Presentación de PowerPoint · 2019-11-13 · Generalidades Biomarcadores epigenéticos en la práctica clínica: MLH1, BRCA1,MGMT 3.-Farmacos epigenéticos Inhibidores de DNMT Inhibidores

Epigenética del cáncerAplicación traslacional en cáncer de pulmón

Rocío Rosas Alonso

Laboratorio de Epigenética del cáncer

Servicio de Genética-INGEMMHospital Universitario La Paz, IdiPAZ

Instituto de Genética Médica y Molecular

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http://www.madrid.org/cs/Satellite?language=es&pagename=HospitalLaPaz/Page/HPAZ_home

1.-Introducción a la epigenética: Definición Mecanismos epigenéticos

2.-Epigenética y cáncer:GeneralidadesBiomarcadores epigenéticos en la práctica clínica: MLH1, BRCA1,MGMT

3.-Farmacos epigenéticos Inhibidores de DNMTInhibidores de HDACNuevos fármacos

4.- Nuevos biomarcadores en cáncer de pulmón


ÍNDICE

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EPIGENÉTICAEstudio de los mecanismos que regulan la expresión de los genes sin alterar la

secuencia de ADN

INTRODUCCIÓN A LA EPIGENÉTICA: Definición


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TIERRA ESPACIO

Estudios ómicos de ambosgemelos antes, durante ydespués del viaje espacial

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Proporciona información muy relevantepara conocer cómo se adapta el cuerpohumano a las condiciones del espacio

Integración de datos

Alteración en genes relacionados con la exposición a la radiación en el espacio y con el S.I.91,3% de los genes volvieron a la expresión normal, 8,7% no lo hicieron (daños permanentes por la radiación)

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INTRODUCCIÓN A LA EPIGENÉTICA: Mecanismos epigenéticos

EPIGENÉTICAEstudio de los mecanismos que

regulan la expresión de los genes sin alterar la secuencia de ADN

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Condensación de la cromatina“HETEROCROMATINA”

Relajación de la cromatina“EUCROMATINA”

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HAT: Histona acetil transferasaHDAC: Histona desacetilasa


Adición del grupos “acetilo” en los residuos de lisinas de las histonas

Relajación de la cromatinaCondensación de la cromatina

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DNMT3A y DNMT3B: metiltransferasas de novo , se encargan de la metilación en la embriogénesis.

DNMT1: metiltransferasa demantenimiento.

DNMT: DNA metiltransferasa

Acumulación de dinucleótidos CpGLABCLIN2019




Proteínas de unión a ADN metilado:MeCP-2, MBD1, MBD2, MBD3 Y MBD4

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Biochem Pharmacol. 2010 Dec 15; 80(12): 1771–1792.

EPIGENÉTICA Y CÁNCER: Generalidades

En oncología es donde más se ha avanzado más en el campo de la epigenética

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&retmode=ref&cmd=prlinks&id=20599773







Oncogene. 2012 Mar 29;31(13):1609-22.


HIPOMETILACIÓN HIPERMETILACIÓN

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21860412




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Genes reparadores de ADN

MLH1 BRCA1 MGMT

Metilación en genes reparadores de ADN que promueven el desarrollo tumoral

Metilación de MGMT como biomarcador de respuesta a ttoLABCLIN2019



N Engl J Med. 2009 Dec 17; 361(25): 2449–2460.

Oncogenes Genes supresores de tumores

EGFR

BIOMARCADORES EPIGENÉTICOS: Metilación de MLH1

Síndrome de Lynch: mutaciones germinales en MMR (sistema reparador de ADN)Cáncer de colon esporádico: (4-8 %) mutaciones somáticas en MMR o metilación de MLH1

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Oncogenes

BIOMARCADORES EPIGENÉTICOS: Metilación de MLH1

Inestabilidad de microsatélites

Metilación de MLH1Mutaciones en MMR

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Predisposición a cáncer de mama hereditario: mutaciones germinales en BRCA1/BRCA2→ Tto con inhibidores de PPAR

Cáncer de mama esporádico: mutaciones somáticas o metilación de BRCA1 (≈6%)

BIOMARCADORES EPIGENÉTICOS: Metilación de BRCA1

¿Los tumores con metilación en BRCA1 serían candidatos a

inhibidores de PPAR?

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BIOMARCADORES EPIGENÉTICOS: Metilación de MGMT

El gen MGMT codifica una proteínareparadora de DNA que se expresa en todoslos tejidos.

Un 30% de los gliomas presenta metilaciónde MGMT que da lugar a la ausencia deexpresión de la proteína y por tanto a unamayor eficiencia del tratamiento citotóxico.

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Anatomía

Patológica

Oncología

médica


Genética

Lab.Epigenética

Muestra quirúrgica

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PCR de Metilación Específica o MSP

Primers de unión a DNA no metilado Primers de unión a DNA metilado

Tumor 1No metilado

Tumor 2Metilado

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Sup

ervi

ven

cia

acu

mu

lad

a

SLP (días)

MSP

p = 0,001


N=75Tto: TMZ/RT

U: 1 año, ≈ 70% han progresadoM: 1 año, ≈ 25% han progresado

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TERAPIAS EPIGENÉTICAS

Los cambios epigenéticos son reversibles → desarrollo de ttos dirigidos

Inhibidores de DNMTInhibidores de HDACLABCLIN2019


TERAPIAS EPIGENÉTICAS: Inhibidores de DNMT


Análogos nucleosídicos

HipometilaciónLABCLIN2019



Azacitidina (Vidaza®) FDA: 2004

Síndromes mielodisplásicosLeucemia mielomonocítica crónicaLeucemia mieloide aguda

Decitabina (Dacogen®) FDA: 2006

Leucemia mieloide aguda

TERAPIAS EPIGENÉTICAS: Inhibidores de DNMT

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TERAPIAS EPIGENÉTICAS: Inhibidores de HDAC

HDACI, II, IV

HDACi

Vorinostat (Zolinza®) FDA 2006

Linfoma cutáneo de células T

Panobinostat (Farydak®) FDA 2015

Mieloma múltipleLABCLIN2019



Nat Rev Drug Discov. 2017 Apr;16(4):241-263

TERAPIAS EPIGENÉTICAS: Nuevas terapias

Inhibidores de proteínas que “leen” las histonas metiladas y acetildas

Inhibidores de MetiltransferasInhibidores de Desmetilasas

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Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2016 Jan; 48(1): 97–109.

TERAPIAS EPIGENÉTICAS: Nuevas dianas

Fármacos epigenéticosDNMT inhibitors (red)HDAC inhibitors (black)HMT inhibitors (purple) HDM inhibitors (green) Epigenetic readerinhibitors (blue)

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4689160/





NUEVOS BIOMARCADORES EN CÁNCER DE PULMÓN

MAFG ROS

Metilación del miR7 y su implicación en la respuesta a cisplatino

El gen diana del miRNA7 es MAFG

MAFG como regulador del estrés oxidativo

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DEATH

CDDP-SENSITIVE

miRNA7 NO METILADOCDDP

miR-7

miR-7

CpG

Island

ROS

ROS

MAFG

CDDP

ROS

ROS

Antioxidant

gene

xpression

ARE element

miR-7

CpG

Island

CDDP-RESISTANT

miRNA7 METILADO

Nrf2Keap1

MAFGNrf2

SURVIVAL

MAFG mRNA

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NUEVOS BIOMARCADORES EN CÁNCER DE PULMÓN

La metilación del microRNA se considera un biomarcador de mal pronóstico para los pacientes con CP

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CONCLUSIONES

- Las modificaciones epigenéticas están implicadas en enfermedadescomo como el cáncer, extendiéndose a otras disciplinas a medidaque avanza la investigación

- Los biomarcadores epigenéticos se pueden emplear como métododiagnóstico y/o pronóstico

- Las alteraciones epigenéticas son reversibles, por lo tanto estasalteraciones son candidatas al diseño de fármacos dirigidos

- La investigación en epigénetica proporciona nuevas dianasterapéuticas y biomarcadores que podrán ser empleadas en elfuturo en la práctica clínicaLABCLIN2019



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