PRILOG I. SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA · overall survival, OS) uz liječenje kombinacijom nivolumaba i ipilimumaba ustanovljeno je samo u bolesnika s niskom razinom tumorske ekspresije

2

PRILOG I.

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

3

1. NAZIV LIJEKA OPDIVO 10 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju. 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedan ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 10 mg nivolumaba. Jedna bočica od 4 ml sadrži 40 mg nivolumaba. Jedna bočica od 10 ml sadrži 100 mg nivolumaba. Jedna bočica od 24 ml sadrži 240 mg nivolumaba. Nivolumab se proizvodi u stanicama jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK. Pomoćna tvar s poznatim učinkom Jedan ml koncentrata sadrži 0,1 mmol (ili 2,5 mg) natrija. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat). Bistra do opalescentna, bezbojna do blijedožuta tekućina koja može sadržavati malu količinu sitnih čestica. Otopina ima pH od približno 6,0 i osmolalnost od približno 340 mOsm/kg. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Melanom OPDIVO je u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom indiciran za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma u odraslih bolesnika. U odnosu na monoterapiju nivolumabom, produljenje preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) uz liječenje kombinacijom nivolumaba i ipilimumaba ustanovljeno je samo u bolesnika s niskom razinom tumorske ekspresije PD-L1 (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Adjuvantno liječenje melanoma OPDIVO je u monoterapiji indiciran za adjuvantno liječenje odraslih bolesnika s melanomom koji je zahvatio limfne čvorove ili metastazirao, a koji su bili podvrgnuti potpunoj resekciji (vidjeti dio 5.1). Rak pluća nemalih stanica OPDIVO je u monoterapiji indiciran za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) u odraslih osoba nakon prethodne kemoterapije. Karcinom bubrežnih stanica OPDIVO je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (engl. renal cell carcinoma, RCC) nakon prethodne terapije.

4

OPDIVO je u kombinaciji s ipilimumabom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica umjerenog/visokog rizika (vidjeti dio 5.1). Klasični Hodgkinov limfom OPDIVO je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom klasičnog Hodgkinovog limfoma nakon autologne transplantacije matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplant, ASCT) i liječenja brentuksimab vedotinom. Planocelularni rak glave i vrata OPDIVO je u monoterapiji indiciran za liječenje rekurentnog ili metastatskog planocelularnog raka glave i vrata (engl. squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN) u odraslih bolesnika u kojih je došlo do progresije bolesti tijekom ili nakon terapije na bazi platine (vidjeti dio 5.1). Karcinom urotela OPDIVO je u monoterapiji indiciran za liječenje lokalno uznapredovalog neresektabilnog ili metastatskog karcinoma urotela u odraslih bolesnika nakon neuspjeha prethodne terapije na bazi platine. 4.2 Doziranje i način primjene Liječenje moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju raka. Doziranje OPDIVO u monoterapiji Preporučena doza lijeka OPDIVO iznosi 240 mg nivolumaba svaka 2 tjedna ili 480 mg nivolumaba svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.1), ovisno o indikaciji, kako je prikazano u Tablici 1. Tablica 1: Preporučena doza i trajanje infuzije kod intravenske primjene

nivolumaba u monoterapiji

Indikacija* Preporučena doza i trajanje infuzije

Melanom (liječenje uznapredovale bolesti ili adjuvantno liječenje)

240 mg svaka 2 tjedna tijekom 30 minuta ili 480 mg svaka 4 tjedna tijekom 60 minuta

Karcinom bubrežnih stanica 240 mg svaka 2 tjedna tijekom 30 minuta ili 480 mg svaka 4 tjedna tijekom 60 minuta

Rak pluća nemalih stanica 240 mg svaka 2 tjedna tijekom 30 minuta

Klasični Hodgkinov limfom 240 mg svaka 2 tjedna tijekom 30 minuta

Planocelularni rak glave i vrata 240 mg svaka 2 tjedna tijekom 30 minuta

Karcinom urotela 240 mg svaka 2 tjedna tijekom 30 minuta

*Prema indikaciji za primjenu u monoterapiji navedenoj u dijelu 4.1. Ako bolesnike s melanomom ili karcinomom bubrežnih stanica treba prebaciti s liječenja dozom od 240 mg svaka 2 tjedna na raspored liječenja dozom od 480 mg svaka 4 tjedna, prvu dozu od 480 mg treba primijeniti dva tjedna nakon posljednje doze od 240 mg. S druge strane, ako bolesnike treba prebaciti s liječenja dozom od 480 mg svaka 4 tjedna na raspored liječenja dozom od 240 mg svaka 2 tjedna, prvu dozu od 240 mg treba primijeniti četiri tjedna nakon posljednje doze od 480 mg.

5

OPDIVO u kombinaciji s ipilimumabom Melanom Preporučena doza nivolumaba iznosi 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, a primjenjuje se intravenski svaka 3 tjedna kod prve 4 doze. Nakon toga slijedi druga faza, u kojoj se nivolumab u monoterapiji primjenjuje intravenski u dozi od 240 mg svaka 2 tjedna ili u dozi od 480 mg svaka 4 tjedna, kako je navedeno u Tablici 2. U fazi monoterapije, prvu dozu nivolumaba treba primijeniti: 3 tjedna nakon posljednje doze kombinacije nivolumaba i ipilimumaba ako se primjenjuje doza od

240 mg svaka 2 tjedna; ili 6 tjedana nakon posljednje doze kombinacije nivolumaba i ipilimumaba ako se primjenjuje doza

od 480 mg svaka 4 tjedna. Tablica 2: Preporučene doze i trajanje infuzije kod intravenske primjene nivolumaba u

kombinaciji s ipilimumabom za liječenje melanoma

Faza kombinirane terapije, svaka 3 tjedna tijekom 4 ciklusa primjene

Faza monoterapije

Nivolumab 1 mg/kg tijekom 30 minuta

240 mg svaka 2 tjedna tijekom 30 minuta ili 480 mg svaka 4 tjedna tijekom 60 minuta

Ipilimumab 3 mg/kg tijekom 90 minuta

-

Karcinom bubrežnih stanica Preporučena doza nivolumaba iznosi 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, a primjenjuje se intravenski svaka 3 tjedna kod prve 4 doze. Nakon toga slijedi druga faza, u kojoj se nivolumab u monoterapiji primjenjuje intravenski u dozi od 240 mg svaka 2 tjedna ili u dozi od 480 mg svaka 4 tjedna, kako je navedeno u Tablici 3. U fazi monoterapije, prvu dozu nivolumaba treba primijeniti: 3 tjedna nakon posljednje doze kombinacije nivolumaba i ipilimumaba ako se primjenjuje doza od

240 mg svaka 2 tjedna; ili 6 tjedana nakon posljednje doze kombinacije nivolumaba i ipilimumaba ako se primjenjuje doza

od 480 mg svaka 4 tjedna. Tablica 3: Preporučene doze i trajanje infuzije kod intravenske primjene nivolumaba u

kombinaciji s ipilimumabom za liječenje karcinoma bubrežnih stanica

Faza kombinirane terapije, svaka 3 tjedna

tijekom 4 ciklusa primjene

Faza monoterapije

Nivolumab 3 mg/kg tijekom 30 minuta

240 mg tijekom 30 minuta svaka 2 tjedna ili 480 mg tijekom 60 minuta svaka 4 tjedna

Ipilimumab 1 mg/kg tijekom 30 minuta

-

Trajanje liječenja Liječenje lijekom OPDIVO, bilo u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom, treba nastaviti sve dok je klinička korist primjetna ili do trenutka kada bolesnik više ne podnosi liječenje. Kod adjuvantnog liječenja OPDIVO se smije primjenjivati najviše 12 mjeseci. Primijećeni su netipični odgovori (tj. početno prolazno povećanje veličine tumora ili male nove lezije unutar prvih nekoliko mjeseci, nakon čega se tumor smanjuje). Preporučuje se nastaviti liječenje

6

nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom u klinički stabilnih bolesnika s početnim znakovima progresije bolesti dok se progresija bolesti ne potvrdi. Ne preporučuje se povećavati ni smanjivati dozu. Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, možda će biti potrebno odgoditi ili prekinuti primjenu lijeka. Smjernice za trajni prekid liječenja ili odgodu primjene doze opisane su u Tablici 4. Detaljne smjernice za zbrinjavanje imunološki uzrokovanih nuspojava opisane su u dijelu 4.4. Tablica 4: Preporučene modifikacije liječenja lijekom OPDIVO ili lijekom OPDIVO u

kombinaciji s ipilimumabomImunološki uzrokovana nuspojava

Težina Modifikacija liječenja

Imunološki uzrokovan pneumonitis

Pneumonitis 2. stupnja Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku, dok se ne poboljšaju radiografske abnormalnosti i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima

Pneumonitis 3. ili 4. stupnja Trajno prekinuti liječenje

Imunološki uzrokovan kolitis

Proljev ili kolitis 2. stupnja Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima, ako je ono potrebno

Proljev ili kolitis 3. stupnja - monoterapija lijekom OPDIVO

Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima

- OPDIVO + ipilimumaba

Trajno prekinuti liječenje

Proljev ili kolitis 4. stupnja Trajno prekinuti liječenje

Imunološki uzrokovan hepatitis

Povišenje razina aspartat aminotransferaze (AST), alanin aminotransferaze (ALT) ili ukupnog bilirubina 2. stupnja

Odgoditi primjenu doze(a) dok se laboratorijske vrijednosti ne vrate na početne i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima, ako je ono potrebno

Povišenje razina AST--a, ALT--a ili ukupnog bilirubina 3. ili 4. stupnja


Imunološki uzrokovan nefritis i disfunkcija bubrega

Povišenje razine kreatinina 2. ili 3. stupnja

Odgoditi primjenu doze(a) dok se razina kreatinina ne vrati na početnu vrijednost i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima

Povišenje razine kreatinina 4. stupnja Trajno prekinuti liječenje

Imunološki uzrokovane endokrinopatije

Simptomatska hipotireoza, hipertireoza, hipofizitis 2. ili 3. stupnja Insuficijencija nadbubrežne žlijezde 2. stupnja Dijabetes 3. stupnja

Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima (ako je ono potrebno za liječenje simptoma akutne upale). Liječenje treba nastaviti uz hormonsku nadomjesnu terapijub, pod uvjetom da nema nikakvih simptoma

Hipotireoza 4. stupnja Hipertireoza 4. stupnja Hipofizitis 4. stupnja Insuficijencija nadbubrežne žlijezde 3. ili 4. stupnja Dijabetes 4. stupnja


Imunološki uzrokovane kožne nuspojave

Osip 3. stupnja Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima

Osip 4. stupnja Trajno prekinuti liječenje

7

Napomena: Stupnjevi toksičnosti u skladu su s verzijom 4.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4). a Tijekom primjene u drugoj fazi liječenja (monoterapija nivolumabom) nakon kombinirane terapije, trajno

prekinuti liječenje ako se jave proljev ili kolitis 3. stupnja. b Preporuka za primjenu hormonske nadomjesne terapije navedena je u dijelu 4.4. c Sigurnost ponovnog uvođenja nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom u bolesnika koji

su prethodno imali imunološki uzrokovan miokarditis nije poznata. Liječenje lijekom OPDIVO ili lijekom OPDIVO u kombinaciji s ipilimumabom potrebno je trajno prekinuti u slučaju: nuspojava 4. stupnja ili rekurentnih nuspojava 3. stupnja; nuspojava 2. ili 3. stupnja koje ne prolaze unatoč zbrinjavanju. Bolesnicima koji se liječe lijekom OPDIVO mora se dati kartica s upozorenjima za bolesnika te ih se mora upozoriti na rizike liječenja lijekom OPDIVO (vidjeti i Uputu o lijeku). Kada se OPDIVO primjenjuje u kombinaciji s ipilimumabom, ako se odgodi primjena jednog od tih dvaju lijekova, treba odgoditi i primjenu drugog lijeka. Ako se nakon odgode nastavi s primjenom, liječenje se može nastaviti ili kombiniranom terapijom ili monoterapijom lijekom OPDIVO, ovisno o ocjeni pojedinog bolesnika. Posebne populacije Pedijatrijska populacija Sigurnost i djelotvornost lijeka OPDIVO u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Starije osobe Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (≥ 65 godina) (vidjeti dio 5.2). Podaci o bolesnicima s SCCHN-om, adjuvantno liječenim bolesnicima s melanomom i prvolinijski liječenim bolesnicima s RCC-om u dobi od 75 ili više godina preoskudni su da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Oštećenje funkcije bubrega Na temelju rezultata populacijske farmakokinetičke (PK) analize nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Podaci o bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji. Oštećenje funkcije jetre Na temelju rezultata populacijske PK analize nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). Podaci o bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u tim populacijama.

Stevens--Johnsonov sindrom (SJS) ili toksična epidermalna nekroliza (TEN)

Trajno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.4)

Imunološki uzrokovan miokarditis

Miokarditis 2. stupnja Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidimac

Miokarditis 3. ili 4. stupnja Trajno prekinuti liječenje

Ostale imunološki uzrokovane nuspojave

3. stupnja (prvi nastup)

Odgoditi primjenu doze(a)

4. stupnja ili rekurentna nuspojava 3. stupnja; nuspojava 2. ili 3. stupnja koja ne prolazi unatoč modifikacijama liječenja; nemogućnost smanjenja doze kortikosteroida na 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan


8

OPDIVO se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim (ukupan bilirubin > 1,5 × do 3 × gornja granica normale [GGN] i bilo koja vrijednost AST-a) ili teškim (ukupan bilirubin > 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) oštećenjem jetrene funkcije. Način primjene OPDIVO je namijenjen samo za intravensku primjenu. Primjenjuje se intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 30 ili 60 minuta, ovisno o dozi (vidjeti Tablice 1, 2 i 3). Infuzija se mora primijeniti kroz sterilan i nepirogen in-line filtar male sposobnosti vezanja proteina koji ima pore veličine od 0,2-1,2 m. OPDIVO se ne smije primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom. Ukupna potrebna doza lijeka OPDIVO može se infundirati izravno kao otopina koncentracije 10 mg/ml ili razrijediti 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju ili 5%-tnom (50 mg/ml) otopinom glukoze za injekciju (vidjeti dio 6.6). Kod primjene u kombinaciji s ipilimumabom, najprije treba primijeniti OPDIVO, a zatim istoga dana i ipilimumab. Za svaku infuziju moraju se upotrijebiti zasebne infuzijske vrećice i filtri. Za upute o pripremi i rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6. 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Sljedivost Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati. Imunološki uzrokovane nuspojave Kada se nivolumab primjenjuje u kombinaciji s ipilimumabom, prije početka liječenja potrebno je pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za ipilimumab. Imunološki uzrokovane nuspojave javljale su se češće kada se nivolumab primjenjivao u kombinaciji s ipilimumabom nego kada se primjenjivao u monoterapiji. Većina imunološki uzrokovanih nuspojava poboljšala se ili povukla uz odgovarajuće liječenje, uključujući uvođenje kortikosteroida i modifikacije liječenja (vidjeti dio 4.2). Kod kombinirane su terapije također prijavljene srčane i plućne nuspojave, uključujući plućnu emboliju. Bolesnike je potrebno kontinuirano nadzirati zbog moguće pojave srčanih i plućnih nuspojava, kao i kliničkih znakova, simptoma i odstupanja u laboratorijskim nalazima koji upućuju na poremećaje elektrolita i dehidraciju, prije i povremeno tijekom liječenja. Nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom mora se prestati primjenjivati u slučaju po život opasnih ili rekurentnih teških srčanih i plućnih nuspojava (vidjeti dio 4.2). Bolesnike je potrebno kontinuirano nadzirati (najmanje 5 mjeseci nakon posljednje doze) jer kod primjene nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom nuspojava može nastupiti u bilo kojem trenutku tijekom ili nakon prekida terapije. U slučaju sumnje na imunološki uzrokovane nuspojave, potrebno je napraviti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. Ovisno o težini nuspojave, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i primijeniti kortikosteroide. Ako se za liječenje nuspojave primjenjuje imunosupresija kortikosteroidima, njihova se doza mora smanjivati postupno tijekom najmanje 1 mjeseca nakon poboljšanja. Naglo smanjenje doze može dovesti do pogoršanja ili ponovnog povrata nuspojave. Ako unatoč primjeni kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, potrebno je uvesti i imunosupresivnu terapiju koja ne uključuje kortikosteroide.

9

Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom ne smije se nastaviti dok bolesnik prima imunosupresivne doze kortikosteroida ili drugog imunosupresivnog lijeka. Bolesnicima koji primaju imunosupresivnu terapiju treba profilaktički davati antibiotike radi sprječavanja oportunističkih infekcija. Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti ako se bilo koja od teških imunološki uzrokovanih nuspojava povrati i ako nastupi bilo koja imunološki uzrokovana nuspojava opasna po život. Imunološki uzrokovan pneumonitis Kod liječenja nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom primijećeni su teški pneumonitis ili intersticijska bolest pluća, uključujući slučajeve sa smrtnih ishodom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa, poput radiografskih promjena (npr. fokalnih zasjenjenja nalik na mliječno staklo, mrljastih infiltrata), dispneje i hipoksije. Moraju se isključiti infektivne etiologije i one povezane s bolešću. U slučaju pneumonitisa 3. ili 4. stupnja, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona. U slučaju (simptomatskog) pneumonitisa 2. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona, a liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti. Imunološki uzrokovan kolitis Kod liječenja nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom primijećeni su težak proljev ili kolitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg nastupa proljeva i dodatnih simptoma kolitisa, poput boli u abdomenu te sluzi ili krvi u stolici. U bolesnika s imunološki uzrokovanim kolitisom refraktornim na kortikosteroide prijavljeni su slučajevi citomegalovirusne (CMV) infekcije/reaktivacije citomegalovirusa. Potrebno je isključiti infektivne i druge etiologije proljeva te se stoga moraju provesti odgovarajuće laboratorijske pretrage i dodatni pregledi. Ako se potvrdi dijagnoza imunološki uzrokovanog kolitisa refraktornog na kortikosteroide, treba razmotriti uvođenje nekog drugog imunosupresiva kao dodatka kortikosteroidnoj terapiji ili promjenu koritkosteroidne terapije. U slučaju proljeva ili kolitisa 4. stupnja, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. U slučaju proljeva ili kolitisa 3. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba u monoterapiji i uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, monoterapija nivolumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, monoterapija nivolumabom mora se trajno prekinuti. Proljev ili kolitis 3. stupnja primijećeni kod liječenja nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom zahtijeva trajan prekid liječenja i uvođenje kortikosteroida u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. U slučaju proljeva ili kolitisa 2. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom. Ako proljev ili kolitis potraju, treba ih zbrinuti kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi

10

pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, a liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti. Imunološki uzrokovan hepatitis Kod liječenja nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom primijećen je težak hepatitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma hepatitisa, poput povišenih razina transaminaza i ukupnog bilirubina. Potrebno je isključiti infektivne etiologije i one povezane s bolešću. U slučaju povišenja razine transaminaza ili ukupnog bilirubina 3. ili 4. stupnja, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. U slučaju povišenja razine transaminaza ili ukupnog bilirubina 2. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom. Ako povišenja tih laboratorijskih vrijednosti potraju, treba ih zbrinuti kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, a liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti. Imunološki uzrokovan nefritis i disfunkcija bubrega Kod liječenja nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom primijećeni su težak nefritis i disfunkcija bubrega (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma nefritisa ili disfunkcije bubrega. U većine bolesnika prisutno je asimptomatsko povećanje razine kreatinina u serumu. Potrebno je isključiti etiologije povezane s bolešću. U slučaju povišenja razine kreatinina 4. stupnja, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. U slučaju povišenja razine kreatinina 2. ili 3. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, a liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti. Imunološki uzrokovane endokrinopatije Kod liječenja nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom primijećene su teške endokrinopatije, uključujući hipotireozu, hipertireozu, insuficijenciju nadbubrežne žlijezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde), hipofizitis (uključujući hipopituitarizam), dijabetes i dijabetičku ketoacidozu (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma endokrinopatija, hiperglikemije te mogućih promjena u funkciji štitnjače (na početku liječenja, povremeno tijekom liječenja te prema potrebi na temelju kliničke procjene). U bolesnika se mogu javiti umor, glavobolja, promjene mentalnog statusa, bol u abdomenu, neuobičajena aktivnost crijeva i hipotenzija, ili nespecifični simptomi koji mogu nalikovati drugim uzrocima, poput metastaza u mozgu ili podležeće bolesti. Ako se ne utvrdi neka druga etiologija, znakove ili simptome endokrinopatija treba smatrati imunološki uzrokovanima. U slučaju simptomatske hipotireoze, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i po potrebi uvesti nadomjesnu terapiju hormonima štitnjače. U slučaju simptomatske hipertireoze, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s

11

ipilimumabom i po potrebi uvesti antitireoidni lijek. Ako se sumnja na akutnu upalu štitnjače, treba razmotriti i primjenu kortikosteroida u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Potrebno je nastaviti pratiti funkciju štitnjače kako bi se osigurala primjena odgovarajuće hormonske nadomjesne terapije. Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti u slučaju po život opasne hipertireoze ili hipotireoze. U slučaju simptomatske insuficijencije nadbubrežne žlijezde 2. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i po potrebi uvesti fiziološku nadomjesnu terapiju kortikosteroidima. Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti u slučaju teške (3. stupanj) ili po život opasne (4. stupanj) insuficijencije nadbubrežne žlijezde. Potrebno je nastaviti pratiti funkciju nadbubrežne žlijezde i razine hormona kako bi se osigurala primjena odgovarajuće kortikosteroidne nadomjesne terapije. U slučaju simptomatskog hipofizitisa 2. ili 3. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i po potrebi uvesti hormonsku nadomjesnu terapiju. Ako se sumnja na akutnu upalu hipofize, treba razmotriti i primjenu kortikosteroida u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti u slučaju po život opasnog (4. stupnja) hipofizitisa. Potrebno je nastaviti pratiti funkciju hipofize i razine hormona kako bi se osigurala primjena odgovarajuće hormonske nadomjesne terapije. U slučaju simptomatskog dijabetesa, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i po potrebi uvesti inzulinsku nadomjesnu terapiju. Potrebno je nastaviti pratiti razinu šećera u krvi kako bi se osigurala primjena odgovarajuće inzulinske nadomjesne terapije. Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti u slučaju po život opasnog dijabetesa. Imunološki uzrokovane kožne nuspojave Kod liječenja nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom, a manje često i kod primjene nivolumaba u monoterapiji, primijećen je težak osip (vidjeti dio 4.8). Primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom potrebno je odgoditi u slučaju osipa 3. stupnja te prekinuti u slučaju osipa 4. stupnja. Težak osip treba zbrinuti visokim dozama kortikosteroida ekvivalentnima 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Primijećeni su rijetki slučajevi SJS-a i TEN-a, od kojih neki sa smrtnim ishodom. Ako se pojave simptomi ili znakovi SJS-a ili TEN-a, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom treba prekinuti, a bolesnika uputiti u specijaliziranu jedinicu na procjenu i liječenje. Ukoliko se kod bolesnika razvije SJS ili TEN uz primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom, preporučuje se trajan prestanak liječenja (vidjeti dio 4.2). Potreban je oprez kada se primjena nivolumaba razmatra u bolesnika koji su već doživjeli tešku ili po život opasnu nuspojavu na koži tijekom prethodnog liječenja drugim lijekovima za liječenje raka koji stimuliraju imunološki sustav. Ostale imunološki uzrokovane nuspojave Sljedeće imunološki uzrokovane nuspojave prijavljene su u manje od 1% bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali različite doze nivolumaba u monoterapiji ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom za liječenje različitih vrsta tumora: pankreatitis, uveitis, demijelinizacija, autoimuna neuropatija (uključujući parezu ličnog živca i živca odmicača oka), Guillain-Barréov sindrom, miastenija gravis, mijastenički sindrom, aseptički meningitis, encefalitis, gastritis, sarkoidoza, duodenitis, miozitis, miokarditis i rabdomioliza. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada sindroma i hipoparatireoidizma (vidjeti dio 4.8).

12

U slučaju sumnje na imunološki uzrokovane nuspojave, treba napraviti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. Ovisno o težini nuspojave, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i primijeniti kortikosteroide. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti ako se bilo koja od teških imunološki uzrokovanih nuspojava povrati i ako nastupi bilo koja imunološki uzrokovana nuspojava opasna po život. Kod liječenja nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom prijavljeni su slučajevi miotoksičnosti (miozitisa, miokarditisa i rabdomiolize), od kojih neki sa smrtnim ishodom. Ako se kod bolesnika razviju znakovi i simptomi miotoksičnosti, potrebno je uspostaviti pomno praćenje i bez odgađanja uputiti bolesnika specijalistu na procjenu i liječenje. Ovisno o težini miotoksičnosti, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom treba odgoditi ili prekinuti (vidjeti dio 4.2) te uvesti odgovarajuće liječenje. Za postavljanje dijagnoze miokarditisa potreban je visok indeks sumnje. Bolesnike sa srčanim ili srčano-plućnim simptomima treba ocijeniti zbog mogućeg miokarditisa. Ako se posumnja na miokarditis, treba odmah uvesti visoku dozu steroida (prednizon u dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili metilprednizolon u dozi od 1 - 2 mg/kg na dan) te bez odgode potražiti savjet kardiologa i učiniti dijagnostičku obradu u skladu s važećim kliničkim smjernicama. Kada se dijagnoza miokarditisa potvrdi, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom potrebno je odgoditi ili trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2). Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je odbacivanje transplantiranog solidnog organa u bolesnika koji su se liječili PD-1 inhibitorima. Liječenje nivolumabom može povećati rizik od odbacivanja solidnih organa kod bolesnika kojima je transplantiran. U tih bolesnika potrebno je procijeniti korist od liječenja nivolumabom u odnosu na rizik od mogućeg odbacivanja organa. Primijećena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) kod primjene nivolumaba u monoterapiji i nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom. Potreban je oprez kod primjene nivolumaba u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom. Ako je potvrđen HLH, potrebno je prekinuti primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i započeti s liječenjem HLH-a. Reakcije na infuziju U kliničkim ispitivanjima nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom prijavljene su teške reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.8). U slučaju teške ili po život opasne reakcije na infuziju, mora se prekinuti infuzija nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i primijeniti odgovarajuća medicinska terapija. Bolesnici s blagim ili umjerenim reakcijama na infuziju mogu primati nivolumab ili nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom uz strogi nadzor i primjenu premedikacije sukladno nacionalnim smjernicama za profilaksu reakcija na infuziju. Mjere opreza specifične za pojedine bolesti Uznapredovali melanom U pivotalna klinička ispitivanja nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom nisu bili uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom od ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu, ili leptomeningealnim metastazama, autoimunom bolešću, kao ni bolesnici koji su prije uključivanja u ispitivanje primali sistemske imunosupresive (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). U pivotalna klinička ispitivanja melanoma nisu bili uključeni bolesnici s očnim/uvealnim melanomom. Osim toga, u ispitivanje CA209037 nisu bili uključeni ni bolesnici koji su imali nuspojavu 4. stupnja povezanu s anti-CTLA-4 terapijom (vidjeti dio 5.1). U ispitivanje CA209172 bili su uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom 2, liječenim leptomeningealnim metastazama, očnim/uvealnim melanomom, autoimunom bolešću i nuspojavom 3. - 4. stupnja povezanom s prethodnom anti-CTLA-4 terapijom (vidjeti dio 5.1). S obzirom na nedostatak podataka za bolesnike koji su prije uključivanja u ispitivanje primali sistemske imunosupresive te bolesnike s aktivnim moždanim ili leptomeningealnim metastazama, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

13

U odnosu na monoterapiju nivolumabom, produljenje PFS-a uz liječenje kombinacijom nivolumaba i ipilimumaba ustanovljeno je samo u bolesnika s niskom razinom tumorske ekspresije PD-L1. Poboljšanje OS-a u bolesnika s visokom razinom tumorske ekspresije PD-L1 (PD-L1 ≥ 1%) bilo je slično uz nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom i nivolumab u monoterapiji. Prije početka liječenja ovom kombinacijom, liječnicima se savjetuje da pažljivo ocijene značajke pojedinog bolesnika i tumora, uzimajući u obzir opaženu korist i toksičnost kombinirane terapije u odnosu na monoterapiju nivolumabom (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Primjena nivolumaba u bolesnika s melanomom u kojih bolest brzo progredira Prije nego što započnu liječenje u bolesnika s brzo progredirajućom bolešću, liječnici trebaju uzeti u obzir odgođeni nastup učinka nivolumaba (vidjeti dio 5.1). Adjuvantno liječenje melanoma Nema podataka o adjuvantnom liječenju u bolesnika s melanomom i sljedećim faktorima rizika (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1): u bolesnika koji su prethodno imali autoimunu bolest ili bilo koje stanje koje je zahtijevalo

sistemsko liječenje kortikosteroidima (≥ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan) ili drugim imunosupresivima

u bolesnika koji su prethodno primali terapiju za melanom (izuzev bolesnika koji su bili liječeni kirurškim zahvatom, adjuvantnom radioterapijom zbog lezija u središnjem živčanom sustavu nakon neurokirurške resekcije i adjuvantnom terapijom interferonom koja je završila ≥ 6 mjeseci prije randomizacije)

u bolesnika koji su prethodno primali terapiju anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ili anti-CTLA-4 protutijelima (uključujući ipilimumab ili bilo koje drugo protutijelo ili lijek koji ciljano djeluje upravo na putove kostimulacije T-stanica ili njihove kontrolne točke)

u osoba mlađih od 18 godina. S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika. Rak pluća nemalih stanica U pivotalna klinička ispitivanja primjene kod NSCLC-a nisu bili uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom od ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu, autoimunom bolešću ili simptomatskom intersticijskom plućnom bolešću, kao ni bolesnici koji su prije uključivanja u ispitivanje primali sistemske imunosupresive (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). U ispitivanje CA209171 bili su uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom 2 (vidjeti dio 5.1). S obzirom na nedostatak podataka za bolesnike s autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijskom plućnom bolešću i aktivnim moždanim metastazama te bolesnike koji su prije uključivanja u ispitivanje primali sistemske imunosupresive, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika. Prije nego što započnu liječenje u bolesnika s lošijim prognostičkim značajkama i/ili agresivnom bolešću, liječnici trebaju uzeti u obzir odgođeni nastup učinka nivolumaba. Kod neplanocelularnog NSCLC-a, primijećen je veći broj smrtnih slučajeva unutar razdoblja od 3 mjeseca u skupini liječenoj nivolumabom nego u skupini koja je primala docetaksel. Faktori povezani s ranim nastupom smrti bili su lošiji prognostički faktori i/ili agresivnija bolest u kombinaciji s niskom razinom ili izostankom tumorske ekspresije PD-L1 (vidjeti dio 5.1). Karcinom bubrežnih stanica U klinička ispitivanja nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom nisu bili uključeni bolesnici s prethodnim ili postojećim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab ili nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene potencijalnog omjera koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

14

Klasični Hodgkinov limfom U klinička ispitivanja primjene kod kHL-a nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću i simptomatskom intersticijskom plućnom bolešću (vidjeti dio 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama treba primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika. Komplikacije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica kod klasičnog Hodgkinovog limfoma Preliminarni rezultati praćenja bolesnika s kHL-om podvrgnutih alogenoj transplantaciji hematopoetskih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT) nakon prethodnog izlaganja nivolumabu pokazali su veći broj slučajeva akutne reakcije presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GVHD) i smrti povezane s transplantacijom od očekivanog. Dok ne bude dostupno više podataka, potrebno je pažljivo razmotriti potencijalne koristi HSCT-a i mogući povećan rizik od komplikacija povezanih s transplantacijom u svakom pojedinom slučaju (vidjeti dio 4.8). Nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika liječenih nivolumabom nakon alogenog HSCT-a prijavljeni su slučajevi brzog nastupa teškog GVHD-a, od kojih su neki imali smrtni ishod. Liječenje nivolumabom može povećati rizik od teškog GVHD-a i smrti u bolesnika prethodno podvrgnutih alogenom HSCT-u, prvenstveno onih koji imaju GVHD u anamnezi. U tih bolesnika treba razmotriti korist liječenja nivolumabom u odnosu na mogući rizik (vidjeti dio 4.8). Rak glave i vrata U kliničko ispitivanje kod SCCHN-a nisu bili uključeni bolesnici s početnom ocjenom funkcionalnog statusa ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva te karcinomom nazofarinksa ili žlijezda slinovnica kao primarnim sijelima tumora (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika. Prije nego što započnu liječenje u bolesnika s lošijim prognostičkim značajkama i/ili agresivnom bolešću, liječnici trebaju uzeti u obzir odgođeni nastup učinka nivolumaba. Kod raka glave i vrata, primijećen je veći broj smrtnih slučajeva unutar razdoblja od 3 mjeseca u skupini liječenoj nivolumabom nego u skupini koja je primala docetaksel. Faktori povezani s ranim nastupom smrti bili su funkcionalni ECOG status (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), bolest koja je brzo progredirala na prethodnoj terapiji platinom i veliko tumorsko opterećenje. Karcinom urotela U klinička ispitivanja kod karcinoma urotela nisu bili uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika. Bolesnici na prehrani s kontroliranim unosom natrija Jedan ml ovog lijeka sadrži 0,1 mmol (ili 2,5 mg) natrija. Ovaj lijek sadrži 10 mg natrija po bočici od 4 ml, 25 mg natrija po bočici od 10 ml odnosno 60 mg natrija po bočici od 24 ml, što odgovara 0,5%, 1,25% odnosno 3% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) za odraslu osobu . Kartica s upozorenjima za bolesnika Svi liječnici koji propisuju OPDIVO moraju poznavati informacije za liječnike i smjernice za zbrinjavanje. Liječnik koji propisuje lijek mora s bolesnikom razgovarati o rizicima liječenja lijekom OPDIVO. Bolesnik će svaki put kada mu se propiše lijek dobiti i karticu s upozorenjima za bolesnika.

