Risposte immuni che si generano contro

autoantigeni o antigeni self.

Colpiscono 3-5% della popolazione

MALATTIE AUTOIMMUNI

PROGRESSIVE E CRONICHE

ORGANO SPECIFICHE (tiroiditi)

SISTEMICHE (AR, LES)

ETA’ (età adulta, >50 anni)

SESSO (femminile> maschile)

MALATTIE AUTOIMMUNI

DETERMINATE DA:

FATTORI GENETICI

familiarità

associazione con alleli HLA

FATTORI AMBIENTALI

Esempi di malattie autoimmuni legate al

sistema HLA Malattia

Allele HLA

Rischio relativo*

Artrite reumatoide

DR4

9

Diabete mellito

insulino-dipendente

DR3

DR4

Eterozigosi DR3/DR4

5

5-6

25

Sclerosi multipla

DR2

4

Lupus eritematoso

sistemico

DR2/DR3

5

Malattia celiaca

DQ2/DQ8

30

Spondilite anchilosante

B27

90-100

Copyright © 2011 Academic Press Inc.

Figure 19.8

Autoimmunity and genetic predisposition

Copyright © 2011 Academic Press Inc.

Figure 9.9

MALATTIE AUTOIMMUNI

Ipotesi ezio-patogenetiche:

errori nell’induzione o nel mantenimento della

tolleranza immunologica

=

Meccanismi immunologici che consentono di distinguere

self - non self

Tolleranza immunologica

• Tolleranza centrale

• Tolleranza periferica

I linfociti T maturano nel timo, ma la maggior parte muoiono lì

98% delle cellule muoiono nel timo senza indurre infiammazione o modifiche significative della dimensione del timo. I macrofagi timici fagocitano i timociti apoptotici

I linfociti T durante la maturazione timica:

Selezione positiva : sopravvivono i

timociti che riconoscono MHC self

Selezione negativa : muoiono per

apoptosi i timociti che riconoscono antigeni

self presenti nel timo, influenzata da:

concentrazione dell’antigene self nel timo

affinita’ tra TCR e antigene

Tolleranza centrale

Copyright © 2011 Academic Press Inc.

Figure 9.7

SELEZIONE TIMICA

I linfociti T che riconoscono antigeni self

non presenti nel timo sfuggono alla

sorveglianza timica e si ritrovano in

periferia

TOLLERANZA PERIFERICA

• Delezione clonale

• Anergia clonale

• Soppressione

Menu F B

ANERGIA CLONALE

Il peptide self e’ presentato da APC che non

esprimono molecole costimolatorie (B7)

segnale negativo

inattivazione

dei linfociti T, CD4+ che riconoscono quel peptide

Esistono linfociti T soppressori (T

regolatorie) che producono citochine

inibitorie in grado di inibire

l’attivazione o le funzioni dei linfociti T

effettori

SOPPRESSIONE FUNZIONALE

Copyright © 2011 Academic Press Inc.

Figure 10.4

Perdita tolleranza

• Perdita di anergia

• Diminuita soppressione

• Rilascio di antigeni sequestrati

• Mimetismo molecolare

Menu F B

Siti privilegiati dal punto di vista

immunologico

-camera anteriore dell’occhio

-testicoli

-ovaio

Rilascio di antigeni sequestrati

Oftalmia simpatetica in seguito a un trauma, le proteine dell’occhio inducono una

risposta immune nel linfonodo loco-regionale e i linfociti

autoimmuni attivati danneggiano ambedue i globi oculari

Perdita tolleranza

• Perdita di anergia

• Diminuita soppressione

• Rilascio di antigeni sequestrati

• Mimetismo molecolare

MIMETISMO MOLECOLARE

cross-reazione con antigeni self

Omologia tra molecole dell’ospite e

antigeni del patogeno.

Copyright © 2011 Academic Press Inc.

