Procesos Altamente Selectivos de Ciclopropanación y

Universidad de Oviedo Departamento de Química Orgánica e Inorgánica

Procesos Altamente Selectivos de Ciclopropanación y Olefinación empleando

Cantidades Estequiométricas o Catalíticas de Dicloruro de Cromo

Tesis Doctoral

ELE%A GUTIÉRREZ BLA%CO

Oviedo, 2011

Vicerrectorado de Ordenación Académica y %uevas Titulaciones

SR./SRA. PRESIDENTE/A DE LA COMISIÓN DE DOCTORADO DE LA UNIVERSIDAD DE OVIEDO

FO

R-O

FE

-VC

E-0

24

AUTORIZACIÓ% PARA PRESE%TACIÓ% DE TESIS DOCTORAL

Curso: 2010/2011

Datos personales:

Apellidos: GUTIÉRREZ BLANCO %ombre: ELENA

D.%.I. 53547888R Datos Académicos: Programa de Doctorado cursado:

Química Organometálica (Mención de Calidad)

Departamento responsable:

QUIMICA ORGANICA E INORGANICA

Departamento en que presenta la tesis doctoral:


Título definitivo de la Tesis:

PROCESOS ALTAMENTE SELECTIVOS DE CICLOPROPANACION Y OLEFINACION EMPLEANDO CANTIDADES ESTEQUIOMETRICAS O CATALITICAS DE DICLORURO DE CROMO.

Autorización del director/es de la tesis D/Dª: HUMBERTO RODRIGUEZ SOLLA Departamento: QUIMICA ORGANICA E INORGANICA

Resolución

El Departamento QUIMICA ORGANICA E INORGANICA en su reunión de fecha 17 de Enero de 2011, acordó dar su conformidad para la presentación de la tesis doctoral a la Comisión de Doctorado, en cumplimiento de lo establecido 35.2 de la “Modificación del

Reglamento del tercer ciclo de estudios universitarios, la obtención y expedición del título de

doctor y otros cursos de postgrado”, aprobada por el Consejo de Gobierno, en su sesión del

día 23 de octubre de 2008 (BOPA del 19 de diciembre de 2008).

Asimismo el director/directores de la tesis doctoral, cumplen con el requisito establecido en el artículo 2 de la “Modificación del Reglamento del tercer ciclo de estudios universitarios, la obtención y expedición del título de doctor y otros cursos de postgrado”, aprobada por el Consejo de Gobierno, en su sesión del día 23 de

octubre de 2008 (BOPA del 19 de diciembre de 2008).

Oviedo, 17 de Enero de 2011

El Director del Departamento

Fdo. RICARDO LLAVONA GUERRA

Vicerrectorado de Ordenación Académica y %uevas Titulaciones

SR. DIRECTOR DEL DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA E INORGÁNICA

FO

R-O

FE

-VC

E-0

21

AUTORIZACIÓ% PARA LA PRESE%TACIÓ% DE LA TESIS DOCTORAL

Curso: 2010/2011

Datos personales:

Apellidos: GUTIÉRREZ BLANCO %ombre: ELENA

D.%.I. 53547888R Datos Académicos: Programa de Doctorado cursado:

Química Organometálica (Mención de Calidad)

Departamento responsable:


Departamento en el que presenta la tesis doctoral:


Título definitivo de la Tesis:

PROCESOS ALTAMENTE SELECTIVOS DE CICLOPROPANACION Y OLEFINACION EMPLEANDO CANTIDADES ESTEQUIOMETRICAS O CATALITICAS DE DICLORURO DE CROMO.

Autorización del director/es de la tesis D: RODRIGUEZ SOLLA, HUMBERTO

Departamento: QUIMICA ORGANICA E INORGANICA

Autoriza la presentación de la tesis doctoral en cumplimiento de lo establecido en el Art. 35.1a

de la “Modificación del Reglamento del tercer ciclo de estudios universitarios, la obtención y

expedición del título de doctor y otros cursos de postgrado”, aprobada por el Consejo de

Gobierno, en su sesión del día 23 de octubre de 2008 (BOPA del 19 de diciembre de 2008).

Oviedo, 18 de Enero de 2011

Director de la Tesis

Fdo. HUMBERTO RODRÍGUEZ SOLLA

En Memoria de José M. Concellón.

A mis padres y a mi hermana.

Agradecimientos

AGRADECIMIE%TOS

En primer lugar quiero agradecer a mis directores de tesis, el Prof. José Manuel Concellón y el Dr. Humberto Rodríguez Solla, por haberme dado la oportunidad de formar parte de su grupo de investigación. Lamentablemente el Prof. Concellón no ha podido firmar este trabajo, sin embargo quisiera agradecerle la confianza mostrada hacía mi así como su dedicadión y cercanía durante mis años de trabajo junto a él. Y a Humberto, por su constante ayuda y apoyo, en especial en estos últimos meses que no han sido fáciles.

No puedo, ni quiero olvidarme del Dr. Pablo L. Bernad por su dedicación y disponibilidad así como, por su amabilidad y simpatía. Asimismo, quiero agradecer sinceramente a la Dra. María Ángeles Villa por su ayuda en la preparación del CrBr2, a la Dra. María del Rosario Díaz por su inestimable ayuda en Rayos X, y a la Dra. Raquel Soengas, de la Universidad de La Coruña, por su ayuda y labor en espectroscopía de masas.

También quiero agradecer a mis compañeros de laboratorio que han estado a mi lado a lo largo de todo este tiempo. Desde C. Concellón Méjica,Vir, Simal y Pamela, con quienes me inicie en la investigación, hasta los actuales compañeros de labo; Ainhoa, Belén, Gelu, Noemí y Paula. Les doy las gracias por los buenos momentos que hemos pasado, las risas entre reacción y columna, y sobre todo por animarme cuando, más veces de las esperadas, las cosas se torcían o no salían; sin ellos todo hubiese sido mucho más difícil. A los vecinos, Kiji y Rober porque siempre han estado ahí cuando los he necesitado. No me puedo olvidar de Esteffi y Violeta a las que considero parte del grupo. Quiero agradecer de manera especial a Ainhoa, Esteffi, Pamela, Paula y Violeta porque además de compañeras han sido y son grandes amigas, por todos los buenos momentos que hemos pasado juntas (dentro y fuera de la facultad), espero que sean muchos más. Mención especial para Paula porque es con la que más tiempo he pasado y más ha aguantado mi carácter, mis quejas, mis dudas, mis agobios…en fin, gracias por escucharme pacientemente y por solucionar todos

Agradecimientos

mis problemas. Gracias a todas de corazón porque habéis sido un gran apoyo durante estos años.

A mis amigas de siempre (Angie, Cris, Vero A. y Vero B.), por los buenos momentos que hemos difrutado juntas, porque vuestra amistad es uno de los bienes más preciados que tengo y porque sé que siempre podré contar con vosotras a pesar del tiempo y la distancia.

A “mis niños” por su paciencia, apoyo y cariño (en la etapa final de este trabajo). Porque sigamos compartiendo tan buenos momentos como hasta ahora.

Por supuesto a mi familia, a mis padres y a mi hermana, por su ánimo, apoyo y cariño. Es a ellos a quienes les debo todo lo que soy, y porque realmente son los que están y estarán siempre a mi lado. De forma muy especial quiero darle las gracias a mi madre, por soportarme tal y como soy, como sólo una madre sabe hacer, y estar siempre a mi lado de manera incondicional.

Finalmente, agradecer a FICYT por la concesión de una beca predoctoral para llevar a cabo este trabajo.

Resumen

i

RESUME%

En esta Memoria se describen nuevas aplicaciones en síntesis orgánica del dicloruro de cromo prestando especial atención al control de la estereoselectividad de los procesos que se estudian.

En el primer capítulo se exponen diferentes aplicaciones sínteticas de ciclopropanocarboxamidas obtenidas previamente en nuestro grupo de investigación utilizando dicloruro de cromo. También se describe la sililciclopropanación de amidas α,β-insaturadas completándose con ello el trabajo que había sido comenzado con anterioridad en nuestro grupo. A su vez, se recogen diversas aplicaciones sintéticas de las sililciclopropanocarboxamidas obtenidas.

En el segundo capítulo se describe la clorociclopropanación y la

bromociclopropanación de amidas α,β-insaturadas empleando CrCl2 o CrBr2, respectivamente. Hay que destacar que en ambos casos la reacción transcurre con elevada selectividad. También se ha puesto a punto un método de preparación de CrBr2 debido a que esta sal no es comercialmente accesible.

En el tercer capítulo se recoge un proceso catalítico de cromo para llevar a cabo la yodociclopropanación de amidas α,β-insaturadas. También se describen algunas aplicaciones sintéticas de las yodociclopropanocarboxamidas obtenidas. Cabe destacar la importancia de las reacciones catalíticas ya que por un lado se disminuye la cantidad del reactivo más caro y por otro se minimizan los problemas derivados de la eliminación de los restos metálicos.

Por último en el cuarto capítulo, se muestra un proceso secuencial de adición/β-eliminación promovido por dicloruro de cromo y 2,2-dicloroésteres o amidas. En este sentido se lleva a cabo, de manera totalmente estereoselectiva y con buenos rendimientos, la síntesis de ésteres y amidas (E)-α,β-insaturadas derivadas de distintos carbohidratos de origen natural.

Summary

iii

SUMMARY

The present work describes new applications of chromium dichloride in organic synthesis paying special attention to the stereoselectivity of the processes that have been developed.

Chapter 1 summarizes various synthetic applications of cyclopropanecarboxamides previously obtained in our research group using chromium dichloride. It is also described the silylcyclopropanation of α,β-unsaturated amides. Thus, studies previously reported by us on the silylcyclopropanation reactions have been completed in this chapter. It has also been shown new synthetic applications of the silylcyclopropanecarboxamides here obtained.

Chapter 2 describes chlorocyclopropanation and bromocyclopropanation of α,β-unsaturated amides being the process promoted by CrCl2 or CrBr2, respectively. It is noteworthy that in both cases the reaction took place with high selectivity. It is also described the synthesis of chromium dibromide since it is not a commercial available reagent.

Chapter 3 reports a new catalytic chromium (II) promoted synthesis of iodocyclopropanecarboxamides derived from α,β-unsaturated amides. Some synthetic applications of the iodocyclopropanecarboxamides are also described. Catalytic reactions are important processes since on one hand they decrease the amounts of the expensive reagents and, on the other hand, minimize problems derived from the treatment of toxic metallic residues.

Finally, chapter 4 describes a sequential addition/β-elimination reaction promoted by chromium dichloride and 2,2-dichloroesters or amides. This process afforded α,β-unsaturated esters or amides derived from a variety of carbohydrates in high yields and in a totally stereoselective manner.

Abreviaturas y acrónimos

v

LISTA DE ABREVIATURAS Y ACRÓ%IMOS [α] rotación específica Ac acetilo AIBN azabisisobutironitrilo APCI ionización química a presión

atmosférica Ar arilo atm atmósfera Bn bencilo BOC tert-butoxicarbonil n-Bu butilo c cuatriplete cat. catalizador Cbz benciloxicarbonil conc. concentrado Cy ciclohexilo d doblete δ desplazamiento químico en

partes por millón dba dibencilidenacetona DBU 1,8-

diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

dd doble doblete ddd doble doblete de dobletes DEPT distorsionless enhancement

by polarization transfer DMF dimetilformamida dt doble triplete E potencial de reducción Ed. edición EDA diazoacetato de etilo ee exceso enantiomérico EI impacto electrónico EMAR espectroscopía de masas de

alta resolución EMBR espectroscopía de masas de

baja resolución equiv. equivalente (s) ESI ionización por electrospray

Et etilo exc exceso FAB bombardeo con átomos

rápidos GC-MS cromatografía de gases con

detector de masas h hora (s) Hal halógeno HMPA hexametilfosforamida HPLC cromatografía líquida de alta

resolución Hz hertzio(s) i-Bu isobutilo

i-Pr isopropilo IR infrarrojo J constante de acoplamiento

(Hz) LDA diisopropilamiduro de litio LiHMDS hexametildisililamiduro de

litio LiTMP tetrametilpiperiduro de litio m multiplete m meta

m/z relación masa/carga Me metilo MeCN acetonitrilo min. minuto(s) Ms mesilo MS espectroscopía de masas NBS 5-bromosuccinimida NH Nozaki-Hiyama NIS 5-yodosuccinimida NOE efecto nuclear Overhauser NOESY espectroscopía de efecto

nuclear Overhauser Np naftaleno n-Pr propilo o orto

p para

Abreviaturas y acrónimos

vi

Ph fenilo PMP 4-metoxibencil Pv pivaloílo Py piridina q quintuplete rd relación de

diastereoisómeros Rf factor de retención RMN resonancia magnética

nuclear rto rendimiento s singulete T temperatura t tiempo t triplete ta temperatura ambiente tBu tert-butilo

TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBS tertbutildimetilsilil TEA trietilamina TEEDA tetraetiletilendiamina Tf trifluorometanosulfonilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina TMEDA tetrametiletilendiamina TMS trimetilsililo TMSCl clorotrimetilsilano TTP dianión porfirinato del meso-

tetrakis (5,10,15,20-p-tolil)porfirina

UV ultravioleta X halógeno

Publicaciones

vii

PUBLICACIO%ES

Una parte de los resultados de esta Memoria se encuentran recogidos en las siguientes publicaciones:

“Stereospecific Cyclopropanation of Highly Substituted C-C Double

Bonds Promoted by CrCl2. Stereoselective Synthesis of Cyclopropanecarboxamides and Cyclopropyl Ketones”

José M. Concellón, Humberto Rodríguez-Solla, Carmen Méjica, Elena G. Blanco

Org. Lett. 2007, 9, 2981. “Stereospecific and Stereoselective Alkyl and Silylcyclopropanation of

α,β-Unsaturated Amides” José M. Concellón, Humberto Rodríguez-Solla, Carmen Méjica, Elena G.

Blanco, Santiago García-Granda, M. Rosario Díaz Org. Lett. 2008, 10, 349. “CrCl2-Promoted Stereospecific and Stereoselective Alkyl- and

Silylcyclopropanation of α,β-Unsaturated Amides” José M. Concellón, Humberto Rodríguez-Solla, Carmen Méjica, Elena G.

Blanco, Santiago García-Granda, M. Rosario Díaz J. Org. Chem. 2008, 73, 3828. “Highly Stereoselective Halocyclopropanation of α,β-Unsaturated

Amides” José M. Concellón, Humberto Rodríguez-Solla, Elena G. Blanco, María

A. Villa-García, Noemí Alvaredo, Santiago García-Granda, M. Rosario Díaz Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 2185.

Publicaciones

viii

“An Efficient Catalytic-Chromium Mediated Iodocycloproapanation Reaction: Stereoseletive Synthesis of Iodocyclopropanecarboxamides”

José M. Concellón, Humberto Rodríguez-Solla, Elena G. Blanco, Santiago García-Granda, M. Rosario Díaz

Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 49.

Í%DICE

Índice

Í%DICE

Resumen ..................................................................................................... i

Summary................................................................................................... iii

Abreviaturas .............................................................................................. v

Publicaciones ........................................................................................... vii

Introducción ............................................................................................. 1

Introducción ........................................................................................................................ 3

Antecedentes generales ......................................................................... 11

Introducción ..................................................................................................................... 13

1.- Procesos de formación de enlaces C-C .................................................................... 14

2.- Procesos catalíticos .................................................................................................... 22

3.- Procesos de ciclopropanación promovidos por CrCl2 ............................................ 26

Capítulo 1 ............................................................................................... 31

Introducción ..................................................................................................................... 33

1.1.- ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS ........................................................................ 35

1.1.1.- Síntesis de ciclopropanos ............................................................................ 36

1.1.2.- Síntesis de sililciclopropanos ...................................................................... 45

1.2.- DISCUSIÓN DE RESULTADOS ................................................................................. 53

1.2.1.- Introducción ................................................................................................ 53

1.2.2.- Síntesis y aplicaciones sintéticas de ciclopropanocarboxamidas derivadas de la morfolina ............................................................................................................ 55

1.2.3.- Síntesis de sililciclopropanocarboxamidas y aplicaciones sintéticas .......... 58

1.2.3- Resumen y conclusiones .............................................................................. 74

Capítulo 2 ............................................................................................... 77

Introducción ..................................................................................................................... 79

2.1.- ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS ........................................................................ 81

2.1.1.- Síntesis de clorociclopropanos .................................................................... 81

2.1.1.a.- Adición Michael/ciclación .................................................................................. 82

2.1.1.b.- Adición de carbenoides a dobles enlaces ........................................................... 84

2.1.1.c.- Adición de carbenos a dobles enlaces................................................................. 86

2.1.1.d.- Empleando gem-diclorociclopropanos ............................................................... 87

2.1.1.e.- Otros métodos .................................................................................................... 88

Índice

viii

2.1.2.- Síntesis de bromociclopropanos ................................................................. 90

2.1.2.a.- Empleando gem-dibromociclopropanos ............................................................. 90

2.1.2.b.- Adición de carbenoides a olefinas ...................................................................... 91

2.1.2.c.- Adición de carbenos a olefinas ........................................................................... 93

2.1.2.d.- Otros métodos .................................................................................................... 94

2.2.- DISCUSIÓN DE RESULTADOS ................................................................................. 97

2.2.1.- Síntesis de clorociclopropanocarboxamidas ............................................... 97

2.2.1.a. Aplicaciones sintéticas de las clorociclopropanocarboxamidas ......................... 105

2.2.2.- Síntesis de bromociclopropanocaboxamidas ............................................ 106

2.2.3.- Propuesta mecanística .............................................................................. 114

2.2.4.- Resumen y conclusiones ........................................................................... 116

Capítulo 3 ............................................................................................. 119

Introducción .................................................................................................................... 121

3.1.- ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS ...................................................................... 123

3.1.1.- Síntesis de yodociclopropanos .................................................................. 123

3.2.- DISCUSIÓN DE RESULTADOS ............................................................................... 131

3.2.1.- Síntesis de yodociclopropanocarboxamidas ............................................. 131

3.2.2.- Aplicaciones sintéticas ............................................................................. 138

3.2.3.- Propuestas mecanísticas ........................................................................... 140


Capítulo 4 ............................................................................................. 145

Introducción .................................................................................................................... 147

4.1.- ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS ...................................................................... 149

4.1.1.- Síntesis de ésteres α,β-insaturados ........................................................... 149

4.1.1.a.- Síntesis de ésteres α,β-insaturados promovida por SmI2 .................................. 150

4.1.1.b.- Síntesis de ésteres α,β-insaturados promovida por CrCl2 ................................ 151

4.1.1.c.- Síntesis de ésteres α,β-insaturados promovida por Mn Rieke .......................... 154

4.1.2.- Síntesis de amidas α,β-insaturadas ........................................................... 155

4.1.2.a.- Síntesis de amidas α,β-insaturadas promovida por SmI2.................................. 155

4.1.2.b.- Síntesis de amidas α,β-insaturadas promovida por Mn* .................................. 157

4.2.- DISCUSIÓN DE RESULTADOS ............................................................................... 159

4.2.1.- Síntesis de ésteres y amidas α,β-insaturadas derivados de azúcares ........ 159

4.2.1.a.- Síntesis de ésteres (E)-α,β-insaturados ............................................................. 160

4.2.1.b.- Síntesis de amidas (E)-α,β-insaturadas ............................................................ 163

4.2.2.- Propuesta mecanística .............................................................................. 165


Parte Experimental ............................................................................. 169

I%TRODUCCIÓ%

Introducción

3

Introducción Las reacciones de los metales de transición o de sus sales en bajos estados

de oxidación con sustratos orgánicos, han sido objeto de estudio durante muchos años. En este sentido, cabe decir que los primeros usos del dicloruro de cromo en síntesis orgánica se remontan a 1916, cuando se empleó para reducir los ácidos maléico y fumárico a ácido succínico, en atmósfera inerte.1

Durante el siglo pasado fue aumentando la importancia sintética de las sales de cromo a medida que se iban descubriendo nuevas aplicaciones de las mismas. Así, durante la década de los años 20 las sales de cromo en bajos estados de oxidación fueron utilizadas para generar radicales libres.2 En 1945 se publicó la deshalogenación de 5,6-dibromo-3-cetoesteroides.3 Cabe destacar que hasta principios de los 50 no fue cuando se comprendió realmente la aplicación de los experimentos realizados por Hein,4 que generó los primeros complejos organocromados mediante transmetalación de reactivos de Grignard en presencia de tricloruro de cromo empleando éter dietílico como disolvente, siendo éste un paso clave en el comienzo del estudio de la química de derivados organometálicos del cromo.