15

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Nivolumab je ljudsko monoklonsko protutijelo i stoga nisu provedena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija. Budući da se monoklonska protutijela ne metaboliziraju enzimima citokroma P450 (CYP) ni drugim enzimima koji metaboliziraju lijekove, ne očekuje se da će inhibicija ili indukcija tih enzima uzrokovana istodobnom primjenom drugih lijekova utjecati na farmakokinetiku nivolumaba. Drugi oblici interakcija Sistemska imunosupresija Treba izbjegavati primjenu sistemskih kortikosteroida i drugih imunosupresiva na početku liječenja, prije uvođenja nivolumaba, jer ti lijekovi mogu utjecati na njegovo farmakodinamičko djelovanje. Međutim, sistemski kortikosteroidi i drugi imunosupresivi mogu se koristiti nakon uvođenja nivolumaba za liječenje imunološki uzrokovanih nuspojava. Preliminarni rezultati pokazuju da sistemska imunosupresija nakon uvođenja liječenja nivolumabom ne isključuje odgovor na nivolumab. 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Nema podataka o primjeni nivolumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na embriofetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Poznato je da ljudski IgG4 prolazi placentalnu barijeru, a nivolumab je IgG4. Stoga može doći do prijenosa nivolumaba s majke na plod u razvoju. Ne preporučuje se koristiti nivolumab tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim u slučajevima kada klinička korist nadmašuje mogući rizik. Učinkovitu kontracepciju treba koristiti najmanje 5 mjeseci nakon posljednje doze nivolumaba. Dojenje Nije poznato izlučuje li se nivolumab u majčino mlijeko. Budući da se mnogi lijekovi, uključujući protutijela, mogu izlučivati u majčino mlijeko, ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje nivolumabom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu. Plodnost Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak nivolumaba na plodnost. Stoga je učinak nivolumaba na plodnost muškaraca i žena nepoznat. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Nivolumab ili nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog mogućih nuspojava poput umora (vidjeti dio 4.8), bolesnicima treba savjetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rade sa strojevima dok ne budu sigurni da nivolumab ne utječe štetno na njih. 4.8 Nuspojave Nivolumab u monoterapiji (vidjeti dio 4.2) Sažetak sigurnosnog profila U objedinjenim podacima iz ispitivanja monoterapije nivolumabom u dozi od 3 mg/kg kod svih vrsta tumora (n = 2578), uz minimalno praćenje u rasponu od 2,3 do 28 mjeseci, najčešće nuspojave (≥ 10%) bile su umor (30%), osip (17%), svrbež (13%), proljev (13%) i mučnina (12%). Većina nuspojava bila je blage do umjerene težine (1. ili 2. stupnja). Uz praćenje od minimalno 63 mjeseca kod NSCLC-a, nisu utvrđeni novi sigurnosni signali. Adjuvantno liječenje melanoma U skupu podataka o primjeni nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u monoterapiji za adjuvantno liječenje melanoma (n = 452), najčešće nuspojave (≥ 10%) bile su umor (46%), osip (29%), proljev (24%),

16

svrbež (23%), mučnina (15%), artralgija (13%), mišićno-koštana bol (11%) i hipotireoza (11%). Većina nuspojava bila je blage do umjerene težine (1. ili 2. stupnja). Tablični prikaz nuspojava U Tablici 5 prikazane su nuspojave prijavljene u objedinjenim podacima prikupljenima u bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom (n = 2578). Nuspojave se navode prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka nakon stavljanja lijeka u promet). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 5: Nuspojave kod primjene nivolumaba u monoterapiji

Monoterapija nivolumabom

Infekcije i infestacije Često infekcija gornjih dišnih putova Manje često pneumonijaa, bronhitis Nepoznato aseptički meningitish Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) Rijetko histiocitni nekrotizirajući limfadenitis (Kikuchijev limfadenitis) Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često neutropenijaa,b Manje često eozinofilija Nepoznato hemofagocitna limfohistiocitoza Poremećaji imunološkog sustava Često reakcija na infuzijuc, preosjetljivostc Rijetko anafilaktička reakcijac Nepoznato odbacivanje transplantiranog solidnog organah, sarkoidozah Endokrini poremećaji Često hipotireoza, hipertireoza Manje često insuficijencija nadbubrežne žlijezde, hipopituitarizam, hipofizitis,

tireoiditis, dijabetes Rijetko dijabetička ketoacidoza Nepoznato hipoparatireoidizamh Poremećaji metabolizma i prehrane Često smanjen tek Manje često dehidracija, metabolička acidoza Nepoznato sindrom tumorske lizei Poremećaji živčanog sustava Često periferna neuropatija, glavobolja, omaglica Manje često polineuropatija, autoimuna neuropatija (uključujući parezu ličnog živca i

živca odmicača oka) Rijetko Guillain-Barréov sindrom, demijelinizacija, mijastenički sindrom,

encefalitisa,c Poremećaji oka Manje često uveitis, zamagljen vid, suho oko Nepoznato Vogt-Koyanagi-Harada sindromh

Srčani poremećaji Manje često tahikardija, perikardijalni poremećajij Rijetko aritmija (uključujući ventrikularnu aritmiju)d, fibrilacija atrija,

miokarditisa,f Krvožilni poremećaji Često hipertenzija Manje često vaskulitis

17

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često pneumonitisa,c, dispnejaa, kašalj Manje često pleuralni izljev Rijetko infiltrat u plućima Poremećaji probavnog sustava Vrlo često proljev, mučnina Često kolitisa, stomatitis, povraćanje, bol u abdomenu, konstipacija, suha usta Manje često pankreatitis, gastritis Rijetko ulkus dvanaesnika Poremećaji jetre i žuči Manje često hepatitisc Rijetko kolestaza Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često osipe, svrbež Često vitiligo, suha koža, eritem, alopecija Manje često multiformni eritem, psorijaza, rozaceja, urtikarija Rijetko toksična epidermalna nekrolizaa,f, Stevens-Johnsonov sindroma,f

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često mišićno-koštana bolg, artralgija Manje često reumatska polimialgija, artritis Rijetko Sjögrenov sindrom, miopatija, miozitis (uključujući polimiozitis)a,f,

rabdomiolizaa,f Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Manje često tubulointersticijski nefritis, zatajenje bubrega (uključujući akutno

oštećenje bubrega)a,c

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često umor Često pireksija, edem (uključujući periferni edem) Manje često bol, bol u prsištu Pretrageb

Vrlo često povišene razine AST-a, povišene razine ALT-a, povišene razine alkalne fosfataze, povišene razine lipaze, povišene razine amilaze, hipokalcijemija, povišene razine kreatinina, hiperglikemijac, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemijak, hiperkalcijemija, hiperkalijemija, hipokalijemija, hipomagnezijemija, hiponatrijemija

Često povišene razine ukupnog bilirubina, hipoglikemija, hipermagnezijemija, hipernatrijemija, smanjena tjelesna težina

a Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom u završenim kliničkim ispitivanjima ili onima koja su još u tijeku.

b Učestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udio bolesnika u kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na početne vrijednosti. Vidjeti "Opis odabranih nuspojava; odstupanja u laboratorijskim vrijednostima" u nastavku.

c Prijavljeni su slučajevi opasni po život u završenim kliničkim ispitivanjima ili onima koja su još u tijeku. d U populaciji bolesnika s metastatskim melanomom prethodno liječenih CTLA4/BRAF inhibitorom,

učestalost nuspojava klasificiranih u skupinu srčanih poremećaja, neovisno o uzročnosti, bila je viša u skupini liječenoj nivolumabom nego u onoj koja je primala kemoterapiju. Stopa incidencije na 100 bolesnik-godina izloženosti iznosila je 9,3 naspram 0; ozbiljne srčane događaje prijavilo je 4,9% bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom naspram 0 bolesnika u skupini koja je primala lijek po izboru ispitivača. U populaciji prethodno neliječenih bolesnika s metastatskim melanomom, učestalost srčanih nuspojava bila je niža u skupini liječenoj nivolumabom nego u onoj liječenoj dakarbazinom. Ispitivači su smatrali da nijedna nije bila povezana s nivolumabom, osim aritmije (fibrilacija atrija, tahikardija i ventrikularna aritmija).

e Osip je kompozitni pojam koji uključuje makulopapularni osip, eritematozni osip, pruritički osip, folikularni osip, makularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pustularni osip, papuloskvamozni osip, vezikularni osip, generalizirani osip, eksfolijativni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis,

18

alergijski dermatitis, atopijski dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni dermatitis, psorijaziformni dermatitis, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom i pemfigoid.

f Prijavljeno i u ispitivanjima izvan objedinjenog skupa podataka. Učestalost se temelji na izloženosti u cjelokupnom programu ispitivanja..

g Mišićno-koštana bol je kompozitni pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima prsišta, nelagodu u mišićima i kostima, mialgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima i bol u kralježnici.

h Događaj zabilježen nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti i dio 4.4). i Prijavljeno u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. j Perikardijalni poremećaji su kompozitni pojam koji uključuje perikarditis, perikardijalni izljev, srčanu

tamponadu i Dresslerov sindrom. k Anemija je kompozitni pojam koji uključuje, između ostaloga, hemolitičku anemiju i autoimunu anemiju. Cjelokupan sigurnosni profil nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u adjuvantnom liječenju melanoma (n = 452) odgovarao je poznatom sigurnosnom profilu nivolumaba kao monoterapije kod različitih vrsta tumora. Nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom (vidjeti dio 4.2) Sažetak sigurnosnog profila Kada se nivolumab primjenjuje u kombinaciji s ipilimumabom, prije početka liječenja pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za ipilimumab. Za više informacija o sigurnosnom profilu ipilimumaba u monoterapiji vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za ipilimumab. Melanom U objedinjenom skupu podataka iz ispitivanja nivolumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg kod melanoma (n = 448), uz minimalno praćenje u rasponu od 6 do 28 mjeseci, najčešće nuspojave (≥ 10%) bile su osip (52%), umor (46%), proljev (43%), svrbež (36%), mučnina (26%), pireksija (19%), smanjen tek (16%), hipotireoza (16%), kolitis (15%), povraćanje (14%), artralgija (13%), bol u abdomenu (13%), glavobolja (11%) i dispneja (10%). Većina nuspojava bila je blage do umjerene težine (1. ili 2. stupnja). Među bolesnicima liječenima nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u ispitivanju CA209067, u njih 154/313 (49%) prva nuspojava 3. ili 4. stupnja nastupila je tijekom početne faze kombinirane terapije. Od 147 bolesnika iz te skupine koji su nastavili liječenje u fazi monoterapije, njih 47 (32%) doživjelo je najmanje jednu nuspojavu 3. ili 4. stupnja tijekom faze monoterapije. Uz minimalno 60 mjeseci praćenja u sklopu ispitivanja CA209067 nisu utvrđeni novi sigurnosni signali. Karcinom bubrežnih stanica (RCC) U skupu podataka iz ispitivanja nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg kod RCC-a (n = 547), uz minimalno praćenje od 17,5 mjeseci, najčešće nuspojave (≥ 10%) bile su umor (48%), osip (34%), svrbež (28%), proljev (27%), mučnina (20%), hipotireoza (16%), mišićno-koštana bol (15%), artralgija (14%), smanjen tek (14%), pireksija (14%), povraćanje (11%) i hipertireoza (11%). Većina nuspojava bila je blage do umjerene težine (1. ili 2. stupnja). Među bolesnicima liječenima nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u ispitivanju CA209214, u njih 169/547 (31%) prva nuspojava 3. ili 4. stupnja nastupila je tijekom početne faze kombinirane terapije. Od 382 bolesnika iz te skupine koja su nastavila liječenje u fazi monoterapije, njih 144 (38%) doživjelo je najmanje jednu nuspojavu 3. ili 4. stupnja tijekom faze monoterapije. Tablični prikaz nuspojava U Tablici 6 prikazane su nuspojave prijavljene u objedinjenim podacima prikupljenima u bolesnika liječenih nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg (n = 448) te bolesnika liječenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg (n = 547). Nuspojave se navode prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100);

19

rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka nakon stavljanja lijeka u promet). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

20

Tablica 6: Nuspojave kod primjene nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom Nivolumab u dozi od 1 mg/kg u

kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg*

Nivolumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg**

Infekcije i infestacije

Često pneumonija, infekcija gornjih dišnih putova

pneumonija, infekcija gornjih dišnih putova, konjunktivitis

Manje često bronhitis bronhitis, aseptički meningitis Nepoznato aseptički meningitish Poremećaji krvi i limfnog sustava Često eozinofilija Manje često eozinofilija Nepoznato hemofagocitna limfohistiocitoza hemofagocitna limfohistiocitoza Poremećaji imunološkog sustava Često reakcija na infuziju, preosjetljivost reakcija na infuziju, preosjetljivost Manje često sarkoidoza Nepoznato odbacivanje transplantiranog solidnog

organah

Endokrini poremećaji Vrlo često hipotireoza hipotireoza, hipertireoza Često insuficijencija nadbubrežne žlijezde,

hipopituitarizam, hipofizitis, hipertireoza, tireoiditis

insuficijencija nadbubrežne žlijezdec, hipofizitisc, tireoiditis, dijabetes mellitusc

Manje često dijabetička ketoacidozac, dijabetes mellitusc

dijabetička ketoacidozac, hipopituitarizam

Nepoznato hipoparatireoidizamh hipoparatireoidizamh Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često smanjen tek smanjen tek Često dehidracija dehidracija Manje često metabolička acidoza Nepoznato sindrom tumorske lizei Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često glavobolja Često periferna neuropatija, omaglica glavobolja, periferna neuropatija,

omaglica Manje često Guillain-Barréov sindrom,

polineuropatija, neuritis, paraliza peronealnog živca, autoimuna neuropatija (uključujući parezu ličnog živca i živca odmicača oka), encefalitisc

polineuropatija, autoimuna neuropatija (uključujući parezu ličnog živca i živca odmicača oka), miastenija gravisc

Poremećaji oka Često uveitis, zamagljen vid zamagljen vid Manje često uveitis Nepoznato Vogt-Koyanagi-Harada sindromh Srčani poremećaji Često tahikardija tahikardija Manje često aritmija (uključujući ventrikularnu

aritmiju)a,d, fibrilacija atrija, miokarditisa,f

aritmija (uključujući ventrikularnu aritmiju), miokarditisc

Nepoznato perikardijalni poremećajij Krvožilni poremećaji Često hipertenzija hipertenzija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

21

Vrlo često dispneja Često pneumonitisa,c, plućna embolijaa, kašalj pneumonitis, dispneja, pleuralni izljev,

kašalj Manje često pleuralni izljev Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često kolitisa, proljev, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu

proljev, povraćanje, mučnina

Često stomatitis, pankreatitis, konstipacija, suha usta

kolitis, stomatitis, pankreatitis, bol u abdomenu, konstipacija, suha usta

Manje često perforacija crijevaa, gastritis, duodenitis gastritis Poremećaji jetre i žuči Često hepatitisc hepatitisc Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često osipe, svrbež osipe, svrbež Često vitiligo, suha koža, eritem, alopecija,

urtikarija suha koža, eritem, urtikarija

Manje često psorijaza Stevens-Johnsonov sindrom, vitiligo, multiformni eritem, alopecija, psorijaza

Rijetko toksična epidermalna nekrolizaa,f, Stevens-Johnsonov sindromf

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često artralgija mišićno-koštana bolg, artralgija Često mišićno-koštana bolg artritis, mišićni spazmi, mišićna slabost Manje često spondiloartropatija, Sjögrenov sindrom,

artritis, miopatija, miozitis (uključujući polimiozitis)a,e, rabdomiolizaa,f

reumatska polimialgija, miozitis (uključujući polimiozitis), rabdomioliza

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Često zatajenje bubrega (uključujući akutno

oštećenje bubrega)a,czatajenje bubrega (uključujući akutno oštećenje bubrega)c

Manje često tubulointersticijski nefritis tubulointersticijski nefritis Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često umor, pireksija umor, pireksija Često edem (uključujući periferni edem), bol edem (uključujući periferni edem), bol,

bol u prsištu, zimica Manje često bol u prsištu Pretrageb

Vrlo često povišene razine AST-a, povišene razine ALT-a, povišene razine ukupnog bilirubina, povišene razine alkalne fosfataze, povišene razine lipaze, povišene razine amilaze, povišene razine kreatinina, hiperglikemijac, hipoglikemija, limfopenija, leukopenija, neutropenija, trombocitopenija, anemijak, hipokalcijemija, hiperkalijemija, hipokalijemija, hipomagnezijemija, hiponatrijemija

povišene razine AST-a, povišene razine ALT-a, povišene razine ukupnog bilirubina, povišene razine alkalne fosfataze, povišene razine lipaze, povišene razine amilaze, povišene razine kreatinina, hiperglikemijac, hipoglikemija, limfopenija, leukopenija, neutropenijac, trombocitopenija, anemijak, hiperkalcijemija, hipokalcijemija, hiperkalijemija, hipokalijemija, hipomagnezijemija, hiponatrijemija

Često hiperkalcijemija, hipermagnezijemija, hipernatrijemija, smanjena tjelesna težina

hipermagnezijemija, hipernatrijemija, smanjena tjelesna težina

* Kod melanoma, nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom kod prve 4 doze, a nakon toga monoterapija nivolumabom.

** Kod RCC-a, nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom kod prve 4 doze, a nakon toga monoterapija nivolumabom.

22

a Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom u završenim kliničkim ispitivanjima ili onima koja su još u tijeku.

b Učestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udio bolesnika u kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na početne vrijednosti. Vidjeti „Opis odabranih nuspojava; odstupanja u laboratorijskim vrijednostima“ u nastavku.

c Prijavljeni su slučajevi opasni po život u završenim kliničkim ispitivanjima ili onima koja su još u tijeku. d U populaciji bolesnika s metastatskim melanomom prethodno liječenih CTLA4/BRAF inhibitorom,

učestalost nuspojava klasificiranih u skupinu srčanih poremećaja, neovisno o uzročnosti, bila je viša u skupini liječenoj nivolumabom nego u onoj koja je primala kemoterapiju. Stopa incidencije na 100 bolesnik-godina izloženosti iznosila je 9,3 naspram 0; ozbiljne srčane događaje prijavilo je 4,9% bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom naspram 0 bolesnika u skupini koja je primala lijek po izboru ispitivača. U populaciji prethodno neliječenih bolesnika s metastatskim melanomom, učestalost srčanih nuspojava bila je niža u skupini liječenoj nivolumabom nego u onoj liječenoj dakarbazinom. Ispitivači su smatrali da nijedna nije bila povezana s nivolumabom, osim aritmije (fibrilacija atrija, tahikardija i ventrikularna aritmija).

e Osip je kompozitni pojam koji uključuje makulopapularni osip, eritematozni osip, pruritički osip, folikularni osip, makularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pustularni osip, papuloskvamozni osip, vezikularni osip, generalizirani osip, eksfolijativni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, atopijski dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni dermatitis, psorijaziformni dermatitis, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom i pemfigoid.

f Prijavljeno i u ispitivanjima izvan objedinjenog skupa podataka. Učestalost se temelji na izloženosti u cjelokupnom programu ispitivanja.

g Mišićno-koštana bol je kompozitni pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima prsišta, nelagodu u mišićima i kostima, mialgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima i bol u kralježnici.

h Događaj zabilježen nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti i dio 4.4). i Prijavljeno u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. j Perikardijalni poremećaji su kompozitni pojam koji uključuje perikarditis, perikardijalni izljev, srčanu

tamponadu i Dresslerov sindrom. k Anemija je kompozitni pojam koji uključuje, između ostaloga, hemolitičku anemiju i autoimunu anemiju. Opis odabranih nuspojava Nivolumab ili nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom povezuju se s imunološki uzrokovanim nuspojavama. Uz odgovarajuće medicinsko liječenje, imunološki uzrokovane nuspojave u većini su se slučajeva povukle. Trajan prekid liječenja bio je potreban kod većeg udjela bolesnika koji su primali nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom nego onih koji su primali monoterapiju nivolumabom. U Tablici 7 navedeni su postoci slučajeva imunološki uzrokovanih nuspojava koji su doveli do trajnog prekida liječenja, prema režimu doziranja. Osim toga, U Tablici 7 navode se i postoci bolesnika s određenom nuspojavom kojima su bile potrebne visoke doze kortikosteroida (najmanje u dozi koja je ekvivalent 40 mg prednizona na dan), prema režimu doziranja. Smjernice za zbrinjavanje tih nuspojava opisane su u dijelu 4.4.

23

Tablica 7: Imunološki uzrokovane nuspojave koje su dovele do trajnog prekida liječenja ili koje su zahtijevale visoke doze kortikosteroida, navedeno prema režimu doziranja

Nivolumab u dozi od 3 mg/kg u

monoterapiji

%


kombinaciji s ipilimumabom u dozi

od 3 mg/kg %


kombinaciji s ipilimumabom u dozi

od 1 mg/kg %

Imunološki uzrokovana nuspojava koja je dovela do trajnog prekida liječenja

Pneumonitis 1,2 2,0 2,2 Kolitis 0,8 16 4,0 Hepatitis 1,0 9 4,4 Nefritis i bubrežna disfunkcija

0,3 1,1 1,3

Endokrinopatije 0,1 2,7 2,9 Kožne reakcije 0,3 0,9 1,5 Preosjetljivost/reakcija na infuziju

0,2 0 0

Imunološki uzrokovana nuspojava koja je zahtijevala visoke doze kortikosteroidaa,b

Pneumonitis 69 63 59 Kolitis 15 46 26 Hepatitis 21 46 35 Nefritis i bubrežna disfunkcija

27 17 27

Endokrinopatije 7 27 25 Kožne reakcije 4 7 7 Preosjetljivost/reakcija na infuziju

20 6 9

a najmanje u dozi ekvivalentnoj 40 mg prednizona na dan b Učestalost se temelji na broju bolesnika kod kojih se javila određena imunološki uzrokovana

nuspojava Imunološki uzrokovan pneumonitis U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija pneumonitisa, uključujući intersticijsku bolest pluća i plućne infiltrate, iznosila je 3,4% (87/2578). Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, a prijavljeni su u 0,8% (21/2578) odnosno 1,7% (44/2578) bolesnika. Slučajevi 3. stupnja prijavljeni su u 0,7% (19/2578) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u < 0,1% (1/2578) bolesnika. U tim su ispitivanjima slučajevi 5. stupnja prijavljeni u < 0,1% (2/2578) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 3,6 mjeseci (raspon: 0,2-19,6). Nuspojave su se povukle u 63 bolesnika (72,4%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 6,1 tjedan (raspon: 0,1+-96,7+); + označava cenzurirano opažanje. U bolesnika s melanomom liječenih nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, incidencija pneumonitisa, uključujući intersticijsku bolest pluća, iznosila je 7,8% (35/448). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 4,7% (21/448) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 1,1% (5/448) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,2% (1/448) bolesnika. Jedan slučaj pneumonitisa 3. stupnja pogoršavao se tijekom 11 dana i završio smrtnim ishodom. Medijan vremena do nastupa iznosio je 2,6 mjeseci (raspon: 0,7-12,6). Nuspojave su se povukle u 33 bolesnika (94,3%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 6,1 tjedan (raspon: 0,3-35,1).

24

U bolesnika s RCC-om liječenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, incidencija pneumonitisa, uključujući intersticijsku bolest pluća, iznosila je 6,2% (34/547). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 3,1% (17/547) bolesnika, a slučajevi 3. stupnja u 1,1% (6/547) bolesnika. U tim ispitivanjima nije prijavljen nijedan slučaj 4. ili 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 2,6 mjeseci (raspon: 0,25-20,6). Nuspojave su se povukle u 31 bolesnika (91,2%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 6,1 tjedan (raspon: 0,7-85,9+). Imunološki uzrokovan kolitis U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija proljeva, kolitisa ili čestog pražnjenja crijeva iznosila je 13,1% (339/2578). Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, a prijavljeni su u 8,5% (220/2578) odnosno 3,0% (78/2578) bolesnika. Slučajevi 3. stupnja prijavljeni su u 1,6% (41/2578) bolesnika. U tim ispitivanjima nije prijavljen nijedan slučaj 4. ili 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 1,8 mjeseci (raspon: 0,0-26,6). Nuspojave su se povukle u 296 bolesnika (88,1%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 2,1 tjedan (raspon: 0,1-124,4+). U bolesnika s melanomom liječenih nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, incidencija proljeva ili kolitisa iznosila je 46,7% (209/448). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 13,6% (61/448) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 15,8% (71/448) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,4% (2/448) bolesnika. Nije prijavljen nijedan slučaj 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 1,2 mjeseca (raspon: 0,0-22,6). Nuspojave su se povukle u 186 bolesnika (89,4%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 3,0 tjedana (raspon: 0,1-159,4+). U bolesnika s RCC-om liječenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, incidencija proljeva ili kolitisa iznosila je 28,2% (154/547). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 10,4% (57/547) bolesnika, a slučajevi 3. stupnja u 4,9% (27/547) bolesnika. Nije prijavljen nijedan slučaj 4. ili 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 1,2 mjeseca (raspon: 0,0-24,7). Nuspojave su se povukle u 140 bolesnika (91,5%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 2,4 tjedna (raspon: 0,1-103,1+). Imunološki uzrokovan hepatitis U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije iznosila je 6,7% (173/2578). Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, a prijavljeni su u 3,5% (91/2578) odnosno 1,2% (32/2578) bolesnika. Slučajevi 3. stupnja prijavljeni su u 1,6% (41/2578) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,3% (9/2578) bolesnika. U tim ispitivanjima nije prijavljen nijedan slučaj 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 2,1 mjesec (raspon: 0,0-27,6). Nuspojave su se povukle u 132 bolesnika (76,7%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 5,9 tjedana (raspon: 0,1-82,6+). U bolesnika s melanomom liječenih nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, incidencija odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije iznosila je 29,5% (132/448). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 6,7% (30/448) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 15,4% (69/448) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 1,8% (8/448) bolesnika. Nije prijavljen nijedan slučaj 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 1,5 mjeseci (raspon: 0,0-30,1). Nuspojave su se povukle u 124 bolesnika (93,9%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 5,1 tjedan (raspon: 0,1-106,9). U bolesnika s RCC-om liječenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, incidencija odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije iznosila je 18,5% (101/547). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 4,8% (26/547) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 6,6% (36/547) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 1,6% (9/547) bolesnika. Nije prijavljen nijedan slučaj 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 2,0 mjeseci (raspon: 0,4-26,8). Nuspojave su se povukle u 86 bolesnika (85,1%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 6,1 tjedan (raspon: 0,1+-82,9+).

