���� 3 ������ � �� ������� ����� 213

Marjanovi� S, et al. Vojnosanit Pregl 2005; 62(3): 213�218.

UDC: 616.68�006.6:615.38P R E T H O D N A S A O P Š T E N J A

Primena visokih doza hemioterapeutika uzautolognu transplantaciju mati�nih �elija

hematopoeze kao prva linija le�enjabolesnika sa tumorima testisa sa lošom

prognozom

Slobodan Marjanovi�*, Snežana Cerovi�†, Goran Brajuškovi�†

Vojnomedicinska akademija, *Klinika za hematologiju, †ZPSM � Institut zapatologiju, Beograd

Uvod. Primena visokih doza hemioterapeutika uz autolognu transplantaciju mati�nih �elijahematopoeze (M�H) kao potporu može biti zna�ajna kao prva linija u le�enju bolesnika satumorima testisa sa lošom prognozom. Kod 50% ovih bolesnika postiže se dugotrajno pre-življavanje. Cilj rada bio je prikaz iskustva Klinike za hematologiju Vojnomedicinske aka-demije sa ovim terapijskim pristupom. Metode. U periodu od 1997. do 2003. godine kodpet bolesnika sa neseminomskim tumorima testisa sa lošom prognozom, nakon primene vi-sokih doza hemioterapeutika, u�injena je autologna transplantacija perifernih mati�nih�elija hematopoeze. Kod svih bolesnika dijagnostikovani su mešoviti tumori germinativnih�elija testisa, dok je kod jednog bolesnika primarna lokalizacija ovog tipa tumora bila ek-stragonadna u prostoru retroperitoneuma. Protokoli inicijalnog le�enja, mobilizacije ikondicioniranja u�injeni su prema standardnim preporukama. Rezultati. U periodu pra�e-nja od 8 do 33 meseca kompletna remisija održavala se kod tri bolesnika, parcijalna remi-sija kod jednog bolesnika, dok se jedan bolesnik nije dalje kontrolisao u našoj ustanovi.Kod jednog bolesnika u�injena je i retroperitoneumska limfadenektomija nakon trans-plantacije autolognih M�H u cilju potvrde kompletne remisije. Zaklju�ak. Rana primenahemioterapeutika u visokim dozama uz autolognu transplantaciju M�H, kao potporu prvelinije le�enja kod bolesnika sa tumorima testisa sa lošom prognozom predstavlja efikasanmodalitet le�enja.

K lj u � n e r e � i : testis, neoplazme; le�enje lekovima; transplantacijahematopoeznih mati�nih �elija; transplantacija, autologa;le�enje, ishod.

Uvod

Tumori testisa predstavljaju morfološki i klini�ki hete-rogenu grupu tumora koji �ine naj�eš�e malignitete kod mu-škaraca starosti od 15 do 30 godina. Njihova u�estalost je uposlednje tri decenije dvostruko ve�a (1). U vreme postav-ljanja dijagnoze kod ve�eg broja bolesnika utvr�uje se prviklini�ki stadijum bolesti, odnosno tumor germinativnih �e-lija ograni�en na testis (2). Preoperativne i postoperativneserumske vrednosti tumorskih markera za tumore testisa,kao što su alfa-fetoprotein (AFP), humani horiogonadotro-pin (HCG) i laktat-dehidrogenaza (LDH), zna�ajne su u

proceni stepena proširenosti maligne bolesti (1). Primarnimetod le�enja tumora testisa predstavlja radikalna orhidek-tomija, dok se postoperativna terapija prilago�ava histološ-kom tipu tumora, stadijumu bolesti, zahva�enosti retroperi-toneumskih limfnih �vorova i metastazama (2). Izuzev te-ratoma, tumori germinativnih �elija testisa osetljivi su na te-rapiju zra�enjem i hemioterapiju, tako da se kod oko 80%bolesnika postiže kompletna remisija bolesti (3). Ispitivanjeizohromozoma 12p, stepena neovaskularizacije, ekspresijenekih protoonkogena, markera proliferacije i adhezijskihmolekula, su nestandardne prognosti�ke procedure za utvr-�ivanje agresivnosti mešovitih malignih tumora germinativ-

����� 214 ������ � �� ������� ���� 2

nih �elija testisa (MMTG�T) (2, 3). Ova velika grupa tumo-ra germinativnih �elija u onkološkoj terminologiji ozna�avase kao neseminomski tumori testisa (NST).

