Inmunidad Adaptativa (adquirida ó específica)

Procesamiento y presentación del Antígeno

Receptores de Antígeno (BCR y TCR)

Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Dra Silvina E. Gutiérrez Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva

Dra Silvina Gutiérrez

Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva

Objetivos:

¿Cuál es la estrategia de la IA para reconocer antígenos?

¿Porqué es necesario el procesamiento del Ag? ¿En qué consiste? ¿Cuáles son sus consecuencias? ¿De donde proviene la diversidad de receptores de las células de la IA? ¿Cómo se genera?

Introducción a la Inmunidad Adaptativa

Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa Especificidad PMAP – DAMP Epitopes de Ag microbianos y no microbianos

Diversidad de limitada Muy grande Receptores codificada en la R se forman por recombinación línea germinal somática de segmentos génicos Memoria No Si

Básicamente 2 tipos de Respuestas inmunitarias Adaptativas

Humoral Celular

Principales características de las respuestas inmunitarias adaptativas

Especificidad

Diversidad

Memoria

Expansión clonal

Especialización

Falta de reactividad contra lo propio

Etapas de la RI adaptativa

Inducción

Reconocimiento y Captura Procesamiento Presentación Reconocimiento por LT y selección de clones Activación Expansión clonal Diferenciación Efectora

Mediante receptores

• Adquirido

– LB: BCR (inmunoglobulina)

– LT: TCR

¿Cómo distingue el sistema inmune lo “no propio”?

• Innato:

– Receptores para estructuras presentes en microorganismos (PMAP)

Linfocitos T y B ven al antígeno con ojos distintos

l

Los linfocitos B reconocen EPITOPES del Ag en su forma

nativa

Los linfocitos T necesitan que el Ag sea PROCESADO para

reconocer EPITOPES

Procesamiento y presentación de Ag

• Captura del Ag por CPA (células presentadoras de Ag)

• Fragmentación de proteínas en péptidos

• Asociación con una mMHC de algunos de los péptidos.

• Transporte a la superficie celular para su presentación.

• Reconocimiento por LT específicos

Existen diferentes vías de procesamiento

dependiendo de la localización celular del Ag

Células Dendríticas Macrófagos Linfocitos B

Células Presentadoras de Ag “profesionales”

(mMHC II) (y mMHC I)

Maduración de las células dendríticas

Piel y mucosas

Eficientes en captación y procesamiento del Ag

Alta expresión de RFc y de manosa

Baja expresión mMHC II en superficie

Baja expresión de moléculas co-estimulatorias

(CD40, CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2))

En órganos linfoides secundarios

Muy eficientes en la presentación de Ag y activación de

linfocitos

Alta expresión de mMHC II en superficie

Alta expresión de moléculas co-estimulatorias

Poca capacidad de captación de Ag

Células dendríticas inmaduras

Células dendríticas maduras

Actividad endocítica

Muy alta Baja Media Alta

Propiedades migratorias

Desde el tejido inflamado al ganglio drenante

Sangre OLS En tejido inflamado

mMHC II Baja Alta Baja (inducible)

Baja (inducible)

Moléculas coestimulatorias

Baja Alta Baja (inducible)

Baja (inducible)

Activación de LT LT vírgenes en OLS

LT efectores en tejidos

periféricos

Activan LThf en los OLS

Activan LT efectores en

tejidos periféricos

Células dendríticas Linfocitos B Macrófagos

Inmaduras maduras

Vía endocítica (exógena o endosómica)

Vía citosólica (endógena o biosintética):

Muestrea ambiente extracelular

Muestrea ambiente intracelular

mMHC II

mMHC I

También puede haber cierto grado de entrecruzamiento de estas vías

Vía citosólica de procesamiento del Ag

Vía endosómica de procesamiento del Ag

EPITOPE es la parte del Ag reconocida por un linfocito Lineales (8 a 25 aa)

Conformacionales

Pueden estar expuestos u ocultos

Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC o CMH)

Complejo genético con más de 100 genes

Codifica proteínas involucradas en la respuesta inmune

Presente en todas las especies de vertebrados estudiadas

Alta homología estructural y funcional entre especies (especialmente ratón y hombre)

Organizado en genes de clase I

clase II

clase III

Nomenclatura: •Humano: HLA •Ratón: H-2 •Bovino: BoLA •Porcino: SLA •Ovino: OLA

Estructura genética en el humano

Clase II Clase III Clase I

D E F

Moléculas

del MHC

Surco de unión con el péptido

Clase I Clase II

Células nucleadas Células presentadoras de Ag

Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (mMHC)

•son propias de cada individuo

poligenismo

•“DNI” inmunitario polimorfismo

codominancia

•controlan la discriminación “propio/no propio”

HAPLOTIPO: conjunto de moléculas de histocompatibilidad propias de un individuo

mMHC I mMHC II

Unión al TCR dominio a3 se une a CD8 dominio b2 se une a CD4 Tamaño de péptido 8 a 11 residuos 10 a 30 residuos o más que pueden unir Distribución en tejidos Todas las células nucleadas APCs (Mf, cél. Dendríticas y LB)

GR de algunas especies Epitelio tímico Epitelio tímico

Función Presentación de Ag Presentación de Ag extracelulares

intracelulares a LT CD8+ a LT CD4+ Rechazo de transplantes Inmunidad celular y humoral Inmunidad celular

Expresión de mMHC en células de un individuo

Péptidos

Moléculas MHC

w y x z y x

z w

Una CPA “muestra” en su superficie varios péptidos diferentes en varias moléculas MHC diferentes que serán reconocidos por

varios LT, cada uno con diferentes especificidades.

APC

polimorfismo en la población (las mMHC

varían entre individuos)

Cada individuo “ve”un antígeno con ojos

distintos.

Consecuencias:

Superfamilia de las Inmunoglobulinas

BCR

TCR: Receptor de Ag del linfocito T colaborador

Co-receptor

Unión a mMHC clase II Colaborador

dominio ITAM

Espacio extracelular

Membrana plasmática

Citoplasma

TCR: Receptor de Ag del linfocito T citotóxico

Co-receptor

Unión a mMHC I Citotóxico

dominio ITAM

Espacio extracelular

Membrana plasmática

Citoplasma

Función

Reconocimiento específico del antígeno

Transducción de señales

Adhesión

Receptor para Ag del linfocito B

sitio de unión al Ag

Espacio extracelular

Membrana plasmática citoplasma Motivos ITAM

Regiones variables (V)

Regiones constantes (C)

Cada clon de LB reconoce una forma distinta (epitope) específicamente

A

B

Z

A

B

Z

P

X

T

N

Selección clonal

¿Cómo se genera una gran (> 1016) en un genoma acotado (aproximadamente 25.000 genes)?

¿Dónde ocurren estos procesos?

¿Cómo se genera una diversidad > 1016 en un genoma acotado?

Configuración de la línea germinal

Recombinación D-J

Recombinación V-DJ

Transcipción y splicing

Recombinación V(D)J

Traducción Ensamblado

Mecanismo por el que ocurre la recombinación V-J (cadenas ligeras)

En las cadenas ligeras: sólo genes V y J

¿Cómo se genera esa diversidad?

Receptor LB

Cadena pesada

V D J m d

región variable región constante

Algunas combinaciones posibles

¿Cómo se genera esa especificidad?

Receptor LT

Cadena b

Cadena a

La porción variable se construye en forma similar a la cadena pesada de Ig.

La porción variable se construye en forma similar a la cadena liviana de Ig.

Mecanismos que generan diversidad

Recombinación o re-arreglos de segmentos génicos V (D) J

Uniones imprecisas (deleción e inserción de bases)

Hipermutación somática (sólo BCR, en los órganos linfáticos secundarios, luego del contacto con el antígeno)

Procesamiento y presentación de Ag

Localización del patógeno

Vía de procesamiento

Molécula presentadora

Célula activada Respuesta predominante

Citoplasma (virus)

Citosólica mMHC I LTc (CD8+) Celular (lisis de cél. Infectada)

Fagolisosoma (bacteria

extracelular o virus)

Endosómica mMHC II LTh2 (CD4+)

Humoral (producción de Ac por plasmocitos)

Fagosoma (bacteria

intracelular) Endosómica mMHC II LTh1 (CD4+)

Activación de Mf

(lisis de la bacteria)

Localización del microbio

La vía de procesamiento del Ag determina qué subpoblación de LT se activará

Bibliografía recomendada: Abbas, Lichtman y Pillai. Inmunología celular y Molecular. Elsevier 7ma edición Capítulo 6: Moléculas del complejo principal de histocompatibilidad y presentación de Ag a los linfocitos T Capítulo 7: Receptores inmunitarios y transducción de señales. De este capítulo las siguientes secciones: - La familia de receptores inmunitarios (pg 143 y 144) - El complejo receptor del linfocito T y señales en el linfocito T (pg 145 a 149) - El complejo receptor para el Ag del linfocito B (pg 159 a 161) Ontogenia B: el delicado equilibrio entre la diversidad y la autoinmunidad. Gamberle, Romina. Revista Química Viva, número 3, año 3, septiembre de 2004. Disponible en: http://www.quimicaviva.qb.fcen.uba.ar/v3n3/gamberale.htm y en forma impresa en fotocopiadora FCV.

1. Mencione cuáles son las células presentadoras de Ag profesionales y explique cuál es la más eficiente para activar linfocitos vírgenes

2. Explique cómo diferentes Ag son procesados y presentados en las

moléculas del MHC, y a qué subpoblación celular activan en cada caso. Considere el caso de una bacteria de vida extracelular y el de un virus.

3. Esquematice las diferentes formas de reconocimiento del Ag por parte de linfocitos B y T, indicando los receptores más importantes que intervienen en el proceso

4. ¿Qué diferencias encuentra en el reconocimiento por parte de la inmunidad adaptativa comparada con la inmunidad innata?

Algunas preguntas…… (más en la guía de estudio)

Algunas preguntas…… (más en la guía de TP) ¿Porqué es necesario que un Ag sea degradable para que se lleve a cabo una respuesta inmunitaria adaptativa? ¿Cuántos péptidos diferentes puede presentar una misma célula presentadora? ¿Cuántos epitopes diferentes puede reconocer un LB? ¿Y un LT? Explique