25

Imunološki uzrokovan nefritis i bubrežna disfunkcija U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija nefritisa ili bubrežne disfunkcije iznosila je 2,8% (71/2578). Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, a prijavljeni su u 1,6% (41/2578) odnosno 0,7% (18/2578) bolesnika. Slučajevi 3. stupnja prijavljeni su u 0,4% (11/2578) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u < 0,1% (1/2578) bolesnika. U tim ispitivanjima nije prijavljen nijedan slučaj nefritisa ni bubrežne disfunkcije 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 2,3 mjeseca (raspon: 0,0-18,2). Nuspojave su se povukle u 42 bolesnika (61,8%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 12,1 tjedan (raspon: 0,3-79,1+). U bolesnika s melanomom liječenih nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, incidencija nefritisa ili bubrežne disfunkcije iznosila je 5,1% (23/448). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 1,6% (7/448) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 0,9% (4/448) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,7% (3/448) bolesnika. Nije prijavljen nijedan slučaj 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 2,6 mjeseci (raspon: 0,5-21,8). Nuspojave su se povukle u 21 bolesnika (91,3%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 2,1 tjedan (raspon: 0,1-125,1+). U bolesnika s RCC-om liječenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, incidencija nefritisa ili bubrežne disfunkcije iznosila je 8,8% (48/547). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 4,4% (24/547) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 0,7% (4/547) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,5% (3/547) bolesnika. Nije prijavljen nijedan slučaj 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 2,1 mjesec (raspon: 0,0-16,1). Nuspojave su se povukle u 37 bolesnika (77,1%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 13,2 tjedna (raspon: 0,1+-106,0+). Imunološki uzrokovane endokrinopatije U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija poremećaja štitnjače, uključujući hipotireozu ili hipertireozu, iznosila je 9,6% (248/2578). Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, a prijavljeni su u 4,2% (107/2578) odnosno 5,4% (139/2578) bolesnika. Poremećaji štitnjače 3. stupnja prijavljeni su u < 0,1% (2/2578) bolesnika. Prijavljeni su hipofizitis (1 slučaj 1. stupnja, 2 slučaja 2. stupnja, 5 slučajeva 3. stupnja i 1 slučaj 4. stupnja), hipopituitarizam (4 slučaja 2. stupnja i 1 slučaj 3. stupnja), insuficijencija nadbubrežne žlijezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde) (1 slučaj 1. stupnja, 9 slučajeva 2. stupnja i 5 slučajeva 3. stupnja), dijabetes (uključujući dijabetes tipa 1) (3 slučaja 2. stupnja i 1 slučaj 3. stupnja) i dijabetička ketoacidoza (2 slučaja 3. stupnja). U tim ispitivanjima nije bio prijavljen nijedan slučaj 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosio je 2,8 mjeseci (raspon: 0,3-29,1). Nuspojave su se povukle u 117 bolesnika (42,9%).Vrijeme do njihova povlačenja kretalo se u rasponu od 0,4 do 144,1+ tjedan. U bolesnika s melanomom liječenih nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, incidencija poremećaja štitnjače iznosila je 25,2% (113/448). Poremećaji štitnjače 2. stupnja prijavljeni su u 14,5% (65/448) bolesnika, a poremećaji štitnjače 3. stupnja u 1,3% (6/448) bolesnika. Hipofizitis 2. stupnja i 3. stupnja (uključujući limfocitni hipofizitis) prijavljen je u 5,8% (26/448) odnosno 2,0% (9/448) bolesnika. Hipopituitarizam 2. stupnja prijavljen je u 0,4% (2/448) bolesnika, a hipopituitarizam 3. stupnja u 0,7% (3/448) bolesnika. Insuficijencija nadbubrežne žlijezde 2. stupnja, 3. stupnja i 4. stupnja (uključujući sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde) prijavljena je u 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) odnosno 0,2% (1/448) bolesnika. Dijabetes 1. stupnja, 2. stupnja, 3. stupnja i 4. stupnja te dijabetička ketoacidoza 4. stupnja prijavljeni su svaki u 0,2% (1/448) bolesnika. Nije prijavljen nijedan slučaj endokrinopatije 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosio je 1,9 mjeseci (raspon: 0,0-28,1). Nuspojave su se povukle u 64 bolesnika (45,4%). Vrijeme do njihova povlačenja kretalo se u rasponu od 0,4 do 155,4+ tjedna. U bolesnika s RCC-om liječenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, incidencija poremećaja štitnjače iznosila je 27,2% (149/547). Poremećaji štitnjače 2. stupnja prijavljeni su u 15,7% (86/547) bolesnika, a poremećaji štitnjače 3. stupnja u 1,3% (7/547) bolesnika. Hipofizitis se javio u 4,0% (22/547) bolesnika. Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 0,5% (3/547) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 2,4% (13/547) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,4% (2/547) bolesnika. Hipopituitarizam 2. stupnja prijavljen je u 0,4% (2/547) bolesnika.

26

Insuficijencija nadbubrežne žlijezde 2. stupnja, 3. stupnja i 4. stupnja (uključujući sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde) prijavljena je u 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) odnosno 0,4% (2/547) bolesnika. Prijavljen je dijabetes mellitus, uključujući dijabetes tipa 1 (3 slučaja 2. stupnja, 2 slučaja 3. stupnja i 3 slučaja 4. stupnja), kao i dijabetička ketoacidoza (1 slučaj 4. stupnja). Nije prijavljen nijedan slučaj endokrinopatije 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosio je 1,9 mjeseci (raspon: 0,0-22,3). Nuspojave su se povukle u 76 bolesnika (42,7%). Vrijeme do njihova povlačenja kretalo se u rasponu od 0,4 do 130,3+ tjedna. Imunološki uzrokovane kožne nuspojave U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija osipa iznosila je 26,4% (680/2578). Većina slučajeva bila je 1. stupnja težine, a prijavljeni su u 20,1% (518/2578) bolesnika. Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 5,1% (131/2578) bolesnika, a slučajevi 3. stupnja u 1,2% (31/2578) bolesnika. U tim ispitivanjima nije bio prijavljen nijedan slučaj 4. ili 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 1,4 mjeseca (raspon: 0,0-27,9). Nuspojave su se povukle u 428 bolesnika (63,8%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 17,1 tjedan (0,1-150,0+). U bolesnika s melanomom liječenih nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, incidencija osipa iznosila je 65,0% (291/448). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 20,3% (91/448) bolesnika, a slučajevi 3. stupnja u 7,6% (34/448) bolesnika. Nije prijavljen nijedan slučaj 4. ili 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 0,5 mjeseci (raspon: 0,0-19,4). Nuspojave su se povukle u 191 bolesnika (65,9%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 11,4 tjedna (0,1-150,1+). U bolesnika s RCC-om liječenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, incidencija osipa iznosila je 48,8% (267/547). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 13,7% (75/547) bolesnika, a slučajevi 3. stupnja u 3,7% (20/547) bolesnika. Nije prijavljen nijedan slučaj 4. ili 5. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 0,9 mjeseci (raspon: 0,0-17,9). Nuspojave su se povukle u 192 bolesnika (72,2%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 11,6 tjedana (0,1-126,7+). Primijećeni su rijetki slučajevi SJS-a i TEN-a, od kojih su neki završili smrtnim ishodom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Reakcije na infuziju U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija reakcija preosjetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 4,7% (121/2578), uključujući 6 slučajeva 3. stupnja i 2 slučaja 4. stupnja. U bolesnika liječenih nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, incidencija reakcija preosjetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 3,8% (17/448); svi su slučajevi bili 1. ili 2. stupnja težine. Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 2,2% (10/448) bolesnika. Nisu prijavljeni slučajevi 3.-5. stupnja. U bolesnika liječenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, incidencija reakcija preosjetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 4,0% (22/547); svi su slučajevi bili 1. ili 2. stupnja težine. Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 2,4% (13/547) bolesnika. Nisu prijavljeni slučajevi 3.-5. stupnja. Komplikacije alogenog HSCT-a kod klasičnog Hodgkinovog limfoma Kod primjene nivolumaba prije i nakon alogenog HSCT-a prijavljen je brz nastup GVHD-a (vidjeti dio 4.4). Među 49 ocijenjenih bolesnika iz dvaju ispitivanja kod kHL-a koji su bili podvrgnuti alogenom HSCT-u nakon prekida monoterapije nivolumabom, u 13/49 (26,5%) bolesnika prijavljen je akutni GVHD 3. ili 4. stupnja. U tri bolesnika (6%) prijavljen je hiperakutni GVHD, koji se definirao kao akutni GVHD unutar 14 dana nakon infuzije matičnih stanica. U šest bolesnika (12%) je unutar prvih 6 tjedana nakon transplantacije nastupio febrilni sindrom koji je zahtijevao primjenu steroida i za koji nije utvrđen infektivni uzročnik; tri bolesnika odgovorila su na steroide. U jednog se bolesnika razvila venookluzivna bolest jetre; taj je bolesnik umro zbog GVHD-a i zatajenja većeg broja organa. Devet

27

od 49 bolesnika (18,4%) umrlo je zbog komplikacija alogenog HSCT-a nakon liječenja nivolumabom. Medijan praćenja tih 49 bolesnika nakon provedbe alogenog HSCT-a iznosio je 5,6 mjeseci (raspon: 0-19 mjeseci). Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, udio bolesnika kod kojih je došlo do odstupanja 3. ili 4. stupnja od početnih laboratorijskih vrijednosti bio je sljedeći: 5,2% za anemiju (svi slučajevi bili su 3. stupnja), 1,0% za trombocitopeniju, 1,0% za leukopeniju, 10,0% za limfopeniju, 1,1% za neutropeniju, 2,1% za povišene razine alkalne fosfataze, 2,7% za povišene razine AST-a, 2,2% za povišene razine ALT-a, 1,2% za povišene razine ukupnog bilirubina, 0,9% za povišene razine kreatinina, 3,8% za hiperglikemiju, 1,0% za hipoglikemiju, 3,5% za povišene razine amilaze, 7,9% za povišene razine lipaze, 6,4% za hiponatrijemiju, 1,8% za hiperkalijemiju, 1,5% za hipokalijemiju, 1,2% za hiperkalcijemiju, 0,7% za hipermagnezijemiju, 0,5% za hipomagnezijemiju, 0,7% za hipokalcijemiju i 0,1% za hipernatrijemiju. U bolesnika s melanomom liječenih nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, udio bolesnika kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrijednosti do 3. ili 4. stupnja bio je sljedeći: 2,8% za anemiju (svi slučajevi bili su 3. stupnja), 1,2% za trombocitopeniju, 0,5% za leukopeniju, 6,7% za limfopeniju, 0,7% za neutropeniju, 4,3% za povišene razine alkalne fosfataze, 12,4% za povišene razine AST-a, 15,3% za povišene razine ALT-a, 1,2% za povišene razine ukupnog bilirubina, 2,4% za povišene razine kreatinina, 5,3% za hiperglikemiju, 8,7% za povišene razine amilaze, 19,5% za povišene razine lipaze, 1,2% za hipokalcijemiju, 0,2% za hipernatrijemiju i hiperkalcijemiju, 0,5% za hiperkalijemiju, 0,3% za hipermagnezijemiju, 4,8% za hipokalijemiju i 9,5% za hiponatrijemiju. U bolesnika s RCC-om liječenih nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, udio bolesnika kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrijednosti do 3. ili 4. stupnja bio je sljedeći: 3,0% za anemiju (svi slučajevi bili su 3. stupnja), 0,7% za trombocitopeniju, 0,6% za leukopeniju, 5,1% za limfopeniju, 1,1% za neutropeniju, 2,0% za povišene razine alkalne fosfataze, 4,8% za povišene razine AST-a, 6,5% za povišene razine ALT-a, 1,1% za povišene razine ukupnog bilirubina, 2,1% za povišene razine kreatinina, 7,2% za hiperglikemiju, 1,8% za hipoglikemiju, 12,2% za povišene razine amilaze, 20,1% za povišene razine lipaze, 0,4% za hipokalcijemiju,1,3% za hiperkalcijemiju, 2,4% za hiperkalijemiju, 1,1% za hipermagnezijemiju, 0,4% za hipomagnezijemiju, 1,9% za hipokalijemiju i 9,9% za hiponatrijemiju. Imunogenost Među 2022 bolesnika liječena monoterapijom nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svaka 2 tjedna u kojih se mogla odrediti prisutnost protutijela na lijek, njih je 231 (11,4%) bilo pozitivno na protutijela na lijek koja su se razvila tijekom liječenja, dok je 15 bolesnika (0,7%) bilo pozitivno na neutralizirajuća protutijela. Među bolesnicima liječenima nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom u kojih se mogla odrediti prisutnost protutijela na nivolumab, incidencija protutijela na nivolumab iznosila je 26,0% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svaka 3 tjedna te 37,8% uz nivolumab u dozi od 1 mg/kg i ipilimumab u dozi od 3 mg/kg svaka 3 tjedna. Incidencija neutralizirajućih protutijela na nivolumab iznosila je 0,5% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svaka 3 tjedna te 4,6% uz nivolumab u dozi od 1 mg/kg i ipilimumab u dozi od 3 mg/kg svaka 3 tjedna. Među bolesnicima u kojih se mogla odrediti prisutnost protutijela na ipilimumab, incidencija protutijela na ipilimumab kretala se u rasponu od 6,3% do 8,4%, a incidencija neutralizirajućih protutijela na ipilimumab u rasponu od 0% do 0,3%. Iako se klirens nivolumaba povećao za 20% u prisutnosti protutijela na nivolumab, u farmakokinetičkim analizama i analizama odgovora na izloženost nije bilo znakova gubitka djelotvornosti ili promjena u profilu toksičnosti u prisutnosti protutijela na nivolumab ni kod monoterapije ni kod kombinirane terapije.

28

Starije osobe Sveukupno nisu prijavljene razlike u sigurnosti između starijih osoba (≥ 65 godina) i mlađih bolesnika (< 65 godina). Podaci o primjeni u bolesnika s SCCHN-om te adjuvantno liječenih bolesnika s melanomom u dobi od 75 ili više godina preoskudni su da bi se na temelju njih donijeli zaključci o primjeni u toj populaciji (vidjeti dio 5.1). Podaci o primjeni u bolesnika s kHL-om u dobi od 65 ili više godina preoskudni su da bi se na temelju njih donijeli zaključci o primjeni u toj populaciji (vidjeti dio 5.1). Oštećenje funkcije jetre ili bubrega U ispitivanju provedenom kod neplanocelularnog NSCLC-a (CA209057), sigurnosni profil u bolesnika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije na početku ispitivanja bio je usporediv s onim primijećenim u cjelokupnoj populaciji. Ove rezultate treba tumačiti uz oprez zbog male veličine uzoraka unutar podskupina. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V. 4.9 Predoziranje U kliničkim ispitivanjima nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja. U slučaju predoziranja, bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela. ATK oznaka: L01XC17. Mehanizam djelovanja Nivolumab je ljudsko imunoglobulinsko G4 (IgG4) monoklonsko protutijelo (HuMAb), koje se vezuje za receptor programirane stanične smrti-1 (engl. programmed death-1, PD-1) i blokira njegovu interakciju s ligandima PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 je negativan regulator aktivnosti T-stanica za koji se pokazalo da sudjeluje u kontroli imunih odgovora T-stanica. Vezivanje PD-1 s ligandima PD-L1 i PD-L2, koji su eksprimirani u antigen prezentirajućim stanicama i mogu biti eksprimirani na tumorskim stanicama ili drugim stanicama u mikrookolini tumora, dovodi do inhibicije proliferacije T-stanica i lučenja citokina. Nivolumab potencira odgovore T-stanica, uključujući protutumorske odgovore, tako što blokira vezivanje PD-1 za ligande PD-L1 i PD-L2. U singeničnim mišjim modelima blokiranje aktivnosti PD-1 dovelo je do smanjena rasta tumora. Kombinirana inhibicija koju ostvaruju nivolumab (anti-PD-1) i ipilimumab (anti-CTLA-4) dovodi do poboljšanih protutumorskih odgovora kod metastatskog melanoma. U singeničnim mišjim tumorskim modelima, dvojna blokada PD-1 i CTLA-4 dovela je do sinergijskog protutumorskog djelovanja. Klinička djelotvornost i sigurnost Temeljem rezultata modeliranja djelotvornosti i sigurnosti povezanih s određenom dozom/izloženošću, nema klinički značajnih razlika u djelotvornosti i sigurnosti između nivolumaba u dozi od 240 mg svaka 2 tjedna i u dozi od 3 mg/kg svaka 2 tjedna. Nadalje, na temelju tih odnosa nisu utvrđene klinički značajne razlike između doze nivolumaba od 480 mg svaka 4 tjedna i doze od 3 mg/kg svaka 2 tjedna kod adjuvantnog liječenja melanoma te liječenja uznapredovalog melanoma i uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica.

29

Melanom Liječenje uznapredovalog melanoma Randomizirano ispitivanje faze 3 naspram dakarbazina (CA209066) Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivane su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 (CA209066). U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) s potvrđenim, prethodno neliječenim melanomom stadija III ili IV s divljim tipom gena BRAF i funkcionalnim ECOG statusom od 0 ili 1. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, melanomom oka te aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama. Ukupno je 418 bolesnika bilo randomizirano u skupine koje su primile ili nivolumab (n = 210) u dozi od 3 mg/kg, primijenjen intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna, ili dakarbazin (n = 208) u dozi od 1000 mg/m2 svaka 3 tjedna. Randomizacija je bila stratificirana prema tumorskom PD-L1 statusu i metastatskom stadiju (M0/M1a/M1b naspram M1c). Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna klinička korist ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Liječenje nakon progresije bolesti bilo je dopušteno u onih bolesnika u kojih je bila primjetna klinička korist i u kojih ispitivani lijek, prema ocjeni ispitivača, nije imao značajnih štetnih učinaka. Procjene tumora prema verziji 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) provedene su 9 tjedana nakon randomizacije, a zatim svakih 6 tjedana tijekom prve godine te svakih 12 tjedana nakon toga. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS i stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema ocjeni ispitivača. Početne su značajke bile ravnomjerno raspoređene između skupina. Medijan dobi iznosio je 65 godina (raspon: 18-87), 59% bolesnika bili su muškarci, a 99,5% njih bijelci. Većina je bolesnika imala funkcionalni ECOG status 0 (64%) ili 1 (34%). Šezdeset i jedan posto bolesnika je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest stadija M1c. Sedamdeset i četiri posto bolesnika imalo je kožni melanom, a 11% melanom sluznice; 35% bolesnika imalo je melanom pozitivan na PD-L1 (ekspresija na tumorskoj staničnoj membrani ≥ 5%). Šesnaest posto bolesnika prethodno je primalo adjuvantnu terapiju; najčešća adjuvantna terapija bila je liječenje interferonom (9%). Četiri posto bolesnika imalo je metastaze u mozgu u anamnezi, a u 37% bolesnika vrijednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN-a. Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na Slici 1.

30

Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje za OS (CA209066)

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab

210 185 150 105 45 8 0 Dakarbazin

208 177 123 82 22 3 0

──∆─── Nivolumab (događaji: 50/210), medijan i 95% CI: ND - - -- - - Dakarbazin (događaji: 96/208), medijan i 95% CI: 10,84 (9,33; 12,09) Opaženi korisni učinci na OS dosljedno se primjećuju u svim podskupinama bolesnika, uključujući početni funkcionalni ECOG status, metastatski stadij, metastaze u mozgu u anamnezi i početnu vrijednost LDH. Korisni učinci na preživljenje bili su primjetni neovisno o tome jesu li bolesnici imali tumore koji su se smatrali PD-L1 negativnima ili PD-L1 pozitivnima (granična vrijednost za ekspresiju na tumorskoj membrani od 5% ili 10%). Dostupni podaci pokazuju da je nastup učinka nivolumaba odgođen, pa će se korist od liječenja nivolumabom u odnosu na kemoterapiju možda primijetiti tek za 2-3 mjeseca. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 8.

Vje

roja

tnos

t pre

živl

jenj

a

31

Tablica 8: Rezultati za djelotvornost (CA209066) nivolumab

(n = 210)dakarbazin

(n = 208) Ukupno preživljenje Događaji 50 (23,8%) 96 (46,2%)

Omjer hazarda 0,4299,79% CI (0,25; 0,73)

95% CI (0,30; 0,60)p-vrijednost < 0,0001

Medijan (95% CI) nije postignut 10,8 (9,33; 12,09) Stopa (95% CI) Nakon 6 mjeseci 84,1 (78,3; 88,5) 71,8 (64,9; 77,6) Nakon 12 mjeseci 72,9 (65,5; 78,9) 42,1 (33,0; 50,9) Preživljenje bez progresije bolesti

Događaji 108 (51,4%) 163 (78,4%) Omjer hazarda 0,43

95% CI (0,34; 0,56)p-vrijednost < 0,0001

Medijan (95% CI) 5,1 (3,48; 10,81) 2,2 (2,10; 2,40) Stopa (95% CI) Nakon 6 mjeseci 48,0 (40,8; 54,9) 18,5 (13,1; 24,6) Nakon 12 mjeseci 41,8 (34,0; 49,3) ND Objektivan odgovor 84 (40,0%) 29 (13,9%)

(95% CI) (33,3; 47,0) (9,5; 19,4) Omjer vjerojatnosti (95% CI) 4,06 (2,52; 6,54)

p-vrijednost < 0,0001

Potpun odgovor 16 (7,6%) 2 (1,0%) Djelomičan odgovor 68 (32,4%) 27 (13,0%) Stabilna bolest 35 (16,7%) 46 (22,1%) Medijan trajanja odgovora Mjeseci (raspon) nije postignut (0+ - 12.5+) 6,0 (1,1 - 10,0+) Medijan vremena do odgovora

Mjeseci (raspon) 2,1 (1,2 - 7,6) 2,1 (1,8 - 3,6) '+' označava cenzurirano opažanje Randomizirano ispitivanje faze 3 naspram kemoterapije (CA209037) Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivane su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209037). U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici u kojih je došlo do progresije tijekom ili nakon liječenja ipilimumabom, kao i oni pozitivni na mutaciju BRAF V600 koji su doživjeli progresiju tijekom ili nakon terapije inhibitorom BRAF kinaze. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili melanomom oka, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, kao ni bolesnici koji su u anamnezi imali prethodnu pojavu nuspojava visokog stupnja (4. stupnja prema CTCAE v4.0) povezanih s liječenjem ipilimumabom, izuzev mučnine, umora, reakcija na infuziju ili endokrinopatija koje su se povukle. Ukupno je 405 bolesnika bilo randomizirano u skupine koje su primale ili nivolumab (n = 272) u dozi od 3 mg/kg primijenjenoj intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna ili kemoterapiju (n = 133), koja se, sukladno izboru ispitivača, sastojala ili od dakarbazina (1000 mg/m2 svaka 3 tjedna) ili od

32

karboplatina (AUC 6 svaka 3 tjedna) i paklitaksela (175 mg/m2 svaka 3 tjedna). Randomizacija je bila stratificirana prema BRAF i tumorskom PD-L1 statusu te najboljem odgovoru na prethodno liječenje ipilimumabom. Koprimarne mjere ishoda za djelotvornost bile su potvrđen ORR u prvih 120 bolesnika liječenih nivolumabom, koji je mjerilo neovisno povjerenstvo za ocjenu radioloških nalaza (engl. independent radiology review committee, IRRC) sukladno verziji 1.1. RECIST kriterija, te usporedba OS-a uz nivolumab u odnosu na kemoterapiju. Dodatne mjere ishoda uključivale su trajanje odgovora i vrijeme njegova nastupa. Medijan dobi iznosio je 60 godina (raspon: 23-88). Šezdeset i četiri posto bolesnika bili su muškarci, a 98% bili su bijelci. 61% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 39% funkcionalni ECOG status 1. Većina (75%) bolesnika je pri uključivanju u ispitivanje imala bolest stadija M1c. Sedamdeset i tri posto bolesnika imalo je kožni melanom, a 10% melanom sluznice. 27% bolesnika prethodno je primilo 1 režim sistemskog liječenja, 51% bolesnika primilo je 2, a njih 21% primilo je > 2 režima sistemskog liječenja. Dvadeset i dva posto bolesnika imalo je tumore s pozitivnim nalazom testa na mutaciju gena BRAF, a 50% bolesnika imalo je tumore koji su se smatrali pozitivnima na PD-L1. Šezdeset i četiri posto bolesnika nije ostvarilo kliničku korist (potpun odgovor/djelomičan odgovor ili stabilnu bolest) tijekom prethodnog liječenja ipilimumabom. Početne su značajke bile ravnomjerno raspoređene između skupina, osim udjela bolesnika koji su u anamnezi imali metastaze u mozgu (19% u skupini liječenoj nivolumabom i 13% u skupini liječenoj kemoterapijom) i bolesnika čija je vrijednost LDH na početku ispitivanja bila veća od GGN-a (51% u skupini liječenoj nivolumabom i 35% u skupini liječenoj kemoterapijom). U trenutku ove završne analize ORR-a analizirani su rezultati prikupljeni u 120 bolesnika liječenih nivolumabom i 47 bolesnika liječenih kemoterapijom koji su bili praćeni tijekom najmanje 6 mjeseci. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 9. Tablica 9: Najbolji ukupan odgovor, vrijeme i trajanje odgovora (CA209037)

nivolumab (n = 120)

kemoterapija (n = 47)

Potvrđen objektivan odgovor (IRRC) 38 (31,7%) 5 (10,6%) (95% CI) (23,5; 40,8) (3,5; 23,1)

Potpun odgovor 4 (3,3%) 0 Djelomičan odgovor 34 (28,3%) 5 (10,6%) Stabilna bolest 28 (23,3%) 16 (34,0%) Medijan trajanja odgovora Mjeseci (raspon) nije postignut 3,6 (nije dostupan) Medijan vremena do odgovora Mjeseci (raspon) 2,1 (1,6-7,4) 3,5 (2,1-6,1) Dostupni podaci pokazuju da je nastup učinka nivolumaba odgođen, pa će se korist od liječenja nivolumabom u odnosu na kemoterapiju možda primijetiti tek za 2-3 mjeseca. Ažurirana analiza (nakon 24 mjeseca praćenja) Među svim randomiziranim bolesnicima ORR je iznosio 27,2% (95% CI: 22,0; 32,9) u skupini koja je primala nivolumab te 9,8% (95% CI: 5,3; 16,1) u skupini koja je primala kemoterapiju. Medijan trajanja odgovora iznosio je 31,9 mjeseci (raspon: 1,4+-31,9) odnosno 12,8 mjeseci (raspon: 1,3+-13,6+). Omjer hazarda za PFS uz nivolumab naspram kemoterapije iznosio je 1,03 (95% CI: 0,78; 1,36). ORR i PFS ocijenio je IRRC prema verziji 1.1 RECIST kriterija. Nije primijećena statistički značajna razlika između nivolumaba i kemoterapije u završnoj analizi OS-a. Primarna analiza OS-a nije bila prilagođena za uključivanje kasnijih terapija u 54 (40,6%) bolesnika u skupini liječenoj kemoterapijom koja je kasnije primala anti-PD1 liječenje. Ometajući

33

faktori kod analize OS-a mogu biti slučajevi koji su ispali iz liječenja (engl. dropout), neusklađenost kasnijih terapija i razlike u početnim značajkama. Loše prognostičke faktore (povišene vrijednosti LDH i metastaze u mozgu) imalo je više bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom nego u skupini koja je primala kemoterapiju. Djelotvornost prema BRAF statusu: Objektivni odgovori na nivolumab (prema definiciji koprimarne mjere ishoda) primijećeni su u bolesnika koji su imali melanom pozitivan ili negativan na mutaciju gena BRAF. ORR u podskupini pozitivnoj na mutaciju gena BRAF iznosio je 17% (95% CI: 8,4; 29,0) uz nivolumab te 11% (95% CI: 2,4; 29,2) uz kemoterapiju, a u podskupini s divljim tipom gena BRAF 30% (95% CI: 24,0; 36,7) odnosno 9% (95% CI: 4,6; 16,7). Omjer hazarda za PFS uz nivolumab u odnosu na kemoterapiju iznosio je 1,58 (95% CI: 0,87; 2,87) u bolesnika pozitivnih na mutaciju gena BRAF te 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) u bolesnika s divljim tipom gena BRAF. Omjer hazarda za OS uz nivolumab u odnosu na kemoterapiju iznosio je 1,32 (95% CI: 0,75; 2,32) u bolesnika pozitivnih na mutaciju gena BRAF te 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) u bolesnika s divljim tipom gena BRAF. Djelotvornost prema tumorskoj ekspresiji PD-L1: Objektivni odgovori na nivolumab primijećeni su neovisno o tumorskoj ekspresiji PD-L1. Međutim, uloga ovog biološkog biljega (tumorske ekspresije PD-L1) nije posve razjašnjena. U bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1%, ORR je iznosio 33,5% uz nivolumab (n = 179; 95% CI: 26,7; 40,9) te 13,5% uz kemoterapiju (n = 74; 95% CI: 6,7; 23,5). U bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 < 1%, ORR je prema ocjeni IRRC-a iznosio 13,0% (n = 69; 95% CI: 6,1; 23,3) odnosno 12,0% (n = 25; 95% CI: 2,5; 31,2). Omjer hazarda za PFS uz nivolumab u usporedbi s kemoterapijom iznosio je 0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1% te 1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 < 1%. Omjer hazarda za OS uz nivolumab u usporedbi s kemoterapijom iznosio je 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96), u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1 te 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 < 1%. Ove analize podskupina treba interpretirati uz oprez s obzirom na male veličine podskupina i nepostojanje statistički značajne razlike za OS u cijeloj randomiziranoj populaciji. Otvoreno ispitivanje povećanja doze faze 1 (MDX1106-03) Sigurnost i podnošljivost nivolumaba ocjenjivane su u otvorenom ispitivanju povećanja doze faze 1, u kojem su sudjelovali bolesnici s različitim vrstama tumora, uključujući maligni melanom. Među 306 prethodno liječenih bolesnika uključenih u ispitivanje, njih 107 imalo je melanom te je primalo nivolumab u dozi od 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg ili 10 mg/kg tijekom najviše 2 godine. U toj je populaciji bolesnika objektivan odgovor prijavljen u 33 bolesnika (31%), a medijan trajanja odgovora iznosio je 22,9 mjeseci (95% CI: 17,0; nije postignut). Medijan PFS-a iznosio je 3,7 mjeseci (95% CI: 1,9; 9,3). Medijan OS-a iznosio je 17,3 mjeseca (95% CI: 12,5; 37,8), a procijenjena stopa OS-a iznosila je 42% (95% CI: 32, 51) nakon 3 godine, 35% (95% CI: 26, 44) nakon 4 godine te 34% (95% CI: 25, 43) nakon 5 godina (minimalno praćenje od 45 mjeseci). Ispitivanje faze 2 sa samo jednom skupinom (CA209172) Ispitivanje CA209172 bilo je otvoreno ispitivanje monoterapije nivolumabom sa samo jednom skupinom, provedeno u bolesnika s metastatskim melanomom stadija III (neresektabilnim) ili stadija IV nakon prethodnog liječenja koje je uključivalo anti-CTLA-4 monoklonsko protutijelo. Sigurnost je bila primarna mjera ishoda, dok je djelotvornost bila jedna od sekundarnih mjera ishoda. Od 1008 liječenih bolesnika, 103 (10%) bolesnika imala su očni/uvealni melanom, njih 66 (7%) imalo je funkcionalni ECOG status 2, 165 (16%) bolesnika imalo je liječene i neliječene asimptomatske metastaze u SŽS-u, 13 (1,3%) bolesnika imalo je liječene leptomeningealne metastaze, 25 (2%) bolesnika imalo je autoimunu bolest, a 84 (8%) bolesnika imala su imunološki uzrokovane

34

nuspojave 3. - 4. stupnja pri prethodnom liječenju anti-CTLA-4 terapijom. Ni u jednog liječenog bolesnika nisu pronađeni novi sigurnosni signali, a cjelokupan sigurnosni profil nivolumaba bio je sličan u svim podskupinama. Rezultati za djelotvornost utemeljeni na stopama odgovora u 12. tjednu prema ocjeni ispitivača prikazani su u Tablici 10 u nastavku.

