Presentación de PowerPoint · 2020. 8. 7. · o grade 3/4 AEs, o Dose reductions o Treatment interruptions/ ... hidronefrosis derecha. • ECOG 1 • Metrorragia, Hb 10,7, LDH 274(N

Máster en Tumores Musculoesqueléticos

Título

Universidad Europea de Madrid (UEM)


Caso clínico

• Mujer de 55 años fumadora, perimenopaúsica

• Antecedente de hipotiroidismo

• Junio 2018 metrorragias y dolor abdominal

• Valorada por Ginecología: sept 2018 masa uterina

2


Noviembre 2018

• 9 de Noviembre 2018

• Histerectomía

• AP: UTERO: LEIMOISARCOMA EPITELOIDEO QUE AFECTA A CUERPO, CUELLO UTERINO, Y TROMPAS.

• EXTENDIÉNDOSE POR PARAMETRIOS DERECHO E IZQUIERDO. Margen afecto

• PRESENCIA DE INVASIÓN VASCULAR Y NECROSIS.

• 11 MITOSIS POR 10CGA.

• LAS CÉLULAS NEOPLÁSICAS MUESTRAN POSITIVIDAD PARA: VIMENTINA, CALDESMÓN, ACTINA (focal),

• INDICE PROLIFERATIVO (Ki-67) DEL 80%.

• AUSENCIA DE EXPRESIÓN PARA: CKAE1/AE3, C-KIT, CD34.FLI-1.

• No MSI

• Receptores negativos3


Remitida a Oncología

• Si hubiese sido localizado

• 1. Cirugía correcta? Anexectomía? Linfadenectomía?

• Tratamiento adyuvante?

• Radioterapia?

• Quimioterapia?

• Diapos adyuvancia

4


Tratamiento. Tumor localizado

• Cirugía: histerectomía total

• Doble anexectomía si afectación macroscópica

• Afectación ganglionar rara ( 6-9%)

• Linfadenectomía si afectación macroscópica o afectación extrauterina

• Cirugía no planeada (histerectomía subtotal o morcellation) se aconseja nueva cirugía (upstaging15%)


https://www.mskcc.org/nomograms/uterine

Zivanovic O, Jacks LM, Iasonos A, et al. A nomogram to predict postresection 5-year overall survival for patients with

uterine leiomyosarcoma. Cancer. 2012 Feb 1;118(3):660-9. doi: 10.1002/cncr.26333. Epub 2011 Jul 12.

Iasonos A, Keung EZ, Zivanovic O, et al. External validation of a prognostic nomogram for overall survival in women

with uterine leiomyosarcoma. Cancer. 2013 May 15;119(10):1816-22. doi: 10.1002/cncr.27971. Epub 2013 Mar 1.


Problemas para interpretar estudios de adyuvancia en uLMS

• Estudios pequeños

• Con frecuencia análisis de casos o estudios retrospectivos

• Fase II

• Mezcla de estadios

• Mezcla de localizaciones

• Mezcla de histologías

• Con frecuencia se cierran por falta de reclutamiento

• Difícil sacar conclusiones



Quimioterapia adyuvante

Mortalidad 5% por quimioterapia






Conclusiones: leiomiosarcoma uterino localizado


Oncología Enero 2019

• 1. Tenía indicación de cirugía uterina siendo metastásica?

• TAC Enero 2019: progresión pulmonar y local

• Función cardiaca normal

15

Máster en Tumores Musculoesqueléticos16


Opciones primera línea tratamiento quimioterápico

• Opciones de tratamiento:

• Adriamicina

• Adriamicina Olaratumab

• Adriamicia- Ifosfamida

• Adriamicina DTIC

• Gemcitabina Taxotere

• Otros

17


Phase 3 Trials in Advanced STS

PALETTE1

pazopanib vs. placebo

mOS: 12.5 vs. 10.7 moHR: 0.86

(95% CI, 0.67-1.11)

PFS: 4.6 vs. 1.6 mo

dox, doxorubicin; doce, docetaxel; EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer; GEDDIS, gemcitabine and docetaxel versus doxorubicin as first-line treatment in previously untreated advanced unresectable or metastatic soft-tissue sarcomas; mOS, median overall survival; mo, month; PICASSO, palifosfamide-tris with doxorubicin for soft tissue sarcoma; SARC, Sarcoma Alliance for Research Through Collaboration; STS, soft tissue sarcoma; wks, weeks.