Figure 19.4

Febbre reumatica acuta

• Febbre reumatica o reumatismo

articolare acuto da anticorpi citotossici

• Poliartrite migrante asimmetrica (75% casi)

• Pancardite:coinvolge endocardio, miocardio e

pericardio

• Patologia valvolare con vegetazioni (tende a

cronicizzare)

Febbre reumatica acuta patogenesi

• Preceduta da infezione con

streptococchi beta-emolitici di gruppo A

• Anticorpi citotossici contro la proteina M

che cross reagiscono con le proteine

cardiache e con quelle di altri tessuti

• Causano necrosi fibrinoide con

formazione di tessuto cicatriziale

Copyright © 2011 Academic Press Inc.

Figure 19.3

Mimetismo Molecolare

Copyright © 2011 Academic Press Inc.

Figure 19.2

Sequence of events leading to autoimmunity

Malattie autoimmuni meccanismi patogenetici

• Anticorpi verso recettori – Morbo di Graves-Basedow

– Miastenia gravis

• Anticorpi contro antigeni di superficie o della matrice: – anemia emolitica autoimmune

– Sindrome di Goodpasture

– febbre reumatica acuta

• Malattie da immunocomplessi – Lupus eritematoso sistemico

• Linfociti T citotossici – Artrite reumatoide

– Diabete insulino-dipendente

Menu F B

Morbo di Graves- Basedow

• Ipertiroidismo: tachicardia, perdita di peso,

ansietà, tremori, gozzo, esoftalmo

• Anticorpi anti-TSHR, anti tireoglobulina

• Aumento di T3 eT4

• Andamento familiare

Morbo di Graves- Basedow

1-2% popolazione

10 volte più frequente nella femmina

più frequente 40-60 anni

gozzo di dimensioni variabili

Oftalmopatia basedowiana

nel 5-10% dei pazienti insorge senza ipertiroidismo

nel 50-75% dei pazienti si accompagna ad ipertiroidismo,

insorgendo l’anno prima o dopo la diagnosi

Oftalmopatia basedowiana

Myastenia gravis

• Malattia neuromuscolare caratterizzata da debolezza (ipostenia) e affaticamento neuromuscolare

• Diminuzione AChR della giunzione neuro-muscolare da autoanticorpi

• Anticorpi anti-AChR accellerano l’internalizzazione e distruzione dei AChR

Myastenia gravis -

epidemiologia

• 90% casi presentano anticorpi anti-AChR

• Anormalità timiche nel 75% casi

– 65 % iperplasia timica

– 10 % timomi

– Prevalenza 1/7500 individui

• Rapporto maschio/femmina 2:3

• Età: 20-30 anni nella donna, 50-60 anni

nell’uomo

Myastenia gravis dati clinici e sintomi

• Manifestazioni: debolezza e affaticabilità dei muscoli

• Inizia dai muscoli del cranio: ptosi palpebrale, ipoastenia facciale, difficoltà di deglutizione e masticazione, afonia

• Progredisce a ipostenia generalizzata nel 85% casi

• L’ipostenia respiratoria può richiedere assistenza respiratoria

Malattie autoimmuni meccanismi patogenetici

• Anticorpi verso recettori – Morbo di Graves-Basedow

– Miastenia gravis

• Anticorpi contro antigeni di superficie o della matrice: – anemia emolitica autoimmune

– febbre reumatica acuta

– Malattia celiaca

• Malattie da immunocomplessi – Lupus eritematoso sistemico

• Linfociti T citotossici – Artrite reumatoide

– Diabete insulino-dipendente

Celiachia • Celiachia è una malattia autoimmune molto

frequente ( 1/100 prevalenza; 1/1000 diagnosticata)

• Associazione genetica

– DQ2 e/or DQ8 positive HLA haplotype è necessario ma non sufficiente

• Un disordine autoimmune unico perchè:

– Stimolo ambientale (glutine) e autoantigene tissutale (Transglutaminase) sono noti

– L’eliminazione dello stimolo ambientale mediante la dieta risolve la malattia

Patogenesi

presentazione dei peptidi

del glutine attraverso HLA

ai linfociti T helper.