Sin embargo, el desarrollo más importante e interesante de la química del dicloruro de cromo no llegó hasta la década de los 70, cuando Nozaki e Hiyama hicieron uso de este reactivo para promover reacciones de creación de enlaces C-C quimioselectivos en disolventes apróticos.5

1 a) Traube, W.; Passarge, W. Ber Dtsch. Chem. Ges. 1916, 49, 1692. 2 a) Conant, J. B.; Sloan, A. W. J. Am. Chem. Soc. 1923, 45, 2466; b) Conant, J. B.; Sloan, A. W. J. Am. Chem. Soc. 1925, 47, 1959; c) Traube, W.; Lange, W. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 2773; d) Ziegler, K.; Fries, F. A.; Salzer, F. Liebigs Ann. Chem. 1926, 249, 448. 3 Cole, W.; Julian, P. L.; Magnani, A.; Meyer, E. W. J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 1728. 4 Hein, F. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1919, 52, 195. 5 a) Okude, Y.; Hiyama, T.; Nozaki, H. Tetrahedron Lett. 1977, 18, 3829; b) Okude, Y.; Hirano, S.; Hiyama, T.; Nozaki, H. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3179; c) Hiyama, T.; Kimura, K.; Nozaki, H. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1037.

Introducción

4

Esquema I.1: Reacción 5ozaki-Hiyama

A pesar de que hoy en día se pueden emplear diferentes compuestos de cromo para llevar a cabo diversas transformaciones de compuestos orgánicos, el dicloruro de cromo es la sal más ampliamente estudiada y utilizada debido a su solubilidad parcial en disolventes orgánicos polares, así como a los buenos resultados que ofrece.

El dicloruro de cromo es un polvo sensible al aire y altamente higroscópico, lo que hace necesaria su manipulación en atmósfera inerte. La reproducibilidad, así como los buenos resultados de las reacciones, están fuertemente condicionados por su pureza y calidad.6 La pureza debe ser superior al 99.9%, y su color, grisáceo. En el caso de emplear lotes verdosos, los resultados empeoran o incluso pueden fallar por completo.

Por otro lado, el CrCl2 es un potente agente reductor, siendo el cromo (II) el ion metálico soluble en agua con mayor poder reductor de todos los existentes E (Cr+3/Cr+2) = -0.41 V.7 Este hecho hace que sea capaz de reducir halogenuros alquílicos, siendo éstas, precisamente, las primeras aplicaciones del dicloruro de cromo.8 Sin embargo, el potencial reductor no es lo suficientemente elevado para atacar directamente a grupos carbonilo, lo que supone en ocasiones, una gran ventaja frente a otras especies iónicas más reactivas y oxofílicas en disolventes orgánicos, como el samario (II). Es importante destacar que su poder reductor puede ser modulado. Así, el potencial puede aumentar por efecto termodinámico, al emplear ligandos como la

6 a) Takai, K.; Tagashira, M.; Kuroda, T.; Oshima, K.; Utimoto, K.; Nozaki, H. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6048; b) Cintas, P. Synthesis 1992, 248; c) Fürstner, A.; Shi, N. J. Am. Chem. Soc.

1996, 118, 12349. 7 Handbook of Chemistry; Jonh A. Dean; McGraw-Hill Book Company 8 Hanson, J. R. Synthesis 1974, 1.

Introducción

5

etilendiamina, la TMEDA, el ciclopentadienilo, o mediante la utilización de disolventes coordinantes como la dimetilformamida.9 Además, existen otros ligandos que aumentan el potencial reductor del dicloruro de cromo al facilitar la transferencia electrónica, ya que son capaces de romper los dímeros o clústers de Cr(II) que se forman en el medio de reacción.10

El CrCl2 posee una solubilidad parcial en disolventes apolares, por lo que las reacciones orgánicas pueden tener lugar en medios estrictamente anhidros. La solubilidad decrece en la serie: agua, dimetilformamida, tetrahidrofurano y acetonitrilo. La elección de un disolvente u otro depende del tipo de reacción que se quiera llevar a cabo. Existen muchos casos donde la utilización de la DMF mejora cuantitativamente los resultados. Sin embargo, cabe destacar que el uso de este disolvente acarrea ciertos problemas, ya que para lograr que las reacciones sean reproducibles la DMF ha de estar muy pura (la DMF comercial contiene impurezas de aminas) y muy seca. En algunos casos, las mezclas de disolventes ofrecen mejores resultados. Por ejemplo, en la preparación de vinilestannnanos empleando CrCl2, se utilizó THF y 1 equivalente de DMF;11 mientras que en la olefinación de aldehídos de Takai-Utimoto, los mejores resultados se obtuvieron con una mezcla de 1,4-dioxano/THF en proporción 6/1.12

La solubilidad del dicloruro de cromo también puede ser modulada mediante la utilización de aditivos. Así, la adición de yoduro de litio aumenta notablemente la solubilidad y reactividad del CrCl2 en THF y acetonitrilo, mientras que apenas tiene efecto en DMF.10 A su vez, el dicloruro de níquel aumenta selectivamente la solubilidad del CrCl2 en medios no polares.6a

9 a) Kochi, J. K.; Singleton, D. M. J. Org. Chem. 1968, 33, 1027; b) Okazoe, T.; Takai, K.; Utimoto, K. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 951; c) Takai, K.; Shinomiya, N.; Ohta, M. Synlett 1998, 253; d) Takai, K.; Toshikawa, S.; Inoue, A.; Kokumai, R. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12990. 10 Wessjohann, L. A.; Gabriel, T. J. Org. Chem. 1997, 62, 3772. 11 Hodgson, D. M.; Boulton, L. T.; Maw, G. N. Tetrahedron 1995, 51, 3173. 12 Evans, D. A.; Black, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4497.

Introducción

6

En cuanto a su accesibilidad, hay que indicar que el dicloruro de cromo es un reactivo comercial, pudiendo prepararse también en el laboratorio de manera sencilla, mediante la reducción de tricloruro de cromo (más barato) con distintos agentes reductores (ej. LiAlH4, Zn, Na(Hg), etc.).5a,13 Sin embargo, existe abundante literatura que revela la existencia de diferencias de comportamiento entre el dicloruro de cromo comercial y el preparado in situ. Para optimizar los resultados, se debe prestar especial atención a la procedencia de la muestra y elegir con mucho cuidado el agente reductor. Las sales secundarias generadas durante el proceso de reducción (haluros de aluminio, ZnCl2, etc) pueden alterar la reactividad de sustratos sensibles a condiciones ácidas de reacción, así como el curso estereoquímico del proceso.14 En el caso concreto del empleo de hidruro de litio y aluminio como agente reductor, deberemos tener en cuenta que la reacción suele ser incompleta (acentuándose este hecho en el caso de reducciones a gran escala) de manera que el LiAlH4 que quede sin reaccionar, puede reducir el sustrato y disminuir con ello el rendimiento del producto de adición.

En lo que se refiere a sus propiedades químicas, cabe destacar que el Cr(II) es capaz de insertarse en condiciones apróticas, en haluros o sulfonatos alílicos, alquenílicos, alquinílicos, propargílicos y arílicos con gran rapidez, dando lugar a los correspondientes compuestos organometálicos de Cr(III), que a su vez actúan como buenos nucleófilos.5,15 Otra cualidad muy importante es su elevada compatibilidad con un gran número de grupos funcionales diferentes, lo que permite su utilización en reacciones en las que intervienen sustratos polifuncionalizados.

Las reacciones con dicloruro de cromo comienzan normalmente con la cesión de un electrón por parte del cromo (II) al sustrato, originando un radical

13 a) Sustmann, R.; Altevogt, R. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 5167. 14 c) Okuda, Y.; Nakatsukasa, S.; Oshima, K.; Nozaki, H. Chem. Lett. 1985, 481; b) Suzuki, K.; Tomooka, K.; Katayama, E.; Matsumoto, T.; Tsuchihashi, G.-I. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 5221; a) Paquette, L. A.; Astles, P. C. J. Org. Chem. 1993, 58, 165. 15 Takai, K.; Kimura, K.; Kuroda, T.; Hiyama, T.; Nozaki, H. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5281.

Introducción

7

que es reducido por un segundo equivalente dando lugar a una especie, que participará en procesos carbaniónicos (Esquema I.2).16

Esquema I.2: Proceso iónico y radicalario

Es importante destacar que la mayoría de las reacciones con compuestos de Cr(II) tienen lugar a través de intermedios de Cr(III). Por ello, las propiedades que se discuten en las reacciones, muchas veces son de éste ultimo, y no del Cr(II). Así, el cromo (III) es muy resistente al intercambio de ligandos, estabilizando incluso complejos termodinámicamente lábiles, durante largos períodos de tiempo. Por ello, muchas reacciones (con la excepción de la hidrólisis) parecen ser ralentizadas o inhibidas por el Cr(III), incluso en condiciones en que otros metales dan lugar al alcoholato correspondiente.

Además, la especie de Cr(III) generada en el medio de reacción puede considerarse como un ácido de Lewis duro, lo que unido a la fortaleza del enlace oxígeno-cromo permite una coordinación eficaz, que ha sido utilizada, en muchos casos, para controlar el curso estereoquímico de diferentes reacciones orgánicas.17

En cuanto a su toxicidad, las propiedades cinéticas son las responsables de la baja toxicidad de las sales de Cr(III) frente a otros estados de oxidación altamente carcinogénicos, como el cromo hexavalente.18 Aparte de la mala

16 Wessjohann, L. A. Synthesis. 1999, 1, 1. 17 a) Falck, J. R.; Barma, D. K.; Mioskowski, C.; Schlama, T. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2091; b) Takai, K.; Kokumai, R.; Nobunaka, T. Chem. Comm. 2001, 1128 18 a) Beyersmann, D.; Köster, A. Toxicological and Environmental Chemistry 1986; b) Sugden K. D.; Wetterhahn, K. E. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10811; c) Bagchi, D.; Stobs, S. J.; Downs, B. W.; Bagchi, M.; Preuss, H. G. Toxicology 2002, 180, 5; d) Haas, M. J.; Sawaf, R.; Horani, M. H.; Gobal, F.; Wong, N. C. W.; Mooradian, A. D. Basic 5utritional Investigation 2003, 353.

Introducción

8

reputación del Cr(VI), el color verde del complejo acuoso, añade cierta “toxicidad psicológica” al cromo (III), si bien su toxicidad es similar a otros iones de metales de transición. Es interesante recordar que el cromo es necesario en el metabolismo de las grasas y proteínas, de manera que existen muchos complementos dietéticos que contienen diferentes especies de cromo (III). Por ello, a la hora de valorar la toxicidad de las especies de cromo, primero deberemos conocer qué ligandos se encuentran unidos a él, pues de ellos depende su toxicidad. En concreto, el tricloruro de cromo es insoluble en agua y por ello, no resulta fácil su transporte a través de la pared celular, a diferencia del cromo hexavalente.

La toxicidad del cromo (II) no está muy estudiada, puesto que en la naturaleza el cromo se encuentra básicamente como Cr(III) o Cr(VI) lo que ha impedido conocer su toxicidad de una forma fiable.

Durante los últimos años, nuestro grupo de investigación ha desarrollado una línea de trabajo utilizando diyoduro de samario para llevar a cabo reacciones estereoselectivas.19 Sin embargo, en ocasiones, este reactivo no dio los resultados buscados. En este contexto, se inició una nueva investigación cuya primera Tesis Doctoral fue defendida en Marzo de 2007 en nuestro grupo de investigación.20 El objetivo propuesto al iniciar dicha línea de trabajo, fue emplear dicloruro de cromo como reactivo alternativo, para tratar de solventar algunos de los problemas que presentaba el SmI2 en la consecución de objetivos bien definidos.

En aquel trabajo se describían nuevas aplicaciones del dicloruro de cromo en síntesis orgánica, prestando especial atención al control de la selectividad y, más concretamente, a su estereoselectividad. En ella se recogían los resultados obtenidos en la reacción de β-eliminación de α-halo-β-hidroxiésteres y cetonas promovida por CrCl2 para obtener ésteres o cetonas α,β-insaturados con total diastereoselección. También se describían dos tipos de reacciones secuenciales

19 Tesis Doctorales: J. A. Pérez-Andrés, Oviedo (1999); H. Rodríguez-Solla, Oviedo (2002); E. Bardales, Oviedo (2003); M. Huerta, Oviedo (2004); C. Concellón, Oviedo (2006); C. Simal, Oviedo (2009). 20 Tesis Doctoral: C. Méjica, Oviedo (2007).

Introducción

9

promovidas por CrCl2 (la transformación tanto de aldehídos en general, como de α-aminoaldehídos ópticamente activos, en ésteres α,β-insaturados y γ-aminoésteres α,β-insaturados enantiopuros y la obtención de 5,5-dibencil-1-halogenoalqu-1-en-3-aminas ópticamente activas, por reacción de 5,5-dibencil-2-aminoaldehídos con diferentes haloformos). Finalmente se describía un nuevo proceso de ciclopropanación estereoespecífica de amidas α,β-insaturadas y se recogían los primeros resultados de silil- y alquilciclopropanación de estos mismos sustratos. El presente trabajo de investigación tiene como finalidad completar el estudio iniciado con anterioridad en el grupo y ampliarlo a la síntesis de nuevas ciclopropanamidas.

Esta Memoria se ha estructurado en tres partes bien diferenciadas. En la primera parte, Antecedentes Generales, se describen algunas de las principales aplicaciones sintéticas del dicloruro de cromo que han sido previamente publicadas. En la segunda parte, se exponen los resultados obtenidos a lo largo de la realización de esta Tesis Doctoral. Esta parte central de la Memoria se ha dividido en cuatro capítulos:

Capítulo 1: Reacciones de ciclopropanación y sililciclopropanación promovidas por CrCl2. Aplicaciones sintéticas de los nuevos compuestos sintetizados.

Capítulo 2: Síntesis estereoespecifica y estereoselectiva de halociclopropanos a partir de amidas α,β-insaturadas.

Capítulo 3: Síntesis estereoselectiva de yodociclopropanocarboxamidas empleando CrCl2 en cantidades catalíticas.

Capítulo 4: Síntesis estereoselectiva de ésteres y amidas (E)-α,β-insaturados derivados de carbohidratos.

Además, en cada capítulo se puede encontrar un breve repaso bibliográfico referido al tema de estudio de cada uno de ellos.

Introducción

10

Por último, al final de la Memoria, en la Parte Experimental, se recogen los datos experimentales de todos los compuestos preparados, así como los procedimientos experimentales empleados para su síntesis.

A%TECEDE%TES GE%ERALES

Antecedentes Generales

13

Introducción Puesto que a lo largo de esta Memoria se describen los resultados

derivados de la utilización del CrCl2 en la síntesis de diferentes compuestos, en este apartado haremos una breve revisión bibliográfica de las principales reacciones promovidas por dicloruro de cromo, centrándonos en los principales procesos de ciclopropanación promovidos por CrCl2. Dentro de este apartado hemos omitido los procesos de reducción, aunque sean una de las aplicaciones más antiguas de este reactivo, desde que Berthelot descubrió que el acetileno podía reducirse a etileno empleando una disolución amoniacal de dicloruro de cromo.21 A medida que se iban descubriendo nuevos usos de este reactivo, su química organometálica se ha ido convirtiendo en el centro de interés de los estudios del CrCl2.

21 Berthelot Ann. Chim. 1866, 9, 401.


14

1.- Procesos de formación de enlaces C-C

Las principales ventajas que presenta el empleo del CrCl2 para llevar a cabo reacciones de acoplamiento, son: las condiciones suaves en que tienen lugar las reacciones, la elevada quimioselectividad en reacciones con aldehídos, la buena estereoselectividad con que transcurren los procesos, la baja basicidad de los complejos orgánicos de cromo (III), y su compatibilidad con numerosos grupos funcionales. Las principales aplicaciones del dicloruro de cromo se pueden clasificar en tres grupos que se resumirán brevemente a continuación.

1.1 Reacción de %ozaki-Hiyama

La reacción de Nozaki-Hiyama5a,b,6b,22 (NH) constituye una de las principales aplicaciones del dicloruro de cromo, siendo actualmente, una de las reacciones más utilizadas en síntesis totales de moléculas complejas.23

La reacción de NH es una reacción tipo Barbier, en la que se preparan alcoholes, en DMF o THF, por adición de diversos haluros orgánicos a compuestos carbonílicos en presencia de CrCl2.

24 En el siguiente ejemplo, la adición del haluro de alilo al electrófilo tiene lugar gracias a la formación de una especie alílica de cromo (III).5b,6b

22 a) Schrekker, H. S.; de Bolster, M. W. G.; Orru, R. V. A.; Wessjohann, L. A. J. Org. Chem. 2002, 67, 1975; b) Takai, K.; Sakamoto, S.; Isshiki, T.; Kokumai, T. Tetrahedron 2006, 62, 7534. 23 a) Still, W. C.; Mobilio, D. J. Org. Chem. 1983, 48; b) Hatakeyama, S.; Sugawara, K.; Numata, H.; Takano, S. J. Org. Chem. 1991, 56, 461; c) Aicher, T. D.; Buszek, K. R.; Fang, F. G.; Forsyth, C. J.; Jung, S. H.; Kishi, Y.; Matelich, M. C.; Scola, P. M.; Spero, D. M.; Yoon, S. K. J. Am.

