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LA TUBERCOLOSILa tubercolosi è una malattia infettiva e contagiosa, causata da un batterio,
il Mycobacterium tuberculosis, chiamato comunemente Bacillo di Koch (dal nome
del medico tedesco che lo scoprì).
Nella maggior parte dei casi interessa i polmoni ma possono essere coinvolte altre
parti del corpo. Se non trattata la Tubercolosi può portare al decesso.
La tubercolosi è una malattia infettiva, contagiosa e ubiquitaria, che deve il nome alla caratteristica formazione anatomopatologica (tubercolo elementare) prodotta, nei tessuti dell’organismo umano e animale, dall’agente patogeno.
L'epidemia di tubercolosi in Europa, che probabilmente iniziò
nel diciassettesimo secolo e che durò duecento anni, era nota
come la Grande Piaga Bianca. Nel 1650 la tubercolosi era la
principale causa di morte e morire di tubercolosi era
considerato inevitabile. L'alta densità della popolazione e le
condizioni sanitarie indigenti che caratterizzavano molte città
dell'Europa e del Nord America crearono un ambiente idoneo
alla diffusione del morbo.
La Piaga Bianca
Oggi la Tubercolosi rappresenta ancora una
delle 10 principali cause di morte nel
mondo.
Nel 2017, 10 milioni di persone nel mondo
si sono ammalate di tubercolosi e la malattia
ha portato al decesso di 1,6 milioni di
persone.
Diffusione
La Tb è presente in tutte le parti del mondo ma la maggior parte
dei casi si verifica in 30 Paesi ad alta incidenza, soprattutto nel
Sud Est Asiatico (in particolare India e Cina) e nel Pacifico
Occidentale (62% dei nuovi casi) e in Africa (25% dei nuovi
casi).
L’Italia è un Paese a bassa incidenza di Tb dove vengono
notificati ogni anno circa 4000 nuovi casi.
La Tubercolosi si trasmette per via aerea, attraverso le
secrezioni respiratorie emesse nell’aria da un individuo
contagioso, per esempio tramite saliva, starnuto o colpo di
tosse. Le persone nelle vicinanze possono inspirare i batteri e
infettarsi. Attraverso le vie aeree i batteri raggiungono e si
depositano nei polmoni dove cominciano a crescere e
moltiplicarsi. Da lì in alcuni casi i batteri possono diffondersi
attraverso il sangue ad altre parti del corpo.
Come si trasmette
La trasmissione del bacillo non è facilissima. Devono
ricorrere alcune condizioni essenziali:
✓ il malato deve essere affetto da Tb polmonare attiva
(“aperta”, “bacillifera”)
✓ la carica batterica deve essere molto elevata
✓ il malato non deve essere in terapia
✓ il ricambio d’aria ambientale deve essere scarso o
assente.
• Prevalenza dell’infezione: 2 miliardi
• Nuovi casi per anno: 8 milioni
• Morti per anno: 2 milioni (esclusi HIV)
• Morti evitabili: ~ 30%
Epidemiologia
Le ragioni di una attenzione globale
A distanza di oltre 120 anni dalla scoperta del bacillo tubercolare e nonostante l’efficacia dei farmaci, la TB è la prima causa di morte da singolo agente infettivo.