Tablica 10: Stopa odgovora u 12. tjednu – u svih bolesnika pogodnih za ocjenu i prema podskupinama (CA209172) Ukupno Očni/

uvealni melanom

Funkcionalni ECOG status 2

Metastaze u SŽS-u

Autoimuna bolest

Imunološki uzrokovane nuspojave 3. - 4. stupnja

kod anti-CTLA-4 terapije

N (%)a

161/588 (27,4)

4/61 (6,6)

4/20 (20,0)

20/73 (27,4)

3/16 (18,8)

13/46 (28,3)

a Odgovori su ocijenjeni prema verziji 1.1. RECIST kriterija za 588/1008 (58,3%) bolesnika koji su nastavili liječenje tijekom 12 tjedana i u kojih je u 12. tjednu provedeno kontrolno oslikavanje.

Randomizirano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom ili nivolumaba u monoterapiji naspram monoterapije ipilimumabom (CA209067) Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg ili nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u monoterapiji naspram monoterapije ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivane su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 (CA209067). Razlike između dviju skupina čija je terapija uključivala nivolumab ocjenjivale su se opisno. U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici s potvrđenim neresektabilnim melanomom stadija III ili IV. Bolesnici su morali imati funkcionalni ECOG status 0 ili 1. U ispitivanje su bili uključeni bolesnici koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za liječenje raka za neresektabilan ili metastatski melanom. Prethodna adjuvantna ili neoadjuvantna terapija bila je dopuštena ako je završila najmanje 6 tjedana prije randomizacije. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, očnim/uvealnim melanomom, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama. Ukupno je 945 bolesnika bilo randomizirano u skupine koje su primale nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom (n = 314), nivolumab u monoterapiji (n = 316) ili ipilimumab u monoterapiji (n = 315). Bolesnici u skupini liječenoj kombiniranom terapijom primali su nivolumab u dozi od 1 mg/kg primijenjenoj intravenski tijekom 60 minuta te ipilimumab u dozi od 3 mg/kg primijenjenoj intravenski tijekom 90 minuta svaka 3 tjedna kod prve 4 doze, nakon čega je uslijedila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svaka 2 tjedna. Bolesnici u skupini liječenoj nivolumabom u monoterapiji primali su nivolumab u dozi od 3 mg/kg svaka 2 tjedna. Bolesnici u usporednoj skupini intravenski su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg ili placebo koji je formulacijom odgovarao nivolumabu svaka 3 tjedna kod prve 4 doze, nakon čega je uslijedila primjena placeba svaka 2 tjedna. Randomizacija je bila stratificirana prema ekspresiji PD-L1 (ekspresija na tumorskoj staničnoj membrani ≥ 5% naspram < 5%), BRAF statusu te metastatskom stadiju prema klasifikaciji Američkog udruženja za rak (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna klinička korist ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Procjene tumora provedene su 12 tjedana nakon randomizacije, a zatim svakih 6 tjedana tijekom prve godine te svakih 12 tjedana nakon toga. Primarne mjere ishoda bile su preživljenje bez progresije bolesti i OS. Ocjenjivali su se i ORR te trajanje odgovora. Početne su značajke bile ravnomjerno raspoređene između sve tri liječene skupine. Medijan dobi iznosio je 61 godinu (raspon: 18-90 godina), 65% bolesnika bili su muškarci, a 97% njih bijelci. Funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (73%) ili 1 (27%). Većina bolesnika imala je bolest stadija IV prema AJCC klasifikaciji (93%); 58% bolesnika je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest stadija M1c. Dvadeset i dva posto bolesnika prethodno je primalo adjuvantnu terapiju. Trideset i dva posto bolesnika imalo je melanom pozitivan na mutaciju BRAF; 26,5% bolesnika imalo je ekspresiju PD-L1 na tumorskoj staničnoj membrani ≥ 5%. Četiri posto bolesnika imalo je metastaze u mozgu u anamnezi, a u 36% bolesnika vrijednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN-a. Bolesnici s mjerljivom tumorskom ekspresijom PD-L1 bili su ravnomjerno raspodijeljeni u sve tri liječene skupine. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

35

U trenutku provođenja primarne analize (nakon praćenja od minimalno 9 mjeseci) medijan PFS-a iznosio je 6,9 mjeseci u skupini liječenoj nivolumabom u usporedbi s 2,9 mjeseci u skupini liječenoj ipilimumabom (HR = 0,57; 99,5% CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). U skupini koja je primala nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom medijan PFS-a iznosio je 11,5 mjeseci, dok je u onoj koja je primala ipilimumab iznosio 2,9 mjeseci (HR = 0,42; 99,5% CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001). Rezultati za PFS iz opisne analize (uz minimalno praćenje od 60 mjeseci) prikazani su na Slici 2 (cjelokupna randomizirana populacija), Slici 3 (granična vrijednost tumorske ekspresije PD-L1 od 5%) i Slici 4 (granična vrijednost tumorske ekspresije PD-L1 od 1%). Slika 2: Preživljenje bez progresije bolesti (CA209067)

Preživljenje bez progresije bolesti prema ispitivaču (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

314 174 136 124 110 101 95 90 82 76 45 2 0 Nivolumab

316 151 120 106 97 84 78 73 68 65 40 1 0 Ipilimumab

315 78 46 34 31 28 21 18 17 15 11 1 0 - - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 182/314), medijan i 95% CI: 11,50 (8,74; 19,32).

Stopa PFS-a nakon 12 mjeseci i 95% CI: 49% (44, 55); stopa PFS-a nakon 60 mjeseci i 95% CI: 36% (32, 42)

──∆─── Nivolumab (događaji: 203/316), medijan i 95% CI: 6,93 (5,13; 10,18). Stopa PFS-a nakon 12 mjeseci i 95% CI: 42% (36, 47); stopa PFS-a nakon 60 mjeseci i 95% CI: 29% (24, 35)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 261/315), medijan i 95% CI: 2,86 (2,79; 3,15). Stopa PFS-a nakon 12 mjeseci i 95% CI: 18% (14, 23); stopa PFS-a nakon 60 mjeseci i 95% CI: 8% (5, 12)

Nivolumab+ipilimumab naspram ipilimumaba - omjer hazarda i 95% CI: 0,42 (0,35; 0,51) Nivolumab naspram ipilimumaba - omjer hazarda i 95% CI: 0,53 (0,44; 0,64) Nivolumab+ipilimumab naspram nivolumaba - omjer hazarda i 95% CI: 0,79 (0,64; 0,96)

Vje

roja

tnos

t pre

živl

jenj

a be

z pr

ogre

sije

bo

lest

i

36

Slika 3: Preživljenje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1: granična vrijednost od 5% (CA209067)

Ekspresija PD-L1 < 5%

Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 123/210), medijan i 95% CI: 11,17 (7,98; 17,51)

──∆─── Nivolumab (događaji:136/208), medijan i 95% CI: 5,39 (2,96; 7,13) - - -- - - Ipilimumab (događaji: 171/202), medijan i 95% CI: 2,83 (2,76; 3,02) Nivolumab+ipilimumab naspram ipilimumaba - omjer hazarda i 95% CI: 0,42 (0,33; 0,53) Nivolumab naspram ipilimumaba - omjer hazarda i 95% CI: 0,54 (0,43; 0,68) Nivolumab+ipilimumab naspram nivolumaba - omjer hazarda i 95% CI: 0,77 (0,60; 0,98)

Ekspresija PD-L1 ≥ 5%


Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab 210 113 87 78 71 64 59 55 52 49 33 2 0 Nivolumab 208 91 73 66 60 50 48 45 40 38 23 1 0 Ipilimumab 202 45 26 19 18 16 14 13 12 10 6 0 0

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

68 44 35 33 28 27 26 25 22 19 7 0 0 Nivolumab

80 52 41 36 33 30 27 25 25 24 15 0 0 Ipilimumab

75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 1 0

Vje

roja

tnos

t pre

živl

jenj

a be

z pr

ogre

sije

bol

esti

V

jero

jatn

ost p

reži

vlje

nja

bez

prog

resi

je b

oles

ti

37

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 36/68), medijan i 95% CI: 22,11 (9,72; ND) ──∆─── Nivolumab (događaji: 46/80), medijan i 95% CI: 22,34 (9,46; 40,02) - - -- - - Ipilimumab (događaji: 60/75), medijan i 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21)

Nivolumab+ipilimumab naspram ipilimumaba - omjer hazarda i 95% CI: 0,37 (0,24; 0,56) Nivolumab naspram ipilimumaba - omjer hazarda i 95% CI: 0,42 (0,28; 0,62) Nivolumab+ipilimumab naspram nivolumaba - omjer hazarda i 95% CI: 0,89 (0,57; 1,37) Slika 4: Preživljenje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1: granična vrijednost od 1% (CA209067)



- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 73/123), medijan i 95% CI: 11,17 (6,93; 22,18) ──∆─── Nivolumab (događaji: 82/117), medijan i 95% CI: 2,83 (2,76; 5,62) - - -- - - Ipilimumab (događaji: 94/113), medijan i 95% CI: 2,76 (2,66; 2,86)

Nivolumab+ipilimumab naspram ipilimumaba - omjer hazarda i 95% CI: 0,39 (0,29; 0,54) Nivolumab naspram ipilimumaba - omjer hazarda i 95% CI: 0,59 (0,44; 0,80) Nivolumab+ipilimumab naspram nivolumaba - omjer hazarda i 95% CI: 0,66 (0,48; 0,91)



Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab 123 65 51 46 41 38 36 33 30 28 21 1 0

Nivolumab 117 44 35 33 30 25 23 20 17 15 8 0 0

Ipilimumab 113 20 12 9 9 7 5 5 4 3 3 0 0

Broj ispitanika pod rizikomNivolumab + ipilimumab 155 92 71 65 58 53 49 47 44 40 19 1 0

Vje

roja

tnos

t pre

živl

jenj

a be

z pr

ogre

sije

bol

esti

Vje

roja

tnos

t pre

živl

jenj

a be

z pr

ogre

sije

bol

esti

38

- - -*- - - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 86/155), medijan i 95% CI: 16,13 (8,90; 39,06) ──∆─── Nivolumab (događaji: 100/171), medijan i 95% CI: 16,20 (8,11; 27,66) - - -- - - Ipilimumab (događaji: 137/164), medijan i 95% CI: 3,48 (2,83; 4,17) Nivolumab+ipilimumab naspram ipilimumaba - omjer hazarda i 95% CI: 0,41 (0,31; 0,54) Nivolumab naspram ipilimumaba - omjer hazarda i 95% CI: 0,45 (0,35; 0,58) Nivolumab+ipilimumab naspram nivolumaba - omjer hazarda i 95% CI: 0,91 (0,68; 1,22) Završna (primarna) analiza OS-a provedena je nakon što su svi bolesnici praćeni najmanje 28 mjeseci. Nakon 28 mjeseci medijan OS-a nije postignut u skupini koja je primala nivolumab, dok je u onoj liječenoj ipilimumabom iznosio 19,98 mjeseci (HR = 0,63; 98% CI: 0,48; 0,81; p-vrijednost: < 0,0001). Medijan OS-a nije postignut u skupini koja je primala ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom u usporedbi s onom liječenom ipilimumabom (HR = 0,55; 98% CI: 0,42; 0,72; p-vrijednost: < 0,0001). Rezultati za OS dobiveni u dodatnoj opisnoj analizi provedenoj nakon minimalnog praćenja od 60 mjeseci pokazuju ishode koji odgovaraju prvobitnoj primarnoj analizi. Rezultati za OS dobiveni ovom analizom nakon praćenja prikazani su na Slici 5 (svi randomizirani bolesnici), Slikama 6 i 7 (uz graničnu vrijednost tumorske ekspresije PD-L1 od 5% odnosno 1%). Analiza OS-a nije bila prilagođena za uključivanje kasnijih terapija. Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 34,7% bolesnika u skupini liječenoj kombiniranom terapijom, 48,1% bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom u monoterapiji te 65,7% bolesnika u skupini liječenoj ipilimumabom. Naknadnu imunoterapiju (uključujući anti-PD1 terapiju, anti-CTLA-4 protutijela ili neku drugu imunoterapiju) primilo je 17,5% bolesnika u skupini liječenoj kombiniranom terapijom, 33,2% bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom u monoterapiji te 47,3% bolesnika u skupini liječenoj ipilimumabom. Slika 5: Ukupno preživljenje (CA209067) – minimalno praćenje od 60 mjeseci


Nivolumab 171 99 79 69 63 55 52 50 48 47 30 1 0

Ipilimumab 164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 8 1 0

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab+ipilimumab

314 265 227 210 199 187 179 169 163 157 150 14 0

Nivolumab

316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 130 14 0

Ipilimumab

315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 73 12 0

Vje

roja

tnos

t uku

pnog

pre

živl

jenj

a

39

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 152/314), medijan i 95% CI: ND (38,18; ND)

Stopa OS-a i 95% CI nakon 12 mjeseci: 73% (68, 78), 24 mjeseca: 64% (59, 69), 36 mjeseci: 58% (52, 63) i 60 mjeseci: 52% (46, 57)

──∆─── Nivolumab (događaji: 176/316), medijan i 95% CI: 36,93 mjeseca (28,25; 58,71) Stopa OS-a i 95% CI nakon 12 mjeseci: 74% (69, 79), 24 mjeseca: 59% (53, 64), 36 mjeseci: 52% (46, 57) i 60 mjeseci: 44% (39, 50)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 230/315), medijan i 95% CI: 19,94 mjeseca (16,85; 24,61) Stopa OS-a i 95% CI nakon 12 mjeseci: 67% (61, 72), 24 mjeseca: 45% (39, 50), 36 mjeseci: 34% (29, 39) i 60 mjeseci: 26% (22, 31)

Nivolumab+ipilimumab naspram ipilimumaba - HR (95% CI): 0,63 (0,52; 0,76) Nivolumab naspram ipilimumaba - HR (95% CI): 0,52 (0,42; 0,64) Nivolumab+ipilimumab naspram nivolumaba - HR (95% CI): 0,83 (0,67; 1,03)

Slika 6: Ukupno preživljenje prema ekspresiji PD-L1: granična vrijednost od 5% (CA209067) - Minimalno praćenje od 60 mjeseci



- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 103/210), medijan i 95% CI: ND (32,72; ND) ──∆─── Nivolumab (događaji: 117/208), medijan i 95% CI: 35,94 mjeseca (23,06; 59,24.) - - -- - - Ipilimumab (događaji: 154/202), medijan i 95% CI: 18,40 mjeseci (13,70; 22,51)

Nivolumab+ipilimumab naspram ipilimumaba - HR (95% CI): 0,50 (0,39; 0,65) Nivolumab naspram ipilimumaba - HR (95% CI): 0,62 (0,49; 0,79)

Nivolumab+ipilimumab naspram nivolumaba - HR (95% CI): 0,81 (0,62; 1,06)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab+ipilimumab 210 178 146 139 130 123 116 109 106 103 101 9 0 Nivolumab 208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 82 9 0 Ipilimumab 202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 45 5 0

Vje

roja

tnos

t uku

pnog

pre

živl

jenj

a

40



- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 30/68), medijan i 95% CI: ND (39,06; ND)

──∆─── Nivolumab (događaji: 41/80), medijan i 95% CI: 61,57 mjeseci (33,64; ND) - - -- - - Ipilimumab (događaji: 50/75), medijan i 95% CI: 28,88 mjeseci (18,10; 44,16) Nivolumab+ipilimumab naspram ipilimumaba - HR (95% CI): 0,58 (0,37; 0,91) Nivolumab naspram ipilimumaba - HR (95% CI): 0,63 (0,42; 0,96)


Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab+ipilimumab 68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 33 2 0 Nivolumab 80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 5 0 Ipilimumab 75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 5 0

Vje

roja

tnos

t uku

pnog

pre

živl

jenj

a

41

Slika 7: Ukupno preživljenje prema ekspresiji PD-L1: granična vrijednost od 1% (CA209067) – minimalno praćenje od 60 mjeseci



Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab+ipilimumab

123 102 82 79 74 70 65 63 62 61 59 6 0 Nivolumab

117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 5 0 Ipilimumab

113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 3 0

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 62/123), medijan i 95% CI: 61,44 (26,45; ND) ──∆─── Nivolumab (događaji: 74/117), medijan i 95% CI: 23,46 mjeseci (13,01; 36,53)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 86/113), medijan i 95% CI: 18,56 mjeseci (13,67; 23,20) Nivolumab+ipilimumab naspram ipilimumaba - HR (95% CI): 0,53 (0,38; 0,74) Nivolumab naspram ipilimumaba - HR (95% CI): 0,77 (0,56; 1,05) Nivolumab+ipilimumab naspram nivolumaba - HR (95% CI): 0,69 (0,50; 0,97)



Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab+ipilimumab 155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 75 5 0

Nivolumab 171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 82 9 0

Ipilimumab 164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 40 7 0

Vje

roja

tnos

t uku

pnog

pre

živl

jenj

a V

jero

jatn

ost u

kupn

og p

reži

vlje

nja

42

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 71/155), medijan i 95% CI: ND (39,06; ND) ──∆─── Nivolumab (događaji: 84/171), medijan i 95% CI: 66,99 (39,00; ND)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 118/164), medijan i 95% CI: 21,49 mjeseci (16,85; 29,08) Nivolumab+ipilimumab naspram ipilimumaba - HR (95% CI): 0,51 (0,38; 0,69) Nivolumab naspram ipilimumaba - HR (95% CI): 0,53 (0,40; 0,70)


Minimalno praćenje za analizu ORR-a iznosilo je 60 mjeseci. Odgovori su sažeto prikazani u Tablici 11.

Tablica 11: Objektivan odgovor (CA209067)

nivolumab + ipilimumab

(n = 314)

nivolumab (n = 316)

ipilimumab

(n = 315)Objektivan odgovor 183 (58%) 141 (45%) 60 (19%)

(95% CI) (52,6; 63,8) (39,1; 50,3) (14,9; 23,8)

Omjer izgleda (naspram ipilimumaba) 6,35 3,5

(99,5% CI) (4,38; 9,22) (2,46; 5,10)

Potpun odgovor 69 (22%) 60 (19%) 18 (6%)

Djelomičan odgovor (PR) 114 (36%) 81 (26%) 42 (13%)

Stabilna bolest (SD) 38 (12%) 30 (10%) 69 (22%)

Trajanje odgovora

Medijan (raspon), mjeseci Nije postignut

(0-65,2) Nije postignut

(0-63,3) 14,39

(0-61,9)

Udio s trajanjem ≥ 12 mjeseci 67% 71% 47%

Udio s trajanjem ≥ 24 mjeseci 57% 55% 36%

ORR (95% CI) prema tumorskoj ekspresiji PD-L1

< 5% 56% (48,7; 62,5)

n = 210 43% (36; 49,8)

n = 208 18% (12,8; 23,8)

n = 202

≥ 5% 72% (59,9; 82,3)

n = 68 58% (45,9; 68,5)

n = 80 21% (12,7; 32,3)

n = 75

< 1% 54% (44,4; 62,7)

n = 123 36% (27,2; 45,3)

n = 117 18% (11,2; 26,0)

n = 113

≥ 1% 65% (56,4; 72)

n = 155 54% (46,6; 62)

n = 171 20% (13,7; 26,4)

n = 164

Obje skupine čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su značajne korisne učinke na PFS i OS te veći ORR u odnosu na monoterapiju ipilimumabom. Opaženi rezultati za PFS nakon 18 mjeseci praćenja te rezultati za ORR i OS nakon 28 mjeseci praćenja bili su dosljedno primijećeni u svim podskupinama bolesnika, uključujući početni funkcionalni ECOG status, BRAF status, metastatski stadij, dob, metastaze u mozgu u anamnezi i početnu vrijednost LDH. Ovi su se opaženi rezultati za OS održali i nakon minimalnog praćenja od 60 mjeseci. Među 131 bolesnikom koji je nakon 28 mjeseci praćenja prekinuo liječenje kombiniranom terapijom zbog nuspojave, ORR je iznosio 71% (93/131), 20% (26/131) bolesnika ostvarilo je potpuni odgovor, a medijan OS-a nije postignut. Obje skupine čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su veće stope objektivnog odgovora nego skupina liječena samo ipilimumabom, neovisno o razini ekspresije PD-L1. ORR je nakon 60 mjeseci praćenja bio veći uz kombinaciju nivolumaba i ipilimumaba nego uz monoterapiju nivolumabom kod svih razina tumorske ekspresije PD-L1 (Tablica 11), a najbolji ukupni odgovor bio je potpuni odgovor u korelaciji s poboljšanom stopom preživljenja.

43

Nakon 60 mjeseci praćenja medijan trajanja odgovora u bolesnika s razinom tumorske ekspresije PD-L1 ≥ 5% nije postignut u skupini liječenoj kombiniranom terapijom (raspon: 18,07 - ND), kao ni u onoj koja je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 26,71 - ND), dok je u skupini liječenoj ipilimumabom iznosio 31,28 mjeseci (raspon: 6,08 - ND). Medijan trajanja odgovora u bolesnika s razinom tumorske ekspresije PD-L1 < 5% nije postignut u skupini liječenoj kombiniranom terapijom (raspon: 40,08-ND), kao ni u onoj koja je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 50,43 - ND), dok je u skupini koja je primala monoterapiju ipilimumabom iznosio 12,75 mjeseci (raspon: 5,32 - 53,65). Ne može se pouzdano ustanoviti jasna granična vrijednost za ekspresiju PD-L1 kada se razmatraju relevantne mjere ishoda u smislu tumorskog odgovora, PFS-a i OS-a. Rezultati eksploracijskih multivarijantnih analiza identificirali su značajke bolesnika i tumora (funkcionalni ECOG status, metastatski stadij, početnu vrijednost LDH, BRAF status, PD-L1 status i spol) koje mogu utjecati na preživljenje. Djelotvornost prema BRAF statusu: Nakon 60 mjeseci praćenja, bolesnici pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s divljim tipom gena BRAF randomizirani za liječenje nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom imali su medijan PFS-a od 16,76 mjeseci (95% CI: 8,28; 32,0) odnosno 11,7 mjeseci (95% CI: 7,0; 18,14), dok su bolesnici u skupini liječenoj nivolumabom u monoterapiji imali medijan PFS-a od 5,6 mjeseci (95% CI: 2,79; 9,46) odnosno 8,18 mjeseci (95% CI: 5,13; 19,55). Bolesnici pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s divljim tipom gena BRAF randomizirani za liječenje ipilimumabom u monoterapiji imali su medijan PFS-a od 3,38 mjeseci (95% CI: 2,79; 5,19) odnosno 2,83 mjeseca (95% CI: 2,76; 3,06). Nakon 60 mjeseci praćenja, bolesnici pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s divljim tipom gena BRAF randomizirani za liječenje nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom imali su ORR od 67,0% (95% CI: 57,0; 75,9; n = 103) odnosno 54,0% (95% CI: 47,1; 60,9; n = 211), dok su bolesnici u skupini liječenoj nivolumabom u monoterapiji imali ORR od 37,8% (95% CI: 28,2; 48,1; n = 98) odnosno 47,7% (95% CI: 40,9; 54,6; n = 218). Bolesnici pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s divljim tipom gena BRAF randomizirani za liječenje ipilimumabom u monoterapiji imali su ORR od 23,0% (95% CI: 15,2; 32,5; n = 100) odnosno 17,2% (95% CI: 12,4; 22,9; n = 215). Nakon 60 mjeseci praćenja u bolesnika pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] medijan OS-a nije postignut u skupini liječenoj kombiniranom terapijom, dok je u onoj koja je primala nivolumab u monoterapiji iznosio 45,5 mjeseci. Medijan OS-a u bolesnika pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] koji su primali ipilimumab u monoterapiji iznosio je 24,6 mjeseci. Među bolesnicima s divljim tipom gena BRAF medijan OS-a iznosio je 39,06 mjeseci u skupini liječenoj kombiniranom terapijom, 34,37 mjeseci u onoj koja je primala nivolumab u monoterapiji te 18,5 mjeseci u skupini koja je primala ipilimumab u monoterapiji. Omjeri hazarda za OS uz nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom naspram nivolumaba u monoterapiji iznosili su 0,70 (95% CI: 0,46; 1,05) za bolesnike pozitivne na mutaciju BRAF[V600] te 0,89 (95% CI: 0,69; 1,15) za bolesnike s divljim tipom gena BRAF. Randomizirano ispitivanje faze 2 nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i ipilimumaba (CA209069) Ispitivanje CA209069 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 2 u kojem se kombinacija nivolumaba i ipilimumaba uspoređivala s monoterapijom ipilimumabom u 142 bolesnika s uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomom. Uključni kriteriji bili su slični onima u ispitivanju CA209067, a primarna analiza obuhvatila je bolesnike oboljele od melanoma s divljim tipom gena BRAF (77% bolesnika). ORR prema ocjeni ispitivača iznosio je 61% (95% CI: 48,9; 72,4) u skupini liječenoj kombiniranom terapijom (n = 72) naspram 11% (95% CI: 3,0; 25,4) u skupini liječenoj ipilimumabom (n = 37). Procijenjene stope OS-a nakon 2 i 3 godine iznosile su 68% (95% CI: 56, 78) odnosno 61% (95% CI: 49, 71) za kombiniranu terapiju (n = 73) te 53% (95% CI: 36, 68) odnosno 44% (95% CI: 28, 60) za monoterapiju ipilimumabom (n = 37).

44

Adjuvantno liječenje melanoma Randomizirano ispitivanje faze 3 nivolumaba naspram ipilimumaba u dozi od 10 mg/kg (CA209238) Sigurnost i djelotvornost monoterapije nivolumabom u dozi od 3 mg/kg za liječenje bolesnika nakon potpune resekcije melanoma ispitivane su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 (CA209238). U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1 i histološki potvrđen melanom stadija IIIB/C ili stadija IV prema 7. izdanju klasifikacije Američkog udruženja za rak (AJCC), koji je bio potpuno reseciran. Prema 8. izdanju AJCC klasifikacije, to odgovara bolesnicima s bolešću koja je zahvatila limfne čvorove ili metastazirala. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o PD-L1 statusu tumora. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici koji su prethodno imali autoimunu bolest ili bilo koje stanje koje je zahtijevalo sistemsko liječenje kortikosteroidima (≥ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan) ili drugim imunosupresivima, kao ni bolesnici koji su prethodno primali terapiju za melanom (izuzev bolesnika koji su bili liječeni kirurškim zahvatom, adjuvantnom radioterapijom zbog lezija u središnjem živčanom sustavu nakon neurokirurške resekcije i adjuvantnom terapijom interferonom koja je završila ≥ 6 mjeseci prije randomizacije) te bolesnici koji su prethodno primali terapiju anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ili anti-CTLA-4 protutijelima (uključujući ipilimumab ili bilo koje drugo protutijelo ili lijek koji ciljano djeluje upravo na putove kostimulacije T-stanica ili njihove kontrolne točke). Ukupno je 906 bolesnika bilo randomizirano za primanje nivolumaba u dozi od 3 mg/kg (n = 453) svaka 2 tjedna ili ipilimumaba u dozi od 10 mg/kg (n = 453) svaka 3 tjedna kod prve 4 doze, a nakon toga svakih 12 tjedana, počevši od 24. tjedna pa do najviše godinu dana. Randomizacija je bila stratificirana prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥ 5% naspram < 5%/neodređeno) i stadiju bolesti prema AJCC klasifikaciji. Procjene tumora provodile su se svakih 12 tjedana tijekom prve 2 godine, a zatim svakih 6 mjeseci. Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez recidiva (engl. recurrence-free survival, RFS). RFS je ocjenjivao ispitivač, a definirao se kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalnog, regionalnog ili udaljene metastaze), novog primarnog melanoma ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, ovisno o tome što je nastupilo prvo. Početne su značajke u načelu bile ravnomjerno raspoređene između dviju liječenih skupina. Medijan dobi iznosio je 55 godina (raspon: 18 - 86 godina), 58% bolesnika bili su muškarci, a 95% njih bijelci. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (90%) ili 1 (10%). Većina bolesnika imala je bolest stadija III (81%), a 19% njih bolest stadija IV prema AJCC klasifikaciji. Četrdeset i osam posto bolesnika imalo je makroskopski vidljive limfne čvorove, a 32% njih tumorsku ulceraciju. Četrdeset i dva posto bolesnika bilo je pozitivno na mutaciju BRAF V600, 45% njih imalo je divlji tip gena BRAF, dok BRAF status nije bio poznat u 13% bolesnika. Tumorska ekspresija PD-L1 iznosila je ≥ 5% u 34% bolesnika, a < 5% u njih 62%, što je utvrđeno testom provedenim u sklopu ispitivanja. Bolesnici s mjerljivom tumorskom ekspresijom PD-L1 bili su ravnomjerno raspodijeljeni u obje liječene skupine. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Minimalno razdoblje praćenja iznosilo je približno 24 mjeseca. Podaci o OS-u nisu bili zreli u trenutku provođenja ove analize. Rezultati za RFS prikazani su u Tablici 12 i na Slici 8 (populacija svih randomiziranih bolesnika).

