti u sklopu kliničkih studija odobrenih od etičkih komiteta

sa pažljivim monitoringom.

10

https://www.who.int/ethics/publications/infectious-disease-outbreaks/en/

Protokoli za klinička istraživanja su dostupni: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019. WHO has established Global 2019-nCoV

Clinical Data Platform, for member countries to contribute. Contact EDCARN@who.int for additional questions.

Zbog okolnosti vanrednog stanja i na osnovu iskustava u lečenju obolelih tokom tekuće epidemije

Covid-19 infekcije, mogu se koristiti hlorokin i lopinavir/ritonavir prema Shemi 1, koja je deo ovog

dokumenta, i van okvira kliničkih studija, ali uz prethodno pribavljeno odobrenje Etičkog odbora

zdravstvene ustanove i saglasnost pacijenta ili najbliže rodbine u slučaju da pacijent nije u stanju da

odlučuje.

8. Specijalna pitanja koja se odnose na trudnice

Trudnice sa sumnjom ili potvrdjenom infekcijom Covid -19 treba lečiti sa suportativnom terapijom,

uzimajući u obzir fizioške adaptivne mehanizme vezano za trudnoću.

Upotreba lekova koji se ispituju, a van kliničkih studija treba da bude uusmerena procenom kliniičara o

individualnom odnosu koristi i rizika za svaku pojedinačnu pacijentkinju (korist za majku i bezbednost

fetusa) i treba da bude donešena u konsultaciji sa ginekologom/akušerom i etičkim odborom. Hitni porođaji i okončana trudnoće zavise od mnogo faktora i uvek se odluka donosi konzlijarno. U

konzilijumu sem ordinirajućih lekara moraju da budu uključeni i ginekolog, neonatlog, intenzivista i drugi (a sve u zavisnosti od stanja majke).

9. Specijalna pitanja koja se odnose na hitna stanja

Hitna hirurška, internistička i ostala stanja se i kod pacijenata koji su sa sumnjom ili dokazanom

Covid 19 infekcijom zbrinjavaju po protookolu i u ustanovama u kojima su se takva stanja i

ranije zbrinjavala. Svaka ustanova mora da poseduje bar jednu sobu za izolaciju takvih

pacijenata. Procedure se rade uz korišćenje propisane zaštitne opreme.

Terminski porođaji se takođe obavljaju na uz korišćenje propisane zaštitne opreme kod trudnica

koje su sa sumnjom ili dokazanom Covid 19 infekcijom.

10. Obdukcije

Obdukcije kod pacijenata sa sumnjom ili sa dokazanom Covid 19 infekcijom se po pravilu ne

rade sem ako ne postoji sudskomedicinski značaj. U takvim okolnostima se rade uz korišćenje sve

propisane zaštitne opreme.

11

11. Izjava U prpremi ovog protokola su učestvovali: Klinika za infektivne i tropske bolesti Kliničkog Centra Srbije: Doc Dr Goran Stevanović, Doc Dr Ivana Milošević, Prof Dr Miloš Korać, Doc Dr Branko Milošević, Dr Marko Marković, Dr Aleksandra Barać, Dr Boris Jegorović Institut za Javno zdravlje Republike Srbije Dr Milan Jovanović Batut: Prof Dr Darija Kisić Tepavčević Klinika za infektivne bolesti Kliničkog Centra Vojvodine: Prof Dr Vesna Turkulov, Dr Natasa Gocić Perić Institut za plućne bolesti Vojvodine: Prof Dr Jovan Matijašević Korišćeni su najviše podaci Vodiča Svetske zdravstvene organizacije, Guidance for corona virus disease 2019, National health comission of the PRC, Coronavirus COVID-19, Proposte per la gestione pneumologica dei pazienti con infezione respiratoria da COVID-19, Italijnskog udruženja pulmologa i Italijanskog torakalnog udruženja.