U odnosu na rezultate le�enja kod drugih senzitivnihsolidnih tumora, terapija NST pokazuje najbolje rezultate(4). Bolesnici sa progresijom bolesti nakon postizanja remi-sije, kao i oni kod kojih se ne postiže kompletna remisijaprimenom standardnih protokola sa cisplatinom, imaju ve-oma lošu prognozu. Kod oko 25% ovih bolesnika primenastandardne intenzivne (salvage) hemioterapije može ipakdovesti do potpunog izle�enja (5). Razvoj hemioterapijskihprotokola, kao i uvo�enje hemioterapeutika u visokim do-zama (HTVD) uz autolognu transplantaciju mati�nih �elijahematopoeze (ATM�H) kao potporu, ranih osamdesetihgodina prošlog veka zna�ajno su poboljšali le�enje kod tu-mora testisa (6, 7). Internacionalna kolaborativna grupa zatumore testisa utvrdila je prognosti�ke parametre za boles-nike sa uznapredovalim tumorima testisa. Grupa sa visokimrizikom ili lošom prognozom obuhvata bolesnike saMMTG�T i jednim od parametara: tumor u medijastinumuili visceralne metastaze bez zahvatanja plu�nog parenhima,serumske vrednosti HCG iznad 50 000 U/l i AFP iznad 10000 ng/ml, ili desetostruko više vrednosti LDH (8). Rezul-tati brojnih studija pokazali su da se kod oko 50% ovih bo-lesnika postižu trajne remisije i duže preživljavanje (u od-nosu na standardnu terapiju) zahvaljuju�i ranoj primeniHTVD sa potpornom ATM�H (4, 10�12).

Metode

U radu su prikazani rezultati le�enja i pra�enja pet bole-snika sa MMTG�T sa lošom prognozom, le�enih u Klinici zahematologiju Vojnomedicinske akademije u periodu od 1997.godine do 2003. godine, primenom HTVD sa potpornomATM�H. Patohistološki, dominantnu komponentu (više od50% ukupnog volumena tumora) u mešovitim tumorima testi-sa predstavljao je embrionalni karcinom, dok je zreli teratom�inio drugu po zastupljenosti malignu komponentu tumora.Kod jednog bolesnika dijagnostikovan je ekstragonadni tumorretroperitoneumske lokalizacije, sa elementima teratokarci-noma. Pre primene hemioterapije, uz osnovne dijagnosti�keanalize, kod svakog bolesnika merene su serumske vrednostiLDH, HCG i AFP na 28 dana tokom indukcione terapije. Op-šte stanje bolesnika odre�eno je prema kriterijumima Isto�nekooperativne onkološke grupe (ECOG), pri �emu nisu uklju-�eni bolesnici sa ECOG parametrom ve�im od 2. Svi bolesni-ci inicijalno su, nakon orhidektomije, le�eni standardnom he-mioterapijom po protokolu BEP (bleomicin, etopozid i plati-na), osim jednog koji je le�en po VIP [Vepezid (etopozid),ifosfamid i platina] protokolu.

Mobilizacija mati�nih �elija hematopoeze (M�H) u�i-njena je prema standardnom protokolu ciklofosfamidom (4bolesnika) ili po shemi BEP (1 bolesnik), uz primenu gra-nulocitnog faktora rasta (G-CSF), dok je izvor mati�nih �e-lija kod svih bila periferna krv. Nakon završetka protokolamobilizacije u�injene su 1 do 2 leukafereze velikog volu-

mena (najmanje 3 volumena cirkulišu�e plazme bolesnika -tj. oko 12 litara krvi), u vreme kada je broj granulocita biove�i od 3 do 5,0 � 109/ml, �ime je dobijen zadovoljavaju�ibroj mononuklearnih �elija od 2,49 do 10,4 � 108/kg tm,dok je broj CD34+ �elija iznosio 5,9 do 16,5 � 106/kg tm.�elije su pripremljene konzervacijom programiranim zamr-zavanjem. Zamrzavanje M�H je izvedeno originalnom pro-cedurom programiranog zamrzavanja (9) upotrebom aparataPlaner R203/200R (Planer Products Ltd, Engleska), nakon�ega su �elije �uvane na temperaturi od �90 ºC do odmrza-vanja, tj. do terapijske primene.

Protokoli kondicioniranja su kod 3 bolesnika obuhva-tali visoke doze karboplatina od 1 200 do 1 500 mg/m2, eto-pozida od 1 200 do 1 400 mg/m2 i ciklofosfamida od 150mg/kg, kao tri podeljene doze primenjene intravenski os-mog, šestog i �etvrtog dana pre vra�anja mobilisanih �elija,tzv. nultog dana. Kod dva bolesnika je umesto karboplatinaprimenjen cisplatin u dozi od 100 mg/m2 u tri podeljene do-ze. Primena ciklofosfamida i preparata platine pra�ena jeadekvatnom hidracijom. Suspenzija M�H ubrizgana jenultog dana preko centralnog venskog katetera. Svi bolesni-ci su po�ev od +5. dana do dana oporavka granulocita (>2 �109/l) primali filgrastim (G-CSF) u dozi od 5 μg/kg, potko-žno. Terapija je sprovedena u sobama sa laminarnim proto-kom vazduha. Profilaksna primena antibiotika (kod brojaleukocita <1,0 � 109/l ili telesne temperature >38 �C) uklju-�ivala je penicilin (uz izbegavanje primene aminoglikozidazbog nefrotoksi�nosti), ili vankomicin, uz aciklovir, fluko-nazol i ciprofloksacin. Kod pojave febrilne neutropenije ko-riš�en je imipenem. Kod jednog bolesnika je zbog razvojasistemske gljivi�ne infekcije primenjen amfotericin B.

Ozra�eni ili filtrovani derivati krvi (eritrociti i tromboci-ti) uklju�eni su kod vrednosti hemoglobina izmedu 7�8 g/l ibroja trombocita ispod 10 000. Parenteralna ishrana nije bilaneophodna. Toksi�nost terapije (nehematološka i hematološ-ka) odre�ena je prema kriterijumima Svetske zdravstvene or-ganizacije, kao stepen 1, 2, 3 i 4. Naj�eš�a nehematološka to-ksi�nost bila je stepena 2 (muka, povra�anje, proliv, mukozi-tis), a hematološka stepena 2�3 (prema težini anemije, leuko-penije i trombocitopenije). Kompletna remisija nakon hemio-terapije obuhvatala je gubitak svih klini�kih, radiografskih ibiohemijskih znakova bolesti najmanje tokom jednog mesecapra�enja. Ona je obuhvatala prethodno kompletno hirurškoodstranjenje svih rezidualnih ili metastatskih tumorskih pro-mena, uz patohistološku verifikaciju. Mikroskopski verifiko-vane promene, kao što su krvarenje, fibroza, nekroza i odsu-stvo metastaza primarnog tumora, izuzev teratoma, predstav-ljale su parametre punog efekta primenjene hemioterapije.Bilo koji odgovor manji od kompletnog definisan je kao par-cijalni. Trajanje i tip odgovora i preživljavanje mereni su odpo�etka primene HTVD sa potpornom ATM�H.

Rezultati

�etiri bolesnika inicijalno su le�ena hemioterapijompo protokolu BEP (ukupno 13 ciklusa), a jedan po proto-

���� 2 ������ � �� ������� ����� 215

kolu VIP (ukupno pet ciklusa). Kod tri bolesnika postignutaje kompletna, a kod dva bolesnika parcijalna remisija bole-sti. Kod svih bolesnika je primenjenom terapijom postignutanormalna serumska koncentracija vrednosti tumorskih mar-kera (HCG, AFP), uz uve�ane limfne �vorove niže od dijaf-ragme kod 2 bolesnika. Klini�ke i anatomske karakteristiketumora testisa, kao i stepen proširenosti maligne bolesti kod5 bolesnika, prikazane su u tabeli 1. Protokol za mobiliza-ciju je kod 4 bolesnika podrazumevao visoke doze ciklofos-famida (kod dva bolesnika sa dodatkom etoposida). Kod je-dnog bolesnika tre�i ciklus hemioterapije po protokolu BEPkoriš�en je za mobilizaciju M�H.

Tabela 1Klini�ke karakteristike tumora testisa

ParametarStarostECOG indeksLokalno uznapredovala/metastatska bolest(B1-3/C)Gonadni/ekstragonadni

21�31 godine0�2

3/2 bolesnika4/1 bolesnika

Dominantno mesto metastaze� meka tkiva� visceralni organi/plu�ni parenhim� kost� kostna srž� ostalo (limfni �vorovi)

01/2 bolesnika0 bolesnika0 bolesnika5 bolesnika

Vreme od dijagnoze do inicijalne terapije 1�2 meseca

Kod svih bolesnika primenjen je G-CSF u standardnojdozi, �ime je dobijen zadovoljavaju�i broj mononuklearnih�elija od 2,49 do 10,4 � 108kg tm. Kod tri bolesnika prime-njen je jedan ciklus hemioterapije u visokim dozama poshemi CARBOPEC (karboplatina, etopozid, ciklofosfamid),kao kondicioni protokol, a kod dva po shemi CEC (cisplati-na, etopozid, ciklofosfamid). Ovom terapijom je kod 4 bole-snika postignuta kompletna remisija bolesti, uklju�uju�i ijednog bolesnika sa ekstragonadnim tumorom, koji se na-kon 18 meseci pra�enja nije javljao na kontrolne preglede.Kod jednog bolesnika sve vreme pra�enja održavali su seznaci parcijalne remisije sa normalnim serumskim vrednos-tima tumorskih markera. Kod jednog bolesnika sa inicijal-nim stadijumom proširene bolesti (klini�ki stadijum C)kompletna remisija dokazana je nakon u�injene retroperito-neumske limfadenektomije (RPLND). U uzorcima dobije-nim prilikom RPLND dijagnostikovan je zreli teratom. Re-zultati nakon primene HTVD sa potpornom ATM�H dati suu tabeli 2.

Kod jednog bolesnika, usled izražene mijelosupresije,razvila se sistemska gljivi�na infekcija i pneumonija desnogplu�nog krila, uz pojavu herpes zostera na grudnom košu,pra�ena febrilnim stanjem, što je, uz sistemsku antimikrob-nu terapiju, zahtevalo i primenu imunoglobulina i G-CSF.Samo kod ovog bolesnika ispoljili su se znaci mijelotoksi�-nosti 3. stepena, uz znake hepatotoksi�nosti 2. stepena. Kodprocene stepena nehematološke toksi�nosti ve�ina bolesnika

je dobro podnela HTVD sa mukom i povra�anjem kao prop-ratnom pojavom. Rezultati prihvatanja autokalema, kompli-kacije terapije i potrebe za supstitucionom terapijom prika-zani su u tabeli 3.

Tabela 2

Rezultati primene HTVD uz ATM�H

Datum primeneATM�H (n=5)

Sadašnje stanjePreživljavanjebez bolesti(meseci)

Preživljavanjesa boleš�u(meseci)

1. 25.08.1997.Bez kontrole od

februara 1999. (dotada znaci KR)

20 �

2. 19.05.2000. KR posle RPLND 33 �3. 27.07.2001. PR � 274. 11.10.2001. KR 24 �5. 12.02.2003. KR 8 �

KR � kompletna remisija, PR � parcijalna remisija

Tabela 3

Rezultati prihvatanja autokalema

Rekonstitucija hematopoeze� Vreme do broja leukocita >1,0 � 109/l (dani)� Vreme do broja trombocita >50 � 109/l (dani)� Temperatura usled neutropenije (dani)� Broj eritrocitnih jedinica� Broj trombocitnih jedinica� Mortalitet vezan za transplantaciju (%)

9 � 1411 � 254 � 102 � 101 � 9

0

Bolesnici su pra�eni od 8 do 33 meseca nakon primeneHTVD uz ATM�H. Kod svih bolesnika uspostavljena jetrajna rekonstitucija hematopoeze. Kod tri bolesnika utvr-�ena je kompletna remisija bolesti, dok su se kod jednogbolesnika održavali znaci stabilne parcijalne remisije. U pe-riodu pra�enja nakon HTVD sa potpornom ATM�H kodbolesnika u analizovanoj grupi nisu se ispoljili znaci kasnetoksi�nosti. Nije bilo smrtnih slu�ajeva, niti primene sekun-darne transplantacije.

Diskusija

Po�etna iskustva u primeni HTVD u le�enju nekihhemiosenzitivnih neoplazmi, kao što su limfomi, omogu�ilasu njeno uvo�enje u terapijske protokole za NST (7, 10).Prvobitni protokoli sadržali su ciklofosfamid i etopozid ilimelfalan i etopozid u visokim dozama (7, 13). Zbog dobrogefekta kao prva linija le�enja cisplatin je bio najpre koriš�enu okviru HTVD kod refraktarnih oblika NST. U cilju sma-njenja nefrotoksi�nosti cisplatina uvedena je i terapija kar-boplatinom (10, 14). Od po�etka 1989. godine ispitivan jezna�aj primene HTVD karboplatinom, etopozidom i ciklo-fosfamidom uz mati�ne �elije poreklom iz periferne krvi(15). Danas se više od 300 bolesnika sa NST godišnje, u

����� 216 ������ � �� ������� ���� 2

Evropi le�i primenom HTVD uz ATM�H (4). Ranom pri-menom ove terapije kod oko 50% bolesnika postiže se traj-na remisija maligne bolesti i petogodišnje preživljavanje do60%, što je za 10 do 15% više u odnosu na standardnu he-mioterapiju (14).

Od NST naro�ito su hemiosenzitivni embrionalni kar-cinom, horiokarcinom i endodermni sinusni karcinom kaonaj�eš�e dijagnostikovane komponente MMTG�T (16). Unašoj ispitivanoj grupi bolesnika najzastupljeniju kompo-nentu tumora predstavljao je embrionalni karcinom. Morta-litet, uslovljen toksi�nim efektima ove terapije nije ve�i od3%, što odgovara stepenu toksi�nosti kod standardnih pro-tokola (4). Izražena hematološka toksi�nost glavni je uzrokkomplikacija nakon primene HTVD sa potpornom ATM�Hi u direktnoj je vezi sa vremenom potrebnim za rekonstitu-ciju hematopoeze (17). Brzi efekat, u periodu od 9 do 11dana, postiže se mati�nim �elijama iz periferne krvi(M�PK) sa više od 2,5 � 106 CD 34+ �elija/kg, koje se obi-�no dobijaju jednom leukaferezom velikog volumena, �ak ikod bolesnika koji su primili više ciklusa hemioterapije(18). Primena HTVD može pored mijelosupresije izazvati izna�ajne nehematološke toksi�ne efekte, kao što su mu�ni-na, povra�anje, proliv, slabost i mukozitis, kao i hemoragij-ski cistitis, periferna neuropatija, pogoršanje funkcije bub-rega, promene na koži i drugo (18, 19). Zna�ajne rezultatenašeg ispitivanja predstavljali su brza rekonstitucija hema-topoeze, odsustvo zna�ajne hematološke i nehematološketoksi�nosti i preživljavanje svih bolesnika. Samo je kod je-dnog bolesnika došlo do pojave znakova izražene mijelosu-presije.

Rezultati nekih studija pokazali su da primenaHTVD uz potpornu ATM�H nije indikovana kod bolesni-ka sa ekstragonadnim tumorima. Postizanje i trajanje re-misije ne razlikuje se zna�ajano od standardne terapijekod bolesnika sa ekstragonadnim tumorima, plu�nim me-tastazama ili visokim serumskim vrednostima AFP iliHCG, kao i onih kod kojih se incijalnom terapijom ne po-stiže remisija ili dolazi do pogoršanja bolesti. Hirurškoodstranjivanje rezidualnih masa primenjuje se kod nekihbolesnika sa diseminovanom malignom boleš�u sa nor-malnim ili blago povišenih vrednosti tumorskih markera,nakon standardne hemioterapije ili nakon primene HTVD(20). U našoj ispitivanoj grupi kod bolesnika sa NSTkompletna remisija bolesti dokazana je nakon u�injeneRPLND posle HTVD uz potpornu ATM�H.

Prva iskustva u primeni terapije u visokim dozama,kao terapije prve linije kod bolesnika sa tumorima testisasa lošom prognozom, objavili su istraživa�i Sloan Kete-ring centra (Memorial Sloan Kettering Cancer Center),gde je zna�ajno produženje preživljavanja i vremena bezbolesti postignuto kod bolesnika le�enih sa HTVD u po-re�enju sa efektima terapija u standardnim dozama (21,

22). U studiji koja je ispitivala efekte HTVD kod bolesni-ka sa refraktarnim ili rekurentnim NST stepen dvogodiš-njeg preživljavanja iznosio je 70%, a petogodišnjeg zna-�ajno manje u odnosu na primenu HTVD kao prve linijele�enja. Bolesnici su, nakon primene jednog ciklusa poprotokolu VIP u standardnim dozama, le�eni u više ciklu-sa po protokolu VIP u visokim dozama uz primenuATM�H (13). Sli�ne rezultate dobila je grupa autora kod20 bolesnika le�enih u 3 ili 4 ciklusa po protokolima BEPi HTVD (CARBOPEC) uz primenu ATM�H, gde je, samedijanom pra�enja od 27 meseci, 60% bolesnika bilo bezznakova bolesti (23). Sli�na iskustva u primeni HTVD poprotokolu bez zamrzavanja AM�H, kod refraktarnih NST,ste�ena su le�enjem 7 bolesnika kod kojih je stepen remi-sije iznosio oko 80% (24). Naši rezultati u skladu su sarezultatima studija o primeni HTVD kao terapije prve li-nije, jer smo kod 60% bolesnika postigli kompletnu remi-siju bolesti (12, 14, 21, 22, 25).

Dosadašnje studije o le�enju bolesnika sa tumorima te-stisa, koriš�enjem metode slu�ajnog izbora, dokazale su daje primena perifernih mati�nih �elija hematopoeze uspešnijau odnosu na primenu mati�nih �elija kostne srži. Prednostisu u smanjenju vremena potrebnog za rekonstituciju hema-topoeze, kao i u redukciji toksi�nosti vezane za le�enje. Upore�enju sa standardnim hemioterapijama (u �ijoj je osno-vi cisplatin), rezultati primene HTVD pokazali su zna�ajnoproduženje vremena ukupnog preživljavanja bolesnika, kaoi vremena bez progresije bolesti. Sa tim ciljem dizajniranesu tri velike prospektivne studije (SWOG, ECOG iCALGB) u kojima se upore�uje primena �etiri ciklusa he-mioterapije po protokolu BEP sa dva ciklusa iste terapije uzprimenu još dva ciklusa HTVD (CARBOPEC). U toku su istudije u nekoliko evropskih grupa koje prate efekte terapijeu �etiri ciklusa po protokolu BEP sa jednim ciklusom poprotokolu VIP u standardnim dozama, uz tri ciklusa po is-tom protokolu u visokim dozama. Od ovih rezultata o�ekujese utvr�ivanje pravog zna�aja uloge HTVD kao terapije pr-ve linije u le�enju bolesnika sa tumorima testisa sa lošomprognozom (3). Sva dosadašnja iskustva u le�enju bolesnikasa NST ukazuju na veliku perspektivu primene HTVD uzautologne M�H (26).

Zaklju�ak

Rezultati naše analize u maloj grupi bolesnika pokazalisu da rana primena HTVD uz potporu autolognih M�H kodbolesnika sa NST testisa loše prognosti�ke grupe predstav-lja efikasan modalitet le�enja sa dugotrajnim preživljava-njem svih pra�enih bolesnika. Zna�aj primene ove terapijebi�e proveren studijama koje su u toku.

���� 2 ������ � �� ������� ����� 217

L I T E R A T U R A

1. Huyghe E, Matsuda T, Thonneau P. Increasing inci-dence of testicular cancer worldwide: a review. J Urol2003; 170(1): 5�11.

2. Daugaard G, Petersen PM, Rorth M. Surveillance instage I testicular cancer. APMIS 2003; 111(1): 76�83.

3. George DW, Foster RS, Hromas RA, Robertson KA,Vance GH, Ulbright TM, et al. Update on late relapseof germ cell tumor: a clinical and molecular analysis. JClin Oncol 2003; 21(1): 113�22.

4. Loehrer PJ Sr, Gonin R, Nichols CR, Weathers T, Ein-horn LH. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin asinitial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. JClin Oncol 1998; 16(7): 2500�4.

5. Bajorin DF, Mazumdar M, Meyers M, Motzer RJ,Vlamis V, Lin P, et al. Metastatic germ cell tumors:modeling for response to chemotherapy. J Clin Oncol1998; 16(2): 707�15.

6. Postmus PE, de Vries EG, De Vries-Hospers HG, Vrie-sendorp R, van Imhoff GW, Holthuis JJ, et al. Cyclo-phosphamide and VP 16-213 with autologous bonemarrow transplantation. A dose escalation study. Eur JCancer Clin Oncol 1984; 20(6): 777�82.

7. International Germ Cell Consensus Classification: aprognostic factor-based staging system for metastaticgerm cell cancers. International Germ Cell Cancer Col-laborative Group. J Clin Oncol 1997; 15(2): 594�603.

8. Balint B, Ivanovi� Z, Petakov M, Taseski J, Jov�i� G,Stojanovi� N, et al. The cryopreservation protocol op-timal for progenitor recovery is not optimal for preser-vation of marrow repopulating ability. Bone MarrowTransplant 1999; 23(6): 613�9.

9. De Giorgi U, Rosti G, Papiani G, Marangolo M. Thestatus of high-dose chemotherapy with hematopoieticstem cell transplantation in germ cell tumor patients.Haematologica 2002; 87(1): 95�104.

10. Kollmannsberger C, Nichols C, Meisner C, Mayer F,Kanz L, Bokemeyer C. Identification of prognostic sub-groups among patients with metastatic 'IGCCCG poor-prognosis' germ-cell cancer: an explorative analysisusing cart modeling. Ann Oncol 2000; 11(9): 1115�20.

11. Decatris MP, Wilkinson PM, Welch RS, Metzner M,Morgenstern GR, Dougall M. High-dose chemotherapyand autologous haematopoietic support in poor risknon-seminomatous germ-cell tumours: an effectivefirst-line therapy with minimal toxicity. Ann Oncol2000; 11(4): 427�34.

12. Farhat F, Culine S, Theodore C, Bekradda M, Terrier-Lacombe MJ, Droz JP. Cisplatin and ifosfamide witheither vinblastine or etoposide as salvage therapy forrefractory or relapsing germ cell tumor patients: the In-stitut Gustave Roussy experience. Cancer 1996; 77(6):: 1193�7.

13. Chevreau C, Droz JP, Pico JL, Biron P, Kerbrat P,Cure H, et al. Early intensified chemotherapy withautologous bone marrow transplantation in first linetreatment of poor risk non-seminomatous germ cell tu-mours. Preliminary results of a French randomizedtrial. Eur Urol 1993; 23(1): 213�7.

14. Nichols CR, Tricot G, Williams SD, van Besien K, Loe-hrer PJ, Roth BJ, et al. Dose-intensive chemotherapy inrefractory germ cell cancer--a phase I/II trial of high-dose carboplatin and etoposide with autologous bonemarrow transplantation. J Clin Oncol 1989; 7(7): 932�9.

15. Armitage JO. Bone marrow transplantation. N Engl JMed 1994; 330(12): 827�38.

16. Siena S, Schiavo R, Pedrazzoli P, Carlo-Stella C.Therapeutic relevance of CD34 cell dose in blood celltransplantation for cancer therapy. J Clin Oncol 2000;18(6): 136�77.

17. Bokemeyer C, Gillis AJ, Pompe K, Mayer F, MetznerB, Schleucher N, et al. Clinical impact of germ cell tu-mor cells in apheresis products of patients receivinghigh-dose chemotherapy. J Clin Oncol 2001; 19(12):: 3029�36.

18. Donohue JP. Evolution of retroperitoneal lymphade-nectomy (RPLND) in the management of non-seminomatous testicular cancer (NSGCT). Urol Oncol2003; 21(2): 129�32.

19. Motzer RJ, Mazumdar M, Bajorin DF, Bosl GJ, Lyn P,Vlamis V. High-dose carboplatin, etoposide, and cyclo-phosphamide with autologous bone marrow transplan-tation in first-line therapy for patients with poor-riskgerm cell tumors. J Clin Oncol 1997; 15(7): 2546�52.

20. Morris MJ, Bosl GJ. High-dose chemotherapy as pri-mary treatment for poor-risk germ-cell tumors: theMemorial Sloan-Kettering experience (1988-1999). IntJ Cancer 1999; 83(6): 834�8.

21. Broun ER, Nichols CR, Mandanas R, Salzman D,Turns M, Hromas R, et al. Dose escalation study ofhigh-dose carboplatin and etoposide with autologousbone marrow support in patients with recurrent and re-fractory germ cell tumors. Bone Marrow Transplant1995; 16(3): 353�8.

22. Bokemeyer C, Harstrick A, Beyer J, Metzner B, RutherU, Hartmann JT, et al. The use of dose-intensifiedchemotherapy in the treatment of metastatic nonsemi-nomatous testicular germ cell tumors. German Tes-ticular Cancer Study Group. Semin Oncol 1998; 25(2Suppl 4): 24�32.

23. Smith C. Stem cells and transplantation. Cancer Con-trol 2004; 11(2): 75�6.

Rad je primljen 17. V 2004. god.

����� 218 ������ � �� ������� ���� 2

A b s t r a c tMarjanovi� S, Cerovi� S, Brajuškovi� G. Vojnosanit Pregl 2005; 62(3): 213�218.

USE OF HIGH-DOSAGE CHEMOTHERAPY WITH AUTOLOGOUS

HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION AS A FIRST-LINE

THERAPY FOR THE PATIENTS WITH POOR-PROGNOSIS TESTICULAR

TUMORS

Background. High-dose chemotherapy followed by hematopoietic stem cell sup-

port can be used as a first-line treatment in patients with germ-cell tumor (GCT)

with poor prognosis. Long-term survival rate is attained in 50% of these patients.

The aim of this paper was to present the experience at the Department of Hema-

tology, Military Medical Academy, with high-dose cytostatic therapy as first-line

chemotherapy in GCT patients with poor prognosis. Methods. Between 1997 and

2003, five patients with high-risk germ-cell tumors were treated with high-dosage

chemotherapy followed by an autologous stem cell transplantation. All the patients

were with non-seminomatous germ-cell tumors with mixed histology, and one was

with extragonadal retroperitoneal germ-cell tumor. Results. The follow-up period

ranged from 8 to 33 months. Three patients achieved complete remision, two pa-

tients only partial remision, and one was not followed-up. One patient was with re-

sidual tumor resection, using retroperitoneal lymphadenectomy, after autologous

stem cell transplantation. All the patients were treated according to standard proto-

cols. Conclusion. Early high-dose chemotherapy associated with hematopoietic

stem cell support as a first-line treatment in the patients with germ-cell tumor with a

poor prognosis, represented an efficient treatment modality.

K e y w o r d s : testicular neoplasms; drug therapy; hematopoieticstem cell transplantation; transplantation, autolo-gous; treatment outcome.

Correspondence to: Slobodan Marjanovi�, Vojnomedicinska akademija, Klinika za hematologiju, Crnotravska 17, 11040Beograd, Srbija i Crna Gora, Mob. tel. 063 24 13 27