45


(n = 453)ipilimumab 10 mg/kg

(n = 453) Preživljenje bez recidiva Događaji 171 (37,7%) 221 (48,8%)

Omjer hazardaa 0,6695% CI (0,54; 0,81)

p-vrijednost p<0,0001 Medijan (95% CI) mjeseci Nije dostupnob

24,08

(16,56; NP)

Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci 70,4 (65,9; 74,4) 60,0 (55,2; 64,5) Stopa (95% CI) nakon 18 mjeseci 65,8 (61,2; 70,0) 53,0 (48,1; 57,6) Stopa (95% CI) nakon 24 mjeseca 62,6 (57,9; 67,0) 50,2 (45,3; 54,8) a Dobiveno iz stratificiranog modela proporcionalnih hazarda.

b Nije dostupno jer je medijan nestabilan zbog malog broja bolesnika i cenzuriranja nakon 24 mjeseca praćenja. Slika 8: Preživljenje bez recidiva (CA209238)


453 394 353 331 311 291 280 264 205 28 7 0 Ipilimumab

453 363 314 270 251 230 216 204 149 23 5 0

- - - ∆- - - Nivolumab ──── Ipilimumab

Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje RFS-a u bolesnika randomiziranih za liječenje nivolumabom u usporedbi s onima u skupini liječenoj ipilimumabom u dozi od 10 mg/kg. Korisni

Preživljenje bez recidiva (mjeseci)

Vje

roja

tnos

t pre

živl

jenj

a be

z re

cidi

va

46

učinci na RFS bili su dosljedno primijećeni u svim podskupinama bolesnika, uključujući podskupine prema tumorskoj ekspresiji PD-L1, BRAF statusu i stadiju bolesti. Tijekom liječenja nivolumabom kvaliteta života ostala je stabilna i slična onoj na početku ispitivanja, a ocjenjivala se validiranim i pouzdanim ljestvicama, kao što su upitnik QLQ-C30 Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) te indeks korisnosti i vizualna analogna ljestvica upitnika EQ-5D. Rak pluća nemalih stanica Planocelularni NSCLC Randomizirano ispitivanje faze 3 naspram docetaksela (CA209017) Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje uznapredovalog ili metastatskog planocelularnog NSCLC-a ispitivane su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209017). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su doživjeli progresiju bolesti tijekom ili nakon jednog prethodnog dvojnog kemoterapijskog protokola na bazi platine i koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o tumorskom PD-L1 statusu. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijskom plućnom bolešću ili aktivnim metastazama u mozgu. Bolesnici s liječenim metastazama u mozgu mogli su sudjelovati ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrijednosti najmanje 2 tjedna prije uključivanja u ispitivanje te ako su ili prestali primjenjivati kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona od < 10 mg dnevno. Ukupno su 272 bolesnika bila randomizirana u skupine koje su primale ili nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n = 135), primijenjen intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna, ili docetaksel (n = 137) u dozi od 75 mg/m2 svaka 3 tjedna. Liječenje se nastavilo sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Procjene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterija provedene su 9 tjedana nakon randomizacije, a zatim svakih 6 tjedana. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS. Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i PFS prema ocjeni ispitivača. Osim toga, ocjenjivali su se i poboljšanje simptoma te cjelokupan zdravstveni status na temelju indeksa prosječnog opterećenja simptomima iz Upitnika za ocjenjivanje težine simptoma kod raka pluća (engl. Lung cancer symptom score, LCSS) odnosno na temelju rezultata na vizualnoj analognoj ljestvici iz upitnika EQ-5D (engl. EQ-5D Visual Analogue Scale, EQ-VAS). Početne su značajke bile ravnomjerno raspoređene između obje skupine. Medijan dobi iznosio je 63 godine (raspon: 39-85), uz 44% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 11% u dobi od ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (93%) i muškarci (76%). Trideset i jedan posto bolesnika imalo je progresivnu bolest prijavljenu kao najbolji odgovor na posljednji primijenjeni protokol, a njih 45% primilo je nivolumab unutar 3 mjeseca nakon završetka posljednjeg primijenjenog protokola. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (24%) ili 1 (76%). Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na Slici 9.

47



Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab 3 mg/kg

135 113 86 69 52 31 15 7 0 Docetaksel

137 103 68 45 30 14 7 2 0 ──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 86/135), medijan i 95% CI: 9,23 (7,33; 13,27) - - -- - - Docetaksel (događaji: 113/137), medijan i 95% CI: 6,01 (5,13; 7,33) Opaženi korisni učinci na OS dosljedno su bili primijećeni u svim podskupinama bolesnika. Korisni učinci na preživljenje bili su opaženi neovisno o tome jesu li bolesnici imali tumore koji su se smatrali PD-L1 negativnima ili PD-L1 pozitivnima (granična vrijednost za ekspresiju na tumorskoj membrani od 1%, 5% ili 10%). Međutim, uloga tog biološkog biljega (tumorske ekspresije PD-L1) nije posve razjašnjena. Uz praćenje od minimalno 62,6 mjeseca, korisni učinci na OS i dalje se dosljedno primjećuju u svim podskupinama. U ispitivanje CA209017 bio je uključen ograničen broj bolesnika u dobi od ≥ 75 godina (11 u skupini liječenoj nivolumabom i 18 u skupini liječenoj docetakselom). Nivolumab je pokazao brojčano manji učinak na OS (omjer hazarda, HR 1,85; 95% CI: 0,76; 4,51), PFS (HR = 1,76; 95% CI: 0,77; 4,05) i ORR (9,1% naspram 16,7%). Budući da se radi o malom uzorku, ne mogu se donijeti konačni zaključci na temelju tih podataka. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 13.

Vje

roja

tnos

t pre

živl

jenj

a

48


(n = 135) docetaksel (n = 137)

Primarna analiza Minimalno praćenje: 10,6 mjeseci

Ukupno preživljenje Događaji 86 (63,7%) 113 (82,5%)

Omjer hazarda 0,59 96,85% CI (0,43; 0,81) p-vrijednost 0,0002

Medijan (95% CI) (mjeseci) 9,23 (7,33; 13,27) 6,01 (5,13; 7,33)

Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci 42,1 (33,7; 50,3) 23,7 (16,9; 31,1) Potvrđen objektivan odgovor 27 (20,0%) 12 (8,8%)

(95% CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8) Omjer izgleda (95% CI) 2,64 (1,27; 5,49)

p-vrijednost 0,0083

Potpun odgovor 1 (0,7%) 0 Djelomičan odgovor 26 (19,3%) 12 (8,8%) Stabilna bolest 39 (28,9%) 47 (34,3%) Medijan trajanja odgovora Mjeseci (raspon) nije postignut (2,9-20,5+) 8.4 (1,4+-15,2+) Medijan vremena do odgovora Mjeseci (raspon) 2,2 (1,6-11,8) 2.1 (1,8-9,5) Preživljenje bez progresije bolesti Događaji 105 (77,8%) 122 (89,1%)

Omjer hazarda 0,62 95% CI (0,47; 0,81)

p-vrijednost < 0,0004 Medijan (95% CI) (mjeseci) 3,48 (2,14; 4,86) 2,83 (2,10; 3,52)

Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci 20,8 (14,0; 28,4) 6,4 (2,9; 11,8)

Ažurirana analiza Minimalno praćenje: 24,2 mjeseca

Ukupno preživljenjea Događaji

110 (81,4%)

128 (93,4%)

Omjer hazarda 95% CI

Stopa (95% CI) nakon 24 mjeseca

0,62 (0,47; 0,80)

22,9 (16,2; 30,3) 8 (4,3;13,3) Potvrđen objektivan odgovor

(95% CI)

20,0% 8,8%

(13,6; 27,7) (4,6; 14,8)

Medijan trajanja odgovora Mjeseci (raspon)

25,2 (2,9-30,4) 8,4 (1,4+-18,0+)

Preživljenje bez progresije bolesti Stopa (95% CI) nakon 24 mjeseca

15,6 (9,7; 22,7) Svi su bolesnici ili doživjeli progresiju bolesti, bili cenzurirani ili su izgubljeni tijekom praćenja.

Ažurirana analiza

Minimalno praćenje: 62,6 mjeseci

Ukupno preživljenjea Događaji

118 (87,4%)

133 (97,1%)

49

Omjer hazarda 95% CI

Stopa (95% CI) nakon 60 mjeseci

0,62 (0,48; 0,79)

12,3 (7,4; 18,5) 3,6 (1,4;7,8)

Potvrđen objektivan odgovor (95% CI)

20,0% 8,8%

(13,6; 27,7) (4,6; 14,8)


25,2 (2,9-70,6+) 7,5 (0,0+-18,0+)

Preživljenje bez progresije bolesti Stopa (95% CI) nakon 60 mjeseci

9,4 (4,8; 15,8)

Svi su bolesnici ili doživjeli

progresiju bolesti, bili cenzurirani ili su izgubljeni tijekom praćenja.

a Šest bolesnika (4%) randomiziranih za primanje docetaksela koji su u bilo kojem trenutku prešli na liječenje nivolumabom.

“+” Označava cenzurirano opažanje. Stopa poboljšanja simptoma povezanih s bolešću, mjerena upitnikom LCSS, bila je slična u skupini liječenoj nivolumabom (18,5%) i onoj liječenoj docetakselom (21,2%). Prosječni EQ-VAS rezultat s vremenom se povećavao u obje liječene skupine, što je ukazivalo na bolji ukupan zdravstveni status bolesnika koji su nastavili liječenje. Ispitivanje faze 2 sa samo jednom skupinom (CA209063) Ispitivanje CA209063 bilo je otvoreno ispitivanje sa samo jednom skupinom provedeno u 117 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim planocelularnim NSCLC-om nakon dvije ili više linija liječenja; osim toga, uključni kriteriji bili su slični onima koji su se koristili u ispitivanju CA209017. Nivolumab u dozi od 3 mg/kg ostvario je stopu ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) od 14,5% (95% CI: 8,7-22,2%), medijan OS-a od 8,21 mjeseca (95% CI: 6,05-10,9) i medijan PFS-a od 1,87 mjeseci (95% CI: 1,77-3,15). PFS se određivao prema verziji 1.1. RECIST kriterija. Procijenjena stopa 1-godišnjeg preživljenja iznosila je 41%. Ispitivanje faze 2 sa samo jednom skupinom (CA209171) Ispitivanje CA209171 bilo je otvoreno ispitivanje monoterapije nivolumabom sa samo jednom skupinom, provedeno u bolesnika s prethodno liječenim uznapredovalim ili metastatskim planocelularnim NSCLC-om. Sigurnost je bila primarna mjera ishoda, dok je djelotvornost bila jedna od sekundarnih mjera ishoda. Od 811 liječenih bolesnika, 103 (13%) bolesnika imala su funkcionalni ECOG status 2, 686 (85%) bolesnika bilo je u dobi od < 75 godina, a 125 (15%) njih u dobi od ≥ 75 godina. Ni u jednog liječenog bolesnika nisu pronađeni novi sigurnosni signali, a cjelokupan sigurnosni profil nivolumaba bio je sličan u svim podskupinama. Rezultati za djelotvornost utemeljeni na ORR-u prema ocjeni ispitivača prikazani su u Tablici 14 u nastavku. Tablica 14: ORR na temelju podataka prikupljenih u bolesnika kod kojih se mogao ocijeniti odgovor – sveukupno i prema podskupinama (CA209171)

Rezultati Sveukupno Funkcionalni ECOG status 2

< 75 godina ≥ 75 godina

N bolesnika s odgovorom/ N bolesnika pogodnih za

ocjenu odgovoraa (%)

95% CIb

66/671 (9,8)

(7,7; 12,3)

1/64 (6,1)

(0,0; 8,4)

55/568 (9,7)

(7,4; 12,4)

11/103 (10,7)

(5,5; 18,3)

a Uključuje potvrđene i nepotvrđene odgovore; oslikavanje je bilo obvezno samo u 8./9. tjednu i 52. tjednu. b Potpuni odgovor + djelomičan odgovor, interval pouzdanosti na prema Clopperovoj i Pearsonovoj metodi

50

Neplanocelularni NSCLC Randomizirano ispitivanje faze 3 naspram docetaksela (CA209057) Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje uznapredovalog ili metastatskog neplanocelularnog NSCLC-a ispitivane su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209057). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su doživjeli progresiju bolesti tijekom ili nakon jednog prethodnog dvojnog kemoterapijskog protokola na bazi platine koji je mogao uključivati i terapiju održavanja i koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Dopuštena je bila i dodatna linija terapije inhibitorom tirozin kinaze za bolesnike s poznatom mutacijom EGFR-a ili translokacijom ALK-a. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o tumorskom PD-L1 statusu. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijskom plućnom bolešću ili aktivnim metastazama u mozgu. Bolesnici s liječenim metastazama u mozgu mogli su sudjelovati ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrijednosti najmanje 2 tjedna prije uključivanja u ispitivanje te ako su ili prestali primjenjivati kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona od < 10 mg dnevno. Ukupno su 582 bolesnika bila randomizirana za primanje ili nivolumaba u dozi od 3 mg/kg primijenjenog intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna (n = 292) ili docetaksela u dozi od 75 mg/m2 svaka 3 tjedna (n = 290). Liječenje se nastavilo sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Procjene tumora provodile su se u skladu s verzijom 1.1 RECIST kriterija. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS. Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i PFS prema ocjeni ispitivača. Provedene su i dodatne unaprijed specificirane analize podskupina radi ocjenjivanja djelotvornosti kod unaprijed utvrđenih razina tumorske ekspresije PD-L1 od 1%, 5% i 10%. Ocjena prema pojedinačnim rasponima ekspresije PD-L1 nije bila uključena u unaprijed specificirane analize zbog male veličine uzoraka unutar tih raspona. Prije randomizacije sistematično su se prikupljali uzorci tkiva uzeti prije početka ispitivanja radi provedbe unaprijed planiranih analiza djelotvornosti s obzirom na tumorsku ekspresiju PD-L1. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Medijan dobi iznosio je 62 godine (raspon: 21-85), uz 34% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 7% u dobi od ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (92%) i muškarci (55%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (31%) ili 1 (69%). Sedamdeset i devet posto bolesnika bili su bivši/ aktivni pušači. Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na Slici 10.

51



Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab 3 mg/kg

292 232 194 169 146 123 62 32 9 0 Docetaksel

290 244 194 150 111 88 34 10 5 0 ──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 190/292), medijan i 95% CI: 12,9 (9,66; 14,98) - - -- - - Docetaksel (događaji: 223/290), medijan i 95% CI: 9,36 (8,05; 10,68) U trenutku provedbe unaprijed specificirane interim analize, nakon što je opaženo 413 događaja (93% planiranog broja događaja za završnu analizu), ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a u bolesnika randomiziranih za liječenje nivolumabom u usporedbi s onima koji su primali docetaksel. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 15.

Vje

roja

tnos

t pre

živl

jenj

a

52


(n = 292) docetaksel (n = 290)

Unaprijed specificirana interim analiza Minimalno praćenje: 13,2 mjeseca

Ukupno preživljenje Događaji 190 (65,1%) 223 (76,9%) Omjer hazardaa 0,73 (95,92% CI) (0,59; 0,89) p-vrijednostb 0,0015 Medijan (95% CI) (mjeseci) 12,19 (9,66; 14,98) 9,36 (8,05; 10,68)

Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci 50,5 (44,6; 56,1) 39,0 (33,3; 44,6) Potvrđen objektivan odgovor 56 (19,2%) 36 (12,4%) (95% CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8) Omjer izgleda (95% CI) 1,68 (1,07; 2,64) p-vrijednost 0,0246 Potpun odgovor 4 (1,4%) 1 (0,3%) Djelomičan odgovor 52 (17,8%) 35 (12,1%) Stabilna bolest 74 (25,3%) 122 (42,1%) Medijan trajanja odgovora Mjeseci (raspon) 17,15 (1,8-22,6+) 5.55 (1,2+-15,2+) Medijan vremena do odgovora Mjeseci (raspon) 2,10 (1,2-8,6) 2,61 (1,4-6,3) Preživljenje bez progresije bolesti Događaji 234 (80,1%) 245 (84,5%) Omjer hazarda 0,92 95% CI (0,77; 1,11) p-vrijednost 0,3932 Medijan (95% CI) (mjeseci) 2,33 (2,17; 3,32) 4,21 (3,45; 4,86) Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci 18,5 (14,1; 23,4) 8,1 (5,1; 12,0)


Ukupno preživljenjec Događaji

228 (78,1%)

247 (85,1%)

Omjer hazardaa

(95% CI) Stopa (95% CI) nakon 24 mjeseca

0,75 (0,63;0,91)

28,7 (23,6; 34,0) 15,8 (11,9; 20,3)


19,2% 12,4% (14,8; 24,2) (8,8; 16,8)

Medijan trajanja odgovora

Mjeseci (raspon)

17,2 (1,8-33,7+) 5,6 (1,2+-16,8)

Preživljenje bez progresije bolesti

Stopa (95% CI) nakon 24 mjeseca

11,9 (8,3; 16,2) 1,0 (0,2; 3,3)

Ažurirana analiza Minimalno praćenje: 62,7 mjeseci

Ukupno preživljenjed

Događaji

250 (85,6%)

279 (96,2%) Omjer hazardaa 0,70

(0,58; 0,83)

53

(95% CI) Stopa (95% CI) nakon 60 mjeseci

14,0 (10,2; 18,3) 2,1 (0,9; 4,4)


19,5% (15,1; 24,5)

12,4% (8,8; 16,8)


17,2 (1,8-70,4+)

5,6 (0,0+-33,4)

Preživljenje bez progresije bolesti Stopa (95% CI) nakon 24 mjeseca

7,5 (4,5; 11,4)

Svi su bolesnici ili doživjeli progresiju

bolesti, bili cenzurirani ili su izgubljeni tijekom

praćenja. a Dobiveno iz stratificiranog modela proporcionalnih hazarda. b P-vrijednost dobivena je iz log-rang testa stratificiranog prema prethodnoj terapiji održavanja i liniji

terapije; odgovarajuća razina značajnosti za granicu djelotvornosti prema O’Brien-Flemingovoj metodi iznosi 0,0408.

c Šesnaest bolesnika (6%) randomiziranih za primanje docetaksela koji su u bilo kojem trenutku prešli na liječenje nivolumabom.

d Sedamnaest bolesnika (6%) randomiziranih za primanje docetaksela koji su u bilo kojem trenutku prešli na liječenje nivolumabom.

“+” Označava cenzurirano opažanje. Mjerljiva tumorska ekspresija PD-L1 utvrđena je u 79% bolesnika u skupini koja je primala nivolumab i 77% bolesnika u skupini liječenoj docetakselom. Razine tumorske ekspresije PD-L1 bile su ujednačene između tih dviju liječenih skupina (nivolumab naspram docetaksela) kod svake od unaprijed određenih razina tumorske ekspresije PD-L1: ≥ 1% (53% naspram 55%), ≥ 5% (41% naspram 38%) ili ≥ 10% (37% naspram 35%). Bolesnici s tumorskom ekspresijom PD-L1 u svim unaprijed određenim razinama ekspresije u skupini liječenoj nivolumabom imali su veću vjerojatnost poboljšanja preživljenja nego oni liječeni docetakselom, dok je preživljenje bilo slično kao i uz docetaksel među bolesnicima s niskom razinom ili bez tumorske ekspresije PD-L1. S obzirom na ORR, povećana ekspresija PD-L1 bila je povezana s većim ORR-om. Slično kao i u cjelokupnoj populaciji, medijan trajanja odgovora povećao se uz nivolumab u odnosu na docetaksel i u bolesnika bez ekspresije PD-L1 (18,3 mjeseca naspram 5,6 mjeseci) i u onih koji su pokazivali ekspresiju PD-L1 (16,0 mjeseci naspram 5,6 mjeseci). U Tablici 16 sažeto su prikazani rezultati za ORR i OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1.

54

Tablica 16: ORR i OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CA209057)

Ekspresija PD-L1 nivolumab docetaksel

ORR prema tumorskoj ekspresiji PD-L1

Minimalno praćenje: 13,2 mjeseca

Omjer izgleda (95% CI)

< 1% 10/108 (9,3%) 95% CI: 4,5; 16,4

15/101 (14,9%) 95% CI: 8,6; 23,3

0,59 (0,22; 1,48)

≥ 1% 38/123 (30,9%) 95% CI: 22,9; 39,9

15/123 (12,2%) 95% CI: 7,0; 19,3

3,22 (1,60; 6,71)

≥ 1% i < 10%a 6/37 (16,2%) 95% CI: 6,2; 32,0

5/ 44 (11,4%) 95% CI: 3,8; 24,6

1,51 (0,35; 6,85)

≥ 10% i < 50%a 5/20 (25,0%) 95% CI: 8,7; 49,1

7/33 (21,2%) 95% CI: 9,0; 38,9

1,24 (0,26; 5,48)

≥ 50%a 27/66 (40,9%) 95% CI: 29,0; 53,7

3/46 (6,5%) 95% CI: 1,4; 17,9

9,92 (2,68, 54,09)

OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1

Minimalno praćenje: 13,2 mjeseca

Broj događaja (broj bolesnika) Nestratificiran omjer hazarda (95% CI)

< 1% 77 (108) 75 (101) 0,90 (0,66; 1,24)

≥ 1% 68 (123) 93 (123) 0,59 (0,43; 0,82)

≥ 1% i < 10%a 27 (37) 30 (44) 1,33 (0,79; 2,24)

≥ 10% i < 50%a 11 (20) 26 (33) 0,61 (0,30; 1,23)

≥ 50%a 30 (66) 37 (46) 0,32 (0,20, 0,53)


< 1% 91 (108) 86 (101) 0,91 (0,67; 1,22)

≥ 1% 87 (123) 103 (123) 0,62 (0,47; 0,83)

Ažurirana analiza

Minimalno praćenje: 62,7 mjeseci

< 1% 100 (109) 96 (101) 0,87 (0,66; 1,16)

≥ 1% 96 (122) 119 (123) 0,55 (0,42; 0,73) a Post-hoc analiza; rezultate treba tumačiti uz oprez zbog male veličine uzoraka u podskupinama i činjenice da u

trenutku provedbe analize test za određivanje ekspresije PD-L1 IHC 28-8 pharmDx nije bio analitički validiran za razine ekspresije od 10% i 50%.

Smrt unutar prva 3 mjeseca nastupila je kod većeg udjela bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom (59/292, 20,2%) nego onoj koja je primala docetaksel (44/290, 15,2%). Rezultati post-hoc eksploracijske multivarijantne analize ukazali su na to da bolesnici liječeni nivolumabom koji imaju lošije prognostičke značajke i/ili agresivnu bolest u kombinaciji s nižom razinom (npr. < 50%) ili izostankom tumorske ekspresije PD-L1 mogu imati povećan rizik od smrti unutar prva 3 mjeseca. U analizama podskupina, korisni učinci na preživljenje u odnosu na docetaksel nisu primijećeni u bolesnika koji nikada nisu pušili niti u onih čiji je tumor imao aktivirajuće mutacije EGFR-a; međutim, zbog malog broja bolesnika ne mogu se donijeti konačni zaključci na temelju tih podataka.

55

Karcinom bubrežnih stanica Randomizirano ispitivanje faze 3 nivolumaba u monoterapiji naspram everolimusa (CA209025) Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje uznapredovalog RCC-a sa svjetlostaničnom komponentom ispitivane su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209025). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su doživjeli progresiju bolesti tijekom ili nakon 1 ili 2 prethodna režima terapije antiangiogenim lijekovima i ne više od ukupno 3 prethodna režima sistemskog liječenja. Bolesnici su morali imati funkcionalni status prema Karnofskom (engl. Karnofsky Performance Score, KPS) od 70%. Bolesnici su se uključivali u ispitivanje neovisno o tumorskom PD-L1 statusu. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s prethodnim ili postojećim metastazama u mozgu, bolesnici koji su prethodno bili liječeni inhibitorom ciljne molekule rapamicina u sisavaca (engl. mammalian target of rapamycin, mTOR) ni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtijevaju liječenje sistemskim imunosupresivima. Ukupno je 821 bolesnik bio randomiziran za primanje ili nivolumaba u dozi od 3 mg/kg (n = 410) primijenjenog intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna ili everolimusa (n = 411) u dozi od 10 mg na dan primijenjenog peroralno. Liječenje se nastavilo sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Prva procjena tumora provedena je 8 tjedana nakon randomizacije, a nakon toga se provodila svakih 8 tjedana tijekom prve godine i zatim svakih 12 tjedana do progresije bolesti ili prestanka liječenja, ovisno o tome što je nastupilo kasnije. Procjene tumora nakon prestanka liječenja i dalje su se provodile u onih bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nekog drugog razloga osim progresije. Liječenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač sukladno verziji 1.1 RECIST kriterija bilo je dopušteno ako je bolesnik ostvarivao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lijek, prema ocjeni ispitivača. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su ORR i PFS prema ocjeni ispitivača. Početne su značajke načelno bile uravnotežene u obje skupine. Medijan dobi iznosio je 62 godine (raspon: 18-88), uz 40% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 9% u dobi od ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (75%) i muškarci (88%). Zastupljene su bile sve skupine rizika prema kriterijima Memorijalnog centra za rak Sloan Kettering (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC); 34% bolesnika imalo je početni KPS od 70 do 80%, dok je njih 66% imalo početni KPS od 90 do 100%. Većina bolesnika (72%) prethodno je bila liječena jednom antiangiogenom terapijom. Medijan vremena od početne dijagnoze do randomizacije iznosio je 2,6 godina i u skupini liječenoj nivolumabom i u onoj koja je primala everolimus. Medijan trajanja liječenja iznosio je 5,5 mjeseci (raspon: 0-29,6+ mjeseci) među bolesnicima liječenima nivolumabom te 3,7 mjeseci (raspon: 6 dana – 25,7+ mjeseci) među bolesnicima liječenima everolimusom. Liječenje nivolumabom nakon progresije nastavilo se u 44% bolesnika. Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na Slici 11.

56




410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0 Everolimus

411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0

Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 183/410), medijan i 95% CI: 25,00 (21,75; ND)

Everolimus 10 mg (događaji: 215/411), medijan i 95% CI: 19,55 (17,64; 23,06) U trenutku provedbe unaprijed specificirane interim analize, nakon što je opaženo 398 događaja (70% planiranog broja događaja za završnu analizu), ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a u bolesnika randomiziranih za liječenje nivolumabom u usporedbi s onima koji su primali everolimus (Tablica 17 i Slika 11). Korisni učinci na OS bili su opaženi neovisno o razini tumorske ekspresije PD-L1. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 17.