Reference 1. Rosjo H, Varpula M, Hagve TA, et al. Circulating high sensitivity troponin T in severe sepsis and septic shock: distribution, associated factors, and relation to outcome. Intensive Care Med 2011;37:77-85. 2. Pocket book of hospital care for children: Guidelines for the management of common childhood illnesses [http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/child_hospital_care/en/]. 2nd ed. Geneva: WHO; 2013. 3. Gunnerson KJ, Shaw AD, Chawla LS, et al. TIMP2*IGFBP7 biomarker panel accurately predicts acute kidney injury in high-risk surgical patients. J Trauma Acute Care Surg 2016;80:243-9. 4. Oxygen therapy for children: a manual for health workers [http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/child-oxygen-therapy/en/]. Geneva: WHO; 2016. 5. Global Epidemiological Surveillance Standards for Influenza [http://www.who.int/influenza/resources/documents/influenza_surveillance_manual/en/]. Geneva: WHO; 2014. 6. Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat Middle East respiratory syndrome coronavirus pneumonia: a retrospective study. J Antimicrob Chemother 2015;70:2129-32. 7. ARDS Definition Task Force, Ranieri VM, Rubenfeld GD, et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA 2012;307:2526-33. 8. Riviello ED, Kiviri W, Twagirumugabe T, et al. Hospital Incidence and Outcomes of the Acute Respiratory Distress Syndrome Using the Kigali Modification of the Berlin Definition. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:52-9. 9. Khemani RG, Smith LS, Zimmerman JJ, Erickson S, Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference Group. Pediatric acute respiratory distress syndrome: definition, incidence, and epidemiology: proceedings from the Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference. Pediatr Crit Care Med 2015;16:S23-40. 10. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016;315:801-10. 11. Goldstein B, Giroir B, Randolph A, International Consensus Conference on Pediatric Sepsis. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6:2-8. 12. Davis AL, Carcillo JA, Aneja RK, et al. American College of Critical Care Medicine Clinical Practice Parameters for Hemodynamic Support of Pediatric and Neonatal Septic Shock. Crit Care Med 2017;45:1061-93. 13. Vincent JL, Moreno R, Takala J, et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med 1996;22:707-10. 14. Infection prevention and control of epidemic-and pandemic prone acute respiratory infections in health care [http://www.who.int/csr/bioriskreduction/infection_control/publication/en/]. Geneva: WHO; 2014. 15. Infection prevention and control during health care for probable or confirmed cases of Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) infection: Interim guidance. Geneva: WHO; 2015. 16. Schultz MJ, Dunser MW, Dondorp AM, et al. Current challenges in the management of sepsis in ICUs in resource-poor settings and suggestions for the future. Intensive Care Med 2017;43:612-24. 17. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med 2017;43:304-77. 18. Clinical management of human infection with pandemic (H1N1) 2009: revised guidance [http://www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/clinical_management/en/]. Geneva: WHO; 2009. 19. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med 2006;3:e343. 20. Rodrigo C, Leonardi-Bee J, Nguyen-Van-Tam J, Lim WS. Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Database Syst Rev 2016;3:CD010406. 21. Delaney JW, Pinto R, Long J, et al. The influence of corticosteroid treatment on the outcome of influenza A(H1N1pdm09)-related critical illness. Crit Care 2016;20:75. 22. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:757-67. 23. Laboratory testing for Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus: Interim guidance [http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/mers-laboratory-testing/en/]. Geneva: WHO; 2018. 24. Ou X, Hua Y, Liu J, Gong C, Zhao W. Effect of high-flow nasal cannula oxygen therapy in adults with acute hypoxemic respiratory failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. CMAJ 2017;189:E260-E7.

12

25. Lee MK, Choi J, Park B, et al. High flow nasal cannulae oxygen therapy in acute-moderate hypercapnic respiratory failure. Clin Respir J 2018;12:2046-56. 26. Luo Y, Ou R, Ling Y, Qin T. The therapeutic effect of high flow nasal cannula oxygen therapy for the first imported case of Middle East respiratory syndrome to China [Chinese]. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 2015;27:841-4. 27. Rochwerg B, Brochard L, Elliott MW, et al. Official ERS/ATS clinical practice guidelines: noninvasive ventilation for acute respiratory failure. Eur Respir J 2017;50. 28. Arabi YM, Arifi AA, Balkhy HH, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection. Ann Intern Med 2014;160:389-97. 29. Leung CCH, Joynt GM, Gomersall CD, et al. Comparison of high-flow nasal cannula versus oxygen face mask for environmental bacterial contamination in critically ill pneumonia patients: a randomized controlled crossover trial. J Hosp Infect 2019;101:84-7. 30. Hui DS, Chow BK, Lo T, et al. Exhaled air dispersion during high-flow nasal cannula therapy versus CPAP via different masks. Eur Respir J

