PROBIOTICI ED INFEZIONI NOSOCOMIALI

Dott. Fabio Meneghin

Clinica Pediatrica

Polo Universitario - A.O. Luigi Sacco, Milano

Prof. Gian Vincenzo Zuccotti

Clinica Pediatrica ICP Ospedale V. Buzzi

Università degli Studi di Milano

Microflora intestinale • La mucosa intestinale, con una superficie superiore ai 300 m2, è

continuamente esposta a moltissimi antigeni di origine alimentare e batterica

• Per garantire una normale funzionalità di assorbimento, è

necessario che i componenti della mucosa intestinale interagiscano sinergicamente con il sistema immunitario intestinale (GALT), evitando di scatenare reazioni immunitarie avverse ma garantendo, allo stesso tempo, una protezione verso sostanze potenzialmente dannose

• Diverse evidenze scientifiche hanno dimostrato come la

microflora intestinale svolga un ruolo cruciale nel favorire questo sinergismo tra epitelio intestinale e GALT ed eserciti una stimolazione positiva sul sistema immunitario intestinale

Microflora intestinale

• Già dalle primissime ore di vita, inizia il processo di colonizzazione intestinale che è influenzato da diversi fattori (EG, tipo di parto, allattamento materno o artificiale e fattori genetici)

• I primi batteri che colonizzano l’intestino del neonato derivano dalla microflora materna (E. coli e vari Enterococchi, seguiti da batteri anaerobi obbligati)

• Nell’allattato al seno, successivamente, predominano i Bifidobatteri, mentre nel bambino allattato con formula si osserva presenza soprattutto di specie Bacteroides

• Il microbiota evolve in questo modo fino ai 2 anni di vita quando raggiunge una colonizzazione stabile simile all’adulto

Microflora intestinale • Ogni disturbo del processo di colonizzazione può alterare la

microflora con impatto sulla salute del bambino • Nel prematuro ospedalizzato, la colonizzazione del tratto GI

può essere ritardata di 8 giorni, ma nel 60-90% dei casi anche di 15-30 giorni

• Soprattutto il pretermine è ad elevato rischio di disbiosi in quanto la mancata presenza dei normali commensali (bifidobatteri e lattobacilli) può determinare un’alterata colonizzazione intestinale

A partire dalla flora endogena si possono sviluppare sepsi

nosocomiali e i neonati divengono reservoir di potenziali patogeni trasmessi ad altri pazienti soprattutto tramite il personale che li

assiste

Infezioni nosocomiali

Diarree infettive e da antibiotici Infezione da

Clostridium difficile

Polmoniti (soprattutto

pazienti ventilati)

Sepsi nosocomiali

Infezioni della cute

Infezioni da Staphilococcus aureus meticillino-resistente

Enterocolite necrotizzante

Candidemie e candidurie

Infezioni nosocomiali • Le infezioni nosocomiali neonatali sono infezioni late

onset (insorgono >72 h dalla nascita) in bambini ospedalizzati

• L’incidenza varia tra le NICU da 7 a 24,5% e dipende dall’ambiente e dalla pratica clinica

• Minore EG e PN e maggior rischio di infezioni

• 21% dei VLBW e 43% dei bambini con PN 400-750 gr sviluppano una sepsi confermata dall'emocoltura

• In NICU la setticemia è l’infezione più frequente (45-55%), seguita da infezioni respiratorie (16-30%) e quindi urinarie (8-18%)

Infezioni nosocomiali • Cause principali:

– 55,4-75%: Gram positivi (soprattutto stafilococco coagulasi negativo, staphylococcus aureus meticillino-resistente, enterococco vancomicina-resistente e streptococco di gruppo B)

– 18-31%: Gram negativi (E. Coli, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter e Serratia)

– 9-12,8%: infezioni fungine

– Infezioni virali ancora largamente sottostimate

Rischi infettivi nel neonato I neonati, soprattutto quelli pretermine, hanno un aumentato rischio di sviluppare infezioni legato a diversi fattori:

– Infezioni contratte in utero (PROM…) – Fattori che influenzano la funzione placentare (come

preeclampsia) e quindi causano ridotto afflusso di sangue ad organi come intestino con conseguente crescita di patogeni

– Manovre invasive (CVO, CVC, ventilazione…) – Utilizzo di antibiotici ad ampio spettro – Nutrizione parenterale totale – Tempi e modi non adeguati per l’enteral feeding (se tardivo

può favorire sepsi e prolungare i tempi di permanenza di CVC)

– Parete intestinale non completamente matura con tight junctions ancora aperte con passaggio dei patogeni nel circolo ematico o nell’interstizio

Il ruolo dei probiotici

• Studio randomizzato, doppio-cieco, placebo controllo

• EG< 33 sett o PN< 1500 gr: 295 nel gruppo Lactobacillus GG (6x109 cfu/day x 7 giorni) vs 290 nel gruppo placebo

• Dai risultati si osserva per il gruppo probiotico:

• Non significativa riduzione prevalenza di IVU (3.4% vs 5.8%)

• Non significativa riduzione prevalenza di NEC (1.4% vs 2.7%)

• Non significativa maggior frequenza di sepsi batteriche (4.4% vs 3.8%)

CONCLUSIONI: 7 giorni di supplementazione con LGG iniziata dal primo giorno di alimentazione non è efficace nel ridurre incidenza di IVU, NEC e sepsi in neonati prematuri

• Studio randomizzato, doppio cieco, placebo-controllo

• 742 bambini (>12 mesi) ospedalizzati: 376 LGG (109 cfu/day) in LF vs 366 solo LF

• Nel gruppo probiotico:

• Ridotta incidenza di infezioni gastrointestinali (RR 0.40)

• Ridotta incidenza di infezioni respiratorie (RR 0.38)

• Minor numero di episodi di vomito (RR 0.5) e di diarrea (RR 0.24)

• Pretermine < 2000 gr: 372 (108 cfu/day L. reuteri) vs 378 (placebo)

• Non differenze per morte e infezioni nosocomiali (RR 0.87, p=0.3)

• Meno polmoniti (2.4% vs 5.0%; p=0.06), 40% in meno di NEC in gruppo probiotico (2.4% vs 4.0%; p=0.23)

• Meno episodi di intolleranza alimentare in gruppo probiotico

• 63 studi, 8014 partecipanti; 56 studi pediatrici, 6489 bambini

• 44 studi con pazienti ricoverati, 7 studi con pazienti ambulatoriali, 7 studi con entrambi e 5 non specificati

Diarrea da antibiotici – Infezione da C. difficile

• AAD: comune complicanza della terapia antibiotica. Insorge 2-8 settimane dopo la somministrazione di antibiotici per effetto di un’alterazione della flora batterica intestinale

• CDD: diarrea insorta entro 1 mese da terapia antibiotica con colture positive o riscontro di tossine di Clostridium difficile

• Entrambe causano prolungate ospedalizzazioni, aumentata incidenza di infezioni, aumento dei costi e della mortalità

CDD* AAD°

*solo adulti; studi molto più omogenei vs AAD

°16 RCT adulti, 9 pediatrici; riscontro di maggior efficacia se dosi elevate (>1010/day)

23 trials, 4213 soggetti RISULTATI: • riduzione del rischio di CDAD del 64% nel gruppo probiotico vs

placebo o nessun trattamento • incidenza di CDAD in probiotico 2% vs 5.5% in controllo (RR

0.36), NNT: 2 • incidenza di infezione da CD: 12.6% in probiotico vs 12.7%

controllo (RR 0.89) • incidenza di AAD: 13% in probiotico vs 21% controllo (RR 0.60)

Polmoniti nosocomiali/VAP • Sono la seconda più frequente infezione nosocomiale in

NICU (incidenza: 6.8%-32-3%)

• La VAP è un importante FR per morte in ELBW (OR 3.4, Pediatrics 2003) con rischio maggiore se EG<28 settimane

• Fattori di rischio: VM prolungata, malattie cardio-polmonari sottostanti, NPT prolungata, chirurgia toraco-addominale

• Difese: il sistema di filtro delle prime vie aeree e quello muco-ciliare delle vie aeree maggiori sono bypassati in caso di TET creando ai batteri accesso diretto alle vie aeree inferiori

• Neonati in nCPAP: minor rischio perché garantiscono i naturali sistemi di difesa respiratori

Polmoniti nosocomiali/VAP

• Strategie preventive: estubazione precoce, passaggio a ventilazione non invasiva, sostituzione frequente dei circuiti

• Riguardo all'utilizzo di probiotici, in letteratura vi sono studi soprattutto su adulti ricoverati in ICU anche post traumatici

• I risultati della meta-analisi dimostrano che i probiotici potrebbero ridurre l'incidenza di VAP (OR 0.61)

• In età pediatrica /neonatale pochi studi in pubmed: con dicitura "probiotics and pediatric or neonatal ventilator-associated pneumonia" solo 2 studi in lingua cinese…

• Randomizzazione di 38 neonati in VM supplementati con bifidobatteri per 7 gg vs 43 controlli

• Supplementazione attraverso tubo naso-gstrico

• Nel gruppo probiotico si è osservata: – Maggior incidenza a 3,5,7 gg di VM di pH gastrico ≤ 3 (p<0.01)

– Minor incidenza di colonizzazione batterica gastrica a 5 e 7 gg (p<0.01)

– Minor incidenza di intolleranza alimentare (p<0.05) e VAP (p<0.01)

• Studio randomizzato vs controllo • 82 neonati in VM supplementati con probiotici vs 83

controlli (routine treatment) • È stato valutato il numero di batteri patogeni colonizzante

orofaringe e vie aeree inferiori e l’eziologia delle VAP • RISULTATI: nel gruppo probiotico minor incidenza di

colonizzazione batterica patogena nell’orofaringe (35% vs 51%, P<0.05)

• Bambini 3m-12y ricoverati in PICU sottoposti ad antibiotico terapia ad ampio spettro (>48h)

• 344 nel gruppo probiotico (mix con L. acidophilus, L. rhamnosum, B. longum, B. bifidum, S. boulardii, St. thermophilus) bid x 7 gg e 376 nel gruppo controllo

• RISULTATI: – Candidemia: 1.2% vs 3.7% (RR 0.31, p= 0.03)

– Candiduria: 10.7% vs 22% (RR 0.48, p= 0.0001)

– Sepsi nosocomiali: 20.3% vs 26% (RR 0.78, p= 0.07)

– IVU: 14.2% vs 19.1% (RR 0.74, p= 0.08)

Infezioni cute e tessuti molli • Soprattutto i prematuri hanno cute sottile, fragile e

facilmente traumatizzabile

• Celluliti, ascessi e abrasioni cutanee sono frequenti a livello di siti di iniezione, nelle aree del pannolino o di fasciature e in sede di incisioni chirurgiche

• Staphylococcus aureus è il patogeno più frequentemente in causa e può colonizzare pelle, narici, trachea, retto e ferite

• Cresce rapidamente sia in condizioni di aerobiosi che anaerobiosi

• Crea un biofilm e può rimanere in sede per molto tempo senza determinare infezione clinica

S. aureus meticillino resistente • L’MRSA è resistente a molti antibiotici (penicilline e spesso

cefalosporine) ed è il principale patogeno nosocomiale

• In passato erano stati utilizzati degli emollienti topici con lo scopo di proteggere la cute e prevenire sepsi causate dalla flora cutanea: i risultati di RCT hanno mostrato un aumentato tasso di sepsi batteriche in gruppo trattamento vs controllo (RR 1.27)

• Studi in vitro hanno dimostrato che alcuni ceppi probiotici inibiscono la crescita di S. aureus ed MRSA attraverso la competizione con il patogeno per recettori e nutrienti e per effetto di sostanze inibitorie (batteriocine)

Enterocolite necrotizzante Task force SIN sui probiotici

NNT 35 [95% CI 25.6-54.6] Under review

Enterocolite necrotizzante Task force SIN sui probiotici

Under review

Genere # studi Ceppi RR P

Lactobacilli 4 LGG (2) L. reuteri (2)

0.62 [95%CI 0.37-1.05] 0.07

Bifidobacteria 4 B. lactis (3) B. breve (1)

0.48 [95%CI 0.16-1.47] 0.20

Saccharomyces 3 S. Boulardii (3) 0.81 [95%CI 0.44-1.49] 0.50

Prob

iotic

mix

RISULTATI: • 20 studi (5529 infants): ridotta incidenza di NEC severe (RR 0.43) • 17 studi (5112 infants): ridotta incidenza di mortalità (RR 0.65) • 19 studi (5338 infants): non significativa riduzione di sepsi nosocomiali

(RR 0.91)

LA DURATA OTTIMALE DELLA

SUPPLEMENTAZIONE

LE SPECIE PROBIOTICHE MIGLIORI

IL DOSAGGIO ADEGUATO

L’IMPATTO A LUNGO TERMINE SULLA

MICROFLORA INTESTINALE DEL BAMBINO

Thomas DW, Greer FR and the Committee on Nutrition. Section on Gastroenterology, Hepatology, and Nutrtion

PROBIOTICI: LE QUESTIONI ANCORA APERTE

GRAZIE PER L’ATTENZIONE