GeDDiS7

dox vs. doce + gemcitabine

mOS: 17.6 vs. 15.5 mo

HR: 1.14(95% CI, 0.83-1.57)PFS: 23.3 vs. 23.7

wks

SARC 216

dox vs. dox + evofosfamide

mOS: 19.0 vs. 18.4 mo

HR: 1.06 (95% CI, 0.88-1.29)PFS: 6.0 vs. 6.3 mo

EORTC-620122

dox vs. dox + ifosfamide

mOS: 12.8 vs. 14.3 mo

HR: 0.83(95% CI, 0.67-1.03)PFS: 4.6 vs. 7.4 mo

PICASSO-III3

dox vs. dox + palifosfamide

mOS: 16.9 vs. 15.9 mo

HR: 1.05(95% CI, 0.79-1.39)PFS: 5.2 vs. 6.0 mo

2014 2015 201720162012

First Line Second Line + Third Line +

Led to drug approval

1. Van der Graaf et al. Lancet 2012; 2. Judson I et al. Lancet Oncol 2014; 3. Ryan et al. J Clin Oncol 2016; 4. Trabectedin US prescribing information 2019; 5. Schöffski et al. Lancet 2016; 6. Tap et al. Lancet Oncol 2017; 7. Seddon et al. Lancet Oncol 2017

W Tap. ASCO 2019


• DOX + IFO vs DOX:•

o Median follow-up: 59 vs 56 mos

o 1-year OS: 60% vs 51%

o 2-year OS: 31% vs 28%

o ORR: 26% vs 14%; P = .0006 •

• Pts in DOX + IFO more: •

o grade 3/4 AEs,

o Dose reductions

o Treatment interruptions/ discontinuations

•

• Pts in DOX arm more likely to receive post-protocol IFO

Judson I, et al. Lancet Oncol. 2014;15:415-423.

100

80

60

40

20

0

OS

(%

)

100

80

60

40

20

0

PF

S (

%)

60540 6 12 18 24 30 484236

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Mos

Mos

Median PFS, Mos

DOX + IFO

DOX7.4

4.6HR: 0.74 (95% CI: 0.60-

0.90; P = .003)

Median OS, Mos

DOX + IFO

DOX14.3

12.8HR: 0.83 (95% CI: 0.67-

1.03; P = .076)

EORTC 62012: Efficacy


Acta Oncologica, 56:7, 1013-1020

Máster en Tumores MusculoesqueléticosB Seddon Lancet Oncol 2017

• Rx withdrawals:

• GEM + DTX = 63%

• DOX = 47%

• Due to toxicity:

• GEM + DTX = 13/80 (16%);

• DOX = 1/60 (2%)


GeDDiS: La combinación de gemcitabina-docetaxel no es

superior a la adriamicina, incluso en los leiomiosarcomas

Gemcitabina + docetaxel(n = 128)

Adriamicina(n = 129)

HR (95% CI)

Valor p

Mediana de SLP, meses

5.5 5.41.28

(0.98-1.67).07

SLP a 24 meses, % 46.0 46.1

Mediana de SG, meses

14.5 16.41.07

(0.77-1.49).67

SG a 24 semanas, % 82.5 86.7

HR (95% CI), Gemcitabina-docetaxel vs

adriamicina

Valor p de la interacción

Leiomiosarcoma (n = 118) 1.12 (0.75-1.66) .326

Nonleiomiosarcoma (n = 139) 1.46 (1.02-2.09)

Análisis de subgrupos, SLP

Seddon BM, et al. ASCO 2015. Abstract 10500.