2019;53. 31. Hui DS, Chow BK, Lo T, et al. Exhaled air dispersion during noninvasive ventilation via helmets and a total facemask. Chest 2015;147:1336-43. 32. Detsky ME, Jivraj N, Adhikari NK, et al. Will This Patient Be Difficult to Intubate?: The Rational Clinical Examination Systematic Review. JAMA 2019;321:493-503. 33. Fan E, Del Sorbo L, Goligher EC, et al. An Official American Thoracic Society/European Society of Intensive Care Medicine/Society of Critical Care Medicine Clinical Practice Guideline: Mechanical Ventilation in Adult Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2017;195:1253-63. 34. Rimensberger PC, Cheifetz IM, Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference G. Ventilatory support in children with pediatric acute respiratory distress syndrome: proceedings from the Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference. Pediatr Crit Care Med 2015;16:S51-60. 35. ARDS Network Tools. 2014. (Accessed 25 July, 2018, at http://www.ardsnet.org/tools.shtml.) 36. Amato MB, Meade MO, Slutsky AS, et al. Driving pressure and survival in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2015;372:747-55. 37. Messerole E, Peine P, Wittkopp S, Marini JJ, Albert RK. The pragmatics of prone positioning. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1359-63. 38. Guerin C, Reignier J, Richard JC, et al. Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013;368:2159-68. 39. National Heart L, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network,, Wiedemann HP, Wheeler AP, et al. Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med 2006;354:2564-75. 40. Briel M, Meade M, Mercat A, et al. Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis. JAMA 2010;303:865-73. 41. Writing Group for the Alveolar Recruitment for Acute Respiratory Distress Syndrome Trial Investigators, Cavalcanti AB, Suzumura EA, et al. Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318:1335-45. 42. Goligher EC, Kavanagh BP, Rubenfeld GD, et al. Oxygenation response to positive end-expiratory pressure predicts mortality in acute respiratory distress syndrome. A secondary analysis of the LOVS and ExPress trials. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:70-6. 43. Papazian L, Forel JM, Gacouin A, et al. Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2010;363:1107-16. 44. National Heart L, Blood Institute PCTN, Moss M, et al. Early Neuromuscular Blockade in the Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2019;380:1997-2008. 45. Combes A, Hajage D, Capellier G, et al. Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2018;378:1965-75. 46. Goligher EC, Tomlinson G, Hajage D, et al. Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and Posterior Probability of Mortality Benefit in a Post Hoc Bayesian Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA 2018;320:2251-9. 47. Alshahrani MS, Sindi A, Alshamsi F, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus. Ann Intensive Care 2018;8:3. 48. Combes A, Brodie D, Bartlett R, et al. Position paper for the organization of extracorporeal membrane oxygenation programs for acute respiratory failure in adult patients. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:488-96. 49. Levy MM, Evans LE, Rhodes A. The Surviving Sepsis Campaign Bundle: 2018 update. Intensive Care Med 2018;44:925-8. 50. Lamontagne F, Meade MO, Hebert PC, et al. Higher versus lower blood pressure targets for vasopressor therapy in shock: a multicentre pilot randomized controlled trial. Intensive Care Med 2016;42:542-50. 51. Rochwerg B, Alhazzani W, Gibson A, et al. Fluid type and the use of renal replacement therapy in sepsis: a systematic review and network meta-analysis. Intensive Care Med 2015;41:1561-71. 52. Rochwerg B, Alhazzani W, Sindi A, et al. Fluid resuscitation in sepsis: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med 2014;161:347-55. 53. Loubani OM, Green RS. A systematic review of extravasation and local tissue injury from administration of vasopressors through peripheral intravenous catheters and central venous catheters. J Crit Care 2015;30:653 e9-17. 54. Schmidt GA, Girard TD, Kress JP, et al. Official Executive Summary of an American Thoracic Society/American College of Chest Physicians Clinical Practice Guideline: Liberation from Mechanical Ventilation in Critically Ill Adults. Am J Respir Crit Care Med 2017;195:115-9. 55. Muscedere J, Dodek P, Keenan S, et al. Comprehensive evidence-based clinical practice guidelines for ventilator-associated pneumonia: prevention. J Crit Care 2008;23:126-37. 56. Klompas M, Branson R, Eichenwald EC, et al. Strategies to prevent ventilator-associated pneumonia in acute care hospitals: 2014 update. Infect Control Hosp Epidemiol 2014;35:915-36. 57. Marschall J, Mermel LA, Fakih M, et al. Strategies to prevent central line-associated bloodstream infections in acute care hospitals: 2014 update. Infect Control Hosp Epidemiol 2014;35:753-71.