Anatomia patologica/istologia:

Assenza dei villi intestinali ed approfondimento delle cripte intestinali sono gli aspetti

caratteristici della mucosa. E’ presente un infiltrato linfocitario intraepiteliale.

Lesione tipo 1 sec. Marsh, villi normali o con lieve atrofia ed aumento del numero dei linfociti intraepiteliali.

Lesione tipo 2 sec. Marsh, villi con atrofia moderata, incremento del numero dei linfociti intraepiteliali, aspetto iperplastico degli elementi ghiandolari.

Lesione tipo 3 sec. Marsh, villi con atrofia totale, aumento dei linfociti intraepiteliali, e ghiandole iperplastiche.

* Diarrea da malassorbimento è il sintomo più comune. Le feci possono

essere acquose e non formate, poco pigmentate o grigie o oliose con odore

sgradevole. Nei bambini la diarrea può condurre a disidratazione, deplezioni

elettrolitiche ed acidosi metabolica.

* Il malassorbimento dei grassi (steatorrea) causa un carico di acidi grassi al

colon dove vengono trasformati dai batteri in sostanze irritanti ed osmotiche.

* L’iperattività dei batteri inoltre causa produzione di gas e quindi flatulenza.

• La perdita di peso è variabile negli adulti mentre più frequente è il ritardo di

crescita nei bambini.

* Astenia/facile stancabilità da iponutrizione o da anemia. Occasionalmente

debolezza muscolare da ipopotassiemia.

* Il dolore addominale solitamente non è severo, sono presenti crampi,

distensione addominale e flatulenza.

Sintomi gastrointestinali

• L’anemia è dovuta al malassorbimento di ferro e folati nel intestino

prossimale. Se la malattia progredisce si può avere anche

malassorbimento di B12 dall’ileo.

• Il malassorbimento di vitamine liposolubili causa facilità al sanguinamento

e rachitismo e dolori ossei. Viene anche compromesso l’assorbimento

intestinale di calcio per deficit di trasporto attraverso la mucosa e per

formazione di saponi.

• L’ipocalcemia può indurre debolezza muscolare, parestesie, ed atassia.

• Le manifestazioni cutanee sono frequenti e tra queste la dermatite

erpetiforme (lesioni papulovescicolari pruriginose sulla superficie

estensoria degli arti, tronco, glutei cuoio capelluto e collo).

• Disordini ormonali come l’amenorrea, il ritardato menarca, l’infertilità e

l’impotenza.

• Ulcere aftose e cheilite angolare

• Epilessia e calcificazioni occipitali

• Xeroftamia, emeralopia (Vit A)

Sintomi extraintestinali

The Celiac Iceberg

Symptomatic

Celiac Disease

Silent Celiac

Disease

Latent Celiac Disease

Genetic susceptibility: - DQ2, DQ8

Positive serology

Manifest

mucosal lesion

Normal

Mucosa

Diagnosi

Screening-Conferma-Follow-up:

IgA anti transglutamidasi

IgA anti endomisio (EMA)

IgA antigliadina (AGA)

Sospetto:

Fosfatasi alcalina elevata

Anemia microcitica o normocitica (non risponde al ferro per os)

Ipocolesterolemia

Transaminasi elevate

Diagnosi di certezza : Biopsia del tenue

Trattamento

• Unico trattamento

per la celiachia è

una dieta senza

glutine (GFD)

severa, a vita

LA CELIACHIA

Frumento

Farro Orzo

Segale

Glutine

Fonti di Glutine

• OBVIOUS SOURCES

– Bread

– Bagels

– Cakes

– Cereal

– Cookies

– Pasta / noodles

– Pastries / pies

– Rolls

Fonti di Glutine

• POTENTIAL SOURCES – Candy

– Communion wafers

– Cured Pork Products

– Drink mixes

– Gravy

– Imitation meat / seafood

– Sauce

– Self-basting turkeys

– Soy sauce

LA CELIACHIA

Il glutine non è presente RISO

MAIS

MIGLIO

LEGUMI

SESAMO

Malattie autoimmuni meccanismi patogenetici

• Anticorpi verso recettori – Miastenia gravis

– Morbo di Graves-Basedow

• Anticorpi contro antigeni di superficie o della matrice: – anemia emolitica autoimmune

