Uso de Inhibidores de la

Integrasa en Situaciones

Especiales

Omar SuedDirector de Investigaciones Clínicas

Fundación Huésped

Buenos Aires, 5 de setiembre del 2018

Disclosure

• Subsidios de Investigación: ViiV, Richmond

• Advisory Board: ViiV

• Subsidio viajes: Richmond

El problema

• Cada año se diagnostican 6500 individuos

• Todos deberían empezar tratamiento

El problema

• Cada año se diagnostican 6500 individuos

• Todos deberían empezar tratamiento

4% Tuberculosis

4% Tuberculosis13% Adulto mayor

El problema

• Cada año se diagnostican 6500 individuos

• Todos deberían empezar tratamiento

4% Tuberculosis13% Adulto mayor31% Enfermedad avanzada

El problema

• Cada año se diagnostican 6500 individuos

• Todos deberían empezar tratamiento

4% Tuberculosis13% Adulto mayor31% Enfermedad avanzada24% En riesgo de mala adherencia

El problema

• Cada año se diagnostican 6500 individuos

• Todos deberían empezar tratamiento

4% Tuberculosis13% Adulto mayor31% Enfermedad avanzada24% En riesgo de mala adherencia23% Mujeres 15-45 años

El problema

• Cada año se diagnostican 6500 individuos

• Todos deberían empezar tratamiento

Inhibidores de la integrasaElvitegravir/ cobicistat

Raltegravir1200 QD

Dolutegravir50 QD

Bictegravir50QD

Disponibilidad de combinación a dosis fija

TAF-FTCTDF-FTC

No ABC-3TC* TAF-FTC

Tamaño en combinación fija NA

Uso en insuficiencia renal >30 mg/m >50 mg/m >50 mg/m >30 mg/m

Barrera Genética + + +++ +++

Interacciones +++ + ++ ++

Uso en Tuberculosis No Si Si No

Evidencia de terapia doble No RAL-LPVRAL-DRV

DOL-3TCDOL-RPV

No

Resistencia cruzada ++ ++ - -

Requerimiento de comida Si No No No

Tuberculosis

REFLATE INSPIRING

Intervención EFV frenteRAL 400 mg BIDRAL 800 mg BID

Diseño Randomizado, fase 2, no comparativo, abierto.

Población 151 naïve HIV+, TBC probable o confirmada, <8 semRIF.

% confirmada 49%

CD4 140 céls

Intervención EFV frenteDTG 50 mg BIDRadio 3 a 2

Diseño Randomizado, fase 2, no comparativo, abierto.

Población 113 naïve HIV+, TBC confirmada (xpert , <8 sem RIF.

% confirmada 100%

CD4 202 céls

Elvitegravir y Bictegravir contraindicados con

rifampicina

1) Grinsztejn et al, Lancet 2014, 2) Dooley et al. IAC 2018; Abstr TUAB0206

1) Grinsztejn et al, Lancet 2014, 2) Dooley et al. IAC 2018; Abstr TUAB0206

82

7 11

75

916

0

20

40

60

80

100

Par

tici

pan

ts %

Virologicsuccess

Virologicnon response

No virologicdata

73

13 14

75

1510

65

1520

0

20

40

60

80

100

Par

tici

pan

ts %

REFLATE (48W)

Virologicsuccess

Virologicnon response

No virologicdata

INSPIRING (48W)

EFV (n51)RAL 400 (n51)RAL 800 (n51)

EFV(n44)DTG bid (n69)

Eficacia aceptable con INSTINo hubo mayor incidencia de IRISIniciar ≥2 semanas posterior al inicio del tratamiento anti-TBC

Preguntas pendientes: • Implementación de un régimen cada 12 hs de DTG?• Rifapentina e Integrasas?• Interacciones con drogas de segunda y tercera línea?• Terapia doble en TBC será suficiente?

INSTI en adultos mayores

▪ JA, HSH de 59 años

▪ HTA tratada con enalapril 10

mg/día.

▪ Dislipidemia, sedentarismo,

sobrepeso.

▪ Fumador y EPOC que requiere

corticoides orales e inhalatorios.

