Proaritmia érzékenység vizsgálata nyúl

sportszív modellbensportszív modellbenKui Péter 1, Takács Hedvig 2, Morvay Nikolett 1, Leprán István 1, Tiszlavicz László 3, Nagy

Norbert 1, Ördög Balázs 1, Farkas András 2, Forster Tamás 2, Varró András 1, Farkas Attila 2

1 Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet, Szegedi Tudományegyetem

2 II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ, Szegedi Tudományegyetem 3 Pathológia

Intézet, Szegedi Tudományegyetem

Állóképességi edzés hatásai

• Hosszú távú, tartós mozgás, dinamikus v. aerob mozgás

(futás, kerékpár, úszás, sífutás stb.)

• Paraszimpatikus tónus ↑ → nyugalmi szívfrekvencia ( HR ) ↓

• Szívfrekvencia variabilitás ↑• Szívfrekvencia variabilitás ↑

• Verőtérfogat (SV) és perctérfogat (CO) növekedése

• Volumenterhelés → kamrák dilatációja, excentrikus

hipertrófia

• REMODELING

Strukturális és elektromos remodeling

Strukturális

• Szívizom tömege ↑

• Kontraktilitás erő ↑

Elektromos

• Megváltozott ioncsatorna

expresszió • Kontraktilitás erő ↑

• Bal kamra falvastagság ↑

• Bal kamra üregátmérők

(LVIDs, LVIDd) ↑

• Myocardium fibrosis

expresszió

( IKs - downregulatio )

CHD; [ÉRTÉK]

LVH – nemmeghatározható;

[ÉRTÉK]

[KATEGÓRIA NEVE]; [ÉRTÉK]

Mitrális prolapszus sy.; [ÉRTÉK]

Ion csatorna anomáliák; [ÉRTÉK]

[KATEGÓRIA NEVE]; [ÉRTÉK]

Egyéb veleszületettszívbetegségek;

[ÉRTÉK]

[KATEGÓRIA NEVE] ;

Hirtelen szívhalál okai sportolókban

[KATEGÓRIA NEVE]; [ÉRTÉK]

[KATEGÓRIA NEVE] ; [ÉRTÉK]

IHD; [ÉRTÉK]

[KATEGÓRIA NEVE]; [ÉRTÉK]

[KATEGÓRIA NEVE]; [ÉRTÉK]

Aorta aneurysmaruptura; [ÉRTÉK]

[KATEGÓRIA NEVE]; [ÉRTÉK]

Egyéb; [ÉRTÉK]

Egészséges szív; [ÉRTÉK]

Age 35 ↓↓: HCM

Age 35 ↑↑: Ischaemia! 85%

Barry J. Maron. Hypertrophic Cardiomyopathy and Other Causes of Sudden Cardiac Death in Young Competitive Athletes, with Considerations for

Preparticipation Screening and Criteria for Disqualification. Cardiol Clin 25 (2007) 399–414

Proaritmia?

Sportolói hirtelen szívhalál

• 3-6%-ban nem tisztázott (nincs strukturális eltérés)

� Ioncsatorna downreguláció (IKs)

� Sérült repolarizáció → inhomogenitás ↑ (aritmia szubsztrát)

� Extrasystole (aritmia trigger)

� Kamrai ritmuszavarok ( Torsades de Pointes) → kamrafibrilláció (VF) � Kamrai ritmuszavarok ( Torsades de Pointes) → kamrafibrilláció (VF)

↓ Hirtelen szívhalál (SCD)

Befolyásolja-e a repolarizációt és a proaritmia

kialakulását a fiziológiás remodeling nyúl sportszív

modellben?

