Cáncer de Mama una problemática de Salud en México DRA. PATRICIA CORTÉS ESTEBAN

ONCOLOGÍA MÉDICA

SAN LÁZARO, NOVIEMBRE 05,2015

IIncidencia de Cáncer de mama en el mundo

CA CANCER J CLIN 2012;62:10–29 Globocan 2012/ Farley et.al J cáncer 136.E359-E386 (2015)

• Se estiman 1.67 millones de nuevos casos diagnosticados en 2012 • Es el 25% de todas las neoplasias • Mortalidad 522,000 casos anuales

Agenda

Epidemiologia (Mundo/México)

Factores de riesgo

Diagnóstico

Tratamiento

Enfermedad temprana

Enfermedad localmente avanzada

Enfermedad metastásica

Firmas genéticas

Conclusiones

EL impacto en México En 2013, el Distrito Federal es la entidad con el mayor número de mastografías realizadas con 30 de cada 100 que se hacen en el país. El cáncer de mama es la principal causa de morbilidad hospitalaria por tumores malignos en la población de 20 años y más (18.7 por ciento) para 2013. En 2014 por cada caso nuevo de cáncer de mama en los varones se detectan 29 en las mujeres. Durante 2013, el tumor maligno de mama es la segunda causa de mortalidad por neoplasias en las mujeres de 20 años y más (14.8 por ciento). Las tasas de mortalidad por este cáncer se incrementan conforme aumenta la edad. En 2013, 63 de cada 100 mil mujeres de 80 y más años fallecen a causa de esta enfermedad.

FACTORES DE RIESGO

Historia familiar o personal de Ca de mama

Ser mayor de 40 años.

Primer embarazo a término después de los 30 años o ser nuligesta.

Antecedentes de patología mamaria benigna

(proceso proliferativo, hiperplasia atípica)

Menarca antes de los 12 años y menopausia después de los 52 años.

Estrogénos exogénos.

Radioterapia.

Dieta, Alcohol? -- OBESIDAD

Cáncer de Mama

Estadio 0

Estadio I

Estadio IIA

Estadio IIB

Estadio IIIA

Estadio IIIB

Estadio IV

Supervivencia a 6 años100

80

60

40

20

01 2 3 4 5 6

Años

Transición demográfica

2000 2030 Población

0 a 14 años 32.6 millones

Población 0 a 14 años 26 millones

Población 15 a 44 y 45 a 64

años 55.3 millones

Población 15 a 44 y 45 a 64

años 80.4 millones

Población 65 años y mas

4.6 millones

Población 65 años y mas 15.3 millones

Decremento del 20%

Crecimiento del 45.5%

Crecimiento del 334%

Tasa de crecimiento anual 65 años y mas 3.8% < de 5 años -1.3%

Fuente: Censo XII de población y vivienda y estimaciones CONAPO

MMastografía

Diagnóstico y reporte histopatológico Requisitos básicos • Diagnostico • Tipo histológico • Receptor de Estrógeno • Receptor de Progesterona • Determinación de Ki 67 • Her 2 neu

Factores Pronóstico Predictivos

Hormonoterapia

Terapia Biológica

• Luminal A : RE Post/ RP Positivo Her 2 negativo Ki 67 menos 20% •Luminal B : RE o RP positivo : Her 2 negativo Ki 67 mayor 20% • Luminla B : RE o RP positivo Her 2 positivo, cualquier Ki67 • Her 2 positivo ,No luminal ( RE / RP Negativo) • •Triple negativo : RE/RP NEGATIVOS y Her 2 neu Negativo

Ganat. et.al. Breast Cancer 6.136-141:2011

Cáncer de mama una enfermedad heterogénea

Cáncer de mama

Her 2 Positivo

TRIPLE NEGATIVO

Basal Like Luminal A Luminal B

HER 2 NEGATIVO

Grupo más identificado para tratamiento con una terapia biológica 20 a 25% •Trastuzumab •Lapatinib

• Bevacizumab • Inhibidores mTor

Cáncer de Mama enfermedad heterogénea

CANCER DE MAMA TEMPRANO

± HORMONOTERAPIA

± Terapia Biológica (anticuerpos monoclonales)

CConsenso Nacional e internacionales Riesgo Bajo

Ganglios negativos y todos los siguientes: • p T2 < ó = 2 cm. • Grado 1 • Ausencia de invasión vascular peritumoral extensa • Receptores de estrógeno y progesterona + • Her 2 neu no sobre expresado o amplificado • Edad mayor o igual de 35 años.

Annals of Oncol 2007;18:1133-1144 Annals of Oncol 2007;18:suppl 8 GAMO ,2008

Ann

Riesgo Intermedio • Ganglios negativos y al menos uno de los siguientes:

• p T2 > 2cm. ó • Grado 2-3 ó • Presencia de invasión peri-tumoral vascular extensa, ó • RE y RP ausentes, ó • Her 2 neu sobre expresado o amplificado, ó • Edad menor de 35 años.

• Ganglios positivos (1-3) y • RE y/o RP expresados, y • Her 2 neu sobre expresado o amplificado

Riesgo ALTO • Ganglios positivos • (1-3) • Receptores de estrógeno y

progesterona ausentes y • Her 2 neu sobre expresado o

amplificado. • Ganglios positivos más de 4

Logros de la quimioterapia adyuvante.

Disminución /recurrencia Disminución / Mortalidad

Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group. Lancet 2005;365:1687-1717

CMF FEC FAC

AC/EC OTROS

CMF FEC FAC

AC/EC OTROS

Cáncer de mama es una enfermedad crónica

1970 1980 1990 2005

CMFVP, CMF, Antraciclinas,Tamoxifen

Taxanos Nuevos antimetabolitos:

gemcitabina, capecitabina

Inhibidores de aromatasa

Trastuzumab, Bevacizumab

Lapatinib

2007

ER Negative ER Positive

HER

2 N

egat

ive

HER

2 Po

sitiv

e

CALGB 9344: HER2 Predicts AC-Paclitaxel Benefit Exploratory DFS Analysis by Estrogen Receptor

n = 1322, Node+

Paclitaxel

No paclitaxel

Paclitaxel

No Paclitaxel

Paclitaxel

No paclitaxel

Paclitaxel

No paclitaxel

Years

Prop

ortio

n

0 2 4 6 8 10

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Years

Prop

ortio

n

0 2 4 6 8 10

0.0

0.2

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1.0

0 2 4 6 8 10

0.0

0.2

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1.0

Years

0 2 4 6 8 10

0.0

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0.4

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1.0

Prop

ortio

n

Prop

ortio

n

Years

Hayes DF, et al. NEJM 2007

ER NegativegN

egat

ive

2, Node+,

Paclitaxel

No paclitaxel

10

1.0

0 2 4 6 8 10

0.0

0.2

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00

02

04

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08

10

Prop

ortio

n

Prop

ortio

n

Years

This presentation is the intellectual property of Eric Winer, MD. Contact eric_winer@dfci.harvard.edu for permission to reprint and/or distribute.

HER2: La validación de un marcador predictivo de respuesta a Trastuzumab

Normal HER2 expression HER2 overexpression

FISH negative IHC negative (IHC 0, 1+)

FISH positive IHC positive (IHC 3+)

No elegible para Herceptin Elegible para Herceptin

HER2, human epidermal growth factor receptor 2; FISH, fluorescence in situ hybridisation; IHC, immunohistochemistry Bilous et al 2003

AAnticuerpo Monoclonal Humano Disrupción de los caminos señalización HER2

SOS RAS

RAF

Basal transcription

machinery p160

ERE Transcripción ER mediada genes

ER CBP P P P P

ER

P p90RSK

Akt P

MAPK P

Célula superviviente

Citoplasma

Núcleo

ER

PI3-K P

P

P P P

P

MEK

P

Membrana plasmática HER2

IGFR

Factor Crecimiento

Estrógeno

Trastuzumab Tra

VEGF

Bevacizumab

VEGFR

HER 1

HERA: Trastuzumab in HER2-Positive Early-Stage Breast Cancer

1703 1127 140 1698 930 114

HR: 0.63 (95% CI: 0.53-0.75; P < .0001) 3-year DFS: 80.6% vs 74.0%

DFS (Censored)

Patie

nts (

%)

100

80

60

40

20

0 12 36 0 18 6 24 30

Observation

1-year trastuzumab

Months From Randomization

Patie

nts A

live

(%)

1703 1190 146 1698 1042 126

100

80

60

40

20

0 12 36 0 18 6 24 30

OS (Censored)

Observation

1-year trastuzumab

Months From Randomization

HR: 0.63 (95% CI: 0.45-0.87; P < .0051) 3-year OS: 92.4% vs 89.2%

Smith IE, on behalf of HERA. ASCO 2006. Clinical Science Symposium.

RResultados análisis combinado Reducción del riesgo de recaída 52%

Reducción del riesgo de muerte 32%

Análisis a 1 años el beneficio SG era

significativo

SLE 85.9% vs. 73.1% p 0.041

SG 92.6% vs. 89.4% p=0.007.

E. A. Perez, E. H. Romond, V. J. Suman, J. Jeong, N. E. Davidson, C. E. Geyer, S. Martino, E. P. Mamounas, P. A. Kauffman, N. Wolmark, NCCTG/NSABP. Mayo Clinic, Jacksonville, FL, United States

Cáncer de Mama Cáncer de mama Temprano

Cáncer de mama localmente Avanzado

Cáncer de mama Metastásico

Enfermedad Heterogénea

RH (+) RH(-)

Premenopáusicas Posmenopáusicas

Her 2 neu (+) Her 2 neu (-)

Receptores

HER 2

Sitos enf.metastasica

Osea , tejidos blandos

Enf.visceral

Quimioterapias aprobadas Regimenes para el Cáncer de Mama

Metastásico1

3ra Línea 2da Línea 1ra Línea

Adyuvante

• Aún con tratamiento, muchos tumores en estados avanzados se vuelven resistentes y progresan2 • La Quimioresistencia, es la mayor causa en el fallo de los tratamientos3

Agentes para Monoterapia •Taxanos (después de A)

•Cap (después de A + T) Combinación •Cap + taxanos (después

de A) •Gem + taxano (después

de A) •Cap + Ixa (después de A

+ T)

•Cap (después de A + T) •Ixa

(después de A + T + Cap)

•Taxanos (después de A) •Cap (después de

A + T) •Ixa (Después de

A + T + Cap)

1. Adapted from National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer V.2.2007. http://www.nccn.org. Accessed April 30, 2007; 2. Bernard-Marty C et al. Oncologist. 2004;9(6):617-632; 3. Longley DB, Johnson PG. J Pathol. 2005;205(2):275-292.

Taxanos (T)

Antraciclinas (A)

ENFERMEDAD METASTASICA

Cáncer de Mama Metastásico: Mejoría de la Supervivencia Global con el Tiempo

Giordano et al. Proc ASCO 2002

Meses 60 48 36 24 12 0

Cum

ulat

ive

surv

ival

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

1995–2000

1990–1994

1985–1989

1980–1984

1974–1979

¿Debemos tratar a todas las pacientes igual? El problema de pacientes y escenarios

Caso 1

71

7 años

No

Óseo – PB

0

Edad

Intervalo Libre

QT Adyuvante

Enf. Predominante

ECOG

Caso 2

44

1,5 años

TAC x 6

Hepáticas

1

Caso 3

63

3 años

FAC x 6

Hepáticas + Óseas

0

Deseos del Paciente +++ - ++

Objetivo clínico; QOL RO SLP

Tratamiento Sistemico en CMM

CMM: Estadio IV / Recurrente

Evaluacion para tratamiento sistemico

Terapia Hormonal

Quimioterapia

RH positivo + curso clinico indolente +/- (p blandas /oseo) + largo TLP (>2 años) +/- co-morbilidad / añosa

RH negativos o falla a hormonoterapia +/- enf

visceral +/- corto TLP <2 años +/- enf voluminosa +

adecuado KPS/ECOG

Terapia Dirigida a HER-2 (+/- QT)

HER-2 neu IHC 3+ / FISH +

~ 25%

Ki 67

QQuimioterapias aprobadas Regimenes para el Cáncer de Mama

Metastásico1

3ra Línea 2da Línea 1ra Línea

Adyuvante

• Aún con tratamiento, muchos tumores en estados avanzados se vuelven resistentes y progresan2 • La Quimioresistencia, es la mayor causa en el fallo de los tratamientos3

Agentes para Monoterapia •Taxanos (después de A)

•Cap (después de A + T) Combinación •Cap + taxanos (después

de A) •Gem + taxano (después

de A) •Cap + Ixa (después de A

+ T)

•Cap (después de A + T) •Ixa

(después de A + T + Cap)

•Taxanos (después de A) •Cap (después de

A + T) •Ixa (Después de

A + T + Cap)

1. Adapted from National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer V.2.2007. http://www.nccn.org. Accessed April 30, 2007; 2. Bernard-Marty C et al. Oncologist. 2004;9(6):617-632; 3. Longley DB, Johnson PG. J Pathol. 2005;205(2):275-292.

Taxanos (T)

Antraciclinas (A)

EEl VEGF es un promotor temprano y persistente de la angiogénesis tumoral1–4

• Los tumores requieren continuamente VEGF para formar nueva vasculatura5

• El VEGF continúa siendo expresado a través de la progresión tumoral, aún cuando emergen patrones secundarios 2,3,6,7

1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol 1999

VEGF VEGF bFGF TGFβ-1

VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF

VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF

PD-ECGF

VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF

PD-ECGF Pleiotrophin

Expresión continua de VEGF 3

No-Beva (n=1008)

Bevacizumab (n=1439)

Mediana, meses 6.7 9.2

HR (IC95%) 0.64 (0.57–0.71)

p<0.0001

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

6 9 126 9 12Tiempo (meses)

SLP

est

imad

a

0 Tiempo (meses)0 Tiempo (meses)Numero en riesgo: No-Avastin 1008 680 464 210 111 38 18 9 1 0 0 Avastin 1439 1157 885 491 292 134 67 22 8 2 1

29

El riesgo de progresión o muerte se reduce a un 36%

0

20

40

60

80

100

32%

49%

Annals of Oncology24:2723-2780,2013

PPERTUZUMAB Y TRASTUZUMAB SE UNEN A DIFERENTES REGIONES DE HER2 Y TIENEN ACTIVIDAD SINERGICA

● Preferentemente inhibe señalización ligando-independiente del HER2

● Previene el vertimiento del dominio extracelular de HER2

● Marca a las células para su destrucción por el sistema inmune

● Inhibe la formación de dímeros HER2 ● Suprime múltiples vías de señalización de HER,

llevando a mayor y mas amplio bloqueo de la señalización de HER 2

● Marca a las células para su destrucción por el sistema inmune

HER2 receptor

Trastuzumab Pertuzumab

Subdominio IV de HER2 ubdominio IV de HER2

ab Pe

Dimerisation domain of HER2

Juntila et al. Cancer Cell 2009

HORMONOTERAPIA

HHormonas que afectan la mama

LHRH (hipotálamo) Pre-/posmenopáusica

Premenopáusica

Gonadotropina (FSH + LH)

Hormona adrenocorticotrópica

(ACTH)

Adrenal glands

Glándula hipófisis

ProlactinaHormona de Crecimiento

Estrógenos Progesterona

Corticosteroides

Progesterona

Andrógenos Estrógenos

Conversión periférica

OvarioOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOvariio

Fisiopatología del Cáncer de Mama La estimulación estrogenica de células cancerosas con receptores hormonales positivos aumenta el crecimiento tumoral

El origen del estrógeno es diferente en la mujer pre y posmenopáusica

Premenopáusica

Ovarios y suprarenales*

Posmenopáusica

Suprarenales*

*Via peripheral aromatization of adrenal androgens to estrogen.

Clemons M, Goss P. Estrogen and the risk of breast cancer [mechanism of disease]. N Engl J Med. 2001;344:276-285. Dowsett M, Ellis MJ. Role of biologic markers in patient selection and application to disease prevention. Am J Clin Oncol. 2003;26(4 suppl 1):S34-S39. Kuerer HM, Buzdar AU, Singletary SE. Biologic basis and evolving role of aromatase inhibitors in the management of invasive carcinoma of the breast. J Surg Oncol. 2001;77:139-147.

LLa línea del tiempo de las hormonas 1830 Cooper Cáncer de mama

y ciclo menstrual

Schinzinger Ablación ovárica y atrofia de las mamas

Beatson Primera ooforectomía por cáncer avanzado de mama

Boyd Serie pacientes tratadas con ooforectomía bilateral

Huggins y Bergenstal Adrenalectomía

1950 Luft y

Olivecrona Hipofisectomía

Tamoxifeno Descubrimiento en 1967 por Harper y Walpole

1er estudio preliminar en 1971 por Cole y cols.

O NMe2

(ffulvestrant): Degrada el receptor

Control

4-hydroxy tamoxifen fulvestrant

Resistencia a tratamiento

Inhibidores de ciclinas

Exemestano + Everolimus

Breve historia.

British Journal of Cancer (2009) 101, S2 – S5.

Terapias biológicas Trastuzumab Bevacizumab Lapatinib Pertuzumab

Tratamiento del cáncer de mama metastásico

Enfermedad Incurable Enfermedad Crónica

Manejo de síntomas

Prolongar PFS (sobrevida libre de progresión)

Incrementar la supervivencia

Beneficio Clínico

Mantener la Calidad de vida

PROLIFERATION Ki-67 STK15 Survivin Cyclin B1 MYBL2

ESTROGEN ER PGR Bcl2 SCUBE2

INVASION Stromolysin 3 Cathepsin L2

HER2 GRB7 HER2

GSTM1

REFERENCE Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC Best RT-PCR performance

and most robust predictors

CD68

BAG1

Paik et al, SABCS 2003

Conclusiones El cáncer de mama es una problema de salud a nivel mundial

El Objetivo debe ser hacer una diagnostico temprano ( campañas CONTINUAS )

Las pacientes recibirán tratamiento de acuerdo a la etapa clínica

Con el mayor conocimiento de la biología del cáncer de mama, se deben otorgar tratamientos más personalisados

Tomando en cuenta los factores de la paciente, enfermedades co-mórbidas y patológicas del tumor (estado de los receptores , Her 2 )

El pronostico es dependiente de múltiples factores

La recomendación más importante es la prevención ( mastografía +/- US de mama) a la población en general a partir de los 40 años, si hay antecendentes hereditarios a partir de los 35 años.