▪ 92 kg, 179 cm

▪ HBV IgG core+

▪ HCV negativo

▪ HLA-B*5701 (-)

Laboratorio de rutina

▪ CV128.000 c/mL

▪ CD4 322 c/mm3

▪ Creat 1.53 mg/dL

▪ ClCr 67mL/min

▪ Col T 217 mg/dL

▪ HDL 32 mg/dL

▪ LDL 137 mg/dL

▪ TG 176 mg/dL

Infarto y TARV

0

2

4

6

8

10

12

30-39 40-49 50-59 60-69 70-79

HIV+

HIV-

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

35-3940-4445-4950-5455-5960-64

HIV+

HIV-

MI p

er 1

00

0 P

Y

N= 74,958 HIV +Cases of MI: 360

Freiberg, 2013, Lang, 2010 AIDS

N= 27,350 HIV +Cases of MI: 871

400

MIs

/10

0,0

00

PY

s

300

200

100

0

HIV+

HIV-

Tasa de infarto según status de VIH

Riesgo no aumentado con CD4 ≥ 500 c/mm3

La disminución de riesgo se puede atribuir a la reducción del riesgo CV por mejoratención, mejores antirretrovirales, menorinmunodeficiencia y menorinmunoactivación

Klein, CROI 2014. Klein CID 2015

Riesgo Cardiovascular

• El RCV puede orientar el tratamiento en este

paciente.

http://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus

Riesgo Cardiovascular

• El RCV puede orientar el tratamiento en este

paciente.

http://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus

El backbone es importante?

INSTI Elvitegravir/ cobicistat

Raltegravir1200 QD

Dolutegravir50 QD

Bictegravir50 QD

Backbone en una combinación a dosis fija

TAF-FTCTDF-FTC

NA ABC-3TC TAF-FTC

Requerimientos previos Ninguno Ninguno HLA-B5701 Ninguno

Consideraciones Riesgo óseo y renal con TDF,

Interacciones.

Riesgo potencial de ABCTerapia doble?

-

Meta análisis de 120.118 participantes sugieren mayor RCV con ABCMeta análisis de 109.360 participantes NO sugieren mayor RCV con ABCLas guías internacionales sugieren no utilizar ABC en personas con RCV

1. Lang S, et al. Arch Intern Med. 2010;170:1228-1238. 2. Ribaudo HJ, et al. Clin Infect Dis. 2011;52:929-940.

3. Bedimo RJ, et al. Clin Infect Dis. 2011;53:84-91. 4. Ding X, et al. J Acquir Immune Defic Syndr.

2012;61:441-447.

‡

02

1 20

-5

3

-10

10

20

0

-0,5

0

0,5

-0.5

0

0.5

-0.1 -0.2

Total Cholesterol : HDL

B/F/TAF vs. DTG Regimens: Week 48 Median Changes in Fasting Lipids from Baseline

17

159 162 101 101 42 42 93 96

B/F/TAF

DTG/ABC/3TC

B/F/TAF vs DTG regimens: Minimal and similar changes in fasting lipids

HDL: high-density lipoprotein, LDL: low-density lipoprotein.

3.7 3.7

13 117

45

59

3

Total

Cholesterol

LDL

CholesterolTriglyceridesHDL

Cholesterol

mg/d

L

5

B/F/TAF Registrational StudiesS

tud

y 1

48

92

p=0.77 p=0.42 p=0.13 p=0.028

182 186 113 118 49 48 111 111

mg/d

L

Stu

dy 1

84

43,4 p=0.56

3.7 3.8

0

B/F/TAF

DTG/ABC/3TC

1. Sax P, et al. Lancet 2017;390:2073-82.2. Gallant J, et al. Lancet 2017;390:2063-72.3. Molina JM, et al. CROI 2018. Boston, MA. Oral 22.4. Molina JM, et al. Lancet HIV 2018.

