PrimeraJornadaPneumoRepaso1.0

Estructurayfuncióndelaparatorespiratorio

1.  Anatomíadelaparatorespiratorio

2.  Fisiologíarespiratoria3.  GenéBcadelasenfermedadesrespiratorias

4.  Inmunologíaymecanismosdedefensa

Anatomíadelaparatorespiratorio

Lapleura

Capas pleurales ü Pleura visceral: cubre superficie pulmonar sin plano de clivaje ü Pleura parietal: se divide en pleura costal, diafragmática, cervical y mediastínica.

Recesos pleurales ü Receso costo-diafragmático ü Receso costo-mediastínico (debajo del esternón y los cartílagos costales)

Lapleura

Capas Circulación arterial Drenaje venoso Drenaje linfático

Inervación

Pleura parietal Costal Cervical Mediastínica Diafragmática

a. intercostales a. subclavia a. pericardiofrénica a. frénica y músculofrénica

Venas bronquiales

Cadena mamaria y cadena intercostal posterior→ ducto torácico.

n. Intercostales n. frénico n. frénico (n. intercostales en la periferia)

Pleura visceral a. bronquiales Venas pulmonaress Plexos linfáticos peribronquiales e intercostales

No fibras sensitivas

Tráqueaybronquiosprincipales

Tráquea:DesdeelcarKlagocricoideshastala4ª-5ªvértebra.10-13cmy18-22anillos(diámetro2,3x1,8cm)

Bronquioprincipalderecho:

25mm,intermediario20mmBronquioprincipalizquierdo:

40mm

Segmentospulmonares

Pulmón derecho: 2 cisuras (mayor y menor). Lóbulo superior derecho ( segmento ap ica l , anter io r y posterior), lóbulo medio (lateral y medial) y lóbulo inferior (segmento apical, paracardíaco, anterior, lateral y posterior). Pulmón izquierdo: Cisura mayor. Lóbulo superior ( língula, anterior y ápico-posterior) y lóbulo inferior (segmento apical, anterior, lateral y posterior).

Elhiliopulmonar

Hilio pulmonar: venas

pulmonares superior e

inferior, arteria pulmonar,

arterias y venas

bronquiales, bronquio

principal, ganglios

linfáticos

broncopulmonares y plexo

nervioso autónomo

Víaaéreainferior

Órgano Generación

Zona de conducción

Tráquea 0

Bronquio 3

Bronquiolos 4

Bronquiolos terminales

16

Zona de transición y respiratoria

Bronquiolos respiratorios

19

Ductos alveolares 22

Sacos alveolares 23

Losbronquiossedividenenvariasocasionesformandobronquiosmáspequeñoshastaformarlosbronquiolos.Despuésde23divisioneslosbronquiolosterminanenlosconductosysacosalveolaresAcino=unidadzonadelpulmónquedependedeunbronquioloterminal

Víaaéreainferior

Vasculaturaeinervación

Órganos Circulación arterial

Drenaje venoso Drenaje linfático

Inervación

Tráquea a.tiroidea inferior y a. bronquial

plexo tiroideo inferior g. pretraqueal y paratraqueal

Ramas del n. vago, laríngeo recurrente y plexo simpático

Bronquios y vía aérea

a. bronquiales (aorta torácica descendente y a intercostales)

v. bronquiales profundas (venas pulmonares →aurícula izquierda) y superficiales (v. ácigos e intercostales)

Hilio pulmonar

Circulaciónpulmonar

Lado derecho: la rama superior de la arteria pulmonar del lóbulo superior derecho es anterior y lateral al bronquio del lóbulo superior mientras que la rama inferior pasa lateral y posterior al bronquio del lóbulo inferior. Lado izquierdo: las ramas superior e inferior de la arteria pulmonar izquierda son lateral y posterior al bronquio correspondiente.

La arteria pulmonar se divide delante del bronquio principal en arteria pulmonar derecha (más larga) e izquierda.

MediasBno

Espacioentrelosdospulmones.EllímitesuperioreselestrechotorácicoyelinferiorlacúpuladiafragmáBca.Elbordeanterioreselesternónyelposteriorlacolumnavertebral

ComparBmentosmediasKnicos

SUPERIOR ANTERIOR o PREVASCULAR Detrás del esternón y delante de los grandes vasos y pericardio MEDIO o VISCERAL Desde el límite posterior del mediastino anterior hasta la cara posterior del pericardio POSTERIOR Detrás del compartimento medio

ÓrganosdelmediasBno

Medias6no anterior: Bmo y sus restos, grasa mediasKnica, vasosmamariosinternosyganglioslinfáBcosdelascadenasmediasKnicasanterioresMedias6no medio: corazón, grandes vasos, traquea y bronquiosprincipales y ganglios linfáBcos (para y pre-traqueal, subcarinal yparaesofágico)Medias6no posterior: esófago, conducto torácico, aortadescendenteyganglioslinfáBcosparavertebrales

MapaganglionarmediasKnico

ElconocimientodelosgangliosmediasKnicosesespecialmenteimportanteparalaestadificacióndelcáncerdepulmón.LaclasificaciónmásuBlizadaesladelaInternaBonalAssociaBonfortheStudyofLungCancer(IASLC)

RelacionesanatómicasEl ducto torácico empieza en la 12 vértebra y entra en el mediasBno atravésdelhiatodiafragmáBcoaórBco.Asciendealaderechaentrelavenaácigos y la aorta. En elmediasBno superior se localiza adyacente al ladoizquierdodelesófago.Drenaenlavenasubclaviaoyugularinterna.Elnerviovagoderechoeslateralalatráqueay postero-medial a la vena braquio-cefálicaderecha y vena cava superior. Luego pasadetrásdelbronquioprincipalderechoypasaposterioraniveldelaaurículaizquierda.Elnerviovago izquierdoseencuentraentrela caróBda común y arteria subclaviaizquierda y detrás del plexo venosobraquiocefálico.CruzaelarcoaórBcoypasadetrásdelhiliopulmonar.