Új-Zélandi fehér nyulak (3,7 - 4,7 kg)

„Futó” és „Kontroll” csoport , (n=7)

� Futó csoport:- 2x20 perc/nap- 12 hét- 2,5 km/h sebességgel

� Kontroll csoport: pihen ők

Módszer

Elvégzett vizsgálatok• Szívultrahang vizsgálat: 4 hetente, ketamin szedáció

mellett

� Morfológia: IVS, LVPW, LVID, Ao

� Funkcionális: EF, FS, SV, CO

• EKG analízis in vivo és in vitro• EKG analízis in vivo és in vitro� EKG szakaszok ütésről-ütésre történő variabilitása

• Langendorff perfúzió: 15 perc Krebs → 30 perc Dofetilid(50 nM) → 30 perc washout

• Molekuláris biológiai vizsgálat: RT-qPCR

• Statisztika: Kétmintás t-próba és Mann-Whitney teszt, p<0,05

Echocardiographia, 12.hét

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

*

* Kontroll

Futó

Átm

érő

(m

m)

0

2

LVIDd LVIDs Aorta Ø

0

50

100

150

200

250

300

Szívfrekvencia

*

Szí

vfre

kven

cia

(üté

s/pe

rc)

Kontroll

Futó

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Verőtérfogat (SV)

*

Verő

térf

ogat

(m

l)

In vivo EKG szakaszok

250

300

350

400

*Kontroll

Futó

EK

G s

zaka

szok

(m

s)

* p < 0,05 vs. KontrollQTcszinusz =QTszinusz – 0,3544x(RR-295)

0

50

100

150

200

PQ QT QTc Tp-Te RR

*

*

*EK

G s

zaka

szok

(

In vivo RR intervallumok szinusz variabilitása

4

5

6

Szi

nusz

var

iabi

litás

(m

s)

**

Kontroll

Futó

* p < 0,05 vs. Kontroll

0

1

2

3

STV RR LTV RR TI RR

Szi

nusz

var

iabi

litás

(

*Futó

In vivo T peak – T end intervallumok szinusz variabilitása

10

12

14

* *

Szi

nusz

var

iabi

litás

(m

s)

Kontroll

* p < 0,05 vs. Kontroll

0

2

4

6

8

rmsSD TpTe sdSD TpTe STI TpTe

*

Szi

nusz

var

iabi

litás

(

Kontroll

Futó

Relatív génexpresszió

Kontroll

Futó

1.5

2.0

2.5

**

*gé

nexp

ress

zió

* p < 0,05 vs. Kontroll

0

0.5

1.0

TGFß-1 FN-1 Col1 Col3 MMP-2 TIMP-1

Rel

atív

gén

expr

essz

ió

TGFß1: transforming growth factor-ß1FN-1: fibronectin-1Col1, Col3 : I. és III. típusú kollagénMMP-2: matrix metalloproteinase-2TIMP-1: tissue inhibitor of metalloproteinase-1

In vitro vizsgálatok ( Langendorff )

250

270

290

310

330

350

Krebs15 perc

Dofetilid (50 nM)30 perc

Washout30 perc

szak

asz

(ms)

QTcszinusz =QTszinusz – 0,326x(RR-404)

150

170

190

210

230

Utolsó sinus ütés

Kontroll

Futó

14. perc 25. perc 74. perc

QTc

szak

asz

(

Aritmia előfordulás ( Langendorff )

20

25

Kamrai extrasystole

Arit

miá

k sz

áma 15

20

Kamrai tachycardia

Arit

miá

k sz

áma

0

5

10

15

Krebs Dofetilid

Arit

miá

k sz

áma

0

5

10

Krebs DofetilidA

ritm

iák

szám

a

Kontroll

Futó

DiszkusszióSportszív kialakulása:• A megnövekedett végdiasztolés BK-i átmérő (LVIDd) és

verőtérfogat (SV)

• Csökkent nyugalmi szívfrekvencia

• PQ, RR szakaszok megnyúlása az EKG-n in vivo

• RR szakaszok variabilitás értékeinek növekedése• RR szakaszok variabilitás értékeinek növekedése

• Fibrotikus biomarkerek expressziójának fokozódása

Repolarizációs eltérések:• Megnyúlt QT és Tpeak-Tend szakaszok in vivo

• Tpeak–Tend szakaszok variabilitás értékeinek növekedése in vivo

• Proaritmia incidencia: nincs különbség

Dr. Kui PéterDr. Takács HedvigMorvay Nikolett

Prof. Dr. Leprán IstvánDr. Tiszlavicz László

Nagy NorbertÖrdög Balázs

Köszönetnyilvánítás

Köszönöm a figyelmet!

Ördög BalázsDr. Farkas András

Prof. Dr. Varró András