Vje

roja

tnos

t pre

živl

jenj

a

57


(n = 410)everolimus (n = 411)

Ukupno preživljenje Događaji 183 (45%) 215 (52%)

Omjer hazarda 0,7398,52% CI (0,57; 0,93) p-vrijednost 0,0018

Medijan (95% CI) 25,0 (21,7; NP) 19,6 (17,6; 23,1) Stopa (95% CI) nakon 6 mjeseci 89,2 (85,7; 91,8) 81,2 (77,0; 84,7) nakon 12 mjeseci 76,0 (71,5; 79,9) 66,7 (61,8; 71,0) Objektivan odgovor 103 (25,1%) 22 (5,4%)

(95% CI) (21,0; 29,6) (3,4; 8,0) Omjer izgleda (95% CI) 5,98 (3,68; 9,72)

p-vrijednost < 0,0001

Potpun odgovor 4 (1,0%) 2 (0,5%) Djelomičan odgovor 99 (24,1%) 20 (4,9%) Stabilna bolest 141 (34,4%) 227 (55,2%) Medijan trajanja odgovora Mjeseci (raspon) 11,99 (0,0-27,6+) 11,99 (0,0+-22,2+) Medijan vremena do odgovora

Mjeseci (raspon)

3,5 (1,4-24,8) 3,7 (1,5-11,2)


Događaji 318 (77,6%) 322 (78,3%) Omjer hazarda 0,88

95% CI (0,75; 1,03) p-vrijednost 0,1135

Medijan (95% CI) 4,6 (3,71; 5,39) 4,4 (3,71; 5,52) "+" označava cenzurirano opažanje. NP = ne može se procijeniti Medijan vremena do nastupa objektivnog odgovora iznosio je 3,5 mjeseci (raspon: 1,4-24,8 mjeseci) nakon početka liječenja nivolumabom. Četrdeset i devet (47,6%) ispitanika s odgovorom imalo je postojan odgovor, čije se trajanje kretalo u rasponu od 0,0-27,6+ mjeseci. Ukupno preživljenje moglo bi s vremenom pratiti i poboljšanje simptoma povezanih s bolešću te kvalitete života nevezane uz specifičnu bolest, koji su se ocjenjivali uz pomoć validiranih i pouzdanih ljestvica iz upitnika za ocjenu simptoma povezanih s bolešću (indeks za bubrežne simptome) radi funkcionalne procjene terapije za rak (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms, FKSI-DRS) i EuroQol EQ-5D. Prividno značajno poboljšanje simptoma (minimalna važna razlika = promjena FKSI-DRS rezultata za 2 boda; p < 0,001) i vrijeme do poboljšanja (HR = 1,66 [1,33; 2,08], p < 0,001) bili su značajno bolji u bolesnika liječenih nivolumabom. Iako su obje ispitivane skupine primale terapiju aktivnim lijekom, podatke o kvaliteti života treba tumačiti u kontekstu otvorenog dizajna ispitivanja i razmatrati ih uz oprez. Ispitivanje sigurnosti faze 3b/4 (CA209374) Dostupni su dodatni podaci o sigurnosti i dodatni deskriptivni podaci o djelotvornosti iz ispitivanja CA209374 – otvorenog ispitivanja sigurnosti faze 3b/4 u kojem se ocjenjivala monoterapija

58

nivolumabom (u dozi od 240 mg svaka 2 tjedna) za liječenje bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim RCC-om (n = 142), uključujući 44 bolesnika s nesvjetlostaničnim histološkim tipom bolesti. U ispitanika s nesvjetlostaničnim histološkim tipom bolesti, nakon minimalnog praćenja u trajanju od približno 16,7 mjeseci ORR je iznosio 13,6%, a medijan trajanja odgovora 10,2 mjeseca. Klinička aktivnost opažena je neovisno o statusu tumorske ekspresije PD-L1. Randomizirano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom naspram sunitiniba (CA209214) Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg za liječenje uznapredovalog/metastatskog RCC-a ispitivane su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209214). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su imali prethodno neliječen uznapredovali ili metastatski karcinom bubrežnih stanica sa svjetlostaničnom komponentom. Populacija za primarnu ocjenu djelotvornosti obuhvaćala je bolesnike s umjerenim/visokim rizikom koji su imali najmanje 1 ili više od ukupno 6 prognostičkih faktora rizika prema kriterijima Međunarodnog konzorcija za bazu podataka o metastatskom RCC-u (engl. International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC) (manje od godine dana od početne dijagnoze karcinoma bubrežnih stanica do randomizacije, funkcionalni status prema Karnofskom < 80%, vrijednost hemoglobina ispod donje granice normale, korigirana vrijednost kalcija veća od 10 mg/dl, broj trombocita iznad gornje granice normale te apsolutni broj neutrofila iznad gornje granice normale). Bolesnici su se uključivali u ispitivanje neovisno o tumorskom PD-L1 statusu. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici kojima je funkcionalni status prema Karnofskom bio < 70%, kao ni bolesnici s prethodnim ili postojećim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtijevaju liječenje sistemskim imunosupresivima. Bolesnici su bili stratificirani prema prognostičkom rezultatu na temelju IMDC kriterija i regiji. Ukupno je u ispitivanje randomizirano 1096 bolesnika, od kojih je njih 847 imalo RCC s umjerenim/visokim rizikom i primalo ili nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n = 425) primijenjen intravenski tijekom 60 minuta u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg primijenjenim intravenski tijekom 30 minuta svaka 3 tjedna tijekom prve 4 doze, nakon čega je slijedila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svaka 2 tjedna, ili sunitinib (n = 422) u dozi od 50 mg na dan primijenjen peroralno tijekom 4 tjedna, nakon čega je slijedila pauza od 2 tjedna, u svakom ciklusu. Liječenje se nastavilo sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Prva ocjena tumora provedena je 12 tjedana nakon randomizacije, a nakon toga se provodila svakih 6 tjedana tijekom prve godine i zatim svakih 12 tjedana do progresije bolesti ili prestanka liječenja, ovisno o tome što je nastupilo kasnije. Liječenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač prema verziji 1.1 RECIST kriterija bilo je dopušteno ako je bolesnik ostvarivao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lijek, prema ocjeni ispitivača. Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS, ORR i PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (engl. Blinded Independent Central Review, BICR) u bolesnika s umjerenim/visokim rizikom. Početne su značajke načelno bile uravnotežene u obje skupine. Medijan dobi iznosio je 61 godinu (raspon: 21-85), uz 38% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 8% u dobi od ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su muškarci (73%) i bijelci (87%); 31% bolesnika imalo je početni KPS od 70 do 80%, dok je njih 69% imalo početni KPS od 90 do 100%. Medijan vremena od početne dijagnoze do randomizacije iznosio je 0,4 godine i u skupini liječenoj nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg i u onoj koja je primala sunitinib. Medijan trajanja liječenja iznosio je 7,9 mjeseci (raspon: 1 dan – 21,4+ mjeseca) među bolesnicima liječenima nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom te 7,8 mjeseci (raspon: 1 dan – 20,2+ mjeseca) među bolesnicima liječenima sunitinibom. Liječenje nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom nastavilo se nakon progresije u 29% bolesnika. Kaplan-Meierove krivulje za OS (uz minimalno praćenje od 24 mjeseca) u bolesnika s umjerenim/visokim rizikom prikazane su na Slici 12.

59

Slika 12: Kaplan-Meierove krivulje za OS u bolesnika s umjerenim/visokim rizikom (CA209214)


Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab 425 399 372 348 332 317 306 282 257 201 102 33 4 0Sunitinib 422 387 352 316 288 253 233 216 196 147 87 36 3 0

Nivolumab + ipilimumab (događaji: 166/425), medijan i 95,0% CI: ND (32,49; ND)

Sunitinib (događaji: 209/422), medijan i 95,0% CI: 26,97 (22,08; 34,83) U bolesnika s umjerenim/visokim rizikom su kod primjene nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom u odnosu na sunitinib opaženi korisni učinci na OS neovisno o razini tumorske ekspresije PD-L1. Kod tumorske ekspresije PD-L1 ≥ 1%, medijan OS-a uz nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom nije postignut, dok je u skupini liječenoj sunitinibom iznosio 19,61 mjesec (HR = 0,52; 95% CI: 0,34; 0,78). Kod tumorske ekspresije PD-L1 < 1%, medijan OS-a iznosio je 34,7 mjeseci uz nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom i 32,2 mjeseca u skupini liječenoj sunitinibom (HR = 0,70; 95% CI: 0,54; 0,92). U ispitivanje CA209214 bilo je uključeno i 249 bolesnika s niskim rizikom prema IMDC kriterijima i randomizirano za primanje nivolumaba plus ipilimumaba (n = 125) ili sunitiniba (n = 124). Ti bolesnici nisu ocijenjeni u sklopu populacije za primarnu ocjenu djelotvornosti. Omjer hazarda za OS u bolesnika s niskim rizikom koji su primali nivolumab plus ipilimumab u odnosu na one koji su primali sunitinib iznosio je 1,13 (95% CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Nema podataka o primjeni nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom za prvu liniju liječenja RCC-a u bolesnika čiji je tumor bio isključivo nesvjetlostaničnog histološkog tipa. Rezultati za djelotvornost u bolesnika s umjerenim/visokim rizikom iz primarne analize (minimalno praćenje od 17,5 mjeseci) prikazani su u Tablici 18.

Vje

roja

tnos

t pre

živl

jenj

a

60

Tablica 18: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s umjerenim/visokim rizikom (CA209214)

nivolumab + ipilimumab (n = 425)

sunitinib (n = 422)

Ukupno preživljenje Događaji 140 (33%) 188 (45%)

Omjer hazardaa 0,63 99,8% CI (0,44; 0,89)

p-vrijednostb, c < 0,0001

Medijan (95% CI) NP (28,2; NP) 25,9 (22,1; NP) Stopa (95% CI) nakon 6 mjeseci 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4; 89,1) nakon 12 mjeseci 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4; 76,2) Preživljenje bez progresije bolesti

Događaji 228 (53,6%) 228 (54,0%) Omjer hazardaa 0,82

99,1% CI (0,64; 1,05) p-vrijednostb,h 0,0331

Medijan (95% CI)

11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03; 10,81)

Potvrđen objektivan odgovor (BICR)

177 (41,6%) 112 (26,5%)

(95% CI) (36,9; 46,5) (22,4; 31,0) Razlika u ORR-u (95% CI)d 16,0 (9,8; 22,2)

p-vrijednoste,f < 0,0001

Potpuni odgovor 40 (9,4%) 5 (1,2%) Djelomičan odgovor 137 (32,2%) 107 (25,4%) Stabilna bolest 133 (31,3%) 188 (44,5%) Medijan trajanja odgovorag Mjeseci (raspon) NP (1,4+-25,5+) 18,17 (1,3+-23,6+) Medijan vremena do odgovora

Mjeseci (raspon) 2,8 (0,9-11,3) 3,0 (0,6-15,0) a Na temelju stratificiranog modela proporcionalnih hazarda. b Na temelju stratificiranog log-rang testa. c p-vrijednost uspoređena je s alfom od 0,002 radi postizanja statističke značajnosti. d Razlika prilagođena prema stratumima. e Na temelju stratificiranog DerSimonian-Lairdova testa. f p-vrijednost uspoređena je s alfom od 0,001 radi postizanja statističke značajnosti. g Izračunato uporabom Kaplan-Meierove metode. h p-vrijednost uspoređena je s alfom od 0,009 radi postizanja statističke značajnosti. “+” označava cenzurirano opažanje. NP = ne može se procijeniti Analiza ažuriranih podataka o OS-u provedena je kada su svi bolesnici bili praćeni najmanje 24 mjeseca (vidjeti Sliku 12). U trenutku provedbe te analize omjer hazarda iznosio je 0,66 (99,8% CI: 0,48-0,91), uz 166/425 događaja u skupini liječenoj kombiniranom terapijom i 209/422 događaja u skupini liječenoj sunitinibom. Stopa OS-a nakon 18 mjeseci iznosila je 74,3 (95% CI: 69,8-78,2) uz nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom te 59,9 (95% CI: 54,9-64,5) uz sunitinib. Stopa OS-a nakon 24 mjeseca iznosila je 66,5 (95% CI: 61,8-70,9) uz nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom te 52,9 (95% CI: 47,9-57,7) uz sunitinib.

61

Bolesnici u dobi od ≥ 75 godina činili su 8% svih bolesnika s umjerenim/visokim rizikom u ispitivanju CA209214, a kombinacija nivolumaba i ipilimumaba pokazala je brojčano manji učinak na OS (HR: 0,97, 95% CI: 0,48; 1,95) u toj podskupini nego u cjelokupnoj populaciji. Zbog male veličine te podskupine, iz navedenih se podataka ne mogu izvesti definitivni zaključci. Klasični Hodgkinov limfom Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje relapsa ili refraktornog oblika kHL-a nakon ASCT-a ocjenjivale su se u dva multicentrična, otvorena ispitivanja s jednom skupinom bolesnika (CA209205 i CA209039). Ispitivanje CA209205 je otvoreno ispitivanje nivolumaba faze 2 s većim brojem kohorti i jednom skupinom bolesnika, koje se još uvijek provodi u bolesnika s kHL-om. Ispitivanje je obuhvatilo 243 bolesnika podvrgnuta ASCT-u; kohorta A uključivala je 63 (26%) bolesnika koji prethodno nisu primali brentuksimab vedotin, kohorta B uključivala je 80 (33%) bolesnika koji su primali brentuksimab vedotin nakon neuspjeha ASCT-a, dok je kohorta C uključivala 100 (41%) bolesnika koji su primali brentuksimab vedotin prije i/ili nakon ASCT-a, od kojih su njih 33 (14%) primala brentuksimab vedotin samo prije ASCT-a. Svi su bolesnici primali monoterapiju nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, primijenjenoj intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna. Prve ocjene tumora provedene su 9 tjedana nakon početka liječenja, a nastavile su se provoditi sve do progresije bolesti ili prekida liječenja. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je ORR prema ocjeni IRRC-a. Dodatne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su trajanje odgovora, PFS i OS. Ispitivanje CA209039 bilo je otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 1b u kojem se ispitivalo povećavanje doze i veći broj doza nivolumaba, provedeno u bolesnika s relapsom/refraktornim oblikom hematoloških zloćudnih bolesti, uključujući 23 bolesnika s kHL-om liječena monoterapijom nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, među kojima je njih 15 prethodno liječeno brentuksimab vedotinom kao terapijom spasa nakon ASCT-a, slično kao kohorta B u ispitivanju CA209205. Prve ocjene tumora provedene su 4 tjedna nakon početka liječenja, a nastavile su se provoditi sve do progresije bolesti ili prekida liječenja. Ocjene djelotvornosti uključivale su ORR prema ocjeni ispitivača, koji je retrospektivno ocijenio i IRRC, te trajanje odgovora. Objedinjeni su podaci prikupljeni u 80 bolesnika iz kohorte B u ispitivanju CA209205 te 15 bolesnika iz ispitivanja CA209039 koji su prethodno liječeni brentuksimab vedotinom nakon ASCT-a. Prikazani su i dodatni podaci za 100 bolesnika iz kohorte C u ispitivanju CA209205 koji su primali brentuksimab vedotin prije i/ili poslije ASCT-a. Početne značajke bile su slične u oba ispitivanja i svim kohortama (vidjeti Tablicu 19 u nastavku).

62

Tablica 19: Početne značajke bolesnika iz kohorte B i kohorte C u ispitivanju CA209205 te bolesnika iz ispitivanja CA209039

Kohorta B iz ispitivanja CA209205 i bolesnici iz ispitivanja CA209039

Kohorta Ba iz ispitivanja CA209205

CA209039

Kohorta Cb iz ispitivanja CA209205

(n = 95) (n = 80) (n = 15) (n = 100) Medijan dobi, godine (raspon)

37,0 (18 – 72) 37,0 (18 – 72) 40,0 (24 – 54) 32,0 (19 – 69)

Spol 61 (64%) M / 34 (36%) Ž

51 (64%) M / 29 (36%) Ž

10 (67%) M / 5 (33%) Ž

56 (56%) M 44 (44%) Ž

ECOG status 0 49 (52%) 42 (52,5%) 7 (47%) 50 (50%) 1 46 (48%) 38 (47,5%) 8 (53%) 50 (50%) ≥ 5 prethodnih linija sistemske terapije

49 (52%) 39 (49%) 10 (67%) 30 (30%)

Prethodna radioterapija 72 (76%) 59 (74%) 13 (87%) 69 (69%)Prethodni ASCT 1 87 (92%) 74 (92,5%) 13 (87%) 100 (100%) ≥ 2 8 (8%) 6 (7,5%) 2 (13%) 0 (0%) Broj godina od posljednje transplantacije do prve doze ispitivane terapije, medijan (min. – maks.)

3,5 (0,2 – 19,0) 3,4 (0,2 – 19,0) 5,6 (0,5 – 15,0) 1,7 (0,2 – 17,0)

a 18/80 (22,5%) bolesnika iz kohorte B u ispitivanju CA209205 pokazivalo je B-simptome na početku ispitivanja. b 25/100 (25%) bolesnika iz kohorte C u ispitivanju CA209205 pokazivalo je B-simptome na početku ispitivanja.

Podatke o djelotvornosti iz oba ispitivanja ocjenjivao je isti IRRC. Rezultati su prikazani u Tablici 20.

63

Tablica 20: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s relapsom/refraktornim oblikom klasičnog Hodgkinovog limfoma

Kohorta Ba iz ispitivanja CA209205 i bolesnici iz ispitivanja CA209039

Kohorta Ba iz ispitivanja CA209205

CA209039

Broj (n) / minimalno praćenje (mjeseci) (n = 95/12,0) (n = 80/12,0) (n = 15/12,0) Objektivni odgovor, n (%); (95% CI) 63 (66%); (56, 76) 54 (68%); (56, 78) 9 (60%); (32, 84) Potpuna remisija, n (%); (95% CI) 6 (6%); (2, 13) 6 (8%); (3, 16) 0 (0%); (0, 22) Djelomična remisija, n (%); (95% CI) 57 (60%); (49, 70) 48 (60%); (48, 71) 9 (60%); (32, 84)

Stabilna bolest, n (%) 22 (23) 17 (21) 5 (33)

Trajanje odgovora (mjeseci)b Medijan (95% CI) 13,1 (9,5; NP) 13,1 (8,7; NP) 12,0 (1,8; NP) Raspon 0,0+ – 23,1+ 0,0+ – 14,2+ 1,8 – 23,1+

Medijan vremena do odgovora Mjeseci (raspon) 2,0 (0,7 – 11,1) 2,1 (1,6 – 11,1) 0,8 (0,7 – 4,1)

Medijan trajanja praćenja Mjeseci (raspon) 15,8 (1,9 – 27,6) 15,4 (1,9 – 18,5) 21,9 (11,2 – 27,6)

Preživljenje bez progresije bolesti Stopa (95% CI) u 12. mjesecu 57 (45, 68) 55 (41, 66) 69 (37, 88) '+' označava cenzurirano opažanje. a Praćenje je bilo u tijeku u vrijeme predaje podataka. b Podaci nestabilni zbog ograničenog trajanja odgovora za kohortu B kao posljedice cenzuriranja. NP = ne može se procijeniti Podaci iz dugoročnijeg praćenja kohorte B (minimalno 20,5 mjeseci) i podaci za djelotvornost u kohorti C iz ispitivanja CA209205 prikazani su u Tablici 21.

64

Tablica 21: Ažurirani podaci o djelotvornosti u bolesnika s relapsom/refraktornim oblikom klasičnog Hodgkinovog limfoma iz dugoročnijeg praćenja u sklopu ispitivanja CA209205 Kohorta Ba iz

ispitivanja CA209205 Kohorta Ca iz

ispitivanja CA209205

Broj (n) / minimalno praćenje (mjeseci) (n = 80/20,5) (n = 100/13,7)b

Objektivni odgovor, n (%); (95% CI) 54 (68%); (56; 78) 73 (73%); (63; 81)

Potpuna remisija, n (%); (95% CI) 10 (13%); (6; 22) 12 (12%); (6; 20)

Djelomična remisija, n (%); (95% CI) 44 (55%); (44; 66) 61 (61%); (51; 71)

Stabilna bolest, n (%) 17 (21) 15 (15%)

Trajanje odgovora u svih bolesnika s odgovorom (mjeseci)c

Medijan (95% CI) 15,9 (7,8; 20,3) 14,5 (9,5; 16,6)

Raspon 0,0+ – 21,0+ (0,0+ – 16,8+)

Trajanje odgovora kod potpune remisije (mjeseci)

Medijan (95% CI) 20,3 (3,8; NP) 14,5 (8,2; NP)

Raspon 1,6+ – 21,0+ (0,0+ – 16,5+)

Trajanje odgovora kod djelomične remisije (mjeseci)

Medijan (95% CI) 10,6 (6,8; 18,0) 13,2 (9,4; 16,6)

Raspon 0,0+ – 20,7+ (0,0+ – 16,8+)

Medijan vremena do odgovora Mjeseci (raspon) 2,2 (1,6 – 9,1) 2,1 (0,8; 8,6)

Medijan trajanja praćenja Mjeseci (raspon) 22,7 (1,9 – 27,2) 16,2 (1,4; 20,4)

Preživljenje bez progresije bolesti Stopa (95% CI) u 12. mjesecu 51 (38; 62) 49 (37; 60)

Stopa (95% CI) u 18. mjesecu 47 (35; 59) –

Ukupno preživljenje Medijan Nije postignut Nije postignut

Stopa (95% CI) u 12. mjesecu 95 (87; 98) 90 (82; 94)

Stopa (95% CI) u 18. mjesecu 91 (82; 96) –

"'+" označava cenzurirano opažanje. a Praćenje je bilo u tijeku u vrijeme predaje podataka. b U bolesnika u kohorti C (n = 33) koji su primali brentuksimab vedotin samo prije ASCT-a ORR je

iznosio 70% (95% CI: 51; 84), stopa potpune remisije 15% (95% CI: 5; 32), a stopa djelomične remisije 55% (95% CI: 36; 72). Medijan trajanja odgovora iznosio je 13,2 mjeseca (95% CI: 8,2; NP)

c Utvrđeno za ispitanike u potpunoj remisiji ili djelomičnoj remisiji. NP = ne može se procijeniti B-simptomi bili su na početku ispitivanja prisutni u 22% (53/243) bolesnika u ispitivanju CA209205. Liječenje nivolumabom dovelo je do brzog povlačenja B-simptoma u 88,7% (47/53) bolesnika, a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 1,9 mjeseci. U post-hoc analizi 80 bolesnika iz kohorte B u ispitivanju CA209205, njih 37 nije ostvarilo odgovor na prethodno liječenje brentuksimab vedotinom. Među tih 37 bolesnika, liječenje nivolumabom rezultiralo je ORR-om od 59,5% (22/37). Medijan trajanja odgovora iznosio je 18,0 mjeseci (6,6; NP) za 22 bolesnika s odgovorom na nivolumab koji nisu ostvarili odgovor na prethodno liječenje brentuksimab vedotinom.

65

Planocelularni rak glave i vrata Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje metastatskog ili rekurentnog SCCHN-a ocjenjivale su se u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209141). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) s histološki potvrđenim rekurentnim ili metastatskim SCCHN-om (usne šupljine, ždrijela ili grkljana) stadija III/IV koji nije bio pogodan za lokalnu kurativnu terapiju (kiruršku ili radioterapiju, uz kemoterapiju ili bez nje), koji su doživjeli progresiju bolesti tijekom ili unutar 6 mjeseci od liječenja terapijskim protokolom na bazi platine i koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Prethodna terapija na bazi platine primjenjivala se kao adjuvantno ili neoadjuvantno liječenje te u uvjetima liječenja primarne, rekurentne ili metastatske bolesti. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o tumorskom PD-L1 statusu i infekciji humanim papilomavirusom (HPV status). U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu imunosupresiva, rekurentnim ili metastatskim karcinomom nazofarinksa, planocelularnim karcinomom nepoznate primarne histologije, karcinomom žlijezda slinovnica ili karcinomom neplanocelularne histologije (npr. melanomom sluznice) ili aktivnim metastazama u mozgu te leptomeningealnim metastazama. Bolesnici s liječenim metastazama u mozgu mogli su sudjelovati ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrijednosti najmanje 2 tjedna prije uključivanja u ispitivanje te ako su ili prestali primjenjivati kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona od < 10 mg dnevno. Ukupno je 361 bolesnik bio randomiziran za primanje nivolumaba u dozi od 3 mg/kg (n = 240) primijenjenog intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna ili terapije prema odabiru ispitivača: cetuksimaba (n = 15) u udarnoj dozi od 400 mg/m2, a zatim u dozi od 250 mg/m2 tjedno, ili metotreksata (n = 52) u dozi od 40 do 60 mg/m2 tjedno, ili docetaksela (n = 54) u dozi od 30 do 40 mg/m2 tjedno. Randomizacija je bila stratificirana prema prethodnom liječenju cetuksimabom. Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna klinička korist ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Procjene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterija provodile su se 9 tjedana nakon randomizacije te svakih 6 tjedana nakon toga. Liječenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač sukladno verziji 1.1 RECIST kriterija bilo je dopušteno u bolesnika koji su primali nivolumab ako je bolesnik ostvarivao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lijek, prema ocjeni ispitivača. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je OS. Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS i ORR prema ocjeni ispitivača. Provedene su i dodatne unaprijed specificirane analize podskupina radi ocjenjivanja djelotvornosti kod unaprijed utvrđenih razina tumorske ekspresije PD-L1 od 1%, 5% i 10%. Prije randomizacije sistematično su se prikupljali uzorci tumorskog tkiva uzeti prije početka ispitivanja radi provedbe unaprijed planiranih analiza djelotvornosti s obzirom na tumorsku ekspresiju PD-L1. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Početne su značajke načelno bile uravnotežene u obje skupine. Medijan dobi iznosio je 60 godina (raspon: 28-83), uz 31% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 5% u dobi od ≥ 75 godina; 83% bolesnika bili su muškarci, a njih 83% bijelci. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (20%) ili 1 (78%); 77% bolesnika bili su bivši/aktivni pušači, 90% ih je imalo bolest stadija IV, 66% ih je imalo dvije ili više lezija; 45% bolesnika prethodno je primilo 1 liniju, 34% bolesnika 2 linije, a 20% bolesnika 3 ili više linija sistemske terapije; 25% bolesnika bilo je pozitivno na HPV-16. Uz minimalno praćenje od 11,4 mjeseca, ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a u bolesnika randomiziranih za primanje nivolumaba u usporedbi s onima randomiziranima za terapiju prema izboru ispitivača. Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na Slici 13. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 22.

66




240 169 132 98 76 45 27 12 3 Izbor ispitivača

121 88 51 32 22 9 4 3 0

Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 184/240), medijan i 95% CI: 7,72 (5,68; 8,77) Izbor ispitivača (događaji: 105/121), medijan i 95% CI: 5,06 (4,04; 6,24)

Vje

roja

tnos

t pre

živl

jenj

a

67

Tablica 22: Rezultati za djelotvornost (CA209141) Nivolumab

(n = 240)Izbor ispitivača

(n = 121) Ukupno preživljenje Događaji 184 (76,7%) 105 (86,8%)

Omjer hazarda 0,71(95% CI) (0,55; 0,90) p-vrijednost 0,0048





Preživljenje bez progresije bolesti Događaji 204 (85,0%) 104 (86,0%)

Omjer hazarda 0,87 (95% CI) (0,69; 1,11) p-vrijednost 0,2597




Potvrđen objektivan odgovorc 32 (13,3%) 7 (5,8%) (95% CI) (9,3; 18,3) (2,4; 11,6) Omjer izgleda (95% CI) 2,49 (1,07; 5,82)

Potpun odgovor (CR) 6 (2,5%) 1 (0,8%) Djelomičan odgovor (PR) 26 (10,8%) 6 (5,0%) Stabilna bolest (SD) 55 (22,9%) 43 (35,5%)

Medijan vremena do odgovora Mjeseci (raspon) 2,1 (1,8-7,4) 2,0 (1,9-4,6) Medijan trajanja odgovora Mjeseci (raspon) 9,7 (2,8-20,3+) 4,0 (1,5+-8,5+) a Dobiveno iz stratificiranog modela proporcionalnih hazarda. b P-vrijednost dobivena je iz log-rang testa stratificiranog prema prethodnom liječenju cetuksimabom;

odgovarajuća razina značajnosti za granicu djelotvornosti prema O’Brien-Flemingovoj metodi iznosi 0,0227.

c U skupini liječenoj nivolumabom dva bolesnika s potpunim odgovorom i sedam bolesnika s djelomičnim odgovorom imali su tumorsku ekspresiju PD-L1 < 1%.

Mjerljiva razina tumorske ekspresije PD-L1 izmjerena je u 67% bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom i 82% bolesnika u skupini liječenoj prema izboru ispitivača. Razine tumorske ekspresije PD-L1 bile su ujednačene između tih dviju liječenih skupina (nivolumab naspram izbora ispitivača) kod svake od unaprijed određenih razina tumorske ekspresije PD-L1: ≥ 1% (55% naspram 62%), ≥ 5% (34% naspram 43%) ili ≥ 10% (27% naspram 34%). Bolesnici s tumorskom ekspresijom PD-L1 u svim unaprijed određenim razinama ekspresije u skupini liječenoj nivolumabom imali su veću vjerojatnost poboljšanja preživljenja nego oni liječeni prema izboru ispitivača. Opseg korisnih učinaka na OS bio je dosljedan kod razina tumorske ekspresije PD-L1 od ≥ 1%, ≥ 5% odnosno ≥ 10% (vidjeti Tablicu 23).

68

Tablica 23: OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CA209141)

Ekspresija PD-L1 Nivolumab Izbor ispitivača

OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1

Broj događaja (broj bolesnika) Nestratificirani omjer hazarda (95% CI)

< 1% 56 (73) 32 (38) 0,83 (0,54; 1,29)

≥ 1% 66 (88) 55 (61) 0,53 (0,37; 0,77)

≥ 5% 39 (54) 40 (43) 0,51 (0,32; 0,80)

≥ 10% 30 (43) 31 (34) 0,57 (0,34; 0,95) U eksploracijskoj post-hoc analizi primjenom nevalidiranog testa, analizirane su i ekspresija PD-L1 u tumorskim stanicama i ekspresija PD-L1 u imunološkim stanicama povezanima s tumorom (engl. tumour-associated immune cell, TAIC) u odnosu na opseg terapijskog učinka nivolumaba u usporedbi s terapijom prema izboru ispitivača. Ova je analiza pokazala da su korisni učinci liječenja nivolumabom u odnosu na one kod terapije prema izboru ispitivača povezani ne samo s tumorskom ekspresijom PD-L1 nego i s ekspresijom PD-L1 u imunološkim stanicama povezanima s tumorom (vidjeti Tablicu 24). Zbog malog broja bolesnika u podskupinama i eksploracijske naravi ove analize, na temelju tih podataka ne mogu se donijeti konačni zaključci. Tablica 24: Djelotvornost prema ekspresiji PD-L1 u tumorskim stanicama i imunološkim stanicama povezanima s tumorom

Medijan OS-aa (mjeseci) Medijan PFS-aa (mjeseci) ORR (%)

HRb (95% CI) HRb (95% CI) (95% CI)c

nivolumab izbor ispitivača



PD-L1 1%, PD-L1+ TAIC obilnad

(61 nivolumab, 47 izbor ispitivača)

9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0

0,43 (0,28; 0,67) 0,48 (0,31; 0,75) (10,6; 31,8) (0; 7,5)

PD-L1 1%, PD-L1+ TAIC rijetkad

(27 nivolumab, 14 izbor ispitivača)

6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1

0,89 (0,44; 1,80) 0,93 (0,46; 1,88) (2,4; 29,2) (0,2; 33,9)

PD-L1 < 1%, PD-L1+ TAIC obilnad (43 nivolumab, 25 izbor ispitivača)

11,73 6,51 2,10 2,73 18,6 12,0

0,67 (0,38; 1,18) 0,96 (0,55; 1,67) (8,4; 33,4) (2,5; 31,2)

PD-L1 < 1%, PD-L1+ TAIC rijetkad (27 nivolumab, 10 izbor ispitivača)

3,71 4,85 1,84 2,12 3,7 10,0

1,09 (0,50; 2,36) 1,91 (0,84; 4,36) (< 0,1; 19,0) (0,3; 44,5)

a OS i PFS procijenjeni su uz pomoć Kaplan-Meierove metode. b Omjer hazarda u svakoj podskupini dobiven je iz Coxova modela proporcionalnih hazarda, uz liječenje

kao jedinu kovarijantu. c Interval pouzdanosti za ORR izračunat je Clopper-Pearsonovom metodom. d Ekspresija PD-L1+ TAIC u tumorskom mikrookruženju ocijenjena je kvalitativno i okarakterizirana kao

„brojna“, „srednja“ i „rijetka“ na temelju ocjene patologa. Kategorije „brojna“ i „srednja“ objedinjene su u skupinu „obilna“.

Bolesnici kojima je prema ocjeni ispitivača primarno sijelo raka bio orofarinks testirani su na HPV (koji se utvrđivao imunohistokemijskim [IHC] testom na p16). Koristan učinak na OS primijećen je neovisno o statusu HPV-a (HPV-pozitivni: HR = 0,63; 95% CI: 0,38; 1,04; HPV-negativni: HR = 0,64; 95% CI: 0,40; 1,03; i HPV status nepoznat: HR = 0,78; 95% CI: 0,55; 1,10).