– Sindrome di Goodpasture

– febbre reumatica acuta

• Malattie da immunocomplessi – Lupus eritematoso sistemico

• Linfociti T citotossici – Artrite reumatoide

– Diabete insulino-dipendente

Menu F B

Lupus

eritematoso

sistemico

Mal autoimmune

sistemica, con

produzione di

numerosi

autoanticorpi:

Anti- nucleo (ANA),

dsDNA, histoni

Lupus Eritematoso Sistemico

• Età 15-40 anni (90 % donne)

• In infanzia e > 65 anni F:M 2:1

• Incidenza 2-8 x 100.000

• Prevalenza 15-50 x 100.000

• La diagnosi si basa sulla presenza di almeno

4 criteri (cumulativi), tra gli 11 proposti dalla

ACR (vedi)

Criteri per la classificazione del LES

• Rash malare

• Rash discoide

• Fotosensibilità

• Ulcere orali

• Artrite (non erosiva, di 2

o più articolazioni)

• Sierosite

• Mal renale (proteinuria

>0.5g/24 h o cilindruria

• Mal neurologica (convulsioni, psicosi)

• Mal ematologica (anemia emolitica, bianchi <4000, linfociti <1500, piastrine <100.000)

• Disordine immunologico (LAC, ACA, anti-DNA, anti-Sm, VDRL)

• ANA pos

LES: eritema malare

Ruolo degli autoanticorpi nella patologia

lupica

• Si legano ad antigeni di superficie:

– globuli rossi: anemia emolitica

– piastrine: trombocitopenia autoimmune

– neutrofili e linfociti: leucopenia

• Formano immunocomplessi:

– DNA-antiDNA nefrite lupica

– vasculite

– artrite

Autoanticorpi nel LES e correlazioni

cliniche

• dsDNA: specifico, correla con attività di malattia

• istoni: LES e LES da farmaci

• Sm (specifico, poco sensibile)

• SS-A / SS-B : fotosensibilità, lupus neonatale, Sjogren

• Anti fosfolipidi trombosi, aborti ricorrenti, deficit neurologici focali)

Menu F B

CURIOSITA’

Menu F B

Artrite reumatoide

• Sinovite proliferativa infiammatoria (pannus) cronica

e sistemica

• Presente nel 0,3-1.5 % della popolazione

• Sesso maschile:femminile 1:5

• Predisposizione ereditara associata a HLA-DR4 o

DR1

• Linfociti Th1 e autoanticorpi (fattore reumatoide) lega

Fc delle Ig autologhe

• Decorso variabile, deformazione progressiva delle

articolazioni

Copyright © 2011 Academic Press Inc.

Figure 19.10

Artrite reumatoide:

patogenesi 1. Edema sinoviale e proliferazione di piccoli vasi.

2. Infiltrato sinoviale di leucociti mononucleati:

• Plasmacellule produzione di autoanticorpi

contro collagene di tipo II e fattore reumatoide

formazione di immunocomplessi

• Linfociti T CD4+

• Macrofagi

Artrite reumatoide:

patogenesi 3. Produzione locale di citochine infiammatorie

(IL-2, IL-6, GM-CSF, IL-1, TNF etc.)

4. Induzione del panno sinoviale produzione di enzimi litici

5. Erosione osso e distruzione della cartilagine dolore e deformazione dell’articolazione colpita

6. Evoluzione in fibrosi del panno sinoviale formazione di sinfisi ossea e perdita della mobilità articolare