Chem. Soc. 1992, 114, 3162; d) Astles, P. C.; Paquette, L. A. Synlett 1992, 444; e) Kim, S.; Sutton, S. C.; Fuchs, P. L. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2427; f) Nicolaou, K. C.; Theodorakis, E. A.; Rutjes, F. P. J. T.; Tiebes, J.; Sato, M.; Untersteller, E.; Xiao, X. Y. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 1171; g) Stamos, D. P.; Kishi, Y. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8643. 24 Saccomano, N. A. In Comprehensive Organic Synthesis; Editores: Trost, B. M.; Fleming, I.; Pergamon, Oxford, 1991; Vol 1, 173.


15

Esquema A.G.1: Reacción de 5ozaki-Hiyama

La principal característica de esta metodología es su alta quimioselectividad respecto a aldehídos.25 Así, la reactividad, como electrófilos en THF, sigue el siguiente orden: aldehídos alifáticos> aldehídos aromáticos> metilcetonas> cetonas>> cloruros de ácido, anhídridos, nitrilos, iminas>> ésteres, haluros alílicos, alquílicos y bencílicos.

Se pueden emplear con éxito una gran variedad de sustratos orgánicos como productos de partida: haluros alílicos, propargílicos, alquenílicos, alquinílicos y arílicos, triflatos alquenílicos, fosfatos alílicos y sulfonatos alílicos.5b,6a,26

Aunque las cetonas son menos reactivas que los aldehídos, se ha desarrollado una metodología para llevar a cabo la adición de derivados organometálicos de cromo. Así, con dicloruro de cromo, PhMgX y TMEDA a baja temperatura, en presencia de diversos haluros alílicos y una cetona, se produce la adición con un rendimiento superior al 75%.27

Esquema A.G.2: Reacción de 5ozaki-Hiyama con cetonas

25 a) Hoppe, D. En Methods of Organic Synthesis, 4, Vol. E21b. 26 a) Buse, C. T.; Heathcock, C. H. Tetrahedron Lett. 1978, 1685; b) Lewis, M. D.; Kishi, Y. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2343; c) Mulzer, J.; Kattner, L. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1990, 29, 679; d) Fujimura, O.; Takai, K.; Utimoto, K. J. Org. Chem. 1990, 55, 1705; e) Wender, P. A.; Wisniewski, Grissom, J.; Hoffmann, U.; Mah, R. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6605; f) Giammaruco, M.; Taddei, M.; Ullivi, P. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3635. 27 Wipf, P.; Lim, S. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1654.


16

Por otro lado, en los últimos años se han llevado a cabo algunas mejoras de la reacción de Nozaki-Hiyama, mediante el uso de aditivos. Así, empleando 4-tert-butilpiridina se aumenta la reactividad de haluros alquenílicos con CrCl2/NiCl2, ya que el anillo de piridina es capaz de solubilizar selectivamente el cromo (II), disminuyendo los problemas implícitos de las reacciones en fase heterogenea.28 Además, elimina las reacciones secundarias de homoacoplamiento de los haluros alquenílicos, permitiendo llevar a cabo con éxito reacciones que, utilizando las condiciones tradicionales, fallaron. Este hallazgo supuso una gran mejora de uno de los pasos clave de la síntesis de la Halicondrina B, un prometedor agente antitumoral.29

Esquema A.G.3: Síntesis de la Halicondrina B

28 Stamos, D. P.; Sheng, X. C.; Chen, S. S.; Kishi, Y. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6355. 29 Stamos ,D. P.; Chen, S. S.; Kishi, Y. J. Org. Chem. 1997, 62, 7552.


17

Cabe destacar que hoy en día siguen surgiendo nuevos avances de la reacción de NH, dada su utilidad y versatilidad.

1.2 Reacción de Reformatsky

Otra de la reacciones clásicas de la química orgánica y en la que puede participar el CrCl2 es la reacción de Reformatsky. La reacción de Reformatsky, al igual que otras reacciones tipo aldólico, puede entenderse como un proceso en dos pasos: la formación de un enolato derivado de un éster seguido de la adición de un compuesto carbonílico (aldehído o cetona), en un segundo paso.

Las ventajas de esta metodología son múltiples. Entre ellas podemos citar, la compatibilidad con numerosos grupos funcionales, las condiciones suaves en las que tiene lugar el proceso, y la formación del enolato en un lugar predeterminado de la molécula.

La versión clásica de esta metodología emplea Zn en la formación del enolato. Sin embargo, el uso de este metal, presenta algunos inconvenientes, como pueden ser su baja reactividad y reproducibilidad, los problemas derivados de las reacciones heterogéneas, así como el hecho de que sólo permite obtener el producto de control termodinámico. Por ello, en los últimos años, han surgido diferentes alternativas para llevar a cabo esta reacción mediante el empleo de metales más activados o sus sales, entre los que destaca el dicloruro de cromo por sus buenos resultados.30

La puesta a punto de la reacción de Reformatsky con dicloruro de cromo es muy reciente, y presenta diversas ventajas. Entre ellas, su buena reproducibilidad y quimioselectividad, por lo que se ha aplicado para preparar moléculas complejas, con actividad biológica.31

30 a) Kupferschmidt, W. C.; Jordan, R. B. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 991; b) Wessjohann, L. A.; Wild, H. Synlett 1997, 512; c) Wessjohann, L. A.; Wild, H. Synthesis 1997, 731. 31 Gabriel, T.; Wessjohann, L. A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1363.


18

Esquema A.G.4: Reacción de Reformatsky

Generalmente se utilizan α-halocetonas, ésteres o nitrilos para formar el derivado organocromado en THF, DMF o MeCN, que se adiciona a diferentes compuestos carbonílicos en tiempos cortos de reacción, a temperaturas que oscilan entre la ambiente y 60ºC. El disolvente es decisivo en la selectividad del proceso.

La formación del intermedio de reacción tiene lugar por reducción del correspondiente derivado halogenado con dos equivalentes de cromo (II).

Las 2-halocetonas, son los sustratos más reactivos,32 siendo los α-haloésteres y en especial los acetatos, mucho menos reactivos. En este último caso es necesario añadir yoduro de litio o aumentar la temperatura, para que la reacción tenga lugar en un tiempo razonable.33 Aún no siendo necesario, se ha encontrado que cuando la reacción se realiza en THF en presencia de yoduro de litio, los resultados son mejores para todo el espectro de sustratos que se han ensayado.

Cabe decir que la reactividad de los enolatos de cromo con diferentes electrófilos, sigue el orden que se indica a continuación: RCHO> ArCHO/C=CCHO> RCOMe> RCOR>>> ésteres y amidas.

32 Dubois, J.-E.; Axiotis, G.; Bertounesque, E. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4371. 33 Wessjohann, L. A.; Gabriel, T. J. Org. Chem. 1997, 62, 3772.


19

1.3 Reacción de Takai

Las reacciones secuenciales constituyen un método sintético muy atractivo, en síntesis orgánica, debido a su enorme simplicidad. Tienen la ventaja de ahorrar tiempo, trabajo y material, respecto a los clásicos procesos por etapas. Además se utilizan reactivos de partida más accesibles (muchas veces comerciales) que en las reacciones por pasos.

En este sentido, en los últimos años, el dicloruro de cromo se ha revelado como un reactivo que posee muy buenas cualidades para participar en procesos secuenciales.16,34 Además, el dicloruro de cromo ha dado excelentes resultados en la síntesis de muchos compuestos que mediante otras metodologías son difíciles de obtener o transcurren con mala estereoselectividad.

Nozaki fue el primero en descubrir la reactividad del dicloruro de cromo con gem-dihaloalcanos, al utilizar el 2,2-diyodopropano como un equivalente sintético del grupo isopropenilo,15 de modo que su reacción con aldehídos constituye una alternativa a la clásica reacción de Wittig.

Actualmente, las metodologías basadas en reacciones secuenciales promovidas por dicloruro de cromo se basan en la olefinación de compuestos carbonílicos desarrollada por Takai,9b y permiten preparar diferentes compuestos insaturados a partir de gem-dihaloderivados, mediante un proceso de adición-eliminación.

Esquema A.G.5: Olefinación de Takai

Los autores postulan que en este tipo de reacciones, en primer lugar, el dicloruro de cromo reduce los gem-dihaloalcanos de partida a especies gem-dicromadas, mediante la adición oxidativa del Cr(II) al enlace C-halógeno, a través de dos transferencias monoelectrónicas consecutivas. A su vez, los

34 Fürstner, A. Chem Rev. 1999, 99, 991.


20

derivados dicromados generados, pueden adicionarse in situ a diferentes aldehídos, dando lugar a una especie inestable (un derivado de cromo β-óxidofuncionalizado) que sufre un proceso de eliminación espontáneo, dando lugar a las correspondientes olefinas.9

Una de las variantes más importantes de esta metodología, es la utilización de trihalometanos y aldehídos, para preparar haluros vinílicos,9b,35 ya que se trata de una de las aplicaciones más frecuentes del dicloruro de cromo en síntesis totales de macromoléculas, como la lepicidina.36

OOHC

O

Np

OTBS

CrCl2, CHI3

dioxano/THF t.a.

O

Et

O

O

O

OH

HH HH

O

O

OMe

OMe

NMe2

OMe

OO

Np

OTBS

I

89%

Esquema A.G.6: Síntesis de la lepicidina A

Es importante destacar que los gem-diyodoalcanos son los sustratos más apropiados, ya que el Cr(II) reduce con mayor dificultad a los gem-dibromo o dicloroalcanos. La reacción se distingue por su generalidad, por la excelente compatibilidad que muestra con la existencia de diferentes grupos funcionales en los reactivos y por su alta estereoselectividad.

Por otro lado, la baja basicidad de los intermedios de cromo hace que la reacción de Takai se haya aplicado a un gran espectro de sustancias35 (incluso a sustancias enolizables) con la ventaja de que las condiciones son más suaves que las de otras metodologías tradicionales, como la Wittig.

35 Takai, K.; Nitta, K.; Utimoto, K. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7408. 36 a) Evans, D. A.; Black, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4497; b) Kanda, Y.; Fukuyama, T. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 8541; c) White, J. D.; Tiller, T.; Ohba, Y.; Porter, W. J.; Jackson, R. W.; Wang, S.; Hanselmann, R. Chem. Commun. 1998, 79.


21

Así, mediante el empleo de diferentes aldehídos y (dibromometil)tributilestaño o diferentes derivados sililados gem-dibromados, se prepararon vinilestannanos,37 y vinilsilanos,38 con buenos rendimientos y una estereoquímica E del doble enlace.

Esquema A.G.7: Síntesis de vinilestannanos y alquenilsilanos

Por último, hay que indicar que esta metodología se ha empleado con éxito en la síntesis de compuestos que se emplean como agentes antitumorales,39 antibióticos40 o neurotrofinas41 (agentes que luchan contra la muerte neuronal que deriva en enfermedades como el Alzheimer o el Parkinson) lo que hace que la búsqueda de mejoras siga siendo una tarea de interés.

Por otro lado, cabe decir que a pesar de que la reacción de Takai es una de las aplicaciones más utilizadas para formar dobles enlaces C-C mediante el empleo de CrCl2, existen otros métodos para preparar compuestos insaturados basados en esta sal, si bien pueden considerarse como variantes de la reacción de Takai. Un ejemplo de ello es la síntesis de (Z)-β-cloroenoléteres42 a partir de éteres trihalogenados y dicloruro de cromo. En este caso la selectividad del

37 Hodgson, D. M.; Boulton, L. T.; Maw, G. N. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2231. 38 Takai, K.; Kataoka, Y.; Okazoe, T.; Utimoto, K. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 1443. 39 Coleman, R. S.; Liu, P.-H. Org. Lett. 2004, 6, 577. 40 Couladouros, E. A.; Bouzas, E. A.; Magos, A. D. Tetrahedron 2006, 62, 5272. 41 Hua, Z.; Carcache, D. A.; Tian, Y.; Li, Y.-M.; Daniseftsky, S. J. J. Org. Chem. 2005, 70, 9849. 42 Bejot, R.; Tisserand, S.; Reddy, M.; Barma, D. K.; Baati, R.; Falck, J. R.; Mioskowski, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2008.


22

proceso cambia debido a la presencia de heteroátomos. Así, la coordinación del oxígeno de las funciones orgánicas al cromo (III), se cree que juega un papel muy destacado en el control estereoquímico durante la formación de dobles enlaces.

Esquema A.G.8: Síntesis de (Z)-β-cloroenoléteres

2.- Procesos catalíticos

En los últimos años, el desarrollo de reacciones catalíticas, se ha convertido en uno de los focos de interés dentro de la síntesis orgánica, debido al gran número de ventajas medioambientales y económicas que ofrecen, al generar menos residuos y emplear cantidades mucho menores de metales.

La primera versión catalítica de Cr (II) fue desarrollada por Hu y Chen en 1993,43 en la que mediante la utilización del sistema CrCl3·6H2O/Fe/etanol, lograron adicionar fluorobromoalcanos a distintos aceptores de Michael. Sin embargo, cuando se trató de aplicar esta metodología a otro tipo de reacciones, como la Reformatsky, no se obtuvieron buenos resultados.16

43 Hu, C.-M.; Chen, J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 72.


23

Esquema A.G.9: Primer proceso catalítico de CrCl2

Poco tiempo después, el descubrimiento de una versión catalítica de la reacción de Nozaki-Hiyama por parte de Fürstner y Shi,6c,16,34 supuso un paso clave en el estudio de procesos catalíticos de cromo.

En este caso, el proceso catalítico fue desarrollado teniendo en cuenta que el dicloruro de cromo puede prepararse por reducción de tricloruro de cromo44 y que las sales de cromo (II) pueden insertarse en enlaces C-halógeno, formando CrX3 y el nucleófilo A que se muestra en el siguiente Esquema. A su vez, el nucleófilo A es capaz de reaccionar con diferentes aldehídos, dando lugar a un alcóxido B. La elevada estabilidad del enlace Cr-O dificulta la catálisis. Sin embargo, teniendo en cuenta que B puede reaccionar con un silano gracias a la oxofilia del silicio, se cierra con éxito el ciclo catalítico, mediante la generación del compuesto C y dando lugar a otro equivalente de CrX3 que se incorpora al ciclo catalítico.

44 a) Wuts, P. G. M.; Callen, G. R. Synth. Commun. 1986, 16, 1833; b) Jin, H.; Uenishi, J.; Christ, W. J.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 5644; c) Chen, C.; Tagami, K.; Kishi, Y. J. Org.

Chem. 1995, 60, 5386; d) MacMillan, D. W.; Overman, L. E. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10391.


24

Esquema A.G.10: Ciclo catalítico

El agente reductor que permita cerrar por completo el ciclo, debe ser lo suficiente eficaz como para reducir el Cr(III) a Cr(II), pero inerte frente a otros sustratos susceptibles de ser reducidos. El ciclo descrito por Fürstner utiliza Mn, ya que cumple todos los requisitos: es un reactivo barato, tiene un potencial reductor apropiado, las sales no son tóxicas y no se insertan en enlaces C-Hal a no ser que se traten de enlaces muy activados.45 Así, mediante la utilización de dicloruro de cromo, manganeso y clorotrimetilsilano, se pueden llevar a cabo reacciones de cromo catalíticas.

Además, esta metodología es muy versátil, aplicándose posteriormente a todos los tipos de reacciones Nozaki-Hiyama,6c,22a,46 así como a otras muchas reacciones como la reacción de Takai o acoplamientos pinacolínicos.22b,47

45 a) Hiyama, T.; Sawahata, M.; Obayashi, M. Chem. Lett. 1983, 1237; b) Cahiez, G.; Chavant, P. Y. Tetrahedron Lett. 1989, 7373. 46 a) Inoue, M.; Nakada, M. Org. Lett. 2004, 6, 2977; b) Inoue, M.; Nakada, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 252.


25

La reactividad y selectividad del proceso es muy similar a las versiones estequiométricas. Cabe citar que se han llevado a cabo procesos enantioselectivos,46b,48 que permiten preparar a su vez, compuestos con actividad biológica. A continuación se muestra un ejemplo donde a través de una versión catalítica de la reacción de Nozaki-Hiyama-Kishi se prepararon alcoholes alílicos enantiopuros.

Esquema A.G.11: Reacción de 5ozaki-Hiyama-Kishi catalítica

Es importante destacar el hecho de que los procesos catalíticos descritos, pueden realizarse utilizando tanto CrCl2 como CrCl3, prefiriéndose éste último en muchos casos, por cuestiones prácticas, como son su menor precio y su mayor estabilidad al aire.

47 a) Takai, K.; Hirano, M.; Toshikawa, S. Synlett 2004, 1347; b) Groth, U.; Jung, M.; Vogel, T. Chemistry--A Eur. J. 2005, 11, 3127; c) Fischer, S.; Groth, U.; Jung, M.; Lindenmaier, M.; Vogel, T. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6679; d) Halterman, R. L.; Porterfield, J. P.; Mekala, S. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 7172. 48 a) Bandini, M.; Cozzi, P. G.; Melchiorre, P.; Umani-Ronchi, A. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 3357; b) Choi, H.-W.; Nakajima, K.; Demeke, D.; Kang, F.-A.; Jun, H.-S.; Wan, Z.-K.; Kishi, Y. Org. Lett. 2002, 4, 4435; c) Lombardo, M.; Licciulli, S.; Morganti, S.; Trombini, C. Chem.

Commun. 2003, 1762; d) Berkessel, A.; Menche, D.; Sklorz, C. A.; Schröder, M.; Paterson, I. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 1032; e) Namba, K.; Kishi, Y. Org. Lett. 2004, 6, 5031; f) Lee, J.-Y.; Miller, J. J.; Hamilton, S. S.; Sigman, M. S. Org. Lett. 2005, 7, 1837; g) Kureshy, R. I.; Singh, S.; Khan, N. H.; Abdi, S. H. R.; Agrawal, S.; Jasra, R. V. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 1638.


26

El estudio de nuevos ciclos catalíticos con diferentes agentes reductores, sigue latente, por lo que siguen apareciendo en la bibliografía nuevas metodologías. Una de las más recientes fue desarrollada por Utimoto y Matsubara mediante el empleo de Sm/SmI2 como agente reductor. Así, mediante el sistema CrCl3/Sm/SmI2, fue posible realizar la adición de gem-dibromoalcanos a cetonas.49

Esquema A.G.12: Reacción catalítica de dicloruro de cromo utilizando Sm/SmI2 como

reductor

Por último, hay que destacar que a nivel industrial los catalizadores de cromo son la segunda familia más utilizada,50 por lo que el estudio de esta química es de gran relevancia.