0

10

20p=0.11 p=0.07 p=0.12 p=0.10 p=0.01

-0,5

0

0,5

1215

912

5 37

p=0.14 p=0.21 p=0.23p=0.68

5

p=0.70

0-0.1 -0.1

156 161 98 99 43 43 97 95 3.7 3.7

B/F/TAF

DTG+FTC/TAF

Stu

dy 1

49

01

10

20

mg/d

L

NEAT 022: Switch From PI/r- to DTG-based

Regimen in Subjects With Elevated CV Risk

~30% of subjects were on lipid lowering agents at Weeks 0 and 48*Plus 2 NRTIs

BL, baseline; HDL-C, high-density lipoprotein-cholesterol

LDL-C, low-density lipoprotein-cholesterol; TG, triglycerides

• TC and other lipid fractions (except HDL-C) improved significantly (p<0.001) from BL with DTG

• Virologic suppression was maintained after switch to DTG. At Week 48, ITT treatment success rate was

93% in the DTG group and 95% in the PI/r group (difference -2.1%, 95% CI -6.6–2.4)

Switching from PI/r-based regimen to DTG-based regimen improved lipid profile versus

continuing a PI/r-based regimen in virologically suppressed patients with elevated CV risk

Gatell J, et al. AIDS 2017;31:2503–14

-8,7

-11,3

-18,4

-7,7

1,1

-7,0

0,7 0,5 4,22,0 2,5 0,4

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

TCNon-

HDL-C TG LDL-C HDL-CTC/HDL

ratio

p<0.001

-5

-10

-15

Me

an

pe

rce

nta

ge

ch

an

ge

fro

m B

L t

o W

ee

k 4

8 (

%)

-20

-25

DTG* (n=205)

PI/r* (n=210)

p<0.001

p<0.001

p=0.286

p<0.001p<0.001

Pero es más importante identificar y

tratar el riesgo

van Zoest R, et al.

CROI 2017. Abstract 129.

Rotger M, et al. Clin Infect

Dis. 2013;57:112-121

Interacciones con INSTI

Dolutegravir 67 (32.2%)

Elvitegravir 132 (63.4%)

Raltegravir 9 (4.3%)

The effect of multivitamins and

polyvalent cations on virologic

suppression with integrase

strand transfer inhibitors

RAL EVG/c DTG BIC

Rifampin

(Use

BID)

Rifampin

(Do not

use)

Statins

Dofetilide

Steroids

Rifampin

(Use BID)

Metformin

Dofetilide

Rifampin

(Do not

use)

Metformin

Dofetilide

Polyvalent cation–containing supplements/medication (including antacids)

James et al. IAC2018

DTG EVG/c RAL

Tratados 6274 3421 11620

% Mujeres 28 27 30

Naïve 14 23 13

Backbone

ABC-3TC 66 0 18

TDF-FTC 20 100 43

Otros 14 0 39

Discontinuados 786 691 5910

12% 20% 51%

Efectos adversos 7% 9% 10%

Neurosiquiatricos 2,7 1,3 1,7

Fallo 0,9 3,2 7,8

Simplificacion 0,5 0,4 18,7

Otras 4 7,2 14,5

Evaluar densidad óseaDensitometria y FRAX (https://www.sheffield.ac.uk) (hombres >50

años, mujeres post-menospausicas y alto riesgo).

• Si Densitometria es ≤-2,5 o -2,5 a 1 pero con FRAX >20% o >3%

en cadera cambiar el tratamiento, suplementar calcio y Vit D.

• Considerar bifosfonatos y Vit D. (Brown CID 2015, guia IDSA)

Raffi F, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017;75:226-231.

Mean C

hange in B

MD

(%

)

P < .001

3

2

1

0

-1

2.2

-0.2

Wk

BL 24 48 72 96

FTC/TAF

FTC/TDF

321

320

310

310

300

306

294

297

287

292

P < .001

3

2

1

0

-1

1.9

-0.3

Wk

BL 24 48 72 96

FTC/TAF

FTC/TDF

321

317

309

305

300

303

293

296

288

289

columna cadera

Cambio de TDF a TAF: Resultados a 96 semanas

Enfermedad avanzada

A las 48 sem. similar mortalidad en ambas ramas: 12,4% RAL vs 13% SOC

Estudio para evaluar si intensificar un esquema triple (EFV-TDF-FTC) con RAL en pacientes muy avanzado se asocia a mejor recuperación. 1805 pacientes en África.CD4 media 38 células. Carga Viral 72% >100.000 c/mL

Kityo et al.AIDS 2016

Eficacia de INSTI en <200 CD4

Estudio Intervención Eficaciaestudio

Eficaciacomparador

STARTMRK RAL+2NRTI vs EFV + 2 NRTI 89% 85%

ONCEMRK RAL 400 BID vs RAL1200 QD 88% 85%

SPRING2 DTG+2NRTI vs RAL + 2 NRTI 78% 68%

SINGLE Triumeq vs Atripla 79% 77%

FLAMINGO DTG+2NRTI vs DRV/r+ 2 NRTI 91% 79%

GEMINI 1&2 DTG+1NRTI vs DTG+2NRTI 79% 93%

Study 1489 B/F/TAF vs DTG/ABC/3TC 83% 81%

Study 1490 B/F/TAF vs DTG/FTC/TAF 95% 100%

NEAT RAL/DRV/r vs DRV/TDF-FTC 57% 76%

ARIA DTG-ABC-3TC vs ATV/r TDF-FTC 82% 72%

IRIS: no mayor riesgo con INSTI en 3 ECR

• The REALITY trial (patients with CD4+ < 100 cells/mm3) assessed

the effects on 24-week mortality of adding an InSTIs to a standard 3-

drug regimen for 12 weeks. REALITY showed 24-week and 48-week

similar mortality rates and no effect on fatal or non-fatal IRIS events.Gibb DM, et al. CROI 2018. Abstract O23.

• The INSPIRING study compared the use of dolutegravir vs efavirenz

when combined with rifampicin. The authors found no difference in

incidence of TB-associated IRIS or other IRIS between treatment

arms. Dooley KE, et al. IAC 2018, Abstract TUAB0206

• The OPTIMAL trial evaluated the impact of first-line InSTIs on IRIS

events (Patients with CD4+ < 200 cells/mm3). No significant

difference in IRIS rates between InSTIs-based vs no InSTIs-based

HAART. Lelievre JD, CROI 2018, Abs. 495

050

100

150

Event

r at e

/ 100

PY

( ha z

ar d

)

0 8 16 24 32 40 48Week since randomisation (ART initiation)

Standard Raltegravir-intensified

Kityo: 25th CROI, abstr 531

En personas con menos de 50 CD4 una profilaxis ampliada con • Cotrimoxazol• 12 semanas de INH• 12 semanas de fluconazol• 5 días de azitromicina• 1 dosis de albendazolSe asocia con una reducción del 12 al 7% de IRIS compardo con • Cotrimoxazol solo

INSTI en pacientes con potencial

mala adherencia

• MB, mujer 19 años. Infección

por pareja de usuario de

droga EV.

• Testeada en campaña

domiciliaria

• Consume cocaína y alcohol.

• Trabajo sexual ocasional. No

tiene trabajo ni domicilio fijo.

• Uso inconsistente del

preservativo

Laboratorio de rutina

▪ CV 78.000 c/mL

▪ CD4 486 c/mm3

▪ Creat 0.9 mg/dL

▪ VDRL 1/128

▪ HCV positivo

▪ Hbcore positive

▪ Test embarazo

negativo

Problemas

• Uso problemático de drogas y alcohol

• Vivienda inestable

• Trabajo sexual

• Violencia

• Infección por VIH

• HCV

• Sífilis TARV

Trabajosocial

Navegadorpar

Gruposterapeuticos

Entrevistamotivacional

Incentivos

Toxicologia

TratamientoAlta barrera genéticaPocas interaccionesInicio inmediato

Tratamiento inmediato favorece la

supresión viral

Estudio Autor/lugar Inicio de TARV Supresión viral Muerte

RapIT (n377) Rosen/Sudáfrica 97 vs 72 (+25%) 64 vs 51 (+13%) 0 vs 2%

Same day (n564) Koening/Haiti 100 vs 92 61 vs 50 3 vs 6%

Cascade (278) Labhardt/Lesotho NA 50 vs 34 1.5 vs 0%

Importante reducción en el tiempo a estar indetectable (Pilcher, San Fco) de 170 a 60 días.

Baseline characteristics Multivariable analysis

% VS (%) aOR 95% CI

Regimen 3TC+TDF+DTG 7.2 85.2 1.42 (1.32-1.52)

3TC+TDF+EFZ 74.0 78.0 1

3TC+AZT+LPV/r 4.9 67.2 0.59 (0.55-0.63)

3TC+TDF+ATV/r 4.6 71.3 0.67 (0.63-0.72)

3TC+AZT+EFV 3.5 72.9 0.94 (0.87-1.02)

3TC+TDF+LPV/r 2.0 63.7 0.54 (0.49-0.60)

Others 3.7 67.9 0.67 (0.62-0.73)

103,240 individuos que comenzaron tratamiento en Brasil

(2014-2017). Se utilizaron datos programáticos.

▪ Edad: 34 (26-43)

▪ CD4: 394 cel/mm3,

▪ VL: 4.58 Log10

▪ Adherence: 96.2%

76,9% VL ≤ 50

c/mL a los 6 meses

Veloso M, AIDS2018

Experiencias programáticas

INSTI en mujeres en edad fértil

• Pocos estudios en mujeres

• ARIA

• WAVES

• Bictegravir: Estudio 1961 (pendiente)

Inhibidores de Integrasa y embarazo:

Raltegravir: Preferido

Dolutegravir: Alternativo

Elvitegravir: No recomendado

Bictegravir: No hay datos

ARIA: DTG/ABC/3TC Superior to ATV/RTV

+ TDF/FTC In ART-Naive Women at Wk 48

Slide credit: clinicaloptions.comOrrell C, et al. AIDS 2016. Abstract THAB0205LB.

ARIA: Phase III Trial of DTG/ABC/3TC vs ATV/RTV

+ TDF/FTC in ART-Naive Women (N = 495)

0

20

40

60

80

100

HIV

-1 R

NA

< 5

0 c

/mL

(%

)

VirologicSuccess

VirologicNonresponse

No Virologic

Data

Virologic Outcomes Treatment Difference (95% CI)

DTG/ABC/3TC (ITT-E, n = 248)

ATV/RTV + TDF/FTC (ITT-E, n = 247)

82

71

614 12

15

-12-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 1416 18 20

3.1% 10.5%

2.6%

17.8%

9.7% 16.8%

ITT-E(primary)

PP

Favors

ATV/RTV + TDF/FTC

Favors

DTG/ABC/3TC

WAVES: EVG/COBI/TDF/FTC Superior to ATV/

RTV + TDF/FTC in ART-Naive Women at Wk 48

Slide credit: clinicaloptions.comSquires K, et al. Lancet HIV. 2016;3:e410-e420.

WAVES: Phase III Trial of EVG/COBI/TDF/FTC vs ATV/RTV

+ TDF/FTC In ART-Naive Women (N = 575)

0

20

40

60

80

100

HIV

-1 R

NA

< 5

0 c

/mL

(%

)

VirologicSuccess

VirologicFailure

No Virologic

Data

Virologic Outcomes Treatment Difference (95% CI)

EVG/COBI/FTC/TDF (n = 289)

ATV/RTV + FTC/TDF (n = 286)

8781

9 12

4 7

-12% 0 +12%

6.5%

0.4% 12.6%

P = .03

Favors

ATV/RTV + TDF/FTC

Favors

EVG/COBI/TDF/FTC

Dolutegravir y defecto del tubo neural• El tubo se cierra el día 28

• Causas de DTN multifactorial (déficit ácido fólico)

• No se detectaron casos entre 1700 mujeres expuestas durante el embarazo (280 en el primer trimestre)

• En el programa de vigilancia de Bostwana se identificaron 4 casos en 426 mujeres expuestas antes de la concepción

Incidencia 0,94 (comparado a la incidencia basal de 0,12. Agregando las otras cohortes expuestas la incidencia bajó a 0.67.Informar, prevenir, tratar

En conclusión

• Las diferentes opciones de tratamiento tienen ventajas y

desventajas

• Las coformulaciones son importantes para mejorar la

adherencia

• El uso de rifampicina, la posibilidad de embarazo, el

riesgo cardiovascular y el potencial de interacciones

influencia la decisión

• Es importante aconsejar a las mujeres en edad fértil

• Es imporante avanzar hacia los programas de testeo y

diagnóstico inmediato, con un foco particular en estas

poblaciones, creando mecanismos de soporte a las

poblaciones de alto riesgo de mala adherencia

Muchas gracias!!!omar.sued@huesped.org.ar

Muchas GraciasEmiliano Bisio, Pedro Cahn, Claudia Cortes, Omar Marín, Muchas gracias

Pedro CahnClaudia Cortes

Brenda CrabtreeCarlos Falistocco

Omar Marín Emiliano Bissio

María I. Figueroa