Olara + Doxo in uLMS

Olara+dox Dox

Patients/Events 8/5 7/5

Median, months 25.0 11.4

(95% CI) (4.9, n/e) (3.6, n/e)

Unstratified HR (95% CI) 0.61 (0.175, 2.144)

Olara+dox Dox

Patients/Events 8/7 7/4

Median, months 2.7 3.6

(95% CI) (1.1, 11.0) (1.0, n/e)

Unstratified HR (95% CI) 0.93 (0.245, 3.541)

Progression-Free

SurvivalOverall Survival

van Tine BA, et al. Gyn Oncol 2017; 145 (Suppl 1): #190 (2017 Ann Meet Society Gyn Oncology)


Olaratumab + Doxorubicin:Overall Survival: tSTS and LMS Populations

© 2019 Eli Lilly and Company

Dox, doxorubicin; LMS, leiomyosarcoma; Olara, olaratumab; OS, overall survival; Pbo, placebo; tSTS, total Soft Tissue Sarcoma W Tap. ASCO 2019


Guías ESMO: opción de Adr- DTIC

Sin embargo , en el

estudio randomizado de

Antman de 1993

(ADR+DTIC vs ADI)

RR de AD 17%

Máster en Tumores Musculoesqueléticos26


Evolución

• Adriamicina 75 mg/m2 x 3 ciclos

• Abril 2019 progresión pulmonar y local con hidronefrosis derecha.

• ECOG 1

• Metrorragia, Hb 10,7, LDH 274(N<240)

• Opciones:

• Gemcitabina- DTIC

• Gemcitabina- TXT

• Trabectedina

• Pazopanib

• Randomizados

• Beneficio de pazopanib

27



PALETTE1


mOS: 12.5 vs. 10.7 moHR: 0.86

(95% CI, 0.67-1.11)

PFS: 4.6 vs. 1.6 mo


PALETTE1


mOS: 12.5 vs. 10.7 mo

HR: 0.86 (95% CI, 0.67-1.11)

PFS: 4.6 vs. 1.6 mo

E7389-G000-3095

eribulin vs. dacarbazine

mOS: 13.5 vs. 11.5 mo

HR: 0.77(95% CI, 0.62-0.95)PFS: 2.6 vs. 2.6 mo

ET743-SAR-30074

trabectedin vs. dacarbazine

mOS: 13.7 vs. 13.1 mo

HR: 0.93 (95% CI, 0.75-1.15)PFS: 4.2 vs. 1.5 mo

2014 2015 201720162012




W Tap. ASCO 2019



Trabectedin vs Dacarbazine: PFS by Histologic Subtype

Histologic Subtype Trabectedin,

Median PFS, Mos

(Events/Pts)

Dacarbazine,

Median PFS,

Mos (Events/Pts)

HR (95% CI)

Leiomyosarcoma 4.3 (154/252) 1.6 (85/126) 0.55 (0.42-0.73)

▪ Nonuterine 4.9 (70/118) 1.6 (28/48) 0.58 (0.37-0.92)

▪ Uterine 4.0 (84/134) 1.5 (57/78) 0.58 (0.41-0.81)

Liposarcoma 3.0 (63/93) 1.5 (27/47) 0.55 (0.34-0.87)

▪ Dedifferentiated 2.2 (35/45) 1.9 (16/25) 0.68 (0.37-1.25)

▪ Myxoid ± round

cell5.6 (21/38) 1.5 (8/19) 0.41 (0.17-0.98)

▪ Pleomorphic 1.5 (7/10) 1.4 (3/3) 0.33 (0.07-1.64)

Demetri GD, et al. J Clin Oncol. 2016;34:786-793.





Eribulin vs Dacarbazine: Key Results

Outcomes, MosEribulin

(n = 228)

Dacarbazine

(n = 224)

HR

(95% CI)P Value

Median OS 13.5 11.50.77

(0.62-0.95).0169

Median PFS 2.6 2.60.88

(0.71-1.09).2287

▪ Rate of grade ≥ 3 TEAEs higher with eribulin vs dacarbazine (67% vs 56%)

▪ Subgroup analysis showed activity of eribulin in liposarcoma

Median OS by Histologic

Subgroup, Mos (Events/Pts)Eribulin Dacarbazine HR (95% CI)

Liposarcoma 15.6 (52/71) 8.4 (63/72) 0.51 (0.35-0.75)

Leiomyosarcoma 12.7 (124/157) 13 (118/152) 0.93 (0.71-1.20)

Schöffski P, et al. Lancet. 2016;[Epub ahead of print].


• Abril 2019: gemcitabina TXT

• Trombopenia G3, anemia G2, diarrea G2, astenia G2, alopecia G2.

• Junio 2019 Hb 9,8

• Respuesta parcial

35


Evolución

• Agosto 2019 tras 6 ciclos ingreso con disnea. Se descarta TEP.

• TAC progresión pleuroplulmonar + d pleural por TXT?

• Trabectedina

• Gemcitabina DTIC?

• Pazopanib

• Otros?

36


• Agosto 2019 Trabectedina

• Tras dos ciclos ( Octubre 2019) ingreso por trombosis de cava.

• Se anticoagula y retira port a cath

• Opciones???

• Octubre 2019 comienza Temozolamida100 mg/m2 x 6 s cada 9 semanas

• Tras 1 ciclo diarrea grado 3

• Se baja dosis a 75mg/m2: sin toxicidad

• Enero respuesta parcial

• Mayo 2020 muy buena respuesta parcial

• Asintomática, sin toxicidad

37


Evolución

38

Nov 2018

cirugía

Enero

2019

progresión

Adr x 3Abril 2019

prog

Julio 19

RP

Gem

TXT Agosto

19

Prog

Gem

TXT Trabectedina

Oct 2019

Trombosis

cava

TemozolamidaMayo 2020 muy

buena respuesta

parcial


Alteraciones genéticas en sarcomas


Aberraciones genéticas en leiomiosarcomas

The Cancer Genome Atlas Research Network, 2017, Cell 171, 950–965

https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.10.014

https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.10.014


Lancet Oncol 2017; 18: 1493–1501




Foundation Medicine NGS panel

44

Temozolomida?

Otros alquilantes?

Platinos?

Trabectedina?

Inhibidores de PARP?



PALETTE1


mOS: 12.5 vs. 10.7 moHR: 0.86

(95% CI, 0.67-1.11)

PFS: 4.6 vs. 1.6 mo


PALETTE1


mOS: 12.5 vs. 10.7 mo

HR: 0.86 (95% CI, 0.67-1.11)

PFS: 4.6 vs. 1.6 mo

GeDDiS7

dox vs. doce + gemcitabine

mOS: 17.6 vs. 15.5 mo

HR: 1.14(95% CI, 0.83-1.57)PFS: 23.3 vs. 23.7

wks

SARC 216

dox vs. dox + evofosfamide

mOS: 19.0 vs. 18.4 mo

HR: 1.06 (95% CI, 0.88-1.29)PFS: 6.0 vs. 6.3 mo

EORTC-620122

dox vs. dox + ifosfamide

mOS: 12.8 vs. 14.3 mo

HR: 0.83(95% CI, 0.67-1.03)PFS: 4.6 vs. 7.4 mo

PICASSO-III3

dox vs. dox + palifosfamide

mOS: 16.9 vs. 15.9 mo

HR: 1.05(95% CI, 0.79-1.39)PFS: 5.2 vs. 6.0 mo

E7389-G000-3095

eribulin vs. dacarbazine

mOS: 13.5 vs. 11.5 mo

HR: 0.77(95% CI, 0.62-0.95)PFS: 2.6 vs. 2.6 mo

ET743-SAR-30074

trabectedin vs. dacarbazine

mOS: 13.7 vs. 13.1 mo

HR: 0.93 (95% CI, 0.75-1.15)PFS: 4.2 vs. 1.5 mo

2014 2015 201720162012




W Tap. ASCO 2019


Documents

Presentación de PowerPoint · 2020. 8. 7. · o grade 3/4 AEs, o Dose reductions o Treatment interruptions/ ... hidronefrosis derecha. • ECOG 1 • Metrorragia, Hb 10,7, LDH 274(N