Relacionesanatómicas

El nervio frénico derecho desciendelateral a la vena cava hacia el hiliopulmonar y entonces a lo largo delpericardio (sobre la aurícula derecha)alcanzaeldiafragma.El nervio frénico izquierdo correantero-medial al nervio vago encimadel arco aórBco y anterior al hiliopulmonar. Pasa sobre el pericardio(sobre el ventrículo izquierdo) yalcanzaeldiafragma

Eldiafragma

Músculorespiratoriomásimportante(seoriginaenla3ªsemanayfinalizaenla8ª).Separalascavidadestorácicayabdominal(serecubreporelperitoneo)Sus fibras son radiales y desde su porción tendinosa centraldonde convergen se dirigen hacia fuera para insertarse: pordelante en la apófisis xifoides y esternón, por detrás en loscuerposvertebralesde la1ª y2ª vértebras lumbares (mediantelos pilares derecho e izquierdo) y el resto del músculo a las 6úlBmascosBllasdecadalado.

Eldiafragma

Eldiafragma

Irrigación: arterias intercostales inferiores, arterias subcostal y frénica.Venashomónimasquedrenanenlacavainferior.Nerviosfrénicosderechoeizquierdo.

Hiatos: para aorta, el esófago y la venacava inferior. Otros: paraesternal oretroesternal de Morgagni o el posteriordeBochdaleck

Fisiologíarespiratoria

Lainspiración

ProcesoacBvo,queseproduceporlacontraccióndelosmúsculosinspiratorios(diafragma, intercostales externos y paraesternales), generando un gradientediferencialdepresiónentrelaatmósferaylosalveolos,provocandoelflujodeaireentreambos.Genera una presión negaBva en el espacio pleural (Ppl), que se trasmite al

alvéolo (Presión alveolar - Palv), a la que se opone la resistencia del tejidopulmonar(Presióntranspulmonar-Ptp).Enreposoyenindividuossanosrepresentadel3-5%delconsumototaldeO2.

Aumenta con el ejercicio o en enfermedades que conlleven aumento deltrabajorespiratorio.

Laespiración

FasepasivadelciclovenBlatorio,condicionadaporlasimplerelajacióndelosmúsculos inspiratoriosy laretracciónelásBcadelpulmón,provocandounamenornegaBvidaddelaPpl.LaPalvpasaaserligeramenteposiBvaaliniciodelaespiración,generandoun gradiente sobre la presión atmosférica (Patm) , y así el flujo aéreo

espiratorio.Ensituacionesdeesfuerzooenpatologíasrespiratorias,puedenintervenirlos músculos (de pared abdominal e intercostales externos no

paraesternales)enlaespiración.Tambiénintervienenenelmecanismodelatos,provocandounaespiraciónforzadaypuntual.

PropiedadesmecánicasestáBcasdelpulmón

Distensibilidad o compliance pulmonar: volumen de aire que puede movilizar undeterminadogradientedePtpopresiónderetracciónelásBca.Ptp=Palv–PplDependede:laestructuradelpulmón(fibrasdeelasBnaycolágeno),latensiónsuperficialy la interdependencia de cada unidad alveolar con las fuerzas que actúan en áreasvecinas.Tensiónsuperficial:dependedelaatraccióndelasmoléculasenlossistemasaire-agua,comoenel alvéolo. El surfactante, sustancia lipídica tensoacBva,modificaesta tensiónsuperficialmanteniendodistendidoslosalveolosyevitandosucolapso.Interdependencia: interacción mecánica entre las estructuras del pulmón elásBcas ydeformables, que Bende a oponerse a modificaciones de forma y dimensión. Permitemantenerla luzbronquialenlavíaaéreamásperiférica,carentedesoporteestructuralsuficienteensupared,seoponealcolapsodelamismayalabroncoconstricción.

PropiedadesmecánicasestáBcasdelpulmón

Elas6cidad pulmonar: propiedad que explica la tendencia del pulmón a recobrar suvolumeninicialaldesaparecerlafuerzaqueloestabadeformando.Conceptoopuestoaldeladistensibilidad.Est,L=ΔPtp/ΔVEn reposomuscular (a capacidad residual funcional – FRC)→ equilibrio inestable entrefuerzaexpansoradelacajayfuerzaretrácBldelpulmón.AunvolumenpulmonardadolaPtpvaríaentrelasdiferentesregionespulmonaresdesdeelápexalabase(porelgradientegravitacionaldelaPpl).Mayorcomplianciade losalveolosde lasregionesbasalesymediasdelpulmónrespectodelosalveolosdelápex→venBlacióndelosbasalesmáselevadaqueenlosdelápex.

PropiedadesmecánicasdinámicasdelpulmónResistenciade lavíaaérea (Raw):proporcionala ladiferenciadepresionesentre labocayelalveoloenpresenciadeflujoaéreoeinversamenteproporcionalalflujo.Equivaleal80%delaresistenciapulmonartotal(20%Parénquimapulmonar)DependedelcalibreúBldelavíaaérea,influídoporBpodevía,flujo,tonomuscularde lapared,presenciadesecreciones,compresióndinámicayvolumenpulmonaraqueseactúa.ü Tráquea:grandiámetroyelevadavelocidaddelflujo→turbulentoü Víasaéreaspequeñas:pequeñodiámetroybajavelocidaddelflujo→laminarü Avolúmenesaltos→traccionanhaciafueralaparedbronquial→aumentocalibredelavía.ü Avolúmenesbajos→lasunionesconelparénquimaserelajan→diámetrode lavíadisminuye.