3.- Procesos de ciclopropanación promovidos por CrCl2

En el caso concreto de las reacciones de ciclopropanación promovidas por CrCl2, se describen a continuación los métodos más importantes que permiten llevar a cabo este proceso.

El grupo de investigación del Prof. Takai ha desarrollado un proceso de síntesis de yodociclopropanos a partir de olefinas terminales y yodoformo empleando CrCl2.

9d Cabe decir que la reacción tiene lugar con elevada diastereoselección cuando se realiza en presencia de TEEDA.

49 Matsubara, S.; Horiuchi, M.; Takai, K.; Utimoto, K. Chem. Lett. 1995, 259. 50 a) Parshall, G. W. En Homogeneous Catalysis, Wiley: Nueva York, 1980, 49; b) Enrich, R.; Heinemann, O.; Jolly, P. W.; Krüger, C.; Verhovnik, G. P. J. Organometallics 1997, 16, 1511.


27

Esquema A.G.13: Yodociclopropanación de alquenos terminales

Utilizando un proceso análogo, también ha sido posible acceder a sililciclopropanos47a y borociclopropanos.51 Así, la reacción de olefinas terminales con diyodometilsilano y dicloruro de cromo, conduce a sililciclopropanos. Sin embargo, para que los rendimientos y la estereoselectividad del proceso sean buenos, es necesaria la adición de TMEDA. También se utilizaron otros dihalometilsilanos, si bien el poder de reducción de los mismos con CrCl2 es menor, por lo que fue necesario añadir LiI en estos casos. La principal limitación de este método es que sólo es posible sililciclopropanar olefinas terminales y la estereoselectividad del proceso es moderada.

n-C10H21B

n-C10H21

THF, 50ºC O

OCl2CHB

O

OCrCl2, TMEDA, LiI

75% (trans/cis = 63/37)

Esquema A.G.14: Sililciclopropanación y borociclopropanación de alquenos

terminales

51 Takai, K.; Toshikawa, S.; Inoue, A.; Kokumai, R.; Hirano, M. J. Organomet. Chem. 2007, 692, 520.


28

Como limitaciones de estos últimos métodos se puede argumentar que es necesario emplear aditivos como TEEDA y que sólo tienen lugar con alquenos terminales, con lo que no existe información sobre la estereoespecificidad de estas ciclopropanaciones.

Nuestro grupo de investigación ha desarrollado una síntesis de ciclopropanocarboxamidas promovida por CrCl2. Esta ciclopropanación transcurrió de manera totalmente estereoespecífica con amidas α,β-insaturadas en las que el doble enlace se encontraba di-, tri- y tetrasustituido.52

CrCl2/CH2ICl

THF,N

O

N

O

89%rd 97/3

Esquema A.G.15: Síntesis de ciclopropanocarboxamidas

Tras poner a punto la síntesis de ciclopropanocarboxamidas con total estereoespecificidad, se pretendió utilizar esta metodología para obtener anillos ciclopropánicos funcionalizados, introduciendo la función en el carbenoide de Cr(III), este hecho, conduciría a anillos con sustituyentes en todos sus carbonos.

Como paso previo, se trató de poner a punto el proceso más sencillo. De esta manera se desarrolló un método de tert-butilciclopropanación de amidas α,β-insaturadas.53 Como reactivo dihalogenado para llevar a cabo la alquilciclopropanación, se eligió 2,2-dimetil-1,1-diyodopropano, por ser comercialmente accesible.

52 Concellón, J. M.; Rodríguez-Solla, H.; Méjica, C.; Blanco, E. G. Org. Lett. 2007, 9, 2981. 53 Concellón, J. M.; Rodríguez-Solla, H.; Méjica, C.; Blanco, E. G.; García-Granda, S.; Díaz, M. R. Org. Lett. 2008, 10, 349.


29

Esquema A.G.16:: Síntesis de tert-butilciclopropanocarboxamidas

La tert-butilciclopropanación de amidas α,β-insaturadas, no constituyó por sí mismo un objetivo, sino que fue un paso previo dentro del propósito de poner a punto una metodología eficaz para la obtención de ciclopropanos 1,2,3-trisustituidos, empleando para ello carbenoides funcionalizados. Si ello fuera posible, la reacción de ciclopropanación de amidas α,β-insaturadas presentaría nuevas posibilidades sintéticas, debido a la posible transformación posterior de la nueva función incorporada al anillo ciclopropánico.

CAPÍTULO 1 REACCIO%ES DE CICLOPROPA%ACIÓ% Y

SILILCICLOPROPA%ACIÓ% PROMOVIDA POR

DICLORURO DE CROMO. APLICACIO%ES

SI%TÉTICAS DE LOS COMPUESTOS

SI%TETIZADOS

Capítulo 1

33

Introducción El objetivo fundamental que se aborda en el presente capítulo, es mostrar

diferentes aplicaciones sínteticas de las ciclopropanocarboxamidas obtenidas previamente en nuestro grupo de investigación, utilizando dicloruro de cromo. También se describe la sililciclopropanación de amidas α,β-insaturadas completándose con ello el trabajo que se había comenzado en nuestro grupo. A su vez se recogen diversas aplicaciones sintéticas de las sililciclopropanocarboxamidas obtenidas.

El contenido de este capítulo se ha divido en dos bloques. En primer lugar, se hará una breve revisión bibliográfica de los antecedentes bibliográficos relacionados con la obtención de ciclopropranos y sililciclopropanos.

En la segunda parte, se expondrán los resultados obtenidos, para lo cual se ha divido su presentación en dos partes. En la primera de ellas se mostrarán los resultados concernientes a la ciclopropanación estereoespecífica de amidas α,β-insaturadas y su transformación en ciclopropilcetonas. En segundo lugar, se

Introducción

34

resumirán los resultados referentes a la preparación de sililciclopropanocarboxamidas.

Capítulo 1

35

1.1.- A%TECEDE%TES BIBLIOGRÁFICOS

Los anillos ciclopropánicos se encuentran presentes en productos naturales54 como terpenos, feromonas y aminoácidos, así como en productos no naturales, con aplicación farmacéutica, como la cilastatina.55

La rigidez del anillo ciclopropánico otorga a estos compuestos excelentes cualidades para llevar a cabo la síntesis de otros compuestos orgánicos con una orientación definida de sus sustituyentes. A su vez, la importancia de estos

54 a) Liu, H. W.; Walsh, C. T. Biochemistry of the Cyclopropyl Group. En The Chemistry of the

Cyclopropyl Group, Capítulo 16 (Ed.: S. Patai y Z. Rappoport), John Wiley and Sons, New York, 1987, 959; b) Burgess, K.; Ho, K.-K.; Moye-Sherman, D. Synlett 1994, 575; c) Mitome, H.; Miyaoka, H.; Nakano, M.; Yamada, Y. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8231; d) Salaün, J. Top. Curr.

Chem. 2000, 207, 1; e) Faust, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2251; f) Beumer, R.; Reiser, O. Tetrahedron 2001, 57, 6497; g) Donaldson, W. A. Tetrahedron 2001, 57, 8589; h) Wessjoham, L. A.; Brandt, W.; Thiemann, T. Chem. Rev. 2003, 103, 1625. 55 Graham, D. W.; Ashton, W. T.; Barash, L.; Brown, J. E.; Brown, R. D.; Canning, L. F.; Chen, A.; Springer, J. P.; Rogers, E. F. J. Med. Chem. 1987, 1074.

Antecedentes Bibliográficos

36

carbociclos, viene avalada por su empleo en estudios mecanísticos56 y como intermedios sintéticos.57 Actualmente, uno de los focos de atención de la química orgánica sintética es la puesta a punto de nuevas metodologías que permitan preparar ciclopropanos.54g,58 Por todo ello sería interesante desarrollar nuevos métodos que permitan acceder a este tipo de compuestos de forma más sencilla y con un buen control de la estereoquímica del proceso.

Como se ha indicado en la introducción, este apartado se dividirá en dos partes. En la primera de ellas se resumirán los métodos clásicos de ciclopropanación y a continuación se expondrán las principales metodologías descritas para sintetizar sililciclopropanos.

1.1.1.- Síntesis de ciclopropanos

La mayoría de las rutas sintéticas descritas para preparar ciclopropanos, utilizan variantes de la metodología desarrollada por Simmons-Smith;59 reacciones de ciclopropanación de alquenos empleando diazometano o diazoésteres catalizada por metales de transición60 y para el caso concreto de derivados ciclopropanocarboxílicos, procesos de ciclopropanación con aceptores Michael.58

56 a) Silverman, R. B.; Zelechonok, Y. J. Org. Chem. 1992, 57, 6373. b) Maier, G.; Senger, S. Angew. Chem. Int. Ed. 1994, 33, 558; c) Dechoux, L.; Doris, E. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2017. 57 a) Wong, H. N. C.; Hon, M.-Y.; Tse, C.-H.; Yip, Y.-C.; Tanko, J.; Hudlicky, T. Chem. Rev. 1989, 89, 165; b) Carbocyclic three- and four-membered ring systems. En Methods of Organic

Chemistry, Vol. E (Ed.: A. de Meijere), Houben-Weyl, 1997, 17a-f; c) Barret, A. G. M.; Tam, W. J. Org. Chem. 1997, 62, 4653; d) Cativiela, C.; Díaz de Villegas, M. D. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 645; e) Sanders, C. J.; Gillespie, K. M.; Scott, A. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1055; f) Gnad, F.; Reiser, O. Chem. Rev. 2003, 103, 1603. 58 a) Salaün, J. Chem. Rev. 1989, 89, 1247; b) Li, A-H; Dai, L-X; Aggarwal, V. K. Chem. Rev. 1997, 97, 2341; c) Wessig, P.; Muhling, O. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2001, 40, 1064; d) Label, H.; Marcoux, J.-F.; Molinaro, C.; Charette, A. B. Chem. Rev. 2003, 103, 977. 59 a) Simmons, H. E.; Smith, R. D. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 5323; b) Simmons, H. E.; Smith, R. D. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4256. 60 a) Alonso, M. E.; Gómez, M. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 2763; b) Anciaux, A. J. J. Org.

Chem. 1980, 45, 695.

Capítulo 1

37

Sin ánimo de hacer una revisión exhaustiva, a continuación se expondrán algunos de los antecedentes recogidos en la bibliografía.

Los primeros ejemplos de ciclopropanación descritos, datan de 1958 cuando Simmons y Smith publicaron una nueva síntesis de ciclopropanos, a partir de diversas olefinas, empleando diyodometano y Zn-Cu.59 Posteriormente, para llevar a cabo este propósito, también se empleó dietilcinc o una mezcla de yoduro de etilcinc y yodo.61

Desde entonces, son numerosos los ejemplos publicados que emplean la metodología de Simmons-Smith.61b,62

Los alcoholes alílicos o sus análogos son sustratos muy adecuados para llevar a cabo la reacción de Simmons-Smith, ya que se ve favorecida por la coordinación del oxígeno con el reactivo organocínquico. Teniendo en cuenta la oxofilia del átomo de Zn (II), Yamamoto llevó a cabo la ciclopropanación de acetales α,β-insaturados derivados del tartrato de isopropilo, con elevada diastereoselección (Esquema 1.1). 63

Esquema 1.1: Reacción Simmons-Smith

61 a) Furukawa, J.; Kawabatta, N.; Nishimura, J. Tetrahedron Lett. 1966, 7, 3353; b) Charette, A. B.; Marcoux, J-F. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4359. 62 a) Furukawa, J.; Kawabata, N.; Nishimura, J. Tetrahedron 1968, 24, 53; b) Sawada, S.; Takehana, K.; Inouye, Y. J. Org. Chem. 1968, 33, 1767; c) Tanaka, K.; Uno, H.; Osuga, H.; Suzuki, H. Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1175; d) Morikawa, T.; Sasaki, H.; Hanai, R.; Shibuya, A.; Taguchi, T. J. Org. Chem. 1994, 59, 97; e) Charette, A. B.; Marcoux, J. F. Synlett 1995, 1197; f) Zhao, C.; Wang, D.; Phillips, D. L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12903. 63 Mori, A.; Arai, I.; Yamamoto, H. Tetrahedron 1986, 42, 6447.


38

Como limitaciones más importantes de la metodología Simmons-Smith, se puede decir que las reacciones son poco generales, necesitan tiempos de reacción largos y los ciclopropanos obtenidos poseen un bajo grado de sustitución.

Por lo general, otro de los métodos descritos implica la utilización de diazometano64 como precursor de un carbeno. Así, se encuentra descrita la utilización de diazometano en presencia de catalizadores metálicos para que la reacción tenga lugar.60 En este sentido, se ha descrito en la bibliografía la utilización de diazometano/Pd(OAc)2 como un agente de ciclopropanación de olefinas activadas como el estireno.64c Por otro lado como limitación se puede indicar que únicamente es posible llevar a cabo la ciclopropanación de olefinas terminales 1,1-disustituidas ó 1,2-disustituidas.

Esquema 1.2: Ciclopropanación con diazometano/Pd(OAc)2

Cuando este proceso se llevó a cabo con alquenos de partida que podrían conducir a mezclas de estereoisómeros, únicamente se observó una moderada estereoselectividad.64f

64 a) Paulissen, R.; Hubert, A. J.; Teyssie, P. Tetrahedron Lett. 1972, 13, 1465; b) Suda, M. Synthesis 1981, 714; c) Doyle, M. P.; Van Leusen, D.; Tamblyn, W. H. Synthesis 1981, 787; d) Joshi, K. C.; Jain, R.; Arora, S. Heterocycles 1987, 26, 1835; e) Vallgårda, J.; Hacksel, U. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5625; f) Luithle, J. E. A.; Pietruszka, J. J. Org. Chem. 1999, 64, 8287.

Capítulo 1

39

OBO

Ph OMe

OMe

Ph Ph

Ph Ph

CH2N2/Pd(OAc)2

Et2O, 0ºC

OB

O

Ph OMe

OMe

Ph Ph

Ph Ph

OB

O

Ph OMe

OMe

Ph Ph

Ph Ph

+

86:14

a

b

a:b =

93%

Esquema 1.3: Ciclopropanación diastereoselectiva con diazometano

En los últimos años se han desarrollado varias rutas sintéticas para la preparación de anillos ciclopropánicos empleando derivados del diazometano y cantidades catalíticas de distintos complejos de metales de transición.65 En el Esquema 1.4 se muestra un ejemplo de utilización de p-tolildiazometano para llevar a cabo un proceso de arilciclopropanación del estireno en presencia de un complejo de Fe (II).

Esquema 1.4: Ciclopropanación diastereoselectiva con diazocompuestos

65 Hamaker, C. G.; Mirafzal, G. A.; Woo, L. K. Organometallics 2001, 20, 5171.


40

El control estereoquímico del proceso depende de distintos factores, entre los que se encuentran: los ligandos del complejo organometálico, el tiempo de reacción y la fuente del carbeno, es decir el diazocompuesto. Para lograr buenos resultados es necesario estudiar la influencia de estas variables y, a pesar de ello, generalmente no se logra obtener el producto final con total diastereoselectividad.

La síntesis de ciclopropanos también se ha descrito empleando diyoduro de samario o samario metal. En este sentido, Molander y colaboradores,66 publicaron las primeras aplicaciones del samario metálico para ciclopropanar alcoholes alílicos. En la mayoría de los ejemplos que se encuentran recogidos en la bibliografía es necesario emplear amalgamas de samario, Sm(Hg) para que el proceso tenga lugar.

OH

Sm(Hg)/CH2I2 exc.

THF, -78ºC a t.a.

OHH

H

64%rd 90/10

OHH

H

Esquema 1.5: Ciclopropanación de alcoholes alílicos empleando Sm(Hg)/CH2I2

El carbenoide de samario se forma durante el proceso de la generación del diyoduro de samario y es "atrapado" por la olefina existente en el medio produciéndose así la reacción de ciclopropanación a través de un proceso similar a Simmons-Smith.61b,62 Como inconveniente, se puede indicar que el empleo de amalgamas de mercurio no es muy recomendable, dada su toxicidad.

Por ejemplo, empleando diazoésteres,64,67 en presencia de acetato de paladio (II), se pueden obtener ciclopropilésteres,68 siendo además una de las

66 a) Molander, G. A.; Etter, J. B. J. Org. Chem. 1987, 52, 3942; b) Molander, G. A.; Harring, L. S. J. Org. Chem. 1989, 54, 3525. 67 Reddy, R. P.; Lee, G. H.; Davies, H. M. L. Org. Lett. 2006, 8, 3437. 68 Mende, U.; Radüchel, B.; Skuballa, W.; Vorbrüggen, H. Tetrahedron Lett. 1975, 15, 629.

Capítulo 1

41

metodologías más utilizadas para la síntesis asimétrica de ciclopropanos.57e,69 Todos los ejemplos descritos en este grupo metodológico precisan de catalizadores metálicos en presencia de ligandos quirales. Por lo general, se obtiene una mezcla cis/trans del producto de ciclopropanación.

Ph N2

O

OEt2% mol cat.

CO2Et Ph CO2Et

Ph

cat. :

CH2Cl2

39/61

ee 56% ee 58%

Cu(OTf)2 +N

ON

O

Ar

Ar

Ar

Ar

iPriPr

Esquema 1.6: Síntesis de ciclopropanos empleando diazoésteres y metales de

transición

Generalmente estas reacciones son muy sensibles a los catalizadores utilizados, a los ligandos quirales empleados, a la temperatura de la reacción, y al disolvente. Para conseguir buenos resultados estereoquímicos se necesita determinar las condiciones óptimas del proceso. Otro aspecto a destacar es la sensibilidad de la reacción a los diazoésteres empleados. Así, al variar el resto alcohólico de la función éster se obtienen distintas relaciones cis/trans de ciclopropanos. Por último cabe indicar, que sólo se han encontrado en la bibliografía unos pocos ejemplos de ciclopropanación de olefinas trisustituidas69c y no se ha hallado ningún ejemplo de ciclopropanación de olefinas cuyo doble enlace carbono-carbono se encuentre tetrasustituido.

69 a) Kwong, H.; Lee, W. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 2299; b) Boulch, R.; Scheurer, A.; Mosset, P.; Saalfrank, W. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1023; c) Ostergaard, N.; Jensen, J. F.; Tanner, D. Tetrahedron 2001, 57, 6083; d) Iwasa, S.; Takezawa, F.; Tuchiya, Y.; Nishiyama, H. Chem. Commun. 2001, 59; e) Rasmussen, T.; Jensen, J. F.; Ostergaard, N.; Tanner, D.; Ziegler, T.; Norrby, P. Chem. Eur. J. 2002, 8, 177.


42

Una de las metodologías más utilizadas para preparar compuestos ciclopropilcarbonílicos, se basa en la adición de iluros de fósforo o azufre, a aceptores Michael (compuestos carbonílicos α,β-insaturados).58b,70 Un ejemplo del empleo de un iluro de azufre dirigido a la síntesis de ciclopropilcetonas se encuentra recogido en el siguiente esquema.

