Adjuvant Systemic Therapy in Breast Cancer

Thitima Klomkleao M.D. Medical Oncology Unit , Department of Medicine

Sunpasitthiprasong Hospital

Adjuvant treatment

คือ การรักษาเสริม

แบ่งเป็น

Neoadjuvant treatment เป็นการรักษาเสริมก่อนการรักษาหลัก เพื่อนำไปสู่ outcome ที่ดี ใน locally advanced disease หรือ เพื่อ breast conserving surgery

Post-operative treatment เป็นการรักษาเสริม ภายหลังจากการรักษาหลัก ระยะเวลาที่เหมาะสม คือ 4-6 สัปดาห์ หลังผ่าตัด

Adjuvant treatment

Adjuvant systemic therapy

Adjuvant radiation

Objective เพื่อลดอัตราการกลับเป็นโรคซ้ำ (recurrent rate)

เพิ่มระยะเวลาที่ปลอดจากโรค (disease free survival)

เพิ่มระยะเวลาการมีชีวิตอยู่รอด หลังจากวินิจฉัยมะเร็งเต้านม (overall survival)

5 year survival rate

Adjuvant Systemic Therapy

Adjuvant chemotherapy

Adjuvant hormonal therapy

Adjuvant anti-HER2 therapy

ปัจจัยที่ต้องทราบและประเมิน ก่อนวางแผนให้ adjuvant systemic therapy

Host factor 1.อายุ 2.สภาวะประจำเดือน (menopausal status) 3.โรคประจำตัว 4.ความสามารถของผู้ป่วยในการดูแลตนเอง (perfomance status) โดยแบ่งตามวิธีของ ECOG และ Kanofsky

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) and Karnofsky performance status

ECOG scale performance status Karnofsky

scale

0 Fully active , able to carry all pre-disease performance without restriction 100-90

1 Restrict in physically strenuous activity,but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature 80-70

2 Ambulatory and capable of all selfceare, but unable to carry out any work activities. Up and more than 50% of working hour 60-50

3 Capable of any limited self care, confined to bed or chair more than 50% of working hour 40-30

4 Completely disabled, Cannot carry out any self care. Totally confined to bed or chair 20-10

5 Dead 0

ปัจจัยที่ต้องทราบและประเมิน ก่อนวางแผนให้ adjuvant systemic therapy

Tumor Factors 1. Tumor size 2. Tumor grading 3. Lymphovascular invasion 4. Surgical margins 5. Lymph node status 6. Tumor biomarker (ER/PR/HER2 status)

Estrogen receptor (ER) and Progesterone receptor (PR)

พบ ER/PR positive disease ใน breast cancer ได้ 60-70%

ใน tumor ที่มีตัวรับสัญญาณฮอร์โมนจะมีการตอบสนองต่อฮอร์โมนเอสโตรเจน กระตุ้นให้มีการเจริญเติบโตของเซลล์

เป็น predictive factor ในการเลือกใช้ยา และเป็น prognostic factor บอกการพยากรณ์โรค ว่ามีแนวโน้มจะตอบสนองต่อการรักษา

HER2 over expression/amplification

ยีน HER2 เป็นยีนที่เกี่ยวข้องกับการเกิดมะเร็งเต้านมชนิด HER2 positive breast cancer ซึ่งเกิดจากการ amplification ของยีน HER2 ทำให้มีตัวรับ HER2 ซึ่งเป็นตัวรับบนผิวของเซลล์เพิ่มจำนวนขึ้นอย่างผิดปกติ

Adjuvant Systemic Therapy in Early Breast Cancer AlgorithmFirst step

โดยใช้ predictive marker ที่สำคัญคือ ER และ HER2 status

จากขั้นตอนนี้สามารถแบ่งผู้ป่วยออกได้เป็น 3 กลุ่ม คือ ER positive disease , HER2 positive disease และ tripple negative disease

Second step

พิจารณาแนวทางการรักษาตามกลุ่มและลำดับของยา

การจำแนกผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะแรกและแนวทางการรักษา

กลุ่มผู้ป่วย คำจำกัดความ (definition) แนวทางในการักษา

Hormonal receptor positive breast

cancerAny ER staining Endocrine therapy

HER2 positive breast cancer HER2 positive Anti-HER2 therapy

Tripple negative breast cancer

ER and PgR and HER2 negative Chemotherapy

แนวทางการรักษาสำหรับผู้ป่วยแต่ละกลุ่ม

Treatment modality Subgroup of patient Note

Endocrine therapy

Indicated in all patient with ER positive tumor at any intensity

Anti HER2 therapy

Indicated in most of patient with high risk of recurrence*

must be given in conjunction with adjuvant chemotherapy

Chemotherapy

Indicated in patient with 1.Tripple negative breast cancer 2.HER2 positive BC in conjunction with anti-HER2 3.ER positive BC with high risk of recurrence**

Adjuvant Endocrine Therapy

Adjuvant Endocrine Therapyขึ้นกับภาวะประจำเดือนของผู้ป่วย แบ่งเป็น 1. Premenopausal status 2. Post menopausal status คำจำกัดความคือ -อายุ มากกว่า 60 ปี หรือ -อายุน้อยกว่า 60 ปี ร่วมกับไม่มีประจำเดือนมาเลยเป็นเวลาอย่างน้อย 1 ปี โดยที่ไม่ได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัด ยาที่มีผลยับยั้งการทำงานของ เอสโตรเจน (tamoxifen) ยาที่มีผลกดการทำงานของรังไข่ ร่วมกับระดับฮอร์โมน FSH, estradiol อยู่ใน menopausal range -อายุน้อยกว่า 60 ปี และรับประทานยาในกลุ่ม tamoxifen อยู่ร่วมด้วย ต้องมีค่า ฮอร์โมน FSH, estradiol อยู่ใน menopausal range -ตัดรังไข่ออกแล้วทั้ง 2 ข้าง

Selective estrogen receptor modulator (SERMs)

Tamoxifen ทำหน้าที่แย่งกับ hormone estrogen ในการจับ receptor ในเซล์ ยับยั้งการเติบโตของเซลล์มะเร็ง

1.การใช้ยาที่เข้าไปแย่งจับกับ estrogen receptor เพื่อไม่ให้ hormone กระตุ้นเซลล์มะเร็งให้เติบโต

การรักษามะเร็งเต้านมด้วยวิธีทางด้านฮอร์โมน มีอย่างไรบ้าง

ผลข้างเคียงอาการเหมือนคนหมดประจำเดือน ได้แก่ ร้อนวูบวาบ ช่องคลอดแห้ง

คลื่นไส้อาเจียน น้ำหนักลด

เกล็ดเลือดต่ำ, jaundice

ลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ (deep vein thrombosis)

มีความเสี่ยงต่อการเกิด Endometrial cancer เนื่องจาก tamoxifen ออกฤทธิ์เพิ่มการทำงานของเอศโตรเจนที่เยื่อบุมดลูก

2. การทำลายหรือยับยั้งไม่ให้มีฮอร์โมนเพศหญิงอยู่ในร่างกาย เช่น - การทำลายรังไข่ซึ่งเป็นแหล่งผลิตฮอร์โมนเพศหญิงในหญิงวัยก่อนหมดประจำเดือน (RT ovarian ablation, oophorectomy)

-ยับยั้งการเปลี่ยนฮอร์โมนเพศชายที่จะเปลี่ยนมาเป็นฮอร์โมนเพศหญิง ซึ่งเกิดการเปลี่ยนแปลงที่ต่อมหมวกไต -ยับยั้งการกระตุ้นจากต่อมใต้สมองที่จะมากระตุ้นรังไข่ผลิตฮอร์โมนออกมา

Aromatase inhibitorการทำลายหรือยับยั้งไม่ให้มีฮอร์โมนเพศหญิงอยู่ในร่างกาย ซึ่งยากลุ่มนี้มีหลายชนิด เช่น Letrozole, anastrozole, aromasin ใช้ได้เฉพาะผู้หญิงวัยหมดประจำเดือนเท่านั้น

Endocrine Therapy in post menopausal women

Adjuvant Endocrine Therapystatus treatment duration

Premenopause Tamoxifen 20 mg/day 5-10 years

surgical castration +AI 5 years

Radiation castration + AI 5 years

medical castration GnRH analog : goseralin 3.6 mg

monthly 2 years

medical castration + tamoxifen 5 years

medical castration + AI 5 years

Adjuvant Endocrine therapy

status treatment duration

Postmenopause aromatase inhibitor 5 years

tamoxifen 2-3 years then aromatase inhibitor 5 years

Aromatase inhibitor 2-3 years then tamoxifen 5 years

extended adjuvant therapy

tamoxifen aromatase inhibitor

5 years 5 years

contraindication for AI or intolerant of AI tamoxifen 5 years

Adjuvant anti-HER2 Therapy

การแปลผลเพื่อวินิจฉัย HER2 positive breast cancer

HER2 positive breast cancer

Immunohistochemistry : รายงานผล IHC HER2 3+ (uniform, intense membrane staining >30% of invasive tumor cell)

Fluorescent in situ Hybridization (FISH) : >6 HER2 gene copies per nucleus หรือมี FISH ratio เทียบกับ centromere ของ chromosome คู่ที่ 17 > 2.2

Her2 negative breast cancer

IHC 0,1+

Equivocal

IHC 2+

ต้องมีการตรวจ FISH เพื่อยืนยันผล

1

HER2 สำคัญอย่างไรกับมะเร็งเต้านม

1. ในแง่ของการพยากรณ์โรค (prognosis) -มีความรุนแรงของโรคมากกว่า HER2 negative disease

2. ด้านการทำนายผลการตอบสนองต่อการรักษาเสริม -เคมีบำบัดเสริมหลังผ่าตัด : ผู้ป่วย HER2 positive อย่างน้อยต้องได้ยาสูตรที่มี anthracyclines

- การรักษาด้วยยาต้านฮอร์โมนหลังผ่าตัด: มีข้อมูลว่าผู้ป่วย HER2 positive มีความเสี่ยงที่จะเกิดการดื้อต่อ การรักษาด้วยยา tamoxifen ตั้งแต่แรก (early resistance)

-ทำนายประโยชน์ของการใช้ยาต้าน HER2 (adjuvant anti-HER2 treatment)

Adjuvant anti-HER2 therapy

Anti-HER2 monoclonal antibody trastuzumab for 1 year in conjunction of adjuvant chemotherapy

Adjuvant Chemotherapy

สูตรยาเคมีบำบัดมาตรฐานที่แนะนำให้ใช้

regimen agent day cycles

classical CMF

cyclophosphamide methotrexate 5-fluouracil

D1-14 D1,8 D1,8

28 วัน 6

AC x 4 doxorubicin cyclophosphamide

D1 D1 21 วัน 4

FAC x 65-fluouracil doxorubicin

cyclophosphamide

D1 D1 D1

21วัน 5

AC x 4 then weekly T x 12

doxorubicin cyclophosphamide

then taxane

D1 D1

then weekly

21 วัน

1 สัปดาห์

4 then 12

Breast Cancer Subtype (St. Gallen 2011)

Intrinsic subtype Surrogate definition

Luminal A ER and/or PgR(+), HER2(-) Ki-67 low (<14)

Luminal B1 ER and/or PgR(+), HER2(-) Ki-67 high

Luminal B2 ER and/or PgR(+), HER2(+) any Ki-67

HER2 over-expression ER and PgR absent ,HER2 (+)

Basal-like Tripple negative ductal (not medullary, adenoid cystic)

Systemic Treatment Recommendation

Subtype Type of therapy Notes

Luminal A Endocrine therapy alone

Few require cytotoxic (e.g. high nodal status)

Luminal B1 Cytotoxic (+/-) endocrine therapy

Inclusion and type of cytotoxic may depend on level of endocrine,

expression, perceived risk

Luminal B2 Cytotoxic+anti-HER2 +endocrine therapy

No data are available to support the omission of cytotoxic in this group

HER2 positive

non luminal Cytotoxic+anti-HER2

Patient at very low risk may be observed without anti-HER2

treatment

Triple negative (ductal)

Cytotoxics -

แนวทางการพิจารณาความเสี่ยงสำหรับผู้ป่วย Hormonal receptor positive(luminal) เพื่อการตัดสินใจให้ยาเคมีบำบัด

Relative indication for chemoendocrine therapy

Factor not useful for decision

Relative indications for endocrine therapy

aloneClinicopathological features

ER and PgR Histological grade Proliferation* Nodes PVI pT size Patient preference

Lower ER and PgR level Grade 3 (poorly diff.) High Positive >/=4 nodes Presence of LVI >/= 5 cm Use all available treatment

- Grade 2 Intermediate Positive 1-3 node

- 2.1-5 cm

-

Higher ER and PgR Grade 1 Low Negative Absence of LVI </=2 cm Avoid CMT S/E

Multigene assays tumor size > 0.5 cm ,node neg

Gene signaling High score Intermediate score

Low score

*degree of proliferation can be assessed both by Ki67 index or mitoses count

Chemotherapy Luminal A

-Luminal A phenotype is less responsive to cytotoxic

-Less intensive cytotoxic, such as AC 4 or CMF 6 or TC 4 cycles

-Cytotoxic should be added for high risk based on tumor volume (e.g. size, nodes)

Chemotherapy Luminal B /HER2(-)-Luminal B subtype by itself is sufficient to prescribe cytotoxic

-CT regimen should contain anthracycline and taxane rather than CMF

-CT should extend for at least 6 course

Chemotherapy HER2 disease

-All regimens include chemotherapy in addition to anti-HER2 e.g.

-Anthracycline/taxane-based (AC-TH)

-Taxane/platinum regimens (TCH)

Breast Cancer Follow-up and Management after primary treatment

การติดตามการรักษา1. ซักประวัติ และตรวจร่างกาย

Year after primary therapy Hx & PE occurs:1,2,3 ทุก 3-6 เดือน

4,5 ทุก 6-12 เดือน

6+ ทุก 1 ปี

อาการที่แนะนำให้มาพบแพทย์ก่อนนัด -คลำได้ก้อนตามร่างกาย -ปวดกระดูก -เหนื่อยหอบ หายใจไม่อิ่ม

-เจ็บแน่นหน้าอก -ปวดท้อง -ปวดศรีษะ -แขนขาอ่อนแรง

2. Breast self exam ทุก 1 เดือน 3. Mammogram ทุก 1 ปี หรือขึ้นกับความผิดปกติที่พบ 4. ตรวจ per vaginal exam ทุก 1 ปี ในรายที่ทาน tamoxifen 5.ในรายที่หมดประจำเดือนหลังรักษา หรือ ทาน aromatase inhibitor ต้องตรวจความหนาแน่นของมวลกระดูก (BMD) เป็น baseline และติดตามเป็นระยะ

การติดตามการรักษา

การติดตามการรักษาที่ไม่ได้แนะนำให้ทำทุกราย

1. ตรวจเลือด : CBC, LFT,BUN,creatinie 2. ตรวจ breast cancer tumor marker : CA15-3,CEA 3. Imaging study : chest x-ray, bone scan, ultrasound of liver, CT, breast MRI

ขึ้นกับอาการและอาการแสดง

THANK YOU