Lezione 3

Modelli di ereditarietà

Figura 3.1 Simboli impiegati per disegnare un pedigree (da Bennet et al., 1995, modificato).

EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA

Figura 3.2 Genotipo e fenotipo associati a un locus genico con un allele dominante A e un allele

recessivo a.

Figura 3.3 Pedigree che mostra la segregazione di un carattere autosomico recessivo. L’allele A è

dominante e l’allele a è recessivo.

Figura 3.6 Concetto di “un gene, un enzima”. Normalmente uno specifico gene dirige la sintesi di

ogni singolo enzima. Una mutazione del gene porta a un deficit enzimatico e conseguente accumulo

del substrato e deficit del prodotto.

Figura 3.7 Modello che illustra la trasmissione recessiva di molti deficit enzimatici. Normalmente viene

sintetizzata una quantità di enzima più che sufficiente per portare avanti una reazione. Un eterozigote

possiede ancora una quantità di enzima sufficiente, ma un soggetto con una mutazione in omozigosi non

produce abbastanza enzima per completare la reazione.

Figura 3.4 L’individuo che è omozigote aa ha ereditato l’allele a, che è stato trasmesso, attraverso entrambi i

genitori, dalla bisnonna.

EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE

Figura 3.9 Il fenotipo di un allele dominante è espresso in individui sia omozigoti sia eterozigoti.

Figura 3.10 Pedigree di una trasmissione autosomica dominante. L’allele dominante A è trasmesso di

generazione in generazione.

Figura 3.12 (A) Radiografi a di un bambino affetto da osteogenesi imperfetta con fratture multiple. (B) Modello

dominante negativo. Sebbene solo un allele per il procollagene alfa1(I) sia mutato (identifi cato dal quadrato

grigio sopra la molecola), il 75% delle molecole a tripla elica incorpora almeno una proteina mutata e viene

degradato nella cellula.

Figura 3.13 Diagramma di una molecola di FGFR3 (recettore del fattore di crescita fibroblastico di tipo 3), che

mostra il sito dell’acquisto di funzione responsabile dell’acondroplasia.

Figura 3.11 Fotografi a al microscopio in immunofl uorescenza di un campione di fi broblasti colorati per

evidenziare la presenza di fibrillina in un individuo normale (A) e in un paziente affetto da sindrome di Marfan

(B), che mostra il deficit di fi brillina-1 nel campione sindrome di Marfan (pgc Heinz Furthmayr, Dipartimento di

Patologia, Università di Stanford). (C) Aracnodattilia osservata in un bambino affetto da sindrome di Marfan

(pgc Ronald Lacro, Dipartimento di Cardiologia, Children’s Hospital, Boston).

DIVERSAMENTE ABILI

Osteogenesi imperfetta

EREDITA’ X-LINKED

Figura 3.17 Regioni di omologia sul braccio corto e sul braccio lungo dei cromosomi X e Y definite come

regioni pseudoautosomiche. I cromosomi X e Y si appaiano in queste regioni tra le loro braccia corte e

lunghe. I geni nella regione pseudoautosomica dell’X non sono soggetti a inattivazione del cromosoma X.

Figura 3.14 I maschi che portano una mutazione sul cromosoma X esprimono il fenotipo associato alla

mutazione. Le femmine possono essere omozigoti per l’allele wild type o per quello mutante, o possono essere

eterozigoti. Il fatto che esprimano o meno l’allele mutante dipende dal fatto che il carattere sia dominante o

recessivo.

Figura 3.15 Pedigree di una trasmissione X-linked recessiva. Notare l’assenza di una trasmissione da maschio a

maschio.

Figura 3.16 Pedigree che illustra una trasmissione X-linked dominante con letalità maschile. Solo le

femmine sono affette. I maschi che ereditano l’allele mutante muoiono in utero.

Eredità X-linked e Y-linked pseudoautosomica

Figura 3.17 Regioni di omologia sul braccio corto e sul braccio lungo dei cromosomi X e Y definite come

regioni pseudoautosomiche. I cromosomi X e Y si appaiano in queste regioni tra le loro braccia corte e

lunghe. I geni nella regione pseudoautosomica dell’X non sono soggetti a inattivazione del cromosoma X.

XO XX/XY XXY/XYY/XXX

Ross JL et al J Pediatr 2005

MODELLI PARTICOLARI DI EREDITARIETA’

Apparenti eccezioni al mendelismo

Eredità pseudodominante

• Trasmissione diretta da genitore a figlio di un carattere recessivo

• Si manifesta quando un certo carattere èmolto frequente nella popolazione e non impedisce la riproduzione (es. Emocromatosi)

• Si può in questa caso avere possibilità di riproduzione tra un omozigote affetto e un eterozigote portatore sano che porterà allanascita del 50% dei figli affetti

Figura 3.18 Eredità pseudodominante. Un maschio eterozigote e una femmina omozigote trasmettono una

malattia recessiva alla figlia, dando l’apparenza di una trasmissione dominante. Questo fenomeno accade più

facilmente quando l’allele mutante è di frequente riscontro nella popolazione.

Eredità digenica

• Genitori portatori di mutazioni recessive in due geni correlati con lo stesso fenotipo(concetto di “eterogenetià genetica”)

• Nella F1 rischio di ¼ di avere un figlio affetto(modalità recessiva)

• Nella F2 ancora rischio di ¼ di avere un figlioaffetto, ma senza salto di generazione

Figura 3.19 Eredità digenica. L’individuo I-1 è eterozigote per una mutazione nel gene A (A–) e l’individuo

I-2 è eterozigote per una mutazione nel gene B (B–). Uno dei loro figli, II-2, eredita A– dal padre e B–

dalla madre, ed essendo doppio eterozigote risulterà affetto. Il fratello II-3 è eterozigote solo per A– e non

è affetto. Un fi glio di II-2, III-1, eredita sia A– sia B– dal padre, ed è anch’egli affetto.

Figura 3.20 Esempio di non penetranza, in cui un carattere autosomico dominante è espresso in un nonno e in

un bambino, ma non nel genitore di quest’ultimo. Il genitore non affetto è obbligatoriamente portatore del gene

mutante e viene definito come non penetrante.

Figura 3.21 Penetranza età-dipendente. La probabilità di essere affetti aumenta con l’età.

Rene policistico dell’adulto

Mosaicismo

• Contemporanea presenza in un individuo di cellule normali e cellule mutate.

• Si distingue in:

– Mosaicismo somatico

– Mosaicismo germinale

Mosaicismo somatico

Mosaicismo germinale

Figura 3.22 La madre di due bambini affetti è un mosaico per la mutazione. Non mostra segni della malattia

o tali segni possono essere eccezionalmente lievi o limitati a una regione ristretta del corpo. Se la donna è

un mosaico germinale, solo gli oociti porteranno la mutazione.

LE MALATTIE DA ESPANSIONEDI TRIPLETTE

Figura 3.25 Esiste una ripetizione CTG nella regione 3’ non tradotta del gene che codifica per una proteina coinvolta

nella distrofi a miotonica. La ripetizione può essere di 5-27 copie nella popolazione normale, ma un’espansione oltre

50 copie si associa a distrofi a miotonica.

Figura 3.28 Anticipazione nella distrofia miotonica. Il numero delle ripetizioni CTG è indicato sotto ogni simbolo.

Ogni individuo ha un allele normale di 5 ripetizioni. Nella prima generazione l’individuo affetto ha un allele di 65

ripetizioni che produce una distrofia miotonica lieve. Questo allele si estende fi no a 95 ripetizioni nel figlio affetto,

quindi a 200 ripetizioni nella fi glia di quest’ultimo e, infine, a 700 ripetizioni nel bambino gravemente affetto

dell’ultima generazione.

Figura 3.26 Modello di gene con tre esoni e due introni che mostra la localizzazione delle triplette in geni

associati a disturbi neurologici. Ognuna di queste patologie è dovuta a un’espansione di triplette in un gene

diverso.

Eredità mitocondriale

Figura 3.29 Mappa del genoma mitocondriale. ND6, ND5, ND4, ND4L, ND3, ND2 ed ND1 sono

componenti del complesso I. COIII, COII e COI sono componenti del complesso IV. L’adenosina

trifosfatasi (ATPasi) 6 e l’ATPasi 8 sono componenti del complesso V. Il citocromo b è parte del

complesso III. OH e OL sono le origini di replicazione, rispettivamente, dei filamenti pesanti e leggeri; PH e

PL sono i promotori per questi fi lamenti.

Figura 3.30 Trasmissione genetica materna. Una donna affetta trasmette il carattere a tutti i propri figli.

Gli uomini affetti non trasmettono il carattere a nessuno dei propri figli.

Figura 3.31 Concetto di eteroplasmia. Tra le centinaia di mitocondri in una cellula sono presenti i mitocondri sia

wild type (marroni) sia mutanti (blu). I mitocondri segregano passivamente al momento della divisione cellulare.

Le percentuali di mitocondri wild type e mutanti possono cambiare in modo clamoroso a seguito della

segregazione casuale portando a variazioni nella quota dei mitocondri affetti nei diversi tessuti di diversi

individui in una famiglia.