CASI DI TBC IN IMMIGRATI (2000)
% di casi di
origine straniera
5-19 < 5
20-39
> 40No dati
Mycobactrium tuberculosis
• Gli agenti eziologici della tubercolosi sono raggrupati nel
mycobacterium tubercolulosis complex, all’interno del
quale il più importante è M. tuberculosis hominis (MTB)
• Si tratta di un patogeno intracellulare, a trasmissione
interumana
• La ricchezza in lipidi della loro parete cellulare conferisce
ai micobatteri alcune particolari caratteristiche:
– lento tempo di moltiplicazione
– alcol acido resistenza
– il sistema immunitario vi reagisce come ad un corpo
estraneo
– la maggior parte dei comuni antibiotici è inefficace
Microbiologia
Dall’esposizione alla malattia
Esposizione a caso contagioso
Infezione: MTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie
TB attiva e sintomatica:I soggetti possono trasmettere
la malattia ad altri
* Rischio molto
maggiore negli
immunodepressi
(nel 95% dei casi le cellule T controllano l’infezione, che rimane subclinica)
Infezione latente: MTB controllato dal sistemaimmunitario per tutto il
resto della vita
Non infezione:i macrofagi alveolari (mφ) uccidono MTB
Riattivazione(5% di rischio durante il resto
della vita) *
(il 5% va incontro a malattia attiva entro 1-2 anni) *
Patogenesi
Fondamentale è il
rapporto tra attività
battericida dei mφ e
virulenza dei bacilli
Fondamentale è
l’immunità
cellulo-mediata
La prima infezione
Patogenesi
L’infezione tubercolare è il risultato dell’inalazione di MTB se la carica batterica è elevata o le difese immunitarie sono inadeguate
Ingresso di MTB negli alveoli
Fagocitosi macrofagica
Moltiplicazione di MTB nei macrofagi
Infezione di altri macrofagi
Diffusione per via linfatica (ed eventualm. ematica)
Risposta linfocitaria (IFN-γ e altre CK)
Risposta attivante i macrofagi
Risposta danneggiante i tessuti (ipersensibilità ritardata)
Il primo incontro dell’uomo con il Mycobacterium
tuberculosis di solito avviene nelle vie aeree, mediante
l’inalazione dei nuclei delle goccioline contenenti uno o
più batteri. Questi nuclei costituiscono i resti di particelle
più grandi emesse dai pazienti con tubercolosi polmonare
mediante colpi di tosse, starnuti o durante una
conversazione. Le dimensioni di tali nuclei sono ridotte a
causa dell’evaporazione, il che consente loro di fluttuare
liberamente nell’aria e di raggiungere i bronchioli
terminali e gli alveoli del soggetto che si trova nello
stesso ambiente del paziente affetto da tubercolosi.
PATOGENESI E TRASMISSIONE DELLA TUBERCOLOSI
Primo stadio: insorgenza della malattia
Come ogni altra particella che raggiunge gli alveoli, i nuclei delle
goccioline sono fagocitati dai macrofagi alveolari.
I macrofagi che ingeriscono i nuclei delle goccioline sono in uno
stato di attivazione non specifica, ossia sono in grado di
eliminare alcune particelle infette senza alcun supporto
immunologico. Tuttavia possono essere sopraffatti da elevate
cariche batteriche o a causa di batteri particolarmente virulenti.
Se i macrofagi distruggono i bacilli tubercolari che entrano nelle
vie aeree, l’individuo non si infetta e le sue difese immunitarie
possono rimanere inattive. Se i bacilli hanno il tempo di
moltiplicarsi, seguirà una fase di proliferazione batterica non
contrastata.
Secondo stadio: simbiosi o crescita logaritmica
Durante i giorni o le settimane seguenti si verifica una
crescita logaritmica dei bacilli nei macrofagi e, man mano
che essi si rompono, nei monociti non attivati che si
spostano dal circolo ematico nel tessuto. La fase della
crescita finisce con l’acquisizione dell’attivazione specifica
da parte dei monociti e con la progressiva comparsa della
sensibilizzazione tubercolinica.
Il reclutamento delle cellule infiammatorie dà inizio alla
formazione del granuloma, la prima lesione tipica della
tubercolosi.
Terzo stadio: controllo immunologico
Lo stadio della crescita incontrastata dei bacilli finisce quando inizia l’azione dei
macrofagi parzialmente attivati, supportati da due meccanismi immunologiciemergenti, l’immunità cellulo-mediata (CMI) e l’ipersensibilità di
tipo ritardato (DHT).
Due diverse linee di linfociti (linfociti CD4 in rapporto con la CMI ed i CD8 legati alla
DHT) incominciano ad eliminare i macrofagi non attivati, venendosi così a creare aree
di necrosi caseosa, dove i bacilli non possono più moltiplicarsi così facilmente come
nei macrofagi, ma dove possono sopravvivere in uno stato inattivo.
La popolazione dei bacilli tubercolari può rimanere stabile per prolungati periodi di
tempo, poiché la lenta crescita dei batteri viene a compensare la distruzione da parte
dei linfociti attivati.
L’interazione tra i macrofagi ed i linfociti T, in particolare le cellule citotossiche CD8,
può avere un effetto protettivo o distruttivo a seconda dell’intensità della reazione. Se
l’infezione viene contenuta a questo stadio, senza l’ulteriore sviluppo di bacilli o la
distruzione di tessuto da parte dei meccanismi immunologici, si conclude il periodo
dell’infezione primaria.
Quarto stadio: colliquazione e formazione di cavità
La colliquazione delle aree di necrosi caseosa può
verificarsi immediatamente dopo lo stadio
dell’infezione primaria (tubercolosi primaria
progressiva) oppure può avvenire in uno stadio più
tardivo, talvolta dopo un lungo periodo di quiescenza
(tubercolosi post-primaria).
Il ruolo dei linfociti T
Patogenesi
• Essendo un microrganismo intracellulare, la risposta a MTB è basata sull’immunità cellulo-mediata
• I linfociti T CD4+ riconoscono gli antigeni presentati e amplificano la risposta immune verso MTB soprattutto attraverso la produzione di IFN-γreclutando altre cellule flogistiche
• Diversi fattori possono ridurre l’efficienza dei linfociti T CD4+:– coinfezione di HIV
– età
– farmaci ad azione immunosoppressiva
L’infezione
Patogenesi
Lo sviluppo dell’immunità specifica e l’accumulo di macrofagi attivati porta alla formazione di un granuloma (tubercolo)nel sito della lesione primaria.
Si riscontrano quindi linfociti, macrofagi, cellule epiteloidi e cellule giganti.
Anche a guarigione avvenuta, per anni o per tutta la vita MTB può restare quiescente all’interno dei macrofagi o del materiale necrotico
La necrosi caseosa centrale impedisce la moltiplicazione di MTB, che vi rimane confinato
Il soggetto che supera la prima infezione ha:
• il vantaggio di possedere immunità acquisita nei confronti di MTB• lo svantaggio di conservare nell’organismo MTB “dormienti”
Chan J. et al. Clin Immunol 2004
“Dopo l’infezione, il periodo d’incubazione della tubercolosi varia da poche settimane ad una vita intera” George W. Comstock (1974)
Infezione latente (assenza di malattia) – se
l’infezione rimane sotto il controllo del sistema
immunitario
Infezione da M. tuberculosis
Malattia tubercolare – se il sistema immunitario
non riesce a controllare l’infezione
Infezione latente e malattia attiva
• Infezione tubercolare latente
Infezione subclinica con bacilli tubercolari senza segni clinici,
batteriologici o radiologici di malattia manifesta. Tipicamente si tratta di
individui con intradermoreazione tubercolinica positiva ed un Rx torace
normale, che possono essere contatti di un precedente caso di
tubercolosi.
• Tubercolosi
Stato di malattia manifesta dal punto di vista clinico, batteriologico e/o radiologico.
– Polmonare
• Malattia primaria
• Malattia postprimaria
– Extrapolmonare
Patogenesi
Tubercolosi polmonare
– risultato dell’iniziale infezione di MTB
– si osserva spesso nei bambini
– prevalentemente nei campi medi ed inferiori,
accompagnata da linfoadenopatia ilare
– nella maggioranza dei casi guarisce
spontaneamente
– negli immunocompromessi si può sviluppare
una miliare
Manifestazioni cliniche
• Malattia primaria
– deriva dalla riattivazione endogena di un’infezione latente
– prevalentemente ai segmenti apicali e posteriori dei lobi superiori
– l’estensione è variabile (da piccoli infiltrati ad estese malattie cavitarie)
– con la formazione di caverne, il contenuto necrotico viene eliminato nelle vie aeree e dà luogo a lesioni satelliti
– l’interessamento massivo di segmenti o di lobi polmonari produce la polmonite tubercolare
• Malattia postprimaria
Tubercolosi polmonare
– Fasi precoci
• febbre (spesso di
basso grado e
intermittente)
• sudorazione notturna
• perdita di peso e
anoressia
• malessere generale e
astenia
Manifestazioni cliniche
– Fasi successive• tosse (inizialmente non
produttiva, poi con essudato purulento)
• emottisi
• dolore toracico (se ci sono lesioni subpleuriche)
• dispnea (in caso di malattia estesa)
• Sintomatologia
• Esame obiettivo• di limitata utilità (spesso negativo, a volte rantoli o ronchi)
• Esami di laboratorio• lieve anemia e leucocitosi (aumento dei globuli bianchi)
• a volte iponatriemia (diminuzione del sodio)
Tubercolosi extrapolmonare
• Sedi interessate
– linfonodi
– pleura
– tratto genitourinario
– ossa
– articolazioni
– meningi
– peritoneo
Oggi la TB extrapolmonare è di più frequente riscontro, a causa della
disseminazione ematogena nei soggetti infettati da HIV
Manifestazioni cliniche
Diagnosi di malattia attiva
Microscopia diretta
– diagnosi presuntiva
• bacilli acido-resistenti (AAR) all’esame tradizionale
• Ziehl Neelsen - Auramina-Rodamina
• la presenza di micobatteri all’esame diretto
dell’espettorato, del lavaggio gastrico o del BAL è il
segno della massima infettività
Diagnosi
Esame colturale– diagnosi definitiva
• necessarie 4/8 settimane prima di poter rilevare la crescita
• l’uso di terreni liquidi con rilevatore radiometrico di crescita può ridurre a 2/3 settimane il tempo necessario
Campioni diagnostici: espettorato, frammenti di tessuto…
Sebbene le linee guida raccomandino l’analisi di tre campioni raccolti in giorni diversi, recenti studi negano che il secondo e il terzo esame aumentino la sensibilità diagnostica.
Si considera, comunemente, che un individuo sia contagioso quando è
positivo all’esame diretto dell’escreato (escreato positivo).
Diagnosi di malattia attiva
Amplificazione degli acidi nucleici
– può permettere la diagnosi in poche ore
– bassa sensibilità (maggiore dell’esame diretto, minore del colturale)
– alti costi
– oggi possono trovare utilità in:
• soggetti con AAR all’esame diretto, per la conferma
di malattia
• soggetti negativi all’esame diretto, in casi selezionati
Diagnosi
Vernet G. et al. J Appl Microbiol 2004
American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000
Test di sensibilità ai farmaci– inizialmente isoniazide, rifampicina ed etambutolo
– se vengono rilevate resistenze o se il paziente non risponde alla terapia è necessario testare anche altri antibiotici
– tempi richiesti: 3/8 settimane
– iniziano ad essere disponibili test molecolari per l’identifica-zione rapida delle resistenze (es. PCR per mutazioni su rpoB)
Diagnosi di malattia attiva
Esami radiologici
– il sospetto iniziale di TB è spesso
basato su anomalie radiografiche in
soggetti con sintomi respiratori
– quadro classico:
• coinvolgimento dei lobi
superiori
• infiltrati e caverne
In realtà la TB può presentarsi
persino con radiogrammi negativi
Diagnosi
Diagnosi di infezione latente
Test cutaneo con PPD
– utilizzato nello screening di
LTBI
• limitata sensibilità e specificità per
la TB
– iniezione intradermica di PPD
(mix di antigeni di MTB)
Diagnosi
Cut-off di positività per gruppi di rischio
≥ 5 mm ≥ 10 mm ≥ 15 mm
- HIV positivi
- contatti recenti di TB
- rx compatibile con TB
- trapiantati e immunosoppressi
- immigrati di recente da aree ad alta prevalenza
- tossicodipendenti ev
- residenti e operatori di ambienti a rischio
- silicosi, diabete mellito, IRC, leucemie, carcinomi…
- soggetti senza fattori di rischio
–il soggetto che ha immunità specifica produce una papula (lettura dopo 48-72 h)
– si misura l’infiltrato, non l’eritema
• legati a cross-reazione con altri micobatteri
• legati a vaccinazione con BCG
• effetto booster
• legati alla somministrazione
• legati alla lettura
Diagnosi di infezione latente
Test cutaneo con PPD
– falsi positivi
Diagnosi
– malattie degli organi linfoidi (HD, linfomi…)
– età (neonati, anziani)
– infezione di MTB recente
– stress (chirurgia, GVHD…)
• legati alla tubercolina– improprio stoccaggio, diluizione…
• legati alla somministrazione
– quantità insufficiente di antigene somministrato
– ritardo dopo la preparazione della siringa
• legati alla lettura– inesperienza del lettore – errori consci o inconsci
• legati al soggetto testato– infezioni
– disturbi metabolici
– fattori nutrizionali
– farmaci (corticosteroidi, agenti immunosoppressivi…)
– falsi negativi
Diagnosi di infezione latente
Test basati su IFN-γ
– test in vitro che
misurano l’IFN-γ rilasciato
dai linfociti T in risposta
ad antigeni tubercolari
– per la stimolazione
vengono utilizzati gli
antigeni ESAT-6 e CFP-10,
specifici per MTB ed
assenti nel BCG
Diagnosi
• QuantiFERON-TB Gold®: misura la quantità di IFN-γ prodotto, attraverso tecnica Elisa
• T-SPOT.TB®: misura il numero di linfociti T che producono IFN-γ, attraverso tecnica Elispot
Confronto tra i test per infezione latente
TST QFT TB Gold T-SOT.TB
Esecuzione In vivo In vitro In vitro
Visita di ritorno Sì No No
Cross reattività (BCG, MOTT)
Sì No No
Effetto booster Sì No No
Antigeni PPD ESAT-6 e CFP-10 ESAT-6 e CFP-10
Risposta Ipersensibilità ritardata
Produzione di IFN-γ Produzione di IFN-γ
Risultato Infiltrato cutaneo (diametro in mm)
Concentrazione di IFN-γ
Numero di linfociti antigene-specifici
Sensibilità-popolazione generale
-HIV positivi-75-90%
-40-60%
-89%
-Nessun dato
-92-96%
-90%
Specificità-popolazione generale
-HIV positivi
-Nessun dato
-Nessun dato-98%
-Nessun dato
-Nessun dato
-92%
Diagnosi
Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004
Punti critici per il controllo della TB
TB attiva e sintomaticaI soggetti possono trasmettere
la malattia ad altri. Senza trattamento, la letalità è del 50%Trattamento
preventivo
Esposizionea caso contagioso
InfezioneMTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie
Infezione latenteMTB controllato dal
sistema immunitario per tutto il resto della vita
Non infezionei macrofagi alveolari (mφ) uccidono MTB
Riattivazione(5% di rischio durante il
resto della vita)
Strategie per il controllo
Soggetto sano
Vaccinazione antitubercolare
Trattamento terapeutico
Misure per il controllo della TB• Principali misure per il controllo della TB:
– trattamento farmacologico e gestione dei pazienti con
TB
– identificazione, sorveglianza e trattamento dei gruppi ad
alto rischio
• contatti di casi di TB
• persone con infezione da HIV
• altri gruppi a rischio
– vaccinazione con BCG
• I ritardi diagnostici contribuiscono ad aumentare i casi di
malattia in fase avanzata, con maggiore potenziale di
contagio
Strategie per il controllo
Vaccinazione con BCG
• BCG deriva da un ceppo attenuato di M. bovis
• La vaccinazione routinaria è raccomandata alla nascita nei
paesi ad alta prevalenza di TB
• Bassa efficacia: 0-80%
• Protezione dei bambini da forme severe (meningiti e
miliari)
• Effetti collaterali (1-10%): ulcerazione locale e
linfoadenite
• Determina positività al TST, che diminuisce col passare
degli anni
Prevenzione
Trattamento dell’infezione latente
Prevenzione
TB attiva
8 milioni di casi all’anno:
la punta dell’iceberg
LTBI
2 miliardi di persone:
l’epidemia nascosta
• Bisogna escludere la presenza di malattia attiva
• Deve essere mirata a specifici gruppi a rischio di TB– soggetti con infezione tubercolare recente
– soggetti ad alto rischio di progressione verso la malattia
TST ≥ 5 mm TST ≥ 10 mm TST ≥ 15 mm
- HIV positivi
- contatti recenti di TB
- rx compatibile con TB
- trapiantati e immunosoppressi
- immigrati di recente da aree ad alta prevalenza
- tossicodipendenti ev
- residenti e operatori di ambienti a rischio
- silicosi, diabete mellito, IRC, leucemie, carcinomi…
- soggetti senza fattori di rischio
Farmaco Durata HIV- HIV+
Isoniazide 9 mesi A (II) A (II)
Isoniazide 6 mesi B (I) C (I)
Rifamp. - Piraz. 2 mesi B (II) A (I)
Rifampicina 4 mesi B (II) B (III)
Regimi terapeutici studiati
• Bassa incidenza di effetti collaterali
• Alta percentuale di pazienti che abbandonano il trattamento prima del suo completamento
Terapia
• TB non trattata:
– morte entro poche settimane o mesi
– remissione spontanea
– malattia a decorso cronico, progressivamente debilitante
• La chemioterapia divenne possibile con la scoperta della
streptomicina
• Dopo meno di 2 settimane di trattamento efficace e ben
condotto, la contagiosità si annulla
• Punti cardine della terapia antitubercolare:
– almeno due farmaci (per evitare resistenze)
– lunghi periodi di trattamento (per evitare ricadute)
Trattamento della malattia
Tubercolosi multiresistente
• Il termine di multiresistenza (MDR) identifica quei bacilli che non sono
sensibili (almeno) all’isoniazide ed alla rifampicina
• La multiresistenza influenza in maniera significativa la gestione e la prognosi
• Il riscontro di una multiresistenza primaria nel soggetto immunocompetente è
evento del tutto infrequente (1%)
• La stragrande maggioranza dei casi di TB-MDR sono osservati in soggetti già
sottoposti a uno o più trattamenti: MDR secondaria
– incongruità terapeutica
– mancata compliance del paziente
Trattamento della malattia
• Scarso successo terapeutico (in Italia il 40% raggiunge guarigione clinica)
• Utilizzo di farmaci di seconda linea per lunghi periodi (maggiori effetti collaterali)
• La gestione dovrebbe essere affidata a centri specializzati