69

Ishodi koje su prijavili bolesnici ocijenjeni su uz pomoć upitnika o kvaliteti života Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka: EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 i EQ-5D (verzije s 3 razine). Tijekom 15 tjedana praćenja, ishodi koje prijavljuju bolesnici bili su stabilni u bolesnika liječenih nivolumabom, dok su oni kojima je dodijeljena terapija po izboru ispitivača pokazivali značajan pad funkcioniranja (npr. tjelesne funkcije, obavljanja svakodnevnih aktivnosti, društvene funkcije) i zdravstvenog statusa, kao i izraženije simptome (npr. umor, dispneju, gubitak teka, bol, senzorne tegobe, probleme s društvenim kontaktima). Podatke o ishodima koje prijavljuju bolesnici treba interpretirati u kontekstu otvorenog dizajna ispitivanja i stoga uzimati s oprezom. Karcinom urotela Otvoreno ispitivanje faze 2 (CA209275) Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom urotela ocjenjivale su se u multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 2 s jednom skupinom bolesnika (CA209275). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su doživjeli progresiju bolesti tijekom ili nakon primjene kemoterapije koja je sadržavala platinu za liječenje uznapredovale ili metastatske bolesti, ili bolesnici koji su doživjeli progresiju bolesti unutar 12 mjeseci od neoadjuvantnog ili adjuvantnog liječenja kemoterapijom koja je uključivala platinu. Bolesnici su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1 te su u ispitivanje uključeni neovisno o tumorskom PD-L1 statusu. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva. Nisu bili uključeni ni bolesnici s jetrenim metastazama koji su prethodno primili više od 2 linije kemoterapije. Djelotvornost lijeka mogla se ocijeniti u ukupno 270 bolesnika koji su primali nivolumab u dozi od 3 mg/kg, primijenjen intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna, i koji su praćeni najmanje 8,3 mjeseca. Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna klinička korist ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Prva procjena tumora provedena je 8 tjedana nakon početka liječenja, a nakon toga se provodila svakih 8 tjedana do 48. tjedna te zatim svakih 12 tjedana do progresije bolesti ili prestanka liječenja, ovisno o tome što je nastupilo kasnije. Procjene tumora provodile su se i nakon prestanka liječenja u bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nekog drugog razloga osim progresije. Liječenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač sukladno verziji 1.1 RECIST kriterija bilo je dopušteno ako je bolesnik prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist, nije doživio brzu progresiju bolesti te je dobro podnosio ispitivani lijek. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je ORR prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (BICR). Dodatne mjere djelotvornosti uključivale su trajanje odgovora, PFS i OS. Medijan dobi iznosio je 66 godina (raspon: 38 - 90), uz 55% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 14% u dobi od ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (86%) i muškarci (78%). Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 (54%) ili 1 (46%). Tablica 25: Rezultati za djelotvornost (CA209275)a Nivolumab

(n = 270)

Potvrđen objektivan odgovor 54 (20,0%) (95% CI) (15,4; 25,3) Potpun odgovor (CR) 8 (3,0%) Djelomičan odgovor (PR) 46 (17,0%) Stabilna bolest (SD) 60 (22,2%)

70

Medijan trajanja odgovora b Mjeseci (raspon) 10,4 (1,9+-12,0+)

Medijan vremena do odgovora Mjeseci (raspon) 1,9 (1,6; 7,2)

Preživljenje bez progresije bolesti Događaji (%) 216 (80%) Medijan (95% CI) (mjeseci) 2,0 (1,9; 2,6) Stopa (95% CI) nakon 6 mjeseci 26,1 (20,9; 31,5)

Ukupno preživljenjec Događaji (%) 154 (57%) Medijan (95% CI) (mjeseci) 8,6 (6,05; 11,27) Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci 41,0 (34,8; 47,1)

Razina tumorske ekspresije PD-L1

< 1% ≥ 1%


16% (10,3; 22,7) n=146

25% (17,7; 33,6) n=124


10,4 (3,7; 12,0+) Nije postignut (1,9+; 12,0+)




Ukupno preživljenje

Medijan (95% CI) (mjeseci) 5,9 (4,37; 8,08) 11,6 (9,10; NP)


“+” označava cenzurirano opažanje. a Medijan praćenja 11,5 mjeseci. b Podaci nestabilni zbog ograničenog trajanja odgovora. c Uključena su 4 smrtna slučaja povezana s lijekom: 1 pneumonitis, 1 akutno zatajenje disanja,

1 zatajenje disanja i 1 zatajenje kardiovaskularnog sustava. NP = ne može se procijeniti Rezultati post-hoc eksploracijske analize ukazuju na to da u bolesnika s niskom (npr. < 1%) do nepostojećom razinom tumorske ekspresije PD-L1 na klinički ishod mogu utjecati druge značajke bolesnika (npr. jetrene metastaze, visceralne metastaze, početna koncentracija hemoglobina < 10 g/dl te funkcionalni ECOG status 1). Otvoreno ispitivanje faze 1/2 (CA209032) Ispitivanje CA209032 bilo je otvoreno ispitivanje faze 1/2 s većim brojem kohorti, koje je uključivalo kohortu od 78 bolesnika (uključujući 18 ispitanika koji su prema planu prešli na liječenje kombinacijom nivolumaba u dozi od 3 mg/kg i ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg), čiji su uključni kriteriji bili slični onima u ispitivanju CA209275, te koji su zbog karcinoma urotela liječeni monoterapijom nivolumabom u dozi od 3 mg/kg. Nakon praćenja od najmanje 9 mjeseci potvrđeni ORR prema ocjeni ispitivača iznosio je 24,4% (95% CI: 15,3; 35,4). Medijan trajanja odgovora nije postignut (raspon: 4,4 - 16,6+ mjeseci). Medijan OS-a iznosio je 9,7 mjeseci (95% CI: 7,26; 16,16), dok su procijenjene stope OS-a iznosile 69,2% (CI: 57,7; 78,2) nakon 6 mjeseci te 45,6% (CI: 34,2; 56,3) nakon 12 mjeseci.

71

Sigurnost i djelotvornost u starijih bolesnika Sveukupno nisu prijavljene razlike u sigurnosti i djelotvornosti između starijih osoba (≥ 65 godina) i mlađih bolesnika (< 65 godina). Podaci o bolesnicima s SCCHN-om i adjuvantno liječenim bolesnicima s melanomom u dobi od 75 ili više godina su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji. Podaci o bolesnicima s kHL-om u dobi od 65 ili više godina su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji. Pedijatrijska populacija Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja nivolumaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje zloćudnih solidnih tumora, zloćudnih novotvorina limfoidnog tkiva i zloćudnih novotvorina u središnjem živčanom sustavu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni). 5.2 Farmakokinetička svojstva Nivolumab u monoterapiji Farmakokinetika (PK) nivolumaba je linearna u rasponu doza od 0,1 do 10 mg/kg. Na temelju PK analize, utvrđeno je da je geometrijska srednja vrijednost klirensa nivolumaba iznosila 7,9 ml/h, a terminalni poluvijek 25,0 dana, dok je prosječna izloženost u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 3 mg/kg svaka 2 tjedna iznosila 86,6 µg/ml. Klirens nivolumaba u bolesnika s kHL-om bio je približno 32% manji nego u bolesnika s NSCLC-om. Početni klirens nivolumaba u adjuvantno liječenih bolesnika s melanomom bio je približno 40% manji, a u stanju dinamičke ravnoteže približno 20% manji nego u bolesnika s uznapredovalim melanomom. S obzirom na dostupne podatke o sigurnosti, navedena smanjenja klirensa nisu bila klinički značajna. Put metabolizma nivolumaba nije okarakteriziran. Očekuje se da će se nivolumab kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG. Nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom Kod primjene nivolumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, klirens nivolumaba povećao se za 29%, a klirens ipilimumaba za 9%, što se nije smatralo klinički značajnim. Kod primjene nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, klirens nivolumaba povećao se za 1%, a klirens ipilimumaba smanjio se za 1,5%, što se nije smatralo klinički značajnim. Kod primjene u kombinaciji s ipilimumabom, klirens nivolumaba povećao se za 20% u prisutnosti protutijela na nivolumab, dok se klirens ipilimumaba povećao za 5,7% u prisutnosti protutijela na ipilimumab. Te se promjene nisu smatrale klinički značajnima. Posebne populacije Populacijska PK analiza nije ukazala na razlike u klirensu nivolumaba na temelju dobi, spola, rase, vrste solidnog tumora, veličine tumora i oštećenje jetrene funkcije. Iako su ECOG status, početna brzina glomerularne filtracije (GFR), razina albumina, tjelesna težina i blago oštećenje jetrene funkcije utjecali na klirens nivolumaba, taj učinak nije bio klinički značajan. Oštećenje funkcije bubrega Učinak oštećenja bubrežne funkcije na klirens nivolumaba ocjenjivao se u bolesnika s blagim (GFR < 90 i ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), umjerenim (GFR < 60 i ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) ili teškim (GFR < 30 i ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) oštećenjem bubrežne funkcije u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342) u populacijskim PK analizama. Nisu primijećene klinički značajne razlike u klirensu nivolumaba između bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije i onih s normalnom bubrežnom funkcijom. Podaci

72

o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji (vidjeti dio 4.2). Oštećenje funkcije jetre Učinak oštećenja jetrene funkcije na klirens nivolumaba ocjenjivao se u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin 1,0 × do 1,5 × GGN ili AST > GGN, prema kriterijima za disfunkciju jetre Nacionalnog instituta za rak; n = 92) u usporedbi s bolesnicima s normalnom jetrenom funkcijom (ukupni bilirubin i AST ≤ GGN; n = 804) u populacijskim PK analizama. Nisu primijećene klinički značajne razlike u klirensu nivolumaba između bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije i onih s normalnom jetrenom funkcijom. Nivolumab se nije ispitivao u bolesnika umjerenim (ukupni bilirubin > 1,5 × do 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) (vidjeti dio 4.2). 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Mišji modeli skotnosti pokazali su da blokiranje PD-L1 signalizacije smanjuje toleranciju na plod i povećava gubitak plodova. Učinci nivolumaba na prenatalni i postnatalni razvoj ocjenjivali su se u ženki majmuna koje su primale nivolumab dvaput tjedno od početka organogeneze u prvom tromjesečju do okota, uz razine izloženosti koje su bile 8 ili 35 puta veće od onih primijećenih nakon primjene kliničke doze nivolumaba od 3 mg/kg (na temelju AUC-a). Od trećeg je tromjesečja primijećeno o dozi ovisno povećanje gubitka plodova te povećana neonatalna smrtnost. Preostala mladunčad ženki liječenih nivolumabom preživjela je do planirana usmrćivanja, a tijekom tog razdoblja nisu primijećeni klinički znakovi povezani s liječenjem, promjene u normalnom razvoju, učinci na težinu organa niti makroskopske i mikroskopske patološke promjene. Rezultati za indekse rasta kao i teratogene, neurobihevioralne, imunološke i kliničke patološke parametre tijekom 6-mjesečnog postnatalnog razdoblja bili su usporedivi s kontrolnom skupinom. Međutim, s obzirom na mehanizam djelovanja nivolumaba, izloženost ploda ovom lijeku može povećati rizik od razvoja imunološki uzrokovanih poremećaja ili promjene normalnog imunog odgovora, pa su tako u miševa kojima je inaktiviran (engl. knockout) PD-1 prijavljeni imunološki uzrokovani poremećaji. Nisu provedena ispitivanja učinka nivolumaba na plodnost. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari natrijev citrat dihidrat natrijev klorid manitol (E421) pentetatna kiselina (dietilentriaminpentaacetatna kiselina) polisorbat 80 (E433) natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije 6.2 Inkompatibilnosti Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima. OPDIVO se ne smije infundirati istodobno s drugim lijekovima kroz istu intravensku liniju. 6.3 Rok valjanosti Neotvorena bočica 3 godine

73

Nakon otvaranja S mikrobiološkog stajališta, lijek se nakon otvaranja mora odmah infundirati ili razrijediti i infundirati. Nakon pripreme infuzije Dokazana je kemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni u sljedećim uvjetima od trenutka pripreme infuzije (navedeno vrijeme uključuje i razdoblje primjene infuzije):

Priprema infuzije

Stabilnost lijeka u primjeni Čuvanje na temperaturi od 2ºC - 8ºC zaštićeno od svjetlosti

Čuvanje na sobnoj temperaturi (≤ 25°C) i sobnoj svjetlosti

Nerazrijeđena ili razrijeđena 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju

30 dana 24 sata (unutar ukupnih 30 dana čuvanja)

Razrijeđena 5%-tnom (50 mg/ml) otopinom glukoze za injekciju

24 sata 8 sati (unutar ukupnih 24 sata čuvanja)

S mikrobiološkog stajališta, pripremljenu otopinu za infuziju, neovisno o upotrijebljenom sredstvu za razrjeđivanje, potrebno je odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C odnosno 8 sati (unutar navedenog, ukupnog 24-satnog razdoblja čuvanja) na sobnoj temperaturi ( 25°C), osim ako priprema infuzije nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati u hladnjaku (2C-8C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Neotvorena bočica može se čuvati na kontroliranoj sobnoj temperaturi do 25C i pri sobnom osvjetljenju tijekom najviše 48 sati. Uvjete čuvanja nakon pripreme infuzije vidjeti u dijelu 6.3. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika 4 ml koncentrata u bočici od 10 ml (staklo tipa I) s čepom (obloženim butilnom gumom) i tamnoplavim flip-off zatvaračem (aluminij). Veličina pakiranja: 1 bočica. 10 ml koncentrata u bočici od 10 ml (staklo tipa I) s čepom (obloženim butilnom gumom) i sivim flip-off zatvaračem (aluminij). Veličina pakiranja: 1 bočica. 24 ml koncentrata u bočici od 25 ml (staklo tipa I) s čepom (obloženim butilnom gumom) i mat crvenim flip-off zatvaračem (aluminij). Veličina pakiranja: 1 bočica Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. 6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom Lijek mora pripremiti obučeno zdravstveno osoblje u skladu s pravilima dobre prakse, osobito s obzirom na asepsu.

74

Priprema i primjena Izračun doze Možda će biti potrebno više od jedne bočice koncentrata lijeka OPDIVO da bi se dobila bolesnikova ukupna doza. Nivolumab u monoterapiji Propisana doza za bolesnika ovisi o indikaciji, a iznosi 240 mg ili 480 mg, neovisno o tjelesnoj težini (vidjeti dio 4.2). Nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom Propisana doza za bolesnika izražava se u mg/kg. Na temelju te propisane doze izračunajte ukupnu dozu koju treba primijeniti. Ukupna doza nivolumaba u mg = bolesnikova tjelesna težina u kg × propisana doza u mg/kg. Volumen koncentrata lijeka OPDIVO za pripremu doze (ml) = ukupna doza u mg, podijeljena s

10 (jačina koncentrata lijeka OPDIVO iznosi 10 mg/ml). Priprema infuzije Pobrinite se da osigurate aseptični postupak kod pripreme infuzije. OPDIVO se može upotrijebiti za intravensku primjenu: bez razrjeđivanja, nakon prijenosa u infuzijski spremnik uz pomoć odgovarajuće sterilne

štrcaljke; ili nakon razrjeđivanja, prema sljedećim uputama:

Konačna koncentracija infuzije mora biti u rasponu od 1 do 10 mg/ml. Ukupni volumen infuzije ne smije biti veći od 160 ml. Za bolesnike tjelesne težine manje

od 40 kg, ukupni volumen infuzije ne smije biti veći od 4 ml po kilogramu bolesnikove težine.

Koncentrat lijeka OPDIVO može se razrijediti:

0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju ; ili 5%-tnom (50 mg/ml) otopinom glukoze za injekciju

1. KORAK Provjerite sadrži li koncentrat lijeka OPDIVO čestice i je li promijenio boju. Nemojte tresti

bočicu. Koncentrat lijeka OPDIVO je bistra do opalescentna, bezbojna do blijedožuta tekućina. Bacite bočicu ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili ako sadrži bilo kakve čestice osim nekoliko prozirnih do bijelih čestica.

Izvucite potrebni volumen koncentrata lijeka OPDIVO odgovarajućom sterilnom štrcaljkom. 2. KORAK Prenesite koncentrat u sterilnu, praznu staklenu bocu ili spremnik za intravensku primjenu (PVC

ili poliolefin). Ako je potrebno, razrijedite ga potrebnim volumenom 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva

klorida za injekciju ili 5%-tnom (50 mg/ml) otopinom glukoze za injekciju . Za lakšu pripremu, koncentrat može biti direktno prenesen u vreću prethodno napunjenu prikladnim volumenom 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za injekciju od ili 5%-tnim (50 mg/ml) volumenom otopine glukoze za injekciju .

Nježno promiješajte infuziju okrećući je u rukama. Nemojte je tresti. Primjena Infuzija lijeka OPDIVO ne smije se primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom. Infuziju lijeka OPDIVO primijenite intravenski tijekom razdoblja od 30 ili 60 minuta, ovisno o dozi. OPDIVO se ne smije infundirati istodobno s drugim lijekovima kroz istu intravensku liniju. Za infuziju upotrijebite posebnu infuzijsku liniju.

75

Upotrijebite infuzijski komplet te sterilan i nepirogen in-line filtar male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora od 0,2 μm do 1,2 μm). Infuzija lijeka OPDIVO kompatibilna je sa spremnicima od PVC-a i poliolefina, staklenim bocama, infuzijskim kompletima od PVC-a i in-line filtrima koji imaju polietersulfonske membrane s veličinom pora od 0,2 µm do 1,2 µm Nakon primjene doze nivolumaba isperite liniju 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju ili 5%-tnom (50 mg/ml) otopinom glukoze za injekciju . Zbrinjavanje Neupotrijebljena otopina za infuziju ne smije se čuvati za kasniju ponovnuprimjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irska 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET EU/1/15/1014/001 EU/1/15/1014/002 EU/1/15/1014/003 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA Datum prvog odobrenja: 19. lipnja 2015. Datum posljednje obnove odobrenja: 23. travnja 2020. 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

76

PRILOG II.

A. PROIZVOĐAČI BIOLOŠKE DJELATNE TVARI I PROIZVOĐAČI ODGOVORNI ZA PUŠTANJE SERIJE LIJEKA U PROMET

B. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ OPSKRBU I PRIMJENU

C. OSTALI UVJETI I ZAHTJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA

U PROMET

D. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ SIGURNU I UČINKOVITU PRIMJENU LIJEKA

77

A. PROIZVOĐAČI BIOLOŠKE DJELATNE TVARI I PROIZVOĐAČI ODGOVORNI ZA PUŠTANJE SERIJE LIJEKA U PROMET

Nazivi i adrese proizvođača biološke djelatne tvari Bristol-Myers Squibb Company 6000 Thompson Road East Syracuse, New York 13057 SAD Lonza Biologics, Inc. 101 International Drive Portsmouth, New Hampshire 03801 SAD Samsung Biologics Co. Ltd. 300, Songdo Bio Way (Daero) Yeonsu-gu, Incheon, 21987 Koreja Swords Laboratories t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15, D15 H6EF Irska Nazivi i adrese proizvođača odgovornih za puštanje serije lijeka u promet CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale 12 Casilina, 41 03012 ANAGNI (FR) Italija Swords Laboratories t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15, D15 H6EF Irska Na tiskanoj uputi o lijeku mora se navesti naziv i adresa proizvođača odgovornog za puštanje navedene serije u promet. B. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ OPSKRBU I PRIMJENU Lijek se izdaje na ograničeni recept (vidjeti Prilog I.: Sažetak opisa svojstava lijeka, dio 4.2). C. OSTALI UVJETI I ZAHTJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Periodička izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR-evi) Zahtjevi za podnošenje PSUR-eva za ovaj lijek definirani su u referentnom popisu datuma EU (EURD popis) predviđenom člankom 107.c stavkom 7. Direktive 2001/83/EZ i svim sljedećim ažuriranim verzijama objavljenima na europskom internetskom portalu za lijekove.

78

D. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ SIGURNU I UČINKOVITU PRIMJENU LIJEKA

Plan upravljanja rizikom (RMP) Nositelj odobrenja obavljat će zadane farmakovigilancijske aktivnosti i intervencije, detaljno objašnjene u dogovorenom Planu upravljanja rizikom (RMP), koji se nalazi u Modulu 1.8.2 Odobrenja za stavljanje lijeka u promet, te svim sljedećim dogovorenim ažuriranim verzijama RMP-a. Ažurirani RMP treba dostaviti:

na zahtjev Europske agencije za lijekove; prilikom svake izmjene sustava za upravljanje rizikom, a naročito kada je ta izmjena rezultat

primitka novih informacija koje mogu voditi ka značajnim izmjenama omjera korist/rizik, odnosno kada je izmjena rezultat ostvarenja nekog važnog cilja (u smislu farmakovigilancije ili minimizacije rizika).

Dodatne mjere minimizacije rizika Nositelj odobrenja pobrinut će se da u svakoj zemlji članici u kojoj će OPDIVO biti na tržištu svi zdravstveni radnici i bolesnici/njegovatelji za koje se očekuje da će propisivati i primjenjivati lijek OPDIVO imaju pristup/dobiju karticu s upozorenjima za bolesnika.

Kartica s upozorenjima za bolesnika sadržavat će sljedeće ključne elemente:

Liječenje lijekom OPDIVO može povećati rizik od: o imunološki uzrokovanog pneumonitisa o imunološki uzrokovanog kolitisa o imunološki uzrokovanog hepatitisa o imunološki uzrokovanog nefritisa i bubrežne disfunkcije o imunološki uzrokovanih endokrinopatija o imunološki uzrokovanih kožnih nuspojava o drugih imunološki uzrokovanih nuspojava

Znakove i simptome pojedinih sigurnosnih problema i naputak o tome kada potražiti pomoć

zdravstvenog radnika

Kontaktne podatke liječnika koji je propisao OPDIVO Obveza provođenja mjera nakon davanja odobrenja Nositelj odobrenja dužan je, unutar navedenog vremenskog roka, provesti niže navedene mjere:

Opis Do datuma

1. Ispitivanje djelotvornosti lijeka nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet (PAES): Nositelj odobrenja treba dostaviti dopunu završnom izvješću za kliničko ispitivanje CA209205, koja će sadržavati podatke o ukupnom preživljenjui podatke o rasporedu prekida primjene u kohorti C.

30. lipnja 2021.

2. Nositelj odobrenja treba dostaviti konačne podatke o ukupnom preživljenju u ispitivanju CA209238: randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 u kojem se OPDIVO uspoređuje s lijekom Yervoy u bolesnika s melanomom stadija IIIb/c ili stadija IV koji su podvrgnuti potpunoj resekciji.

4. tromjesečje 2020.

79

3. Ispitivanje djelotvornosti lijeka nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet (PAES): Kako bi se dodatno razjasnio doprinos ipilimumaba djelotvornosti i toksičnosti kombinirane terapije nivolumabom i ipilimumabom, nositelj odobrenja treba provesti i dostaviti rezultate randomiziranog kliničkog ispitivanja u kojem će se usporediti djelotvornost i sigurnost kombinacije nivolumaba i ipilimumaba u odnosu na monoterapiju nivolumabom kod prethodno neliječenih odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica umjerenog/visokog rizika i odgovarajućim rasponom razina ekspresije PD-L1. Ovo ispitivanje treba provesti u skladu s dogovorenim planom ispitivanja.

30. rujna 2021.

80

PRILOG III.

OZNAČIVANJE I UPUTA O LIJEKU

81

A. OZNAČIVANJE

82

PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA VANJSKOM PAKIRANJU KUTIJA

1. NAZIV LIJEKA OPDIVO 10 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju nivolumab

2. NAVOĐENJE DJELATNE(IH) TVARI Jedan ml koncentrata sadrži 10 mg nivolumaba. Jedna bočica od 4 ml sadrži 40 mg nivolumaba. Jedna bočica od 10 ml sadrži 100 mg nivolumaba. Jedna bočica od 24 ml sadrži 240 mg nivolumaba. 3. POPIS POMOĆNIH TVARI Pomoćne tvari: natrijev citrat dihidrat, natrijev klorid, manitol (E421), pentetatna kiselina, polisorbat 80 (E433), natrijev hidroksid, kloridna kiselina, voda za injekcije. Za dodatne informacije vidjeti uputu o lijeku. 4. FARMACEUTSKI OBLIK I SADRŽAJ Koncentrat za otopinu za infuziju. 40 mg/4 ml 100 mg/10 ml 240 mg/24 ml 1 bočica 5. NAČIN I PUT(EVI) PRIMJENE LIJEKA Prije uporabe pročitajte uputu o lijeku. Za intravensku primjenu. Samo za jednokratnu primjenu. 6. POSEBNO UPOZORENJE O ČUVANJU LIJEKA IZVAN POGLEDA I DOHVATA

DJECE Čuvati izvan pogleda i dohvata djece. 7. DRUGO(A) POSEBNO(A) UPOZORENJE(A), AKO JE POTREBNO

83

8. ROK VALJANOSTI EXP 9. POSEBNE MJERE ČUVANJA Čuvati u hladnjaku. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. 10. POSEBNE MJERE ZA ZBRINJAVANJE NEISKORIŠTENOG LIJEKA ILI

OTPADNIH MATERIJALA KOJI POTJEČU OD LIJEKA, AKO JE POTREBNO 11. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irska 12. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET EU/1/15/1014/001 bočica od 40 mg EU/1/15/1014/002 bočica od 100 mg EU/1/15/1014/003 bočica od 240 mg 13. BROJ SERIJE Lot 14. NAČIN IZDAVANJA LIJEKA 15. UPUTE ZA UPORABU 16. PODACI NA BRAILLEOVOM PISMU Prihvaćeno obrazloženje za nenavođenje Brailleovog pisma. 17. JEDINSTVENI IDENTIFIKATOR – 2D BARKOD Sadrži 2D barkod s jedinstvenim identifikatorom.

84

18. JEDINSTVENI IDENTIFIKATOR – PODACI ČITLJIVI LJUDSKIM OKOM PC SN NN

85

PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA UNUTARNJEM PAKIRANJU NALJEPNICA BOČICE 1. NAZIV LIJEKA OPDIVO 10 mg/ml sterilni koncentrat nivolumab 2. NAVOĐENJE DJELATNE(IH) TVARI Jedan ml koncentrata sadrži 10 mg nivolumaba. Jedna bočica od 24 ml sadrži 240 mg nivolumaba. 3. POPIS POMOĆNIH TVARI Pomoćne tvari: natrijev citrat dihidrat, natrijev klorid, manitol (E421), pentetatna kiselina, polisorbat 80 (E433), natrijev hidroksid, kloridna kiselina, voda za injekcije. 4. FARMACEUTSKI OBLIK I SADRŽAJ Sterilni koncentrat 240 mg/24 ml 5. NAČIN I PUT(EVI) PRIMJENE LIJEKA Prije uporabe pročitajte uputu o lijeku. i.v. primjena Samo za jednokratnu primjenu. 6. POSEBNO UPOZORENJE O ČUVANJU LIJEKA IZVAN POGLEDA I DOHVATA

DJECE Čuvati izvan pogleda i dohvata djece. 7. DRUGO(A) POSEBNO(A) UPOZORENJE(A), AKO JE POTREBNO 8. ROK VALJANOSTI EXP 9. POSEBNE MJERE ČUVANJA Čuvati u hladnjaku.

86

Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. 10. POSEBNE MJERE ZA ZBRINJAVANJE NEISKORIŠTENOG LIJEKA ILI

OTPADNIH MATERIJALA KOJI POTJEČU OD LIJEKA, AKO JE POTREBNO 11. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irska 12. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET EU/1/15/1014/003 13. BROJ SERIJE Lot 14. NAČIN IZDAVANJA LIJEKA 15. UPUTE ZA UPORABU 16. PODACI NA BRAILLEOVOM PISMU Prihvaćeno obrazloženje za nenavođenje Brailleovog pisma. 17. JEDINSTVENI IDENTIFIKATOR – 2D BARKOD 18. JEDINSTVENI IDENTIFIKATOR – PODACI ČITLJIVI LJUDSKIM OKOM

87

PODACI KOJE MORA NAJMANJE SADRŽAVATI MALO UNUTARNJE PAKIRANJE NALJEPNICA BOČICE 1. NAZIV LIJEKA I PUT(EVI) PRIMJENE LIJEKA OPDIVO 10 mg/ml sterilni koncentrat nivolumab i.v. primjena 2. NAČIN PRIMJENE LIJEKA Prije uporabe pročitajte uputu o lijeku. Samo za jednokratnu primjenu. 3. ROK VALJANOSTI EXP 4. BROJ SERIJE Lot 5. SADRŽAJ PO TEŽINI, VOLUMENU ILI DOZNOJ JEDINICI LIJEKA 40 mg/4 ml 100 mg/10 ml 6. DRUGO

88

B. UPUTA O LIJEKU

89

Uputa o lijeku: Informacije za korisnika

OPDIVO 10 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju nivolumab

Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete primjenjivati ovaj lijek jer sadrži Vama važne podatke. - Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati. - Važno je da tijekom liječenja sa sobom nosite karticu s upozorenjima. - Ako imate dodatnih pitanja, obratite se liječniku. - Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku

moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4. Što se nalazi u ovoj uputi 1. Što je OPDIVO i za što se koristi 2. Što morate znati prije nego počnete primati OPDIVO 3. Kako primjenjivati OPDIVO 4. Moguće nuspojave 5. Kako čuvati OPDIVO 6. Sadržaj pakiranja i druge informacije 1. Što je OPDIVO i za što se koristi OPDIVO je lijek koji se koristi za liječenje: uznapredovalog melanoma (jedne vrste raka kože) u odraslih melanoma nakon potpunog kirurškog odstranjivanja tumora u odraslih (liječenje nakon

kirurškog zahvata naziva se adjuvantnom terapijom) uznapredovalog raka pluća nemalih stanica (jedne vrste raka pluća) u odraslih uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica (uznapredovalog raka bubrega) u odraslih klasičnog Hodgkinovog limfoma koji se vratio nakon prethodnih terapija ili nije odgovorio na

prethodne terapije, uključujući autologno presađivanje matičnih stanica (presađivanje vlastitih krvotvornih stanica) u odraslih

uznapredovalog raka glave i vrata u odraslih uznapredovalog karcinoma urotela (raka mokraćnog mjehura i mokraćnih putova) u odraslih Sadrži djelatnu tvar nivolumab, koji je monoklonsko protutijelo, tj. jedna vrsta proteina oblikovana tako da prepozna specifičnu ciljnu tvar u tijelu i pričvrsti se za nju. Nivolumab se vezuje za ciljni protein koji se naziva receptorom programirane stanične smrti (engl. programmed death-1 receptor, PD-1) koji može zaustaviti aktivnost T-stanica (jedne vrste bijelih krvnih stanica koje čine dio imunološkog sustava, prirodnog obrambenog sustava tijela). Vezivanjem za PD-1, nivolumab blokira njegovo djelovanje i sprječava ga da zaustavi aktivnost T-stanica. Na taj način pojačava njihovo djelovanje protiv stanica melanoma, raka pluća, raka bubrega, limfoma, raka glave i vrata ili raka mokraćnog mjehura. OPDIVO se može primjenjivati u kombinaciji s ipilimumabom. Važno je da pročitate i uputu o tom lijeku. Ako imate bilo kakvih pitanja o ipilimumabu, obratite se svom liječniku. 2. Što morate znati prije nego počnete primati OPDIVO Ne smijete primiti OPDIVO ako ste alergični na nivolumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6. "Sadržaj

pakiranja i druge informacije"). Razgovarajte sa svojim liječnikom ako niste sigurni.

90

Upozorenja i mjere opreza Obratite se svom liječniku prije nego primite OPDIVO jer on može uzrokovati: srčane tegobe, poput promjena ritma ili brzine otkucaja srca ili odstupanja od normalnog

srčanog ritma. plućne tegobe, poput otežana disanja ili kašlja. To mogu biti znakovi upale pluća (pneumonitisa

ili intersticijske bolesti pluća). proljev (vodenaste, rijetke ili meke stolice) ili bilo koje simptome upale crijeva (kolitis), poput

bolova u trbuhu te sluzi ili krvi u stolici. upalu jetre (hepatitis). Znakovi i simptomi hepatitisa mogu uključivati odstupanja u nalazima

testova jetrene funkcije, žutu boju očiju ili kože (žutica), bol u desnoj strani trbuha ili umor. upalu bubrega ili bubrežne tegobe. Znakovi i simptomi mogu uključivati odstupanja u

nalazima testova bubrežne funkcije ili smanjen volumen mokraće. tegobe sa žlijezdama koje proizvode hormone (uključujući hipofizu, štitnjaču, doštitne i

nadbubrežne žlijezde), koje mogu utjecati na rad tih žlijezda. Znakovi i simptomi koji pokazuju da te žlijezde ne rade pravilno mogu uključivati izrazit umor, promjenu tjelesne težine ili glavobolju, snižene razine kalcija u krvi te smetnje vida.

šećernu bolest (simptomi uključuju prekomjernu žeđ, mokrenje uvelike povećane količine mokraće, pojačan tek praćen gubitkom tjelesne težine, osjećaj umora, omamljenost, slabost, depresiju, razdražljivost i opće loše osjećanje) ili dijabetičku ketoacidozu (kiselinu u krvi koja nastaje kao posljedica šećerne bolesti).

upalu kože, koja može uzrokovati tešku kožnu reakciju (poznatu pod nazivom toksična epidermalna nekroliza i Stevens-Johnsonov sindrom). Znakovi i simptomi teške kožne reakcije mogu uključivati osip, svrbež i ljuštenje kože (koje može biti smrtonosno).

upalu mišića, kao što su miokarditis (upala srčanog mišića), miozitis (upala mišića) i rabdomioliza (ukočenost mišića i zglobova, grčenje mišića). Znakovi i simptomi mogu uključivati bol, ukočenost i slabost mišića, bol u prsnom košu ili jak umor.

odbacivanje presađenog solidnog organa (unutarnjeg organa čvrste građe). reakcija presatka protiv primatelja hemofagocitna limfohistiocitoza. Rijetka bolest kod koje naš imunosni sustav stvara previše

histiocita i limfocita, stanica čija je inače normalna uloga sudjelovanje u borbi protiv infekcija. Simptomi mogu uključivati povećanu jetru i/ili slezenu, kožni osip, povećanje limfnih čvorova, probleme s disanjem, lako stvaranje modrica, poremećaje bubrega i probleme sa srcem.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koji od tih znakova ili simptoma ili ako se oni pogoršaju. Nemojte pokušavati sami liječiti simptome drugim lijekovima. Liječnik će Vam možda: dati druge lijekove kako bi spriječio komplikacije i ublažio simptome odgoditi primjenu sljedeće doze lijeka OPDIVO ili posve obustaviti liječenje lijekom OPDIVO Imajte na umu da ti znakovi i simptomi ponekad mogu biti odgođeni pa se mogu razviti tjednima ili mjesecima nakon posljednje doze. Liječnik će prije liječenja provjeriti Vaše opće zdravstveno stanje. Osim toga, tijekom liječenja će se provoditi i krvne pretrage. Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primite lijek OPDIVO: ako imate autoimunu bolest (stanje kod kojega tijelo napada vlastite stanice) ako imate melanom oka ako ste prethodno primali ipilimumab, jedan drugi lijek za liječenje melanoma, te je on kod Vas

uzrokovao ozbiljne nuspojave ako Vam je rečeno da se rak proširio na mozak ako u povijesti bolesti imate upalu pluća ako uzimate lijekove koji potiskuju imunološki sustav. Komplikacije presađivanja matičnih stanica kada se koriste matične stanice darivatelja (alogeno presađivanje) nakon liječenja lijekom OPDIVO. Te komplikacije mogu biti teške i dovesti do smrti. Ako se podvrgnete alogenom presađivanju matičnih stanica, liječnik će Vas nadzirati zbog mogućih znakova komplikacija.

91

Djeca i adolescenti OPDIVO se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Drugi lijekovi i OPDIVO Prije nego što primite OPDIVO, obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo kakve lijekove koji potiskuju imunološki sustav, poput kortikosteroida, jer ti lijekovi mogu utjecati na učinak lijeka OPDIVO. Međutim, nakon što započnete liječenje lijekom OPDIVO, liječnik će Vam možda dati kortikosteroide kako bi ublažio nuspojave koje bi mogle nastupiti tijekom liječenja, ali to neće utjecati na učinak lijeka. Obavijestite svog liječnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge lijekove. Nemojte uzimati nijedan drugi lijek tijekom liječenja ako o tome niste prethodno razgovarali sa svojim liječnikom. Trudnoća i dojenje Obavijestite svog liječnika ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, ako planirate zatrudnjeti ili ako dojite. Nemojte primati OPDIVO tijekom trudnoće, osim ako Vam to izričito ne kaže Vaš liječnik. Učinci lijeka OPDIVO u trudnica nisu poznati, ali moguće je da djelatna tvar, nivolumab, naškodi nerođenu djetetu. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, morate koristiti učinkovitu kontracepciju dok se liječite

lijekom OPDIVO i još najmanje 5 mjeseci nakon posljednje doze lijeka OPDIVO. Ako zatrudnite dok primate OPDIVO, obavijestite o tome svog liječnika. Nije poznato izlučuje li se OPDIVO u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Pitajte svog liječnika smijete li dojiti tijekom ili nakon liječenja lijekom OPDIVO. Upravljanje vozilima i strojevima OPDIVO ili OPDIVO u kombinaciji s ipilimumabom može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, ali ipak budite oprezni dok izvodite te aktivnosti sve dok ne budete sigurni da OPDIVO ne utječe štetno na Vas. OPDIVO sadrži natrij Prije nego primite lijek OPDIVO, obavijestite svog liječnika ako ste na dijeti s niskim unosom natrija (soli). Ovaj lijek sadrži 2,5 mg natrija (glavnog sastojka kuhinjske soli) u 1 ml koncentrata. OPDIVO sadrži 10 mg natrija po bočici od 4 ml, 25 mg natrija po bočici od 10 ml odnosno 60 mg natrija po bočici od 24 ml, što odgovara 0,5%, 1,25% odnosno 3% maksimalnog dnevnog unosa natrija prema preporukama za odraslu osobu. Ključne informacije iz ove upute o lijeku pronaći ćete i u kartici s upozorenjima za bolesnika koju Vam je dao Vaš liječnik. Važno je da tu karticu s upozorenjima za bolesnika nosite sa sobom i da je pokažete svome partneru ili njegovateljima. 3. Kako primjenjivati OPDIVO Koliko lijeka OPDIVO ćete primiti Kada se OPDIVO primjenjuje sam, preporučena doza je 240 mg svaka 2 tjedna ili 480 mg svaka 4 tjedna, ovisno o bolesti za koju se primjenjuje. Kada se OPDIVO primjenjuje u kombinaciji s ipilimumabom za liječenje raka kože, preporučena doza lijeka OPDIVO je 1 mg nivolumaba po kilogramu tjelesne težine kod prve 4 doze (faza kombinirane terapije). Nakon toga preporučena doza lijeka OPDIVO iznosi 240 mg svaka 2 tjedna ili 480 mg svaka 4 tjedna (faza monoterapije). Kada se OPDIVO primjenjuje u kombinaciji s ipilimumabom za liječenje uznapredovalog raka bubrega, preporučena doza lijeka OPDIVO je 3 mg nivolumaba po kilogramu tjelesne težine kod prve

92

4 doze (faza kombinirane terapije). Nakon toga preporučena doza lijeka OPDIVO iznosi 240 mg svaka 2 tjedna ili 480 mg svaka 4 tjedna (faza monoterapije). Ovisno o Vašoj dozi, odgovarajuća količina lijeka OPDIVO će se prije primjene razrijediti 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju ili 5%-tnom (50 mg/ml) otopinom glukoze za injekciju . Da bi se dobila potrebna doza, možda će biti potrebno više od jedne bočice lijeka OPDIVO. Kako se primjenjuje OPDIVO OPDIVO ćete primati u bolnici ili klinici, pod nadzorom iskusna liječnika. OPDIVO će se primjenjivati infuzijom (dripom) u venu (intravenski) tijekom razdoblja od 30 ili 60 minuta svaka 2 ili 4 tjedna, ovisno o dozi koju ćete primati. Liječnik će Vam nastaviti davati OPDIVO sve dok od njega budete imali koristi ili do trenutka kada više ne budete mogli podnositi liječenje. Kada se OPDIVO primjenjuje u kombinaciji s ipilimumabom, prve 4 doze primit ćete infuzijom u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna (faza kombinirane terapije). Nakon toga lijek ćete primati u obliku infuzije u trajanju od 30 ili 60 minuta svaka 2 ili 4 tjedna, ovisno o dozi koju ćete primati (faza monoterapije). Ako ste propustili dozu lijeka OPDIVO Vrlo je važno da dolazite na sve dogovorene termine za primjenu lijeka OPDIVO. Ako propustite termin, pitajte svog liječnika kada biste mogli dogovoriti termin za sljedeću dozu. Ako prestanete primati OPDIVO Prekid liječenja mogao bi zaustaviti učinak ovog lijeka. Nemojte prekinuti liječenje lijekom OPDIVO bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom. U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s liječenjem ili primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku. Kada se OPDIVO primjenjuje u kombinaciji s ipilimumabom, najprije ćete primiti OPDIVO, a zatim ipilimumab. Pročitajte uputu o lijeku za ipilimumab da biste shvatili za što se taj lijek koristi. Ako imate bilo kakvih pitanja o tom lijeku, obratite se liječniku. 4. Moguće nuspojave Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Vaš će liječnik razgovarati s Vama o tome te će Vam objasniti rizike i koristi liječenja. Pripazite na važne simptome upale. OPDIVO djeluje na imunološki sustav i može uzrokovati upalu u nekim dijelovima tijela. Upala može ozbiljno naškoditi Vašem organizmu, a neka upalna stanja mogu biti opasna po život te zahtijevati liječenje ili prestanak primjene lijeka OPDIVO. Sljedeće nuspojave prijavljene su kada se OPDIVO primjenjivao samostalno: Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) sniženje razine nekih vrsta bijelih krvnih stanica proljev (vodenaste, rijetke ili meke stolice), mučnina kožni osip, ponekad s mjehurićima, svrbež osjećaj umora ili slabosti Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) infekcije gornjih dišnih putova alergijska reakcija, reakcije povezane s infuzijom lijeka

93

smanjena aktivnost štitnjače (koja može izazvati umor ili povećanje tjelesne težine), pojačana aktivnost štitnjače (koja može uzrokovati ubrzani puls, znojenje i gubitak tjelesne težine)

smanjen tek upala živaca (koja uzrokuje utrnulost, slabost, trnce ili žareću bol u rukama i nogama),

glavobolja, omaglica visok krvni tlak (hipertenzija) upala pluća (pneumonitis, koji karakteriziraju kašalj i otežano disanje), nedostatak zraka

(dispneja), kašalj upala crijeva (kolitis), vrijedovi i afte u ustima (stomatitis), povraćanje, bol u trbuhu, zatvor,

suha usta mrljaste promjene boje kože (vitiligo), suha koža, crvenilo kože, neuobičajen gubitak ili

stanjivanje kose bol u mišićima, kostima (mišićno-koštana bol) i zglobovima (artralgija) vrućica, edem (oticanje) Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) ozbiljna infekcija pluća (pneumonija), bronhitis povećan broj nekih bijelih krvnih stanica smanjeno lučenje hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde (žlijezde smještene iznad

bubrega), nedovoljna aktivnost (hipopituitarizam) ili upala (hipofizitis) hipofize, žlijezde koja se nalazi na bazi mozga, oticanje štitnjače, šećerna bolest

dehidracija, povišene razine kiseline u krvi oštećenje živaca koje uzrokuje utrnulost i slabost (polineuropatija), upala živaca koja nastaje

zato što tijelo napada samo sebe, a uzrokuje utrnulost, slabost, trnce ili žareću bol (autoimuna neuropatija)

upala oka (koja uzrokuje bol i crvenilo), zamagljen vid, suhe oči ubrzani otkucaji srca, upala srčane ovojnice i nakupljanje tekućine oko srca (perikardijalni

poremećaji) tekućina oko pluća upala gušterače (pankreatitis), upala želuca (gastritis) upala jetre (hepatitis) teška kožna bolest koja uzrokuje crvene točkice često praćene svrbežom, nalik na osip kod

ospica, koja se prvo javlja na udovima, a ponekad i na licu te drugim dijelovima tijela (multiformni eritem); kožna bolest koje uzrokuje zadebljale i crvene mrlje na koži, često prekrivene srebrnastim ljuskicama (psorijaza); kožna promjena na licu, kod koje su nos i obrazi neuobičajeno crveni (rozaceja); koprivnjača (izdignut osip koji svrbi)

upala mišića koja uzrokuje bol ili ukočenost (reumatska polimialgija), upala zglobova (artritis) upala bubrega, zatajenje bubrega (uključujući nagli gubitak bubrežne funkcije) bol, bol u prsnom košu Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba) bolest koja uzrokuje upalu ili povećanje limfnog čvora (Kikuchijev limfadenitis) po život opasna alergijska reakcija kiselina u krvi kao posljedica šećerne bolesti (dijabetička ketoacidoza) privremena upala živaca koja uzrokuje bol, slabost i paralizu udova (Guillain-Barréov sindrom),

gubitak zaštitne ovojnice oko živaca (demijelinizacija), bolest kod koje mišići oslabe i brzo se umaraju (mijastenički sindrom)

upala mozga promjene srčanog ritma ili brzine otkucaja srca, neuobičajen srčani ritam, upala srčanog mišića upalna bolest krvnih žila tekućina u plućima vrijed u tankom crijevu blokada žučovoda teško i moguće smrtonosno ljuštenje kože (toksična epidermalna nekroliza ili

Stevens-Johnsonov sindrom) bolest kod koje imunološki sustav napada žlijezde koje proizvode tekućine koje vlaže tijelo,

poput suza ili sline (Sjögrenov sindrom), bol u mišićima, osjetljivost mišića na dodir ili mišićna

94

slabost koja nije uzrokovana tjelovježbom (miopatija), upala mišića (miozitis), ukočenost mišića i zglobova, grčenje mišića (rabdomioliza)

Sljedeće nuspojave prijavljene su kada se OPDIVO primjenjivao u kombinaciji s ipilimumabom: Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) smanjena aktivnost štitnjače, koja može izazvati umor ili povećanje tjelesne težine, pojačana

aktivnost štitnjače (koja može uzrokovati ubrzan puls, znojenje i gubitak tjelesne težine) smanjen tek glavobolja nedostatak zraka (dispneja) upala crijeva (kolitis), proljev (vodenaste, rijetke ili meke stolice), povraćanje, mučnina, bol u

trbuhu kožni osip, ponekad s mjehurićima ,svrbež bol u zglobovima (artralgija), bol u mišićima i kostima (mišićno-koštana bol) osjećaj umora ili slabosti, vrućica Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) ozbiljna infekcija pluća (pneumonija), infekcije gornjih dišnih putova, upala oka

(konjunktivitis) povećan broj nekih bijelih krvnih stanica alergijska reakcija, reakcije povezane s infuzijom lijeka smanjeno lučenje hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde (žlijezde smještene iznad

bubrega), nedovoljna aktivnost (hipopituitarizam) ili upala (hipofizitis) hipofize, žlijezde koja se nalazi na bazi mozga, oticanje štitnjače, šećerna bolest

dehidracija upala živaca (koja uzrokuje utrnulost, slabost, trnce ili žareću bol u rukama i nogama), omaglica upala oka (koja uzrokuje bol i crvenilo), zamagljen vid ubrzani otkucaji srca visok krvni tlak (hipertenzija) upala pluća (pneumonitis, koji karakteriziraju kašalj i otežano disanje), tekućina oko pluća,

krvni ugrušci, kašalj vrijedovi i afte u ustima (stomatitis), upala gušterače (pankreatitis), zatvor, suha usta upala jetre mrljaste promjene boje kože (vitiligo), suha koža, crvenilo kože, neuobičajen gubitak ili

stanjivanje kose, koprivnjača (osip koji svrbi) upala zglobova (artritis), mišićni grčevi, mišićna slabost zatajenje bubrega (uključujući nagli gubitak bubrežne funkcije) edem (oticanje), bol, bol u prsnom košu, zimica Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) bronhitis privremena i reverzibilna nezarazna upala zaštitnih membrana koje okružuju mozak i

kralježničnu moždinu (aseptički meningitis) kronične bolesti koje se povezuju s nakupljanjem upalnih stanica u različitim organima i

tkivima, najčešće plućima (sarkoidoza) povišene razine kiseline u krvi kiselina u krvi kao posljedica šećerne bolesti (dijabetička ketoacidoza) privremena upala živaca koja uzrokuje bol, slabost i paralizu udova (Guillain-Barréov sindrom);

oštećenje živaca koje uzrokuje utrnulost i slabost (polineuropatija); upala živaca; pad stopala (paraliza peronealnog živca); upala živaca koja nastaje zato što tijelo napada samo sebe, a uzrokuje utrnulost, slabost, trnce ili žareću bol (autoimuna neuropatija); mišićna slabost i umor bez atrofije (miastenija gravis)

upala mozga promjene srčanog ritma ili brzine otkucaja srca, neuobičajen srčani ritam, upala srčanog mišića perforacija crijeva, upala želuca (gastritis), upala dvanaesnika

95

kožna bolest koje uzrokuje zadebljale i crvene mrlje na koži, često prekrivene srebrnastim ljuskicama (psorijaza), teška kožna bolest koja uzrokuje crvene točkice često praćene svrbežom, nalik na osip kod ospica, koja se prvo javlja na udovima, a ponekad i na licu te drugim dijelovima tijela (multiformni eritem)

teško i moguće smrtonosno ljuštenje kože (Stevens-Johnsonov sindrom) kronična bolest zglobova (spondiloartropatija), bolest kod koje imunološki sustav napada

žlijezde koje proizvode tekućine za vlaženje tijela, poput suza ili sline (Sjögrenov sindrom), bol u mišićima, osjetljivost mišića na dodir ili mišićna slabost koja nije uzrokovana tjelovježbom (miopatija), upala mišića (miozitis), ukočenost mišića i zglobova, grčenje mišića (rabdomioliza), upala mišića koja uzrokuje bol ili ukočenost (reumatska polimialgija)

upala bubrega Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba) teško i moguće smrtonosno ljuštenje kože (toksična epidermalna nekroliza) Druge nuspojave (nepoznate učestalosti) koje su prijavljene kada se OPDIVO primjenjivao samostalno i/ili u kombinaciji s ipilimumabom uključuju: odbacivanje presađenog solidnog organa skup metaboličkih komplikacija koje se javljaju nakon terapije za liječenje raka i koje

karakteriziraju visoke razine kalija i fosfata u krvi te niske razine kalcija u krvi (sindrom tumorske lize)

upalni poremećaj (najvjerojatnije autoimunog porijekla) koji zahvaća oči, kožu, membranu u uhu te ovojnice mozga i kralježnične moždine (sindrom Vogt-Koyanagi-Harada)

upala srčane ovojnice i nakupljanje tekućine oko srca (perikardijalni poremećaji) smanjena funkcija doštitne žlijezde kronične bolesti povezane s nakupljanjem upalnih stanica u različitim organima i tkivima,

najčešće plućima (sarkoidoza) prolazna privremena i reverzibilna nezarazna upala zaštitnih ovojnica oko mozga i kralježnične

moždine (aseptički meningitis) stanje u kojem imunosni sustav stvara previše histiocita i limfocita (stanice koje sudjeluju u

borbi protiv infekcija), što može uzrokovati razne simptome (tzv. hemofagocitna limfohistiocitoza)

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od gore navedenih nuspojava. Nemojte pokušavati sami liječiti simptome drugim lijekovima. Promjene u nalazima pretraga OPDIVO u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom može uzrokovati promjene u nalazima pretraga koje provodi Vaš liječnik. One uključuju: odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije (povećane količine jetrenih enzima aspartat

aminotransferaze, alanin aminotransferaze ili alkalne fosfataze u krvi, povišene razine bilirubina kao otpadne tvari u krvi)

odstupanja u nalazima testova bubrežne funkcije (povećane količine kreatinina u krvi) visoka (hiperglikemija) ili niska (hipoglikemija) razina šećera u krvi smanjen broj crvenih krvnih stanica (koje prenose kisik), bijelih krvnih stanica (koje su važne za

borbu protiv infekcija) ili krvnih pločica (stanica koje pridonose zgrušavanju krvi) povišena razina enzima koji razgrađuje masnoće i enzima koji razgrađuje škrob povećana ili smanjena količina kalcija ili kalija povišene ili snižene vrijednosti magnezija ili natrija u krvi smanjenje tjelesne težine Prijavljivanje nuspojava Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

96

5. Kako čuvati OPDIVO Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca. Čuvati u hladnjaku (2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Neotvorena bočica može se čuvati na kontroliranoj sobnoj temperaturi do 25C i pri sobnom osvjetljenju tijekom najviše 48 sati. Neupotrijebljena otopina za infuziju ne smije se čuvati za kasniju ponovnuprimjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. 6. Sadržaj pakiranja i druge informacije Što OPDIVO sadrži Djelatna tvar je nivolumab. Jedan ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 10 mg nivolumaba. Jedna bočica sadrži ili 40 mg (u 4 ml),100 mg (u 10 ml) ili 240 mg (u 24 ml) nivolumaba.

Drugi sastojci su: natrijev citrat dihidrat, natrijev klorid (pogledajte dio 2 "OPDIVO sadrži

natrij"), manitol (E421), pentetatna kiselina, polisorbat 80 (E433), natrijev hidroksid, kloridna kiselina i voda za injekcije.

Kako OPDIVO izgleda i sadržaj pakiranja OPDIVO koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat) je bistra do opalescentna, bezbojna do blijedožuta tekućina koja može sadržavati malu količinu sitnih čestica. Dostupan je u pakiranjima koja sadrže 1 bočicu od 4 ml,1 bočicu od 10 ml ili 1 bočicu od 24 ml. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irska Proizvođač CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale 12 Casilina, 41 03012 ANAGNI (FR) Italija Swords Laboratories t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15, D15 H6EF Irska

97

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet: Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 370 52 369140

България Bristol-Myers Squibb Kft. Teл.: + 359 2 4942 480

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111

Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: + 36 1 9206 550

Danmark Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06

Malta Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 356 23976333

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+49 (0)89 121 42-350)

Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222

Eesti Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 372 640 1030

Norge Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tlf: + 47 67 55 53 50

Ελλάδα Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300

Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30

España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00

Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 2606400

France Bristol-Myers Squibb SARL Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96

Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +385 1 2078 508

România Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Tel: + 353 (0)1 483 3625

Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 386 1 2355 100

Ísland Bristol-Myers Squibb AB hjá Vistor hf. Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 20833 600

Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

98

Κύπρος Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 357 800 92666

Sverige Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 371 66164750

United Kingdom Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 44 (0800) 731 1736

Ova uputa je zadnji puta revidirana u Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima: Priprema i primjena lijeka OPDIVO Lijek mora pripremiti obučeno zdravstveno osoblje u skladu s pravilima dobre prakse, osobito s obzirom na asepsu. Izračun doze Možda će biti potrebno više od jedne bočice koncentrata lijeka OPDIVO da bi se dobila bolesnikova ukupna doza. Nivolumab u monoterapiji: Propisana doza za bolesnika ovisi o indikaciji, a iznosi 240 mg ili 480 mg, neovisno o tjelesnoj težini. Nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom: Propisana doza za bolesnika izražava se u mg/kg. Na temelju te propisane doze izračunajte ukupnu dozu koju treba primijeniti. Ukupna doza nivolumaba u mg = bolesnikova tjelesna težina u kg × propisana doza u mg/kg. Volumen koncentrata lijeka OPDIVO za pripremu doze (ml) = ukupna doza u mg, podijeljena

s 10 (jačina koncentrata lijeka OPDIVO iznosi 10 mg/ml). Priprema infuzije Pobrinite se da osigurate aseptični postupak kod pripreme infuzije. OPDIVO se može upotrijebiti za intravensku primjenu: bez razrjeđivanja, nakon prijenosa u infuzijski spremnik uz pomoć odgovarajuće sterilne

štrcaljke ili nakon razrjeđivanja, prema sljedećim uputama:

Konačna koncentracija infuzije mora biti u rasponu od 1 do 10 mg/ml. Ukupni volumen infuzije ne smije biti veći od 160 ml. Za bolesnike tjelesne težine manje od

40 kg, ukupni volumen infuzije ne smije biti veći od 4 ml po kilogramu bolesnikove težine. Koncentrat lijeka OPDIVO može se razrijediti:

0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju ; ili 5%-tnom (50 mg/ml) otopinom glukoze za injekciju

99

1. KORAK Provjerite sadrži li koncentrat lijeka OPDIVO čestice i je li promijenio boju. Nemojte tresti

bočicu. Koncentrat lijeka OPDIVO je bistra do opalescentna, bezbojna do blijedožuta tekućina. Bacite bočicu ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili ako sadrži bilo kakve čestice osim nekoliko prozirnih do bijelih čestica.

Izvucite potrebni volumen koncentrata lijeka OPDIVO odgovarajućom sterilnom štrcaljkom. 2. KORAK Prenesite koncentrat u sterilnu, praznu staklenu bocu ili spremnik za intravensku primjenu (PVC

ili poliolefin). Ako je potrebno, razrijedite ga potrebnim volumenom 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva

klorida za injekcije ili 5%-tnom (50 mg/ml) otopinom glukoze za injekciju . Za lakšu pripremu, koncentrat može biti direktno prenesen u vreću prethodno napunjenu prikladnim volumenom 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za injekciju ili 5%-tnom (50 mg/ml) otopinom glukoze za injekciju .

Nježno promiješajte infuziju okrećući je u rukama. Nemojte je tresti. Primjena Infuzija lijeka OPDIVO ne smije se primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom. Infuziju lijeka OPDIVO primijenite intravenski tijekom razdoblja od 30 ili 60 minuta, ovisno o dozi. OPDIVO se ne smije infundirati istodobno s drugim lijekovima kroz istu intravensku liniju. Za infuziju upotrijebite posebnu infuzijsku liniju. Upotrijebite infuzijski komplet te sterilan i nepirogen in-line filtar male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora od 0,2 μm do 1,2 μm). Infuzija lijeka OPDIVO kompatibilna je sa: spremnicima od PVC-a poliolefinskim spremnicima staklenim bocama infuzijskim kompletima od PVC-a in-line filtrima koji imaju polietersulfonske membrane s veličinom pora od 0,2 µm do 1,2 µm Nakon primjene doze nivolumaba, isperite liniju 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju ili 5%-tnom (50 mg/ml) otopinom glukoze za injekciju . Uvjeti čuvanja i rok valjanosti Neotvorena bočica OPDIVO se mora čuvati u hladnjaku (2°C do 8°C). Bočice se moraju čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. OPDIVO se ne smije zamrzavati. Neotvorena bočica može se čuvati na kontroliranoj sobnoj temperaturi do 25C i pri sobnom osvjetljenju tijekom najviše 48 sati. OPDIVO se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake "EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca. Infuzija lijeka OPDIVO Dokazana je kemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni u sljedećim uvjetima od trenutka pripreme infuzije (navedeno vrijeme uključuje i razdoblje primjene infuzije):

100

Priprema infuzije

Stabilnost lijeka u primjeni Čuvanje na temperaturi od 2ºC - 8ºC zaštićeno od svjetlosti

Čuvanje na sobnoj temperaturi (≤ 25°C) i sobnoj svjetlosti

Nerazrijeđena ili razrijeđena 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju

30 dana 24 sata (unutar ukupnih 30 dana čuvanja)

Razrijeđena 5%-tnom (50 mg/ml) otopinom glukoze za injekciju

24 sata 8 sati ( ukupno 24 sata čuvanja)

S mikrobiološkog stajališta, pripremljenu otopinu za infuziju, neovisno o upotrijebljenom sredstvu za razrjeđivanje, potrebno je odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C odnosno 8 sati (unutar navedenog ukupnog 24-satnog razdoblja čuvanja) na sobnoj temperaturi ( 25°C), osim ako priprema infuzije nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Zbrinjavanje Neupotrijebljena otopina za infuziju ne smije se čuvati za kasniju ponovnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Documents

PRILOG I. SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA · overall survival, OS) uz liječenje kombinacijom nivolumaba i ipilimumaba ustanovljeno je samo u bolesnika s niskom razinom tumorske ekspresije