Durantelarespiracióntranquila,sujetonormal,laPplessubatmosférica.Sitrasinspiraciónmáxima→ apneaalniveldeTLC→Pintratorácica muynegaBva.LaPtransmuralesuniformeentodalavíaaéreaintratorácica.Aliniciarselaespiraciónforzada→PmuyposiBva,paraexpulsarelcontenidoalveolar.AlaPpl generada por los músculos espiratorios se le suma la P de retracción elásBca delparénquima(Pel).Palv=Ppl+PelPplposiBva→comprimelavíaaéreacentralintratorácicaaumentandosuresistencia.Pendobronquial:varíaentreelvalordePalvydePatmLaPples inferiora laPalv,por loquedeberáhaberunpuntoen lavíaaéreaenelquesecumplaquelaPendobronquialesigualalaPplyportantolaPtransmuralbronquiales0.Esteeselpuntodeigualpresión(EPP).

Propiedadesmecánicasdinámicasdelpulmón

PuntodeigualpresiónEnespiración:

LalocalizacióndelEPPenlavíaaéreaserácambiante,alvariarlaPel.

ü aliniciodelaespiración,elEPPsehallaenlasgrandesvíasaéreas,conestructuracarBlaginosaqueimpidesucolapso.ü amedidaqueelvolumendisminuye→mayor compresión dinámica sobre la víaaérea→disminucióndeflujo→elEPPsedesplazahaciaelpulmón.

Tambiéndependedelaresistenciadelasvíasaéreasperiféricas

ü siaumenta,elEPPsesitúamáspróximoalalvéoloyenvíasaéreassuscepBblesdesufrircompresiónmecánica.

Propiedadesmecánicasdinámicasdelpulmón

Propiedadesmecánicasdinámicasdelpulmón

ü  En pacientes con procesos patológicos pulmonares, el EPP puede desplazarse hac ia v ías de menor t amaño a vo lúmenes relativamente altos → colapso de las vías aéreas → atrapamiento aéreo.

La limitación al flujo se establece en un punto proximal al EPP: segmento limitante de flujo (SLF).

IntercambiogaseosoFunciónclavedelpulmón,eimplicaunavenBlaciónalveolar(V)yunaperfusiónpulmonar(Q)proporcionadasparagaranBzarunabuenacaptacióndeO2ycorrectaeliminacióndeCO2.Paraqueelintercambioserealiceadecuadamenteelpulmóndebeintegrarlosprocesosde: venBlación pulmonar, difusión alveolo-capilar de O2, relación venBlación-perfusión(V/Q)ytransportesistémicoalostejidos.El desplazamiento de un gas a lo largo del árbol bronquial y en la zona de interfasealveolo-capilar se desarrolla por difusión pasiva desde una zona de presión parcialsuperioraunainferior.Ven6laciónalveolar(VA):volumendegasqueentracadaminutoenlosalveolosparaelintercambiogaseoso.Espaciomuerto(VD):porcióndegasquepermaneceenlasvíasaéreasdeconducciónynoparBcipaenelintercambiogaseoso.

IntercambiogaseosoPrincipio de difusión de Fick: la canBdadtransferida de gas en un tejido esdirectamente proporcional al área úBl paraladifusión(A),elcoeficientededifusión(D),y a la diferencia de presiones parciales acada lado de la interfase (P1-P2) einversamenteproporcionalasuespesor(T).D: directamente proporcional a lasolubilidad del gas correspondiente a nivelde la interfase e inversamente a la raízcuadradadesupesomolecular.ElCO2BeneunasolubilidadsuperioralO2,conpesomolecularmuypróximo,porloquedifunde20vecesmásrápidamente.

Intercambiogaseoso

ElnúmerodemoléculasdeO2unidasalaHbestánenfuncióndelaPO2ensangre:curvadedisociacióndelaoxihemoglobina

ð Desplazamiento a la dcha: hipercapnia,acidosis,hipertermiaoaumentodel2,3-DPG(2,3 –difosfoglicerato) → Disminuye laafinidaddelO2porlaHbyfacilitaelaportealostejidos.

ð Desplazamiento a la izqda: hipocapnia,alcalosis, hipotermia o déficit de 2,3-DPG,presenciadecarboxiHb→mayorafinidaddelO2porlaHb.

LasmoléculasdeO2setrasportanporeltorrentecirculatoriodedosformas:unidaalaHb(oxihemoglobina,HbO2),uniónmuyreversible,enelinteriordelhemaKe(97%),ydisueltaenelplasma(3%).

Intercambiogaseoso

El CO2 se transporta por la sangre de 3 maneras: disuelto en el plasma(10%), en forma de bicarbonato (que es el componente principal, 60%) yunidoalaparteproteicadelaHb(carbamino-hemoglobina),30%.Los ionesdeHCO3 se formandirectamenteaparBrde lahidroxilacióndelCO2conaguadentrodelhemaKe,segúnlafórmula:H2O+CO2↔HCO3+H+

UnapartedeloshidrogenionesdelinteriordelhemaKesontamponadosporla Hb desoxigenada. Si aumenta el CO2, aumento de H+ à Acidosisrespiratoria

IntercambiogaseosoLaeficaciadelintercambiopulmonardeO2sejuzgaporlamagnituddeladiferenciaogradientealveolo-arterialdeO2(PA-aO2).Enunapersonasana,laPA-aO2nosuperalos10-15mmHg.Mecanismosdehipoxemiaarterial:ü porafectacióndelaPAO2(PresiónAlveolardeO2):

• hipoxiaambiental(alBtudelevada)

• cocienterespiratorio(RQ)reducidoRQ=producciónmetabólicadeCO2/consumometabólicodeO2

• hipovenBlaciónalveolarü porafectacióndePA-aO2:

• limitacióndeladifusión

• incrementodelshuntderecha/izquierda

• maladistribuciónV/Q

Mecanismosfisiopatológicoseintercambiopulmonardegases

Hipoventilación alveolar

Alteración de la difusión

Efecto shunt Desequilibrio V/Q

PO2 arterial ↓ ↓ ↓ ↓

PCO2 arterial ↑ ↓ ↓ ↓ - ↑

PA-aO2 - ↑ ↑ ↑

HipovenBlaciónalveolarLa captación de O2 va a estar determinada fundamentalmente por el gastocardíaco y la perfusión pulmonar, pero la eliminación de CO2 dependedirectamentedelavenBlaciónalveolar(VA).Si la VA disminuye → la PCO2 aumenta proporcionalmente → disminuye lacanBdaddeO2enelalveolo→hipoxemia.Unadisminuciónde laVApuedeocurrirenenfermedadesopor fármacosqueafectanalcentrorespiratoriooalafunciónneuromuscular.Enreposo,porcada10mmHgquedisminuyelaPaO2,lapCO2seincrementaráunos8mmHg.Esta hipoxemia puede ser compensada con la administración de O2suplementario.LaPA-aO2semantendránormal.

Alteracióndeladifusión

SegúnlaleydeFick,lasalteracionesenladifusiónpulmonarpuedenresultarde:ü reduccióndelapresióndeconducciónü reduccióndelasuperficiedisponibleparaladifusiónü aumentodelalongituddetrayectoriaparaladifusión.

Reflejadeficienciasenelintercambioentreelgasalveolarylasangrecapilarpulmonar.Aun con grados graves de hipoxemia arterial, no suele haber retención de CO2 →mecanismosdecontroldelavenBlaciónsonmuysensiblesalCO2.EsBmulaciónvenBlatoriahipóxica→apreciablecuandoPaO2<60mmHgDeterioromoderadodeladifusión→disminucióndePaO2,aumentodelgradientePA-aO2yPaCO2normal.Deterioro más grave → esBmulación venBlatoria hipóxica → hipoxemia arterial másmarcada,unamayordiferenciaPA-aO2yunaPaCO2baja.

Efectocortocircuito-Shunt

Paso de sangre venosa del corazón derecho al izquierdo atravesando capilarespulmonaresqueestánencontactoconalvéolosnovenBlados→noaumentodeO2ensangrearterial.Cortocircuito fisiológico: drenaje venoso a las venas pulmonares y sangre venosacoronariaqueentraenelventrículoizdo.atravésdelasvenasdeTebesio.EsteshuntsepuedeincrementarenpacientesconcardiopaKascongénitas(defectosseptalesauricularesoventriculares;vstulasarteriovenosaspulmonares)El “efecto shunt” ocurre en zonas de pulmón no venBladas pero sí perfundidas(atelectasias,neumonías,edemapulmonar)…HipoxemiaarterialquenosemodificasignificaBvamenteconlaadministracióndeO2aaltas concentraciones: aumento del gradiente PA-aO2, sin hipercapnia porque loscentrosrespiratoriossoncapacesdeeliminaresepequeñoacúmulo.

DesequilibrioV/Q

La distribución de la venBlación (V) y la perfusión (Q) en el pulmón normal no eshomogénea.EstoBeneimplicacionesenelestadodegasesarteriales:

ü regionescon↓raBoV/Q:hipovenBlación(↓PO2,↑PCO2)ü regionesconraBoV/Qnormal:PO2yPCO2normalesü regionescon↑raBoV/Q:hipervenBlación(↑PO2,↓PCO2)

Debidoalainfluenciadelagravedad:laQesdistribuídapreferentementehacialasbases;tambiéninfluyeenlaVperodeformamenosllamaBva.LasunidadesalveolaresapicalesBenenunraBoV/Qalto,mientrasqueenlasbasalesenraBoV/Qesmásbajo.LamaladistribuciónV/Qesmásmarcadaenmuchasenfermedadespulmonares(EPOC,fibrosisintersBcial,enfermedadesvascularespulmonaresoclusivas…)

Conclusiones

LamecánicarespiratoriaincluyeuncomponenteelásBco(relacionadoconelvolumen)yuncomponenteresisBvo(relacionadoconelflujo)CuandoelesfuerzorespiratoriogenerageneraunaPEEPlamovilizacióndelPuntodeIgualPresiónhaciazonasmáspróximasalalvéolodalugaralimitaciónalflujoespiratorio.LahipoxemiaarterialpuederesultardehipovenBlaciónalveolar,alteracióndeladifusión,alteracióndelarelaciónvenBlación/perfusiónoshuntderechaizquierda.EnlahipovenBlaciónalveolarnoseproducealteracióndelgradientePA-aO2.

GenéBcadelasenfermedadesrespiratorias

Definiciones

Gené6ca: estudio de la composición, función y transmisión de lascaracterísBcashereditarias.Gen: unidad que codifica para un único RNA que origina una proteínaespecífica.Geno6po:Composiciónespecíficadegenesdeunindividuo,queinfluenciasufenoBpo.Feno6po: resultado de la interacción de fenómenos epigenéBcos, entorno,clima,nutriciónyotrosfactoresexternos.

Definiciones

Polimorfismosdeunsólonucleó6do(SNP):sonvariacionesdeunasolabase(A,G, C o T) en las cadenas de expresión del DNA. Sonmuy frecuentes (seconocenmásde10millones)siendoresponsablesdel90%delavariabilidadgenéBca.

DefinicionesTelómerosytelomerasas:Lostelómerossonunassecuenciasdebasessituadasalfinaldelcromosoma.Intervienen en el proceso de “muerte celular programada”. A medida queuna célula sedivide, los telómeros seacortande forma secuencial. Cuandoesteacortamientollegaaciertopunto,seproducelaapoptosiscelular.Lastelomerasassonenzimasqueseencargandeañadir6paresdebasesaltelómero,alargándolo,yasíaumentandola“vidaúBl”delacélula.

Existen enfermedades producidas pormutaciones en los genes que codificanlastelomerasas,alterandosufunciónyp rovocando l a muer te ce lu la rprematura por acortamiento de lostelómeros.

EpigenéBca

ExistenotrosmecanismosqueinfluyenenlatransmisióngenéBca,diferentesal clásico de las secuencias de bases A/T yG/C. El conjunto de estos otrosmecanismossellamaepigenéBca,ycontribuyentambiénalaregulacióndelatranscripcióndelosgenes.Dosejemplosson:

Histonas: su modificación es una forma de regulación epigenéBca. Son esferasproteicasqueseunenalDNAformandounaunidadllamada nucleosoma.SeregulanporaceBlaciónymeBlación:

AceBlación:abrelaestructuradelnucleosomapermiBendolatranscripción.MeBlación:permite launióndeotrasproteinas, cerrando la conformacióndelnucleosomaeimpidiendolatranscripción.

miRNAs:pequeñasunidadesdeRNAnocodificantequeseunealaregión3’delRNAmensajero(mRNA)yregulasutranscripción.

Uniónincompleta:silenciaelRNA.Unióncompleta:degradaelRNA.

FibrosisQuísBcaSedebealamutacióndelgenreguladordelaconductanciatransmembranade la fibrosis quísBca (CFTR), encargado de codificar un canal clorurotransmembrana.Existenmásde1500mutacionesdiferentesdeestegen,quesesitúaenelbrazocortodelcromosoma7(7q31.2). Lamutaciónmás frecuente (70%)es ladeleccióndeuna fenilalaninaen la

posición508(ΔF508).Esdetransmisiónautosómicarecesiva,porloqueprecisalamutacióndelosgenessituadosenamboscromosomasparadesarrollarlaenfermedad.Enlarazacaucásicaun4-5%delapoblaciónesportadora.

Frecuencias:  1:2000 en población caucásica

  1:15000 en población africana

  1:30000 en población asiática

DéficitdeAlfa1AnBtripsina

El α1AT es un inhibidor de la proteasa sérica (familia de las serpinas) desíntesis hepáBca. Bloquea proteasas sinteBzadas por neutrófilos como laelastasadelneutrófilo,lacatepsinaGylaproteinasa3.Elgenquelacodificasesitúaenelbrazolargodelcromosoma14(14q32.1).La forma normofuncionante del gen se denomina M. Las variantes

disfuncionantesmásfrecuentessonSyZ,éstaúlBmalamássevera.Sehandescritonumerosasvariantesraras,condiversosgradosdeacBvidad.

SucombinacióndeterminalosnivelesséricosdelaproteasayasílagravedaddelaenfermedadhepáBcaypulmonar.

DéficitdeAlfa1AnBtripsina

MapadefrecuenciasalélicasPi*Z

MutaciónZ:susBtucióndeunác.glutámicoporunalisinaenlaposición342(Glu342Lys)

MapadefrecuenciasalélicasPi*SMutaciónS:SusBtucióndeac.glutámicoporvalinaenposición264(Gluc264Val)

SarcoidosisExiste evidencia de la predisposición hereditaria dada la existencia deasociaciones familiares. Un 2.7% de los pacientes españoles Benenantecedentes familiares, que asciende al 17% entre los pacientesafroamericanos.AlgunosgenesasociadosconlasuscepBbilidadolaevolucióndelaenfermedad:

1.HLAclaseII(HLA-DRB1*03):seharelacionadoconremisión espontáneayconformaslevesdelaenfermedad.

2.Bu6rofilina-2“like”(BTNL2):seencargadelaregulacióndela respuestalinfocíBca-T.Sumutaciónproduceunarespuestaexagerada linfocitaria.

3.AnexinaA11(ANXA11):implicadaenvariasvíasbiológicascomola apoptosisylaproliferacióncelular.

4. Enzima conversorade la angiotensina (ACE): delección/inserciónenelintrón16.ÚBlenpoblacióncaucásicaparavalorarmejorlosnivelesséricosymejorarelvalordiagnósBco-pronósBcodeladeterminación.Noesaplicableen población afroamericana ya que en ellos la ACE se regula por variasalteracionespolimórficasademásdeladescrita. Delecciónhomocigota(D/D):aumentalosnivelesséricosdeECA.

Delecciónheterocigota(D/I):nivelesséricosdeECAintermedios.Inserciónhomocigota(I/I):nivelesséricosdeECAmedios-bajos.

Sarcoidosis

FibrosispulmonarFibrosis pulmonar familiar: descritas dos mutaciones en los genes quecodificanlaproteínaCdelsurfactante(SPC):

-CambiodeunaGporunaAenlaposicióninicialdelexón4.Produceunaproteínademenortamaño.-Cambio de T a A en el exón 5 (susBtuye una Glu por una Leu).Produceunaformainmaduradelaproteína.

Asociaciones familiares causadas por mutaciones en la telomerase reversetranscriptasa(TERT)queproducenalteracionesenlafuncióndelastelomerasas,conacortamientodelostelómeros)àapoptosisdelascélulasepitelialesalveolares.Respectoa lafibrosispulmonar idiopá6ca,noseasociaamutacionesen laSPC. Sin embargo se han objeBvado asociaciones de la enfermedad adeterminados SNPs en los genes que codifican para la proteína A y D delsurfactante(SPAySPD)yelTGF-β1,entreotros.

Beriliosis

Se debe a lamutación de un gen, que aumenta el riesgo de desarrollar laenfermedadenaquellos individuosportadores.Estápresenteen97%deloscasosfrentea<50%deloscontroles.

Glu69LysHLA-DPB1(anbgenoleucocitariohumano)

EstamutaciónaumentalaafinidaddeloslinfocitosTalauniónconelberilio(anKgeno)ysuposterioracBvación.Existenformashomocigotasyheterocigotasdelaenfermedadcondiferentegradodeseveridad.

Asma

LabasegenéBcadelasmasesustentaenelconocimientodelaexistenciadeasociaciones familiares y de las diferentes prevalencias que existen entrediferentespoblaciones.LamayorprevalenciasedaenislasdelAtlánBcosur(>20%).EsdealtacomplejidaddadalamulBtuddegenesqueintervienenydadoqueexiste un componente ambiental asociado. Además se influencian pormecanismosepigenéBcos(ej:miRNA),aúnenestudio.

Asma

Algunos ejemplos de los genes implicados los podemos asociar en funcióndondeactúanlasproteínasquesinteBzan:

Genesimplicadosenasma,locusyniveldeactuación

Nivel Gen Locus

Célulaepitelial DPP10 2q14

HLAG 6p21

LinfocitosT CYF1P2 5q33

SFR68 12q24

Cels.musculares ADAM33 20p13

Cáncer

Las alteraciones genéBcas pueden darse tanto en líneas celulares germinalescomoen líneas somáBcas.ÉstasúlBmas,no sonhereditarias, ydeterminanunindividuomosaico,condoslíneascelularesdediferentegenoBpo.Dosejemplosdeellasson:

EGFR(receptordelfactordecrecimientoepidérmico): Intervieneenelcáncerde células no pequeñas. Son receptores transmembrana de la Brosin quinasa.Existen mutaciones que producen sobreexpresión del factor y predisponen alcáncer de pulmón. Actual objeBvo terapéuBco de algunos fármacos (ej:erloBnib).

ProtoncogenMYC: sumutación produce sobreexpresión de la proteína c-mycque se encarga de la aceBlación de histonas. Relacionado con el cáncer decélulas pequeñas aunque precisa a su vez de otros mecanismos asociados(ej:meBlacionesdeDNA,histona,miRNA…)paradesarrollarlaenfermedad

Conclusiones

ExistenenfermedadescomolafibrosisquísBcaoeldéficitdeα1-anBtripsinaquedependendemutacionesenunúnicogen.Otras enfermedades, como el asma o el cáncer de pulmón son de grancomplejidad por la interacción de mecanismos de transmisión genéBca“tradicionales”juntoaotrosmecanismosepigenéBcos.

ElconocimientodelgenoBpoysuconsecuentefenoBpodeunaenfermedadesunaherramientaquenospermiterealizarestudiospronósBcos,denuevasterapiaseinclusoterapiasindividualizadasenunfuturo.

ConclusionesAlgunosdelosprincipalesgenesimplicadosenenfermedadesdelaparatorespiratorio

Enfermedad Gen Mutación

Fibrosis quística CFTR Miles (+frecuente: ΔF508)

Enfisema α 1-antitripsina Glu342Lys

Beriliosis HLA-DPB1 Glu 69+

Sarcoidosis

HLA-DRB1*03

BTNL2

ANXA11 rs 276530

ACE Delección/inserción exón 16

Fibrosis pulmonar familiar SPC

G-A exón 4 T-A exón 5

Telomerasas hTERT, hTR

Cáncer EGFR, ALK translocation

Protoncogen MYC

Inmunologíaymecanismosdedefensa

Introducción

Cadadíaentre10.000y15.000litrosdeairesoninhaladosporelsistemarespiratorio,airequeconBenemicroorganismosyparBculasEl sistema respiratorio cuenta con mecanismos de defensa vsicos e inmunológicoseficientes para evitar que estas sustancias inhaladas puedan dañar su estructura yparadisminuirolimitarelnúmero,extensiónygravedaddelasinfeccionesdeltractorespiratorio.Clasificacióndelosmecanismosdedefensa:

-Barrerasanatómicas.-Mecanismosreflejos.-Aclaramientomucociliar-Inmunidadinnata-Inmunidadadquirida

BarrerasmecánicasØ  Nariz:elevadacapacidaddefiltrodeparKculasgrandesporsuparBcularanatomíamucosaproductorademococonciliosquetransportanpequeñasparKculasqueluegosondegluBdasØ  Árbolbronquial:estructuraenformaderamasycarinas(ángulos)quefavorecenelimpactodeparKculas en la mucosa y su aclaramiento posterior mediante transportemucociliar

Ø  Tejidolinfoideasociadoalosbronquios(BALT): aclaramiento demicroparKculas y bacteriasmediante celulas fagocíBcas yacBvacióndecélulasinmunocompetentes

Aclaramientomucociliar

MecanismodedefensaprimariodelavíaaéreaSe trata de un complejo proceso coordinado que va desplazando la capamucosadesdelasvíasaéreasinferioresalassuperioresElmocoestácompuestoporaguaysalesendiversasproporcionesenlapartemásprofundayglucoproteínas,cuyocomponenteproteicosonlasmucinas,enlasuperficieEnlamayorpartedeloscasoslasparKculasinhaladassoncapturadasporlacapa mucosa y transportadas a las vías aéreas centrales para expulsarlasmediantelatosodegluciónExiste un escudo defensivo químico contra las bacterias en la mucosaconsBtuidopordiversasmoléculasllamadasdefensinasproducidastantoporcélulasepiteliales,macrófagosocélulasinmunes

Moléculasdedefensainnata

El fluidoque recubre la vías aéreas conBeneuna elevada concentracióndemoléculas,tantopequeñospépBdoscomoproteínas,queejercenunaacciónanBmicrobianaSuespectrodeacBvidadincluyeefectoanBbacteriano,anBvírico,anBfúngicoo anBparasitario. Además pueden actuar como inmunomoduladoras oanBoxidantesydirigirunarespuestainmuneespecíficaSusefectosdependende la célulaque laproduce,elesKmulo secretoryelambienteenquesedesenvuelvenEnconjunto,suponenunaimportantepantalla contrainfeccionesenlasvíasaéreas

MoléculasdedefensainnataMolécula Origen Actividad Efecto inmune

Defensinas macrófagos c. epiteliales linfocitos

antibacteriana antiviral antiparasitaria antifúngica

mitogénica quimiotáctica mastocitos

SLPI (inhibidor de la secreción de la proteasa leucocitaria)

macrófagos neutrófilos c. epiteliales

antibacteriana antiviral Antiproteasa

Catelicidinas leucocitos mastocitos c. epiteliales

antibacteriana antiviral antifúngica

quimotáctica ↓ TNF-α

Proteína del Surfactante A y D

neumocitos tipoII c. clara

antibacteriana antiviral antifúngica

inmunomodulador

Lactoferrina neutrófilos c. epiteliales

antibacteriana antiviral antifúngica

antioxidante

Lisozima neutrófilos c. epiteliales antibacteriana desconocido

Lactoperoxidasa c. epiteliales antibacteriana antiviral antifúngica

antioxidante?

Respuestainmune

Los agentes patógenos biológicos acBvan receptores específicos(denominados receptores de reconocimiento de patrón) en células conpropiedadesinmunes.Esta células son fundamentalmente macrófagos y neutrófilos, aunquetambién se incluyen células epiteliales, mastocitos , eosinófilos y célulasnaturalkiller.UnavezacBvadas,estascélulas inicianunacascada inflamatoriasecretandomúlBplessustancias:proteínasreactantesdefaseaguda,moléculasdeestrésoxidaBvo, interferones, prostaglandinas, citocinas y diversas proteínasquimiotácBcas.Entre otras células, se acBvan los macrófagos, la célula fagocíBca porexcelencia.

Receptoresdereconocimientodepatrón

Los receptores de reconocimiento de patrón (PRR en inglés) reconocenmoléculas bacterianas denominadas patrones moleculares asociados apatógenos, fundamentalmente carbohidratos, ácidos nucleicos,lipoproteínasopépBdosbacterianos.Enbaseasufunciónseclasificanendosgrupos:endocíBcosydeseñal:

-LosendocíBcospromuevenelacoplamiento,fagocitosisydestruccióndegérmenes. Los de señal incluyen dos grandes familias: receptores Toll-like en lamembranacelularyreceptoresNOD-likeenelcitoplasma.

La acBvación de los receptores Toll-like incrementa la producción decitocinasproinflamatorias ymoléculasco-esBmuladoras atravésdelavíaNF-κβyMAPcinasa.LosNOD-likefavorecenlaapoptosis.ExistenotrosPRRcomoARNhelicasa,quereconocencadenasdeARNvírico,oPPRsecretados,quenopermanecenen lacélulaque losproduce, como

receptoresdecomplementooproteínasreconocedorasdepepBdoglicanos.

Receptoresdereconocimientodepatrón

Fagocitosis

Los macrófagos están distribuidos por todo elá rbo l resp i ra tor io , aunque su mayorconcentración se encuentra en los espaciosalveolares.Inician y en gran parte dirigen la respuestainmune contra patógenos biológicos y químicosadquiridosporvíainhalatoria.Los gérmenes, una vez atrapados en el fluido de las vías aéreas, sonrecubiertosporopsoninas(innatas comolasdefensinasyotrasmoléculascitadas previamente o inmunoglobulinas específicas generadas trasexposiciónprevia)quefacilitanlafagocitosis.

Fagocitosis

La fagocitosis permite el aclaramiento ydestruccióndel germenmediantelaspotentesenzimasde lasquedisponeelmacrófago.Siexisteun inóculoelevado los propios macrófagos pueden reclutar otros macrófagos yneutrófilosmanteniendolarespuestainflamatoria.Algunos macrófagos poseen scavenger receptors que reconocenlipoproteinas de baja densidad (LDL) oxidadas o aceBladas facilitando sufagocitosis.

InmunidadadaptaBva

La inmunidad adaptaBva se basa en la producción de anBcuerpos(inmunoglogulinas)específicosanteanKgenosSe trata del sistema defensivomás evolucionado con capacidad de reconocerpatógenosespecíficosymantenermemoriadelosmismosparaactuardeformarápidaypotenteantesupresenciaDebediferenciarlascélulaspropiasdelospotencialespatógenosLasfuncionesdelainmunidadadapta6vaincluyen:

ü reconocimiento de anKgenos externos mediante la presentación de losmismosü desarrollo de respuestas para eliminar patógenos o células infectadas porpatógenosü desarrollodememoriainmunológicaencélulaslinfoidesparaquesiaparecedenuevoelpatógenoestascélulasseacBvenrápidamente

CélulasimplicadasenlainmunidadadaptaBva

Las células efectoras de la inmunidad adaptaBva son los linfocitos T y B,indisBnguiblesentreellashastaquesonacBvadasLoslinfocitosBseencarganfundamentalmentedelainmunidadhumoral,esdecir, a través de la síntesis de inmunoglobulinas. Es necesaria la co-esBmulaciónporunacélulapresentadoradeanKgenoyunacélulaTparadarlugaraunacélulaplasmáBcaysecretaranBcuerposengrancanBdadEstos an6cuerpos se unen a anKgenos específicos de la superficie delpatógenomarcándoloparaserdestruidoposteriormentemedianteacBvacióndelavíaclásicadelcomplementoElcomplementoformapartedelsistemainnatoyestáformadopormuchaspequeñas proteínas plasmáBcas que actúan produciendo citolisis yfavoreciendolafagocitosis

CélulasimplicadasenlainmunidadadaptaBva

Los linfocitos T se encargan fundamentalmente de la inmunidad celular,exisBendovariosBposfuncionales.LinfocitosTCD8+: también llamados citotóxicos, actúanunidosal complejoHLA (anKgeno mayor de histocompaBbilidad) de clase I que reconoceanKgenos endocelulares. Una vez acBvados, se expanden de formamonoclonalysicontactanconunacélulainfectadaporelpatógenoespecíficoseunenaellaysegregancitotoxinas,destruyéndola.Un porcentaje importante de estos linfocitos Tmueren y son fagocitados.Losquesobrevivenactúancomocélulasdememoria.

CélulasimplicadasenlainmunidadadaptaBvaLinfocitos T CD4+: también llamados cooperadores (Th), carecen decapacidad citotóxica y esencialmente actúan como colaboradores odirectoresdelarespuestainmune.ReconocenanKgenosHLAdeclaseII,esdecir,enlasuperficiecelular,yunavez acBvados secretan citocinas que actúan sobre otras muchas célulasinflamatorias,incluyendolaspresentadorasdeanKgeno.ExistenvariosBpos:Th1:producesobretodointerferóngammaqueincrementalacapacidadbactericidadelosmacrófagoseinducelaopsonizacióndelospatógenos Th2:producesobretodo interleucina4 lacualesBmula lasíntesisdeanBcuerposporloslinfocitosB T reguladores: suprimenoatenúan la respuesta inmuneparaevitarrespuestas patológicas contra autoanBcuerpos y con ello el desarrollo deenfermedadesautoinmunes

InmunidadadaptaBvaenlavíaaérea

A lo largo del árbol respiratorio existen diferentes localizaciones de tejidolinfoide:

ü amígdalasyadenoidesenlasvíasaéreassuperioresü ganglioslinfáBcosenelmediasBnoehiliospulmonaresü tejidolinfoidesubmucosoenlasvíasaéreas(BALT)ü célulasinmunocompetenteslibresenlasvíasaéreasysuperficiealveolar

ElBALTformapartedelareddetejidolinfoidedelasmucosas.Siseproduceinmunización en el tubo digesBvo, dada la recirculación de linfocitos, laprotecciónalcanzatambiénalsistemarespiratorioPara iniciar la respuesta inmune es preciso la presentación del anKgenomedianteunacélulapresentadoradeanKgeno

CélulaspresentadorasdeanKgenos(CPA)

LasdosprincipalesCPAson:célulasdendrí6casymacrófagosalveolares.LascélulasepitelialestambiénpuedenactuarcomoCPA.Las células dendríBcas están presentes en bronquios, intersBcio y septosalveolares. Procesan anKgenos bacterianos fragmentándolos y, unidos amoléculasdelsistemaHLA,lospresentanalinfocitosTdelárbolbronquial.Unade lasfamiliasdecitocinasproducidaspor lascélulasThes la IL17,conpotenteacBvidadproinflamatoria,quimiotácBcayacBvadoradeneutrófilos.Es una sustancia interesante porque esBmula tanto la inmunidad mediadaporcélulascomolasíntesisdepépBdosBpodefensinas

InmunoglobulinasenlavíaaéreaAdiferenciade la corriente sanguínea ,dondepredomina la IgG, en las víasaéreas,sobretodosuperiores,predominalaIgAquesuponeentornoal10%detodaslasproteínasdelassecrecionesbronquiales.La formamás frecuente es como dosmonómeros unidos por una cadenaproteicade15mildaltonsyunaglucoproteína,de70mildaltonsqueeselcomponente secretorio y está producido por las células epiteliales. Estecomponente la protege de su destrucción por enzimas proteolíBcas. TieneunadébilcapacidadopsonizanteydeacBvacióndelcomplemento.Enelpulmónpredomina la IgGquesuponeentornoal5%de lasproteínasrecogidasenellavadobroncoalveolar.La IgM es prácBcamente inexistente en las vías aéreas debido a su grantamañomolecular.

Integracióndelossistemasdedefensa

ResumenEl árbol respiratorio está expuesto a múlBples patógenos potenciales quepuedendañarloyponerenpeligrolavidadelindividuo.Existenunaseriedebarrerasvsicasquesonelprimersistemadedefensa .Entre ellas, la propia estructura anatómica de las vías aéreas dificulta lallegadadegérmenes. La tos yel aclaramientomucociliar ayudanaeliminarlospatógenosquehayanalcanzadovíasaéreasinferiores.UnsistemadeinmunidadinnatamediantepequeñasproteínasypépBdosalolargode la láminamucosade la superficiebronquialpermite ladestruccióndemuchopatógenos.Un sistema más perfeccionado, la inmunidad adaptaBva, desarrollaanBcuerpos específicos contra patógenos concretos y además manBenecélulas conmemoria inmunepara acelerar e incrementar la respuesta anteposterioresinvasiones.