Esquema 1.7: Ciclopropanación de aceptores Michael

Estas reacciones tienen lugar, básicamente, en dos etapas. La primera de ellas consiste en la adición-1,4 del correspondiente iluro al compuesto carbonílico α,β-insaturado. En la segunda etapa tiene lugar la eliminación del resto sulfurado o fosforado del iluro, asistida por el enolato formado tras la adición.

De la búsqueda bibliográfica efectuada71 se desprende que la reacción es poco general. La mayor parte de los ciclopropanos obtenidos empleando esta

70 a) Krief, A.; Provins, L.; Froidbise, A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1437; b) Aggarwal, V. K.; Alonso, E.; Fang, G.; Ferrara, M.; Hynd, G.; Porcelloni, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 1433; c) Papageorgiou, C. D.; Ley, S. V.; Gaunt, M. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 828; d) Kozhushkov, S. I.; Leonov, A.; Meijere, A. Synthesis 2003, 956; e) Sakuma, D.; Togo, H. Tetrahedron 2005, 61, 10138; f) Kunz, R. K.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3240; g) McCooey, S. H.; McCabe, T.; Connon, S. J. J. Org. Chem. 2006, 71, 7494; h) Deng, X.-M.; Cai, P.; Ye, S.; Sun, X.-L.; Liao, W.-W.; Li, K.; Tang, Y.; Wu, Y.-D.; Dai. L.-X. J. Am.

Chem. Soc. 2006, 128, 9730. 71 a) Rodriques, K. E. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1275; b) Krief, A.; Dubois, P. Tetrahedron

Lett. 1993, 34, 2691; c) Krief, A.; Lecomte, P. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2695; d) Vallgårda, J.; Appelberg, U.; Csöregh, I.; Hacksell, U. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994, 461; e) Shibuya, A.; Kurishita, M.; Ago, C.; Taguchi, T. Tetrahedron 1996, 52, 271; f) Amin Khan, M.; Yates, S. L.; Tedford, C. E.; Kirschbaum, K.; Phillips, J. G. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1997, 7, 3017; g) Toy, P. H.; Dhanabalasingam, B.; Newcomb, M.; Hanna, I. H.; Hollenberg, P. F. J. Org. Chem. 1997, 62, 9114; h) Mamai, A.; Madalengoitia, J. S. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9009; i) Ye, S.; Yuang, L.; Huang, Z. Z.; Tang, Y.; Dai, L. X. J. Org. Chem. 2000, 65, 6257.

Capítulo 1

43

metodología son 1,2-disustituidos siendo el rendimiento variable, en función del tipo de sustrato empleado.

Otra de las rutas que permiten acceder a derivados ciclopropanocarboxílicos se basa en el empleo de reacciones intramoleculares de eliminación.72 En el ejemplo que se muestra a continuación, se sintetiza un vinilciclopropano a través de una alquilación alílica intramolecular catalizada por paladio.73

Sin embargo, la reacción no es general y el rendimiento así como la estereoselectividad del proceso, dependen de varios factores, entre los que se encuentran la temperatura y el sustrato de partida. Además en algunas ocasiones se necesitan catalizadores específicos para llevar a cabo la reacción.

Esquema 1.8: Ciclopropanación empleando reacciones intramoleculares de

eliminación

72 a) Genet, J-P.; Balabane, M.; Carbonnier, F. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 5027; b) Misumi, A.; Iwanaga, K.; Furuta, K.; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 3343; c) Hayashi, T.; Yamamoto, A.; Ito, I. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 669. 73 Wallock, N. J.; Donaldson, W. A. Org. Lett. 2005, 7, 2047.


44

Por último, nuestro grupo de investigación, llevó a cabo la ciclopropanación estereoespecífica de amidas α,β-insaturadas empleando una mezcla Sm/CH2I2.

74 Igualmente, se puso a punto un proceso secuencial de eliminación-ciclopropanación promovida por Sm/CH2I2 o SmI2 para obtener los mismos compuestos.75

NEt2

O

1.- Sm/CH2I2

2.- H3O+

70%rd > 98/2

NEt2

O

Esquema 1.9: Síntesis de ciclopropanamidas mediante el empleo de una mezcla

Sm/CH2I2

Finalmente, indicar que de manera reciente se ha puesto a punto un método que permite obtener ácidos ciclopropanocarboxílicos, de forma estereoselectiva, empleando una mezcla de Sm/CHI3 en presencia de ultrasonidos.76 La reacción tuvo lugar únicamente con sustratos de naturaleza aromática, si bien se puede decir que la diastereoselección fue total y como aspecto de interés que fue posible llevarla a cabo con ácidos carboxílicos libres, siendo por tanto el sistema Sm/CHI3 compatible con la presencia de protones ácidos en el medio de reacción.

74 Concellón, J. M.; Rodríguez-Solla, H.; Gómez, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1917. 75 Concellón, J. M.; Rodríguez-Solla, H.; Llavona, R. J. Org. Chem. 2003, 68, 1132. 76 Concellón, J. M.; Rodríguez-Solla, H.; Simal, C. Org. Lett. 2007, 9, 2685.

Capítulo 1

45

Esquema 1.10: Síntesis de ácidos ciclopropanocarboxílicos mediante el empleo

de una mezcla Sm/CHI3

Como conclusión de todo lo expuesto en esta sección, se puede decir que el control estereoquímico en la síntesis de ciclopropanos polisustituidos aún está sin resolver y continúa siendo un objetivo de permanente actualidad en química orgánica sintética.58d,77 Hoy en día hay escasos ejemplos en los que exista un buen control de la estereoselectividad.70b,g,78 En el caso concreto de ciclopropilésteres o amidas, los métodos descritos para su preparación de forma estereoselectiva, son muy escasos. Todo ello, unido a la necesidad de emplear agentes tóxicos, inflamables y explosivos; la escasez de ejemplos de ciclopropanación de alquenos Z, y los bajos rendimientos que se obtienen en muchos de los casos expuestos; hace que sea interesante, el desarrollo de nuevos métodos sencillos y generales que permitan acceder de forma estereoselectiva a anillos ciclopropánicos altamente sustituidos.

1.1.2.- Síntesis de sililciclopropanos

Los sililciclopropanos son intermedios sintéticos valiosos en química orgánica79 ya que pueden transformarse mediante la adición de cloruros de ácido y tricloruro de aluminio,80 o ácido sulfúrico, en carbonilciclopropanos o ciclopropanos, respectivamente. Además puede producirse la apertura del anillo

77 a) Hartley, R. C.; Caldwell, S. T. Chem. Soc., Perkin Trans 1 2000, 477. 78 Bremeyer, N.; Smith, S. C.; Ley, S. V.; Gaunt, M. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2681. 79 a) Weber, W. P. Silicon Reagents for Organic Synthesis; Springer-Verlag: Berlin 1983, 159; b) Paquette, L. A. Chem. Rev. 1986, 86, 733. 80 Grignon-Dubois, M.; Donogues, J.; Calas, R. Synthesis 1976, 737.


46

bien mediante la adición de sales de mercurio en agua, o bien con bromo y tribromuro de aluminio. También es posible transformarlos en otros compuestos organosililados, dificilmente accesibles por otras vías.81 Así, mediante la adición de tetracloruro de titanio, es posible la preparación de diferentes compuestos organosilícicos.82

Los métodos recogidos en la bibliografía que permiten acceder a sililciclopropanos se pueden resumir en los tres que se muestran a continuación:

1.1.2.a. Ciclopropanación de vinilsilanos

Como primer ejemplo, se muestra la síntesis de sililciclopropanoles. Así, mediante la reacción de la cetona derivada del (1-etoxivinil)trimetilsilano con LDA y clorotrimetilsilano, se forma el correspondiente 1-(sililoxivinil)trimetilsilano. Tras añadir al medio de reacción los reactivos de ciclopropanación necesarios para realizar la reacción de Simmons-Smith, se obtiene el correspondiente [(sililoxi)ciclopropil]silano. Su tratamiento con metanol y cantidades catalíticas de fluoruro potásico (para acelerar la reacción) permitió preparar el 1-trimetilsililciclopropanol (Esquema 1.11).83,84

Esquema 1.11: Síntesis de sililciclopropanoles I

81 Eisch, J. J.; Gupta, G. J. Organometal. Chem. 1969, 20, 9. 82 Daniels, R. G.; Paquette, L. A. J. Org. Chem. 1981, 46, 2901. 83 a) Seyferth, D.; Cohen, H. M. Inorg. Chem. 1962, 1, 913; b) Davies, A. G.; Hawari, J. A.-A.; Grignon-Dubois, M.; Pereyre, M. J. Organomet. Chem. 1983, 255, 29. 84 Cunico, R. F.; Kuan, C.-P. J. Org. Chem. 1985, 50, 5410.

Capítulo 1

47

Otra alternativa para preparar sililciclopropanoles se basa en el acoplamiento de vinilsilanos y ésteres, promovido por un complejo de titanio (II). Sin embargo, la selectividad del proceso es muy variable, en función del éster empleado y la sustitución que posea el silicio.85

Esquema 1.12: Síntesis de ciclopropanoles II

La cicloadición [2+1] del cloro(feniltio)carbeno a vinilsilanos, es otra de las metodologías más empleadas para obtener sililciclopropanos funcionalizados.86 Sin embargo, sólo se obtienen buenos resultados con vinilsilanos disustituidos o gem-disustituidos.

Esquema 1.13: Sililciclopropanación mediante cicloadición [2+1] de carbeno

Cuando se parte de un silano monosustituido el producto final descompone, y con otros derivados, el rendimiento es muy bajo. Además, la reacción sólo ofrece buenos resultados en el caso de utilizar derivados trimetilsililados. En otros casos no tiene lugar la reacción debido a impedimentos estéricos, según indican los autores.

85 a) Mizojiri, R.; Urabe, H.; Sato, F. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2557; b) Mizojiri, R.; Urabe, H.; Sato, F. J. Org. Chem. 2000, 65, 6217. 86 Schaumann, E.; Friese, C.; Adiwidjaja, G. Tetrahedron 1989, 45, 3163.


48

Las transposiciones que tienen lugar tras la adición de tricloruro de aluminio disuelto en diclorometano a clorometilvinilsilanos, también permite preparar ciclopropilclorosilanos.87

Esquema 1.14: Transposiciones de clorometilvinilsilanos

1.1.2.b. Sililciclopropanación de olefinas

Quizás uno de los métodos más ampliamente estudiados para sililciclopropanar es la inserción de trimetilsililmetilcarbeno a enlaces C=C. Por ello, la preparación de estos carbenos ha sido objeto de numerosos estudios. Para su obtención, se han desarrollado básicamente dos metodologías. La primera hace uso del trimetilsilildiazometano,88 que es un reactivo comercial relativamente estable.

Esquema 1.15: Utilización del trimetilsilildiazometano

Otro ejemplo es aquel en el que a partir de cinamato o metacrilato de metilo y trimetilsilildiazometano, se obtienen los correspondientes compuestos ciclopropánicos.89 Sin embargo, en ambos casos, tanto el rendimiento como la diastereoselectividad del proceso, son bajos.

87 a) Tamao, K.; Nakajima, T.; Kumada, M. Organometallics 1984, 3, 1655; b) Robinson, L. R.; Burns, G. T.; Barton, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 3935. 88 a) Ashe, A. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 818; b) Taylor, R. T.; Paquette, L. A. J. Org. Chem. 1978, 43, 242. 89 Sharma, V. B.; Jain, S. L.; Sain, B. Catal. Commun. 2006, 7, 454.

Capítulo 1

49

Esquema 1.16: Síntesis de sililciclopropanocarboxilatos de metilo

El segundo método genera el carbeno in situ por metalación de (clorometil)trimetilsilano y condensación del anión resultante con azida de tosilo o mezclando cantidades equimoleculares de triflato de trimetilsililo y diazometano, en presencia de diisopropiletilamina.90 Cuando se calienta los correspondientes compuestos o se fotolizan en disolución, tiene lugar la formación del correspondiente carbeno que reacciona con la olefina existente en el medio de reacción, produciéndose la ciclopropanación.

Esquema 1.17: Generación del carbeno in situ

Como alternativa, y para evitar el uso de diazocompuestos (explosivos y peligrosos), se pueden ciclopropanar alquenos mediante la inserción del carbeno que se forma a partir del clorotrimetilsilano y una base, como el LiTMP. La 90 Martin, M. Synth. Commun. 1983, 13, 809.


50

elección de la base es crucial para preparar con éxito el carbeno, ya que de lo contrario, se obtiene el correspondiente carbanión. Aunque la reacción conserva la geometría del doble enlace, los rendimientos de los productos de reacción son bajos.91

Esquema 1.18: Síntesis de sililciclopropanos

Otro de los métodos descritos, permitió sililciclopropanar cetonas α,β-insaturadas, mediante la adición de iluros de arsénico sililados. Sin embargo, cabe decir que los productos se obtuvieron como mezcla de diastereoisómeros y por lo general con bajos rendimientos.92

Esquema 1.19: Sililciclopropanación de cetonas α,β-insaturadas

91 Olofson, R. A.; Hoskin, D. H.; Lotts, K. D. Tetrahedron Lett. 1978, 19, 1677. 92 Cooke, F.; Magnus, P. Chem. Commun. 1978, 714.

Capítulo 1

51

1.1.2.c. Sililación de anillos ciclopropánicos

Por litiación directa de ciclopropanos con protones lo suficientemente ácidos, como por ejemplo ciclopropilbenceno o metilenciclopropano y posterior reacción con clorotrimetilsilano, también es posible sintetizar sililciclopropanos.93

Esquema 1.20: Litiación y sililación de metilenciclopropanos

En cuanto a la síntesis de sililciclopropilésteres o amidas, se puede realizar por litiación del anillo y posterior condensación del ciclopropillitio generado con cloruro de trimetilsilano u otros electrófilos similares.94

A continuación se muestra la reacción entre el enolato de litio del ciclopropanocarboxilato de etilo y un clorosilano, que conduce al correspondiente 2-sililciclopropanocarboxilato de etilo.95

Esquema 1.21: Sililación de enolatos derivados de ciclopropanocarboxilatos

93 a) Halton, B.; Randall, C. J.; Stang, P. J. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6108; b) Eaborn, C.; Eidenschink, R.; Harris, S. J.; Walton, D. R. M. J. Organomet. Chem. 1977, 124, C27; c) Sternberg, E.; Binger, P. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 301; d) Cohen, T.; Sherbine, J. P.; Mendelson, S. A.; Myers, M. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2965. 94 Sakurai, H.; Hosomi, A.; Kumada, M. Tetrahedron Lett. 1968, 9, 2469; b) Ahra, M.; Grignon-Dubois, M.; Dunogues, J. J. Organomet. Chem. 1984, 271, 15. 95 Prieto, J. A.; Pallarés, M. T.; Larson, G. Synlett 1993, 199.


52

De todo lo expuesto, se puede concluir que la síntesis eficiente y general de sililciclopropanos está aún por desarrollar, ya que los métodos que actualmente se encuentran descritos, presentan limitaciones importantes. Entre ellas, podemos citar: la falta de estereoselectividad, la obtención, en algunos casos, de mezclas de productos difíciles de separar, la escasa sustitución en el anillo ciclopropánico, la necesidad de emplear largos tiempos de reacción, los rendimientos moderados y, en ocasiones, la utilización de compuestos tóxicos. Además de todo esto, algunos de los métodos que permiten obtener sililciclopropanos, lo hacen de manera indirecta, a través de la sililación de ciclopropanos, y consecuentemente el proceso transcurre con menores rendimientos, ya que aumenta el número de pasos de la síntesis.

Capítulo 1

53

1.2.- DISCUSIÓ% DE RESULTADOS

1.2.1.- Introducción

Como ya se ha comentado previamente, nuestro grupo de investigación comenzó una línea de investigación basada en el empleo de dicloruro de cromo para realizar diversas transformaciones orgánicas. La principal razón que nos movió a ello, fue emplear CrCl2 en aquellos casos en que el SmI2 –reactivo con el que nuestro grupo posee amplia experiencia– no diera los resultados esperados.

Así, previamente nuestro grupo de investigación desarrolló una metodología para ciclopropanar amidas α,β-insaturadas con una mezcla Sm/CH2I2. Sin embargo cuando se trató de aplicar esta metodología para obtener ciclopropanos con un alto grado de sustitución, no se logró este objetivo.

Discusión de Resultados

54

Las limitaciones encontradas en la bibliografía para la ciclopropanación de amidas α,β-insaturadas y los escasos ejemplos de ciclopropanaciones promovidas por dicloruro de cromo hizo que nos planteásemos como objetivo desarrollar una metodología que permitiera ciclopropanar amidas α,β-

insaturadas empleando dicloruro de cromo.

Antes de preparar ciclopropanamidas funcionalizadas, y con el objetivo de conocer las posibilidades que ofrecía el CrCl2 dentro de este campo, se comenzó poniendo a punto la ciclopropanación, sin funcionalizar, de amidas α,β-insaturadas, que no había sido descrita anteriormente. Teniendo en cuenta nuestros propios antecedentes sobre la ciclopropanación de amidas α,β-

insaturadas empleando Sm/CH2I2, se pretendió, que la reacción de ciclopropanación (dirigida a la síntesis de ciclopropanos no funcionalizados) promovida por CrCl2, mejorara los resultados obtenidos previamente con Sm/CH2I2. Una vez que se verificaron las cualidades de este reactivo como agente de ciclopropanación, se empleó -como estaba previsto- para preparar derivados ciclopropánicos funcionalizados. El trabajo inicial (puesta a punto de la ciclopropanación empleando CrCl2/CH2ICl) se encuenta recogido en una Tesis Doctoral defendida en nuestro grupo de investigación.20 Concretamente, en este trabajo previo, se puso a punto la ciclopropanación, la tert-

butilciclopropanación y se comenzó el estudio de la sililciclopropanación de amidas α,β-insaturadas. En este capítulo se completan los resultados obtenidos referentes a la ciclopropanación mostrando algunas aplicaciones sínteticas de dichos productos y se tratará también de generalizar el estudio de sililciclopropanación de amidas α,β-insaturadas. Dentro de este último objetivo, ocupará un lugar destacado el control de la estereoselectividad del proceso.

A lo largo de toda la discusión de resultados, emplearemos como sustratos de partida amidas α,β-insaturadas. Por ello, cabe mencionar que la preparación de las amidas no comerciales, se llevó a cabo mediante la reacción de β-eliminación -promovida por diyoduro de samario- de α-halo-β-hidroxiamidas, en algunos casos, o de α,β-epoxiamidas, en otros. El hecho de que ambas metodologías hayan sido desarrolladas por nuestro grupo de investigación,19 junto con los buenos resultados que ofrecen, hizo que no nos planteasemos la búsqueda de otras metodologías alternativas.

Capítulo 1

55

Cabe decir -por último- que tanto las α-halo-β-hidroxiamidas como las epoxiamidas se prepararon mediante una reacción aldólica clásica, que había sido previamente optimizada en nuestro grupo de investigación.19

1.2.2.- Síntesis y aplicaciones sintéticas de ciclopropano-carboxamidas derivadas de la morfolina

Tras poner a punto la ciclopropanación de amidas α,β-insaturadas52 se pretendió transformar las ciclopropanocarboxamidas obtenidas en otros productos de interés y de esta manera demostrar algunas de las aplicaciones sintéticas de los nuevos compuestos sintetizados.

1.2.2.a. Síntesis de ciclopropanocarboxamidas derivadas de la

morfolina

Teniendo en cuenta las aplicaciones sintéticas de la amidas derivadas de la morfolina,96 se prepararon dichas amidas a partir de los cloruros de ácido correspondientes y de la morfolina. Así, cuando sobre una suspensión de CrCl2 (4 equiv.) en THF se adicionó la correspondiente amida 1 (1 equiv.), cloroyodometano (3.75 equiv.) y se agitó la mezcla a reflujo durante 16h, se aislaron las correspondientes ciclopropanocarboxamidas 2 con total estereoselectividad y buenos rendimientos (Tabla 1.1).

96 Sengupta, S.; Mondal, S.; Das, D. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4107.


56

Tabla1.1: Síntesis de ciclopropanocarboxamidas derivadas de la morfolina

Entrada 2 R3 rd a Rto [%]b

1 2a H >98/2 79

2 2b Me >98/2 90

a La relación de diastereoisómeros (rd) de las ciclopropilamidas 2 fue determinada por GC-MS y/o 1H RMN (300MHz) en el crudo de reacción. b Rendimiento del producto aislado y purificado basado en el compuesto 1 de partida.

1.2.2.b. Síntesis de ciclopropilcetonas

Los anillos ciclopropánicos se encuentran presentes en multitud de procuctos naturales.54 A su vez, la importancia de las ciclopropilcetonas viene avalada por su empleo en estudios mecanísticos y al hecho de que se encuentren presentes en organismos marinos.97 Generalmente, las ciclopropilcetonas se sintetizan utilizando una metodología de ciclopropanación para aceptores Michael.98 Con objeto de buscar otras metodologías sintéticas, decidimos llevar a cabo la transformación de las amidas derivadas de la morfolina en ciclopropilcetonas. Las condiciones ideales para llevar a cabo la reacción (1.1 equiv. del compuesto organolítico a -78ºC durante 1h) dieron lugar a las

97 a) Rodríguez, A. D.; Shi, J.-G. Org. Lett. 1999, 1, 337; b)Tanko, J. M.; Phillips, J. P. J. Am.

Chem. Soc. 1999, 121, 6078;. c)Enholm, E. J.; Jia, Z. J. J. Org. Chem. 1997, 62, 5248. d) Mash, E.A.; Gregg, T. M.; Kaczynski, M. A. J. Org. Chem. 1996, 61, 2743; e) White, J. D.; Jensen, M. S. J. Am. Soc. Chem. 1993, 115, 2970. 98 a) Yadav, A. K.; Peruncheralathan, S.; Ila, H.; Junjappa, H. J. Org.Chem. 2007, 72, 1388; b) Tang, Y.; Huang, Y.-Z.; Dai, L.-X.; Sun,J.; Xia, W. J. Org. Chem. 1997, 62, 954; c) Rodriques, K. E.Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1275; d) Artaud, I.; Seyden-Penne, J.; Viout, P. Synthesis 1980, 34.

Capítulo 1

57

ciclopropilcetonas sin pérdida de la pureza diastereoisomérica y con altos rendimientos.

Tabla 1.2: Síntesis de ciclopropilcetonas 3

Entrada 2 3 R3 R5 rd a Rto [%]b

1 2a 3a H Me >98/2 80

2 2a 3b H n-Bu >98/2 86

3 2a 3c H Ph >98/2 89

4 2b 3d Me Me >98/2 91

5 2b 3e Me n-Bu >98/2 88

6 2b 3f Me CH2SiMe3 >98/2 82

7 2b 3g Me alil >98/2 85c

a La relación de diastereoisómeros (rd) de las ciclopropilcetonas 3 fue determinado por GC-MS y/o 1H RMN (300MHz) en el crudo de reacción. b Rendimiento del producto aislado y purificado basado en el compuesto 2 de partida. c Esta reacción se llevó a cabo utilizando el correspondiente derivado del Grignard (utilizando las mismas condiciones) en lugar del compuesto organolítico.

A la vista de los resultados recogidos en la Tabla 1.2 se puede indicar que la metodología resultó ser general, así se llevó a cabo la síntesis de ciclopropilcetonas alifáticas (entradas 1,2,4,5), aromáticas (entrada 3) y funcionalizadas (entradas 6,7).


58

1.2.3.- Síntesis de sililciclopropanocarboxamidas y aplicaciones sintéticas

Inicialmente, estudiamos la reacción de sililciclopropanación, debido a: (1) la escasez de métodos eficaces para obtener sistemas sililados, descritos en la bibliografía, (2) la utilidad sintética de las moléculas obtenidas y (3) pareció un objetivo, cuya consecución podría ser accesible, tras haber puesto a punto previamente un proceso de tert-butilciclopropanación.53,99

Comenzamos dicho estudio utilizando como sustrato modelo la 5,5-dietil-3-fenilpropenamida 1c y dibromometil(tert-butildimetil)silano, como precursor del carbenoide, comercialmente accesible.

Esquema 1.22: Síntesis a partir de la 5,5-dietil-3-fenilpropenamida 1c

Aunque las condiciones ideales para llevar a cabo la reacción ya habían sido previamente descritas en nuestro grupo de investigación (4 equivalentes de CrCl2 y 3.75 equivalentes del dibromometilsilano, en THF y a temperatura ambiente durante 16h de reacción),20 el objetivo principal fue el de estudiar la generalidad del proceso. A continuación, se muestra un resumen de los resultados obtenidos.

99 Concellón, J. M.; Rodríguez-Solla, H.; Méjica, C.; Blanco, E. G.; García-Granda, S.; Díaz, M. R. J. Org. Chem. 2008, 73, 3828.

Capítulo 1

59

Tabla 1.3: Síntesis de sililciclopropanocarboxamidas

R1

1

CrCl2/ Br2CHSitBuMe2

4

R3

R2 CONR24

THF, t.a. R1 R3

R2 CONR24

Si

Entrada 4 R1 R2 R3 R4 rd a Rto [%]b

1 4a Me H H Et >98/2 81

2 4b n-C7H15 H H Et 95/5c 90

3 4c Ciclohexilo H H Et >98/2 80

4 4d i-Bu H H Et >98/2 78

5 4e (E)-CH3CH=CH H H Et 92/8d 87

6 4f n-Bu H Me Et >98/2 79

7 4g p-MeOC6H4 H Me Et 97/3e 76

8 4h Ph Et H Et >98/2 57

a La relación de diastereoisómeros (rd) de los compuesto 4 fue determinada por GC-MS y/o 1H RMN (300MHz) en el crudo de reacción. b Rendimiento del producto aislado, después de columna cromatográfica, basado en el compuesto 1. c rd de la amida de partida 95/5. d rd de la amida de partida 93/7. e rd de la amida de partida 98/2.

En todos los casos, se obtuvieron los productos 4 con buenos rendimientos y total diastereoselección (Tabla 1.3). Cabe mencionar que cuando se observaron relaciones de diastereoisómeros inferiores a >98/2, éstas se correspondieron con la relación E/Z de la amida α,β-insaturada de partida. Según se desprende de la Tabla 1.3, se puede indicar que fue posible obtener


60

sililciclopropanocarboxamidas derivadas de amidas α,β-insaturadas di- y trisustituidas. Cuando el proceso se llevó a cabo empleando amidas α,β-insaturadas tetrasustituidas como productos de partida, la reacción no tuvo lugar, aislándose únicamente los productos de partida inalterados. De manera análoga, el proceso tampoco tuvo lugar cuando se emplearon amidas α,β-insaturadas trisustituidas con configuración relativa Z.

Un análisis de los resultados recogidos en la Tabla 1.3 permite afirmar que la reacción de sililciclopropanación presenta una amplia generalidad, ya que el proceso se pudo llevar a cabo empleando amidas α,β-insaturadas de naturaleza aromática y alifática (lineal, cíclica o ramificada).

Una vez estudiada la generalidad de la sililciclopropanación, a continuación, se estudiaron los posibles factores que podrían intervenir en la estereoselectividad del proceso. Así, se estudió la influencia de la amina en la amida de partida, la estereoespecificidad de la reacción y la presencia de sustituyentes aromáticos en los sustratos de partida.

Finalmente se mostrarán algunas de las aplicaciones sintéticas de las sililciclopropanocarboxamidas obtenidas.

1.2.3.a Influencia de la amina en la amida de partida

Se estudió a continuación la influencia de la amina en los sustratos de partida. Así, se prepararon amidas α,β-insaturadas derivadas de la dietilamina, diisopropilamina y morfolina. Los resultados obtenidos tras llevar a cabo el proceso de sililciclopropanación en estos sustratos se recogen en la siguiente tabla.

Capítulo 1

61

Tabla 1.4: Síntesis de sililciclopropanocarboxamidas

Entrada 4a R1 R3 R4 rd

b Rto[%]c

1 4i n-C5H11 H Et 95/5d 66

2 4j n-C5H11 H i-Pr 80/20 73

3 4k n-C5H11 H e 95/5d 80

4 4l Ph Me Et >98/2 84

5 4m Ph Me i-Pr 86/14 81

6 4n Ph Me e >98/2 79

a R2 = H. b La relación de diastereoisómeros (rd) fue determinada a partir de los crudos de reacción por GC-MS y/o 1H RMN (300 MHz). c Rendimientos después de la purificación mediante cromatografía de columna. d Relación de diastereoisómeros (rd) de la amida de partida 95/5. e Amida derivada de la morfolina.

A la vista de estos resultados, se puede indicar que el tamaño relativo de la amina R4 sólo afecta ligeramente a la estereoselección. Así, cuando la reacción se llevó a cabo empleando una amida α,β-insaturada derivada de isopropilo se observó un ligero descenso en la estereoselección. Sin embargo, cuando la reacción se llevó a cabo con una amida α,β-insaturada derivada de dietilamina o morfolina, el proceso tuvo lugar con total diastereoselección. Es importante destacar que la síntesis de amidas derivadas de la morfolina, como alternativa a la amida de Weinreb, presenta especial interés ya que pueden transformarse en otros productos con alto valor sintético como cetonas (ver


62

sección 1.2.2), aldehídos o ácidos carboxílicos.100 Por último, cabe indicar que el rendimiento no se vio afectado al variar la amina en la amida de partida.

La relación de diastereoisómeros (rd) de los productos 4 fue determinada mediante el análisis de los crudos de reacción por cromatografía de gases, empleando como detector un espectrómetro de masas (GC-MS), y/o por resonancia magnética nuclear de protón (300 MHz).

La configuración relativa del anillo ciclopropánico fue asignada mediante el análisis de las constantes de acoplamiento medidas en los espectros de 1H-RMN o por experimentos NOESY. Además la estructura de las ciclopropanamidas obtenidas fue corroborada mediante el análisis por difracción de Rayos X de monocristal del compuesto 4l101 (Figura 1.1). Los resultados de ambas determinaciones estructurales (Rayos X y experimentos NOESY) fueron concluyentes.

Figura 1.1: Estructura de Rayo X y 5OEs observados en el compuesto 4l

100 Martín, R.; Heitz, A., Tey, C.; Urpí, F.; Vilarrasa, J. Synlett 1997, 1414. 101 CCDC 630875 contiene la información cristalográfica adicional para el compuesto 4l. Esta información es de libre acceso via: www.ccd-c.cam.ac.uk/conts/retrieving.html (o en el Centro de Datos de Cambridge, 12 Union Road, Cambridge, CB21EZ, UK; fax (+44)1223-336-033, or por e-mail en la dirección [email protected]).

Capítulo 1

63

1.2.3.b Estereoespecificidad de la reacción

Para comprobar la estereoespecificidad del proceso se llevó a cabo la reacción de sililciclopropanación a partir de amidas (Z)-α,β-insaturadas disustituidas para comparar este resultado con el obtenido a partir de amidas con configuración relativa E. Así, cuando las amidas (Z)-1 se agitaron durante 16h a temperatura ambiente en presencia de 4 equiv. de CrCl2 y 3.75 equiv. de Br2CHSitBuMe2 se aislaron las sililciclopropanocarboxamidas 5 con altos rendimientos y total estereoselección (Esquema 1.23).

(Z)-1


5

R2 CONR24

THF, t.a.

R2 CONR24

Si

R2 = n-C5H11, R4 = Me; Z/E 78/22 5a R2 = n-C5H11, R

4 = Me; rd 77/23, 76% rto.

R2 = Ph, R4 = Et; Z/E > 98/2 5b R2 = Ph, R4 = Et; rd > 98/2, 77% rto.

Esquema 1.23: Síntesis de sililciclopropilamidas derivadas de amidas (Z)-α,β-

insaturadas

El compuesto 5a se obtuvo como mezcla de diastereoisómeros cuya relación coincidió con la relación diastereoisomérica Z/E de la amida α,β-insaturada de partida. La obtención de ciclopropanos con una estructura que conservaba la geometría del doble enlace olefínico de la amida insaturada 1 de partida demostró, de forma inequívoca, la estereoespecificidad de la reacción.

Nuevamente, la configuración relativa de los sustituyentes del anillo ciclopropánico de los compuestos 5a y 5b fue establecida mediante experimentos NOESY, y/o análisis de las constantes de acoplamiento medidas en los espectros de 1H RMN entre los protones ciclopropánicos. La explicación de la diferente disposición del grupo sililo en ambas amidas (E)- o (Z)-α,β-insaturadas se discutirá más adelante en la propuesta mecanística.


64

1.2.3.c Sililciclopropanación de amidas disustituidas aromáticas

Cuando se llevó a cabo la sililciclopropanación de amidas α,β-insaturadas 1 disustituidas aromáticas, se observó que el anillo sililciclopropánico se obtenía con una configuración relativa distinta a la observada en la ciclopropanación de amidas α,β-insaturadas de naturaleza alifática. Así, el grupo tert-butildimetilsililo se situó en una disposición relativa trans con respecto al grupo carboxamida, a diferencia de lo que ocurría con el resto de amidas de configuración E (Tabla 1.5).

Tabla 1.5: Síntesis de sililciclopropanocarboxamidas derivadas de cinamamidas

disustituidas

Entrada 6 R1 R4 rd

a Rto[%]b

1 6a Ph Et >98/2 79

2 6b Ph i-Pr 83/17 86

3 6c Ph c >98/2 78

4 6d p-MeOC6H4 Et 64/36 50

5 6e p-MeOC6H4 c 66/34 86

6 6f p-FC6H4 Et 79/21 58

7 6g p-NO2C6H4 Et - d

a La relación de diastereoisómeros (rd) fue determinada a partir de los crudos de reacción por GC-MS y/o 1H RMN (300 MHz) basados en el compuesto 6. b Rendimientos después de la purificación mediante cromatografía de columna. c Amida derivada de la morfolina. d No se observó reacción y el material de partida se recuperó inalterado.

Capítulo 1

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A la vista de los resultados obtenidos se puede indicar que el tamaño de la amina (según se había comprobado en la sección 1.2.3.a) afectó ligeramente a la diastereoselección del proceso. Así, cuando la reacción se llevó a cabo con la amida derivada de diisopropilamina se observó una ligera disminución de la diastereoselección, si bien, el rendimiento no se vio afectado.

Mayor influencia en la diastereoselección tuvo la sustitución del anillo aromático, afectando tanto a ella, como al rendimiento de la reacción (Tabla 1.5, entradas 1, 4, y 6-7). Por ejemplo, en algunos casos se observó una disminución en la relación diastereoisomérica, en el rendimiento (entradas 4 y 6) o una ausencia de reactividad (entrada 7). Este hecho puede ser explicado por la existencia de efectos estereoelectrónicos en el proceso de sililciclopropanación. La estereoselectividad de los compuestos 6 fue determinada, como en los ejemplos anteriores, mediante análisis de los crudos de reacción por GC-MS, y 300 MHz, 1H RMN. La configuración relativa de los sustituyentes en el anillo ciclopropánico fue determinada por análisis de las constantes de acoplamientos entre los protones ciclopropánicos en los espectros de 1H RMN o mediante experimentos NOESY de las ciclopropanamidas 6a y 6e.

1.2.3.d. Aplicaciones sintéticas de las sililciclopropanocarboxamidas

Para demostrar algunas de las aplicaciones sintéticas de los nuevos compuestos sintetizados, las sililciclopropanocarboxamidas derivadas de la morfolina 4k y 6c se transformaron en las correspondientes sililciclopropilcetonas 7 tras llevar a cabo la reacción con el correspondiente compuesto organolítico a -78º durante 1h (Tabla 1.6).100


66

Tabla 1.6: Síntesis de sililciclopropilcetonas

Entrada 4 ó 6a 7 R1 R5 X Y Rto [%]b,c

1 4k 7a n-C5H11 n-Bu H SitBuMe2 92

2 6c 7b Ph Me SitBuMe2 H 87

3 6c 7c Ph n-Bu SitBuMe2 H 88

4 6c 7d Ph Ph SitBuMe2 H 81

a Sililciclopropanocarboxamida de partida. b Rendimientos después de la purificación mediante cromatografía de columna. c La relación de diastereoisómeros (rd) de los productos 5 fue determinada a partir de los crudos de reacción por GC-MS y/o 1H RMN (300 MHz ).

Es importante destacar que la configuración relativa del anillo ciclopropánico no se vio afectada al llevar a cabo esta transformación, obteniéndose las sililciclopropilcetonas sin pérdida de su pureza estereoisomérica y como una mezcla de diastereoisómeros, coincidente con la relación de diastereoisómeros de los productos de partida 4k (rd 95/5) ó 6c (rd > 98/2).

Como se mencionó anteriormente, al llevar a cabo la sililciclopropanación de amidas α,β-insaturadas disustituidas aromáticas se observó que el sililciclopropano se obtuvo con una disposición espacial distinta a la observada en los casos anteriormente estudiados, así, el grupo SitBuMe2 ocupó una disposición relativa trans respecto al grupo carboxamida.

Este hecho inesperado se confirmó mediante el análisis por difracción de Rayos X de monocristal del compuesto 7d.102 La determinación de la estructura

102 CCDC 663425 contiene la información cristalográfica adicional para el compuesto 7d. Esta información es de libre acceso; ver referencia 101.

Capítulo 1

67

7d por difracción de Rayos X (Figura 1.2) confirmó las conclusiones obtenidas tras realizar experimentos NOESY, validando indirectamente las determinaciones realizadas anteriormente mediante esta técnica.

Figura 1.2: Estructura de Rayo X y 5OEs observados para el compuesto 7d

Las sililciclopropanocarboxamidas 4 pudieron ser también transformadas en otros compuestos de interés sintético. Por un lado se pudieron transformar en el correspondiente sililciclopropilaldehído 8a con buenos rendimientos y con total diastereoselección mediante reducción de 4n con LiAlH4 a -78ºC.103 Por otro lado, el tratamiento de 4l con LiAlH4 a reflujo condujo a la correspondiente amina 9a (Esquema 1.24).

103 Douat, C.; Heitz, A.; Martínez, J.; Fehrentz, J.-A. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 37.


68

Ph

CONR24

Si

Me

Ph

CH=O

Si

Me

Ph

Si

Me

N

NR24 = ON

NR24 = NEt2

LiAlH4, -78ºC

LiAlH4,

8a

rd >98/2Rto. 74%

9a

rd >98/2Rto. 71%

4l ó 4n

Esquema 1.24: Síntesis de sililciclopropilaldehídos y aminas

Nuevamente, ambas transformaciones tuvieron lugar sin pérdida de la pureza diastereoisomérica. Este hecho se determinó mediante el análisis de los crudos de reacción por cromatografía de gases (GC-MS) y/o por resonancia magnética nuclear de protón (300 MHz).

1.2.3.e. Propuesta mecanística

Basados en los resultados expuestos anteriormente en esta Discusión de

Resultados, se puede proponer un mecanismo asumiendo que el proceso comienza con la reacción entre el CrCl2 y el Br2CHSitBuMe2. Así, la monometalación del Br2CHSitBuMe2 podría conducir al correspondiente carbenoide de Cr(III) (mecanismo I). Por otro lado, la especie Br2CHSitBuMe2 podría ser dimetalada dando lugar a un intermedio gem-dicromado9b que podría

Capítulo 1

69

estar en equilibrio con el correspondiente complejo carbeno de cromo (mecanismo II).104

Esquema 1.25: Propuestas mecanísticas I y II

MECA%ISMO I

Tras la formación del carbenoide de cromo (III) (Esquema 1.26), éste puede reaccionar con la amida a través de un mecanismo similar al propuesto por Houk para la adición de carbenoides a olefinas,105 y también utilizado previamente para justificar la ciclopropanación52 y la tert-butilciclopropanación53,99 de amidas α,β-insaturadas 1. En este sentido, se propone un modelo de estado de transición representado en el Esquema 1.26 como A, en donde la coordinación del Cr(III) con el átomo de oxígeno del grupo carbonilo de la amida daría lugar a los productos 4 manteniendo la geometría del doble enlace. Una prueba indirecta del mecanismo propuesto fue la

104 Beckhaus, R. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1997, 36, 686. 105 (a) Mareda, J.; Rondan, N. G.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 6997. (b) Paddon-Row, M. N.; Rondan, N. G.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 7162.


70

imposibilidad de ciclopropanar ésteres bajo las mismas condiciones de reacción. Este resultado experimental también sugiere que el carácter electrón-donor del átomo de nitrógeno juega un papel decisivo en el proceso de ciclopropanación del doble enlace C-C.

Esquema 1.26: Mecanismo (I) basado en carbenoides de cromo

La formación de los productos 4 a partir de amidas (E)-α,β-insaturadas, en donde R2 = H, con total o muy alta estereoselectividad puede ser explicada teniendo en cuenta que el estado de transición más favorecido (Esquema 1.26) será aquel en el que el grupo sililo adopte la posición R5 (A) para minimizar interacciones estéricas con R1 (para amidas (E)-α,β-insaturadas disustituidas) o con R1 y R3 (en el caso de amidas (E)-α,β-insaturadas trisustituidas). Esta propuesta mecanística también explica la estereoespecificidad observada en la reacción de ciclopropanación. Así, para el caso de los sililciclopropanos 5, obtenidos a partir de amidas con estereoquímica (Z) (R1 = R3 = H), el grupo sililo se sitúa en la posición R6 del estado de transición propuesto A, en lugar de la R5, evitando de esta forma interacciones de tipo estérico con el grupo R2 (Esquema 1.26).

Capítulo 1

71

Un aspecto indirecto que justifica esta propuesta fue la ausencia de ciclopropanación en amidas (Z)-trisustituidas y (E)- o (Z)-tetrasustituidas. En ambos casos, se podría argumentar la existencia de impedimentos estéricos que dificultarían el proceso de ciclopropanación.

MECA%ISMO II

El otro mecanismo alternativo implica la formación de un complejo carbeno de cromo. Así, la síntesis de los compuestos 4-6 se puede explicar asumiendo una reacción de adición [2 + 2] de la especie alquilideno B106 mostrada en el Esquema 1.27 y posterior eliminación reductora en el intermedio cromaciclobutano C generado.

Esquema 1.27: Mecanismo (II) basado en carbenos de cromo

Un razonamiento, basado en impedimentos estéricos, similar al anteriormente indicado para la adición de carbenoides de cromo a amidas, puede explicar la estereoquímica de los productos finales. Así, en este caso el estado de transición más favorable sería aquel en el que grupo sililo se sitúa en

106 Hao, S.; Song, J. –I.; Berno, P.; Gambarotta, S. Organometallics 1994, 13, 1326.


72

la posición que ocupa R5 (para amidas E) o R6 (para amidas Z) para minimizar las interacciones estéricas. De forma similar a lo expuesto para el mecanismo I, la ausencia de reactividad en olefinas (Z)-trisustituidas y (E)- o (Z)-tetrasustituidas puede ser explicada asumiendo interacciones estéricas desfavorables en el estado de transición C.

Para constatar si la reacción transcurrió a través de un mecanismo tipo carbenoide o carbeno se realizaron dos experimentos adicionales. Así, en primer lugar la sililciclopropanación se llevó a cabo en presencia de un aldehído aislándose el correspondiente vinilsilano (Esquema 1.28) sin detectar la presencia del sililciclopropano. Este resultado se explicaría mediante la formación de una especie gem-dicromada y apoyaría el mecanismo II.

Esquema 1.28: Reacción de ciclopropanación en presencia de un aldehído

Como ya se había comentado previamente,51 Takai y colaboradores habían utilizado en sus trabajos diversas aminas para incrementar la reactividad del carbenoide de cromo frente a dobles enlaces. Para el caso que nos ocupa, la adición de una amina como la TMEDA al medio de reacción debería desplazar el equilibrio entre la especie gem-dicromada y el complejo carbeno hacia la especie alquilideno lo que debería traducirse en una clara mejoría del rendimiento en el caso de que una especie gem-dicromada estuviese implicada. Sin embargo, cuando se llevó a cabo la reacción de ciclopropanación en presencia de la TMEDA los resultados observados no variaron significativamente de los encontrados en ausencia de TMEDA. Este segundo experimento corroboraría la generación de una especie monometálica y en consecuencia apoyaría el mecanismo I. A partir de estos dos experimentos, se

Capítulo 1

73

puede concluir con que no es posible establecer un mecanismo de ciclopropanación con absoluta certeza.

Se ha tratado de establecer las estructuras de los estados de transición propuestos en el mecanismo I y II, sin embargo, debido a la complejidad de los intermedios de tipo organometálico, en el estudio mecanístico empleando cálculos computacionales, no fue posible. Por otro lado, se llevó a cabo el cálculo de energías relativas de los diastereoisómeros en donde el grupo sililo y los grupos metilo o fenilo están con una disposición relativa trans o cis, a nivel de cálculo B3LYP/6-31G* (Figura 1.3).

Figura 1.3: Posible orientación del grupo sililo

De acuerdo a lo esperado, el isómero menos estable fue aquel en el que los sustituyentes R1 y el grupo sililo se encuentran en una disposición relativa cis.

Todos los resultados experimentales estuvieron de acuerdo con estos cálculos a excepción de los encontrados para el caso de la ciclopropanación de amidas (E)-α,β-insaturadas derivadas de la cinamamidas 6 en donde la estereoselectividad podría estar controlada por efectos estereoelectrónicos en el estado de transición.


74

1.2.3- Resumen y conclusiones

Un resumen gráfico de lo expuesto en este capítulo se muestra en los Esquemas 1.29-31. A modo de conclusiones, se puede indicar que:

a) Se ha llevado a cabo la transformación de las ciclopropilcarboxamidas sintetizadas en las correspondientes ciclopropilcetonas. El proceso tuvo lugar sin pérdida de la pureza diastereoisomérica y con buenos rendimientos.

b) Se ha descrito y completado el estudio de la sililciclopropanación de amidas α,β-insaturadas. Así, se comprobó que el proceso tiene lugar de manera estereoespecífica con elevada estereoselectividad y buenos rendimientos.

c) Las sililciclopropanamidas obtenidas pueden ser transformadas en otros productos de alto valor sintético como sililciclopropilcetonas, aldehídos o aminas sin pérdida de la pureza diastereoisomérica.

d) Se ha propuesto un mecanismo para explicar el control estereoquímico del proceso.

R5Li, THF

-78ºC a t.a.Ph R3

CON O

Ph R3

COR5

2a,b 3

Esquema 1.29: Resumen I

Capítulo 1

75

R1

1


4

R3

R2 CONR24

THF, t.a. R1 R3

R2 CONR24

Si

Esquema1.30: Resumen II

Esquema 1.31: Resumen III

CAPÍTULO 2 SÍ%TESIS ESTEREOESPECIFICA Y

ESTEREOSELECTIVA DE HALOCICLOPROPA%OS

A PARTIR DE AMIDAS α,βα,βα,βα,β-I%SATURADAS

Capítulo 2

79

Introducción En este capítulo se aborda la clorociclopropanación y la

bromociclopropanación de amidas α,β-insaturadas promovida por CrCl2 o CrBr2, respectivamente.

En primer lugar se hará un resumen de las principales metodologías que se encuentran recogidas en la bibliografía de síntesis de halociclopropanos.

En segundo lugar se expondrán los resultados obtenidos. La presentación de estos resultados se ha dividido en dos partes. En la primera de ellas, se detallarán los resultados obtenidos en la reacción de clorociclopropanación de amidas α,β-insaturadas. En segundo lugar, se mostrará la síntesis de bromociclopropanocarboxamidas. Para este proceso fue preciso poner a punto un método de síntesis de dibromuro de cromo puesto que no es una sal comercialmente accesible. La síntesis de CrBr2 también se encuentra recogida en la segunda parte de este capítulo.

Capítulo 2

81


Puesto que a lo largo de este capítulo se describen los resultados referentes a la utilización de CrCl2 o CrBr2 para llevar a cabo la síntesis de cloro- o bromociclopropanocarboxamidas respectivamente, en este apartado, se resumirán las distintas metodologías que se encuentran recogidas en la bibliografía, dirigidas a la obtención de cloro- y bromociclopropanos.

2.1.1.- Síntesis de clorociclopropanos

Los clorociclopropanos son importantes intermedios sintéticos ya que permiten preparar otros derivados ciclopropánicos con múltiples aplicaciones sintéticas e importancia biológica. Así, los ácidos 1-clorociclopropanocarboxílicos son precursores de una gran variedad de ácidos


82

aminociclopropanocarboxílicos conocidos por su actividad biológica,107 mientras que ácidos 2-clorociclopropanocarboxílicos son utilizados para obtener compuestos agroquímicos,108 y nuevos agentes antitumorales.109

Las principales metodologías sintéticas se resumen en los cinco subgrupos que se indican a continuación:

2.1.1.a.- Adición Michael/ciclación

La adición conjugada de un nucleófilo a una olefina pobre en densidad electrónica (Adición Michael), seguida de un proceso de ciclación intramolecular, es un buen método para llevar a cabo la síntesis de ciclopropanos funcionalizados conocido como MIRC (Michael induced ring-closure). Así, por ejemplo, la adición del anión derivado de la diclorometilfenilcetimina a acrilatos genera los correspondientes 2-clorociclopropanocarboxilatos con completa diastereoselección según se muestra en el siguiente esquema. 110

107 a) Es-Sayed, M.; Gratkowski, C.; Krass, N.; Meyers, A. I.; de Meije, A. Synlett 1992, 962; b) Christoffersen, R. E.; Mc. Garvey, D. J.; Savarese, P. In Cellular and Molecular Aspects of the

Plant Hormone Ethylene; Pech, J. C.; Latche, A.; Balagne, C. Kluwer Academic: Dordrecht, 1992; c) Coudret, J. L.; Ernst, K.; de Meije, A.; Waegell, B. Synthesis 1994, 920. 108 Schwarze, W.; Kleemann, A.; Leuchtenberger, W. Eur. Pat. Appl. EP 43950 A1, 1982, 19820120; Chem. Abstr. 1982, 96, 180856x. 109 Trost, B. M.; Gunzner, J. L.; Dirat, O.; Rhee, Y. H. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10396. 110 Giubellina, N.; de Kimpe, N. Synlett 2005, 976.

Capítulo 2

83

Esquema 2.1: Síntesis de clorociclopropanos mediante adición Michael / ciclación

Otro ejemplo descrito en la literatura, implica la reacción de 2 equivalentes de 2-cloroacrilato con reactivos de Grignard. Este proceso conduce a los correspondientes clorociclopropanodicarboxilatos con buenos rendimientos según se muestra en el siguiente esquema.111

Esquema 2.2: Síntesis de clorociclopropanos empleando reactivos de Grignard

111 Chen, C.; Xi, C.; Jiang, Y.; Hong, X. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6067.


84

Las cetonas α,β-insaturadas cíclicas se pueden transformar en clorociclopropanos bicíclicos mediante la utilización de dicloroacetato de metilo en presencia de un medio básico.112a El acceso a estos compuestos puede ser a través de tres metodologías diferentes. La primera de ellas (A) implica el tratamiento básico del dicloroacetato de metilo, su adición Michael a la α,β-

enona y posterior ciclación intramolecular. Esta secuencia conduce al clorociclopropano con un 62% de rendimiento. Análogamente se pueden emplear otras metodologías en las que estos compuestos se pueden preparar en condiciones no básicas empleando tricloroacetato de metilo y un proceso electroquímico (proceso B) o mediante una reacción tipo Barbier promovida por Mg en DMF como disolvente (proceso C),112b sin embargo, utilizando estas últimas condiciones los rendimientos resultaron ser sensiblemente inferiores.

Esquema 2.3: Síntesis de clorociclopropanos bicíclicos

2.1.1.b.- Adición de carbenoides a dobles enlaces

La reacción de Simmons-Smith con carbenoides diclorados de Zn, también permite preparar clorociclopropanos. Así, la reacción de dietilcinc con dicloroyodometano en presencia de olefinas, produce monoclorociclopropanos.113 Como limitación, se puede indicar que el dietilcinc es inflamable y deben tomarse las correspondientes precauciones para eliminar el exceso de este reactivo del medio de reacción. Además, en este caso se puede

112 a) Escribano, A.; Pedregal, C.; Gonzales, R.; Fernández, A.; Burton, K.; Stephenson, G. A. Tetrahedron 2001, 57, 9423; b) Oudeyer, S.; Léonel, E.; Paugam, J. P.; Culpice-Gaillet, C.; Nédélec, J. –Y. Tetrahedron 2006, 62, 1583. 113 Nishimura, J.; Furukawa, J. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1971, 1375.

Capítulo 2

85

observar que no hay un buen control de la estereoquímica obteniéndose una relación endo/exo 2/1.

Esquema 2.4: Síntesis de clorociclopropanos mediante la reacción de Simmons-Smith

De manera similar, se puede llevar a cabo la reacción de ciclopropanación de cloruros vinílicos114 empleando una metodología Simmons-Smith. En este ejemplo el átomo de Cl se encuentra incorporado en la olefina de partida y no en el carbenoide con el que ésta se hace reaccionar.

Esquema 2.5: Clorociclopropanación de Simmons-Smith

Otra forma de generar los carbenoides que conducirían, tras una reacción con la correspondiente olefina, a los productos deseados, implica el tratamiento de CH2Cl2 con hexametildisililamiduro de sodio.115 En este caso, los clorociclopropanos fueron obtenidos con pobres rendimientos y estereoselectividades según se indica en el siguiente esquema.

114 Evans, D. A.; Burch, J. D. Org. Lett. 2001, 3, 503. 115 Martel, B.; Hiriart, J. M. Synthesis 1972, 201.


86

Esquema 2.6: Síntesis de clorociclopropanos

Por último, otro agente de metalación utilizado en la reacción de adición de carbenoides a olefinas ha sido el óxido de cobre (I), así la adición del intermedio α-clorometilcuprato (I) (un carbenoide de Cu) al correspondiente aceptor Michael da lugar a los clorociclopropanos tras un cierre intramolecular del intermedio formado.116 Los rendimientos y estereoselectividades mostradas por este proceso resultaron ser pobres.

Esquema 2.7: Síntesis de clorociclopropanos mediante carbenoides de Cu (I)

2.1.1.c.- Adición de carbenos a dobles enlaces

Los métodos que se engloban dentro de este grupo se diferencian de los anteriores, principalmente, en la forma utilizada para generar el carbeno que posteriormente reaccionará con la olefina. Así la descomposición térmica de la 3-cloro-3-fenildiazirina, a 80ºC, en presencia de una olefina genera los productos deseados117 a través de la formación del clorocarbeno (PhClC:) en el

116 Saegusa, T.; Yonezawa, K.; Murase, I.; Konoike, T.; Tomita, S.; Ito, Y. J. Org. Chem. 1973, 38, 2319. 117 a) Doyle, M. P.; Terpstra, J. W.; Winter, C. H. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 901; b) Moss, R. A.; Lawrynowicz, W.; Hadel, L. M.; Hacker, N. P.; Turro, N. J.; Gould, I. R.; Chua, Y. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4125.

Capítulo 2

87

medio de reacción, según se observa en el Esquema 2.8, los productos de interés fueron obtenidos con buenos rendimientos y moderada estereoselectividad.

Esquema 2.8: Síntesis de clorociclopropanos por descomposición térmica de diazirinas

Finalmente, otro método en el que se utilizan carbenos es aquel en el que se generan alquinilclorocarbenos a partir de 1,1-dicloroalqu-2-inos y su posterior adición a alquenos conduciendo a los correspondientes clorociclopropanos.118

Esquema 2.9: Adición de alquinilclorocarbenos a olefinas

2.1.1.d.- Empleando gem-diclorociclopropanos

Probablemente, la metodología más empleada para preparar clorociclopropanos es a partir de gem-diclorociclopropanos. La explicación está basada en el hecho de que la adición de diclorocarbenos a alquenos y la posterior reducción de un enlace C-Cl, resulta más sencilla y eficaz, que la adición directa de monoclorocarbenos a alquenos.

Por lo general los gem-diclorociclopropanos son preparados a través de la inserción de gem-diclorocarbenos en dobles enlaces C-C.119 La reducción del 118 Shavrin, K. N.; Krylova, I. V.; Shvedova, I. B.; Okonnishnikova, G. P.; Dolgy, I. E.; Nefedov, O. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1991, 1875. 119 a) Seyferth, D.; Burlitch, J. M.; Minasz, R. J.; Mui, J. Y.-P.; Simmons, H. D.; Treiber, A. J. H.; Dowd, S. R. J. Am. Chem. Soc. 1965, 4259; b) Fedorynski, M. Chem Rev. 2003, 103, 1099.


88

enlace C-Cl con objeto de aislar el monoclorociclopropano, puede llevarse a cabo empleando reductores como hidruro de tributilestaño120 (generalmente en presencia de un iniciador de radicales, como AIBN), o hidruro de litio y aluminio. 121

Esquema 2.10: Transformación de gem-diclorociclopropanos en sus derivados

monoclorados

2.1.1.e.- Otros métodos

Dentro de este último subapartado se agrupan aquellos ejemplos en los que, utilizando otras metodologías distintas a las anteriores, es posible acceder a clorociclopropanos. Así, es posible llevar a cabo la síntesis de cis-2-aril- y 2-alquil-1-clorociclopropanocarboxaldehídos mediante un reagrupamiento tipo Favorskii de 2,2-diclorociclobutanoles,122 según se muestra en el siguiente esquema.

120 a) Seyferth, D.; Yamazaki, H.; Alleston, D. L. J. Org. Chem. 1963, 28, 703; b) Nishii, Y.; Wakimura, K.; Tsuchiya, T.; Nakamura, S.; Tanabe, Y. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 1243. 121 Olivo, H. F.; Velázquez, F.; Trevisan H. C. Org. Lett. 2000, 2, 4055. 122 Verniest, G.; Bombeke, F.; Kulinkovich, O. G.; De Kimpe, N. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 599.

Capítulo 2

89

Esquema 2.11: Reagrupamiento Favorskii dirigido a la síntesis de

clorociclopropanocarboxaldehídos

Por otro lado, el tratamiento térmico de pirazolinas con una función éster en posición apropiada, permite preparar clorociclopropanocarboxilatos. Así, tras tratar a 120ºC a vacío las correspondientes pirazolinas, se obtiene tras la extrusión de N2, el clorociclopropano.123

Esquema 2.12: Síntesis de clorociclopropanos por tratamiento térmico de pirazolinas

Un proceso análogo que también implica pérdida de N2 se muestra en el Esquema 2.13. Así, la termólisis de carboalcoxiclorodiazirinas en presencia de tetrametiletileno como aceptor, genera los correspondientes clorociclopropanocarboxilatos con buenos rendimientos.124

123 Molchanov, A. P.; Stepakov, A. V.; Kostikov, R. R.; Baird, M. S. Synlett 2000, 219. 124 Martinu, T.; Dailey, W. P. J. Org. Chem. 2004, 69, 7359.


90

H3CO

O

Cl

N N

+

CH3

CH3H3C

H3C -N2

H3CO

O

Cl

CH3

CH3

H3CH3C

89%

Esquema 2.13: Síntesis de clorociclopropanos a través de termólisis de

carboalcoxicloroazirinas

2.1.2.- Síntesis de bromociclopropanos

Los bromociclopropanos son valiosos precursores de un gran número de sistemas acíclicos, carbocíclicos y heterocíclicos participantes en reacciones de apertura y expansión de anillo y en reacciones de metalación. Sin embargo, el acceso a estos compuestos bromados es limitado y existen escasos métodos que permiten su preparación. Las metodologías sintéticas se pueden agrupar en cuatro:

2.1.2.a.- Empleando gem-dibromociclopropanos

Es sin lugar a duda la metodología más ampliamente utilizada para la síntesis de bromociclopropanos. Se basa en la reducción de un enlace C-Br en un dibromociclopropano con el objetivo de aislar el bromociclopropano. Existen diversos reductores para llevar a cabo el proceso como hidruros (hidruro de tributilestaño120a,125 o borohidruro de sodio126), compuestos organolíticos127 o derivados de Grignard.128

125 Landgrebe, J. A.; Becker, L. W. J. Org. Chem. 1968, 33, 1173. 126 Groves, J. T.; Ma, K. W. J. Am. Chem. Soc. 1974, 87, 6527. 127 a) White, J. D.; Wade Jr., L. G.; J. Org. Chem. 1975, 40, 118; b) Barlet, R. Tetrahedron Lett. 1976, 46, 4171; c) Baird, M. S.; Baxter, G. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1979, 2317; d) Harada, T.; Hattori, K.; Katsuhira, T.; Oku, A. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6035. 128 a) Dulayymi, J. R.; Baird, M. S.; Bolesov, I. G.; Tverezovsky, V. V.; Rubin, M. Tetrahedron

Lett. 1996, 37, 8933; b) Al Dulayymi, J. R.; Baird, M. S.; Bolesov, I. G.; Nisovtsev, A. V.; Tverezovsky, V. V. J. Chem. Soc., Perkin Trans 2 2000, 1603.

Capítulo 2

91

Esquema 2.14: Síntesis de bromociclopropanos por reducción de gem-

dibromociclopropanos

En términos generales, estas metodologías tienen lugar con pobre selectividad dando lugar a mezclas de ambos diastereoisómeros. En algunos casos también se obtiene como producto de reacción el ciclopropano procedente de la reducción completa del derivado dibromociclopropánico.

2.1.2.b.- Adición de carbenoides a olefinas

Como ya se ha visto para el caso de los clorociclopropanos, la reacción de Simmons-Smith con carbenos dibromados también permite preparar bromociclopropanos. Por ejemplo la reacción de dietilcinc con dibromoyodometano en presencia de olefinas conduce a bromociclopropanos.113


92

Esquema 2.15: Síntesis de bromociclopropanos mediante la reacción Simmons-Smith

También es posible llevar a cabo la síntesis de bromociclopropanos haciendo reaccionar dibromometano con hexametildisilamiduro de sodio, para generar el correspondiente bromocarbenoide de sodio que reaccionará con la olefina presente en el medio de reacción.115

Esquema 2.16: Síntesis de bromociclopropanos

De manera similar a lo expuesto en la síntesis de clorociclopropanos, también es posible utilizar óxido de cobre como agente de metalación para generar el carbenoide que se adiciona a la olefina. La adición del intermedio α-bromometilcuprato(I) al doble enlace da lugar a los bromociclopropanos tras un cierre intramolecular.116

Esquema 2.17: Síntesis de bromociclopropanos empleando carbenoides de Cu (I)

En los tres casos mencionados cabe indicar que los bromociclopropanos fueron obtenidos con bajos rendimientos y baja o moderada estereoselectividad.

Capítulo 2

93

2.1.2.c.- Adición de carbenos a olefinas

La reacción de olefinas con compuestos organomercúricos α,α-dihalogenados permite obtener monobromociclopropanos con buenos rendimientos, como mezcla de diastereoisómeros.129 Sin embargo, el uso de derivados de mercurio no es aconsejable dada su toxicidad.

C6H5HgCHBr2 C6H5HgBr

H

Br++

11 h, 132ºC

86% trans/cis 1/1.16

Esquema 2.18: Síntesis de bromociclopropanos empleando compuestos

organomercúricos

Por otro lado, es posible acceder a bromociclopropanos mediante la adición de alquinilbromocarbenos (sintetizados a partir de 1,1-dibromo-2-alquinos) a dobles enlaces.118

Esquema 2.19: Adición de alquinilbromocarbenos a olefinas

Finalmente, otro método que se engloba dentro de este grupo, consiste en generar un halocarbeno mediante la utilización de diazocompuestos, utilizando un catalizador de Rh (II).130

129 Seyferth, D.; Simmons, H. D.; Singh, G. J. Organometal. Chem. 1965, 3, 337. 130 Hansen, T.; Bonge, H. T.; Pintea, B. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 3670.


94

Esquema 2.20: Ciclopropanación de olefinas empleando diazoésteres catalizada por

Rh (II)

2.1.2.d.- Otros métodos

El control estereoquímico en las reacciones de ciclopropanación es muy importante desde el punto de vista sintético, ya que los bromociclopropanos con una estereoquímica definida, permiten preparar ciclopropanos polisustituidos. Por bromación de derivados ciclopropilindio, con 5-bromosuccinimida, también es posible acceder, de forma estereoselectiva, a unidades bromociclopropánicas.131

Esquema 2.21: Síntesis de bromociclopropanos

La principal conclusión que podemos extraer de todo lo expuesto en estos Antecedentes, como limitación más generalizada, es la necesidad de disponer de los correspondientes derivados gem-dihalogenados para lograr obtener monohalociclopropanos. Otros métodos presentan limitaciones, como la necesidad de largos tiempos de reacción, la limitada sustitución del anillo

131 Araki, S.; Kenji, O.; Shiraki, F.; Hirshita, T. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8033.

Capítulo 2

95

ciclopropánico, los rendimientos moderados obtenidos, o por encima de todas las limitaciones anteriores, el hecho de que la estereoselectividad del proceso no sea buena. A todo lo anterior habría que sumar la casi inexistencia de métodos generales y eficientes para obtener halociclopropilamidas. Por todo ello, nos pareció atractivo plantearnos como objetivo el desarrollo de una metodología sencilla para halociclopropanar amidas α,β-insaturadas tratando de controlar la estereoquímica del proceso.

Capítulo 2

97


2.2.1.- Síntesis de clorociclopropanocarboxamidas132

Tras haber puesto a punto de forma estereoespecífica la ciclopropanación, la alquil- y sililciclopropanación de amidas α,β-insaturadas promovida por CrCl2, el siguiente objetivo fue encontrar un método que permitiese obtener clorociclopropanos de manera estereoselectiva. Este objetivo, fue interesante por dos razones; por un lado la escasez de metodologías existentes para preparar estos compuestos y por otro lado, las posibilidades sintéticas que podría presentar un enlace C-Cl para su posterior transformación.

Se inició el estudio tratando de encontrar las condiciones idóneas para realizar la clorociclopropanación, empleando como reactivos 5,5-dietil-3-fenilprop-2-enamida 1c y cloroformo. Así el tratamiento de la amida 1c con 4

132 Concellón, J. M.; Rodríguez-Solla, H.; Blanco, E. G.; Villa-García, M. A.; Alvaredo, N.; García-Granda, S.; Díaz, M. R. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 2185.


98

equiv. de CrCl2 y 2 equiv de CHCl3 durante 6h a reflujo, dio lugar a una mezcla 2:1 de la clorociclopropanamida I y de la ciclopropanamida II como consecuencia de la reducción del enlace C-Cl en el producto final de reacción. Para evitar la reducción del enlace C-Cl se ensayaron distintas condiciones de reacción, que se muestran en la Tabla 2.1, en los que principalmente se modificaron equivalentes de CrCl2, tiempos y temperatura de reacción. Sin embargo, no se consiguió el objetivo propuesto recuperando en algunos casos la amida de partida inalterada o la mezcla de productos I y II que se recoge en la siguiente tabla.

Tabla 2.1: Estudios iniciales

Entrada equiv.CrCl2 equiv.CHCl3 t(h) T I:II

1 4 2 6 reflujo 2:1

2 4 2 3 reflujo 2:1

3 4 2 16 ta -

4 4 2 6 taa -

5 3 2 6 reflujo 2:1

a En presencia de 4 equivalentes de TEEDA

Debido a que los resultados obtenidos con CHCl3 no fueron satisfactorios, se decidió probar un nuevo agente de clorociclopropanación para llevar a cabo el proceso deseado. En este sentido se utilizó CCl4 en lugar de CHCl3. Así, el tratamiento de la amida 1c con 4 equiv. de CrCl2 y 2 equiv. de CCl4 en THF, durante 16h a reflujo, dio lugar a la correspondiente clorociclopropanamida I con buenos rendimientos, no observando en el crudo de reacción el producto de reducción II. Después de ensayar distintas condiciones de reacción se encontró que los mejores resultados se obtuvieron utilizando 1 equiv. de CCl4 y 3 equiv. de CrCl2, a reflujo de THF, durante 16h.

Capítulo 2

99

Tabla 2.2: Síntesis de Clorociclopropanocarboxamidas 10

Entrada 10a R1 R3 R4 rd

b Rto[%]c

1 10a Me H Et >98/2 77

2 10b n-C5H11 H Me 76/24d 78

3 10c n-C5H11 H Et 95/5e 83

4 10d n-C5H11 H f 95/5e 80

5 10e i-Bu H Et 92/8g 79

6 10f Ciclohexilo H Et 96/4 56

7 10g (E)-CH3CH=CH H Et 88/12h 75

8 10h n-C7H15 Me Et >98/2 87

9 10i i-Bu Me Et 94/6e 66

10 10j (E)-CH3CH=CH Me Et 95/5e 87

11 10k Ph Me Et >98/2 73

12 10l p-ClC6H4 Me i-Pr 80/20i 74

13 10m p-MeOC6H4 Me Et 95/5e 81

14 10n p-MeOC6H4 Bu Et 96/4j 66

15 10ok Ph H Et >98/2 62

a R2 = H. b La relación de diastereoisómeros (rd) fue determinada a partir de los crudos de reacción por GC-MS y/o 1H RMN (300 MHz). c Rendimientos después de la purificación mediante cromatografía de columna. d Relación de diastereoisómeros (rd) de la amida de partida 78/22. e rd de la amida de partida 95/5. f Amida derivada de la morfolina. g rd de la amida de partida 93/7. h rd de la amida de partida 90/10. i rd de la amida de partida 80/20. j rd de la amida de partida 97/3. k R2 = Et.


100

Estas condiciones experimentales se aplicaron a diferentes amidas α,β-insaturadas obteniéndose, en todos los casos, el correspondiente derivado ciclopropánico con buenos rendimientos y elevada diastereoselección. Los resultados obtenidos se recogen en la Tabla 2.2.

A la vista de los resultados mostrados en la Tabla 2.2, se puede decir que la reacción es general y que el proceso se puede llevar a cabo con amidas α,β-insaturadas alifáticas (lineales, cíclicas, ramificadas), aromáticas (con sustituyentes electrón-donores), y conjugadas a otro doble enlace.

La pureza diastereoisomérica con la que se lleva a cabo el proceso de clorociclopropanación no se vio afectada en función de la voluminosidad de los restos R4 unidos al nitrógeno de la amida. Como puede observarse en la Tabla 2.2, entradas 2-4, cuando se varía el tamaño relativo de R4 la reacción de clorociclopropanación continuó siendo totalmente estereoespecífica ya que se obtuvo una relación de diastereoisómeros coincidente con la relación E/Z de la amida α,β-insaturada de partida.

Otro aspecto a destacar es la posibilidad de llevar a cabo la reacción de clorociclopropanación de amidas α,β-insaturadas cuyo enlace se encuentra di- y trisustituido. Además, otra característica a resaltar en el sentido de la generalidad de la reacción es que se produce con muy alta quimioselectividad. Así, cuando la reacción de ciclopropanación se llevó a cabo en amidas α,β-insaturadas cuyo doble enlace se encuentra conjugado a otro doble enlace (Tabla 2.2, entradas 7 y 10) la reacción tuvo lugar exclusivamente sobre el doble enlace conjugado directamente con la función carbonílica no observándose productos procedentes de la doble ciclopropanación.

Para confirmar la estereoespecificidad del proceso se llevó a cabo la reacción de clorociclopropanación empleando amidas (Z)-α,β-insaturadas (Tabla 2.3).

Capítulo 2

101

Tabla 2.3: Clorociclopropanación de amidas (Z)-α,β-insaturadas

Entrada 11 R2 R3 R4 rd

a Rto[%]b

1 11a n-C5H11 H Me 76/24c 81

2 11b Ph H Et >98/2 72

3 11c p-ClC6H4 Me i-Pr >98/2 61

a La relación de diastereoisómeros (rd) fue determinada a partir de los crudos de reacción de 11 por GC-MS y/o 1H RMN (300 MHz).b Rendimientos después de la purificación mediante cromatografía de columna. c Relación de diastereoisómeros (rd) de la amida de partida 78/22.

Tras comparar los datos espectroscópicos de las ciclopropanamidas 10 y 11 se puede indicar que los productos obtenidos fueron diastereoisómeros entre sí por lo que la geometría del doble enlace se conservó durante el proceso de ciclopropanación. La única diferencia observada fue la posición relativa del átomo de cloro en los compuestos 10 y 11; mientras que en el producto de ciclopropanación de amidas (E)-α,β-insaturadas el átomo de cloro presenta una disposición relativa cis con respecto al grupo amida, para amidas (Z)-α,β-insaturadas el átomo de cloro ocupa una posición trans.

Esquema 2.22: Posición relativa del átomo de cloro en los compuestos 10 y 11

La explicación de la diferente posición del átomo de cloro en ambas amidas (E)- o (Z)-α,β-insaturadas se discutirá, más adelante, en la propuesta mecanística.


102

Cuando se llevó a cabo la clorociclopropanación de amidas α,β-insaturadas 1 disustituidas aromáticas, se observó que el clorociclopropano se obtenía con una configuración relativa distinta a la observada en la ciclopropanación de amidas α,β -insaturadas de configuración E. Así, el átomo de cloro se situó en una disposición trans con respecto al grupo carboxamida. Un resumen de los resultados obtenidos se muestra en la Tabla 2.4.

Tabla 2.4: Clorociclopropanación de amidas derivadas de la cinamamida

Entrada 12 R1 R4 rd

a Rto[%]b

1 12a Ph Et >98/2 91

2 12b Ph i-Pr >98/2 92

3 12c Ph c >98/2 78

4 12d p-FC6H4 Et 91/9d 74

5 12e p-MeOC6H4 Et >98/2 85

6 12f p-NO2C6H4 Et - e

a La relación de diastereoisómeros (rd) fue determinada a partir de los crudos de reacción de 12 por GC-MS y/o 1H RMN (300 MHz). b Rendimientos después de la purificación mediante cromatografía de columna. c Amida derivada de la morfolina. d Relación de diastereoisómeros (rd) de la amida de partida 93/7. e No se observó reacción y el material de partida se recuperó inalterado

Como se puede observar la reacción de clorociclopropanación de amidas disustituidas derivadas de la cinamamida también tiene lugar con total estereoselectividad y con buenos rendimientos. Tampoco en este caso la reacción se vio afectada al emplear amidas derivadas de distintas aminas (R4 = Me, Et, i-Pr y morfolina) o por la presencia de distintos tipos de sustituyentes en

Capítulo 2

103

el anillo aromático, excepto en el caso de la p-nitrocinamamida en el que no se produjo reacción, recuperando la cinamamida de partida sin reaccionar.

La relación de diastereoisómeros (rd) de los productos 10-12 fue determinada mediante el análisis de los crudos de reacción por cromatografía de gases, empleando como detector un espectrómetro de masas (GC-MS), y/o por resonancia magnética nuclear de protón (300 MHz).

La configuración relativa del anillo ciclopropánico 10-12 fue asignada por análisis de las constantes de acoplamiento medidas en los espectros de 1H-RMN o por experimentos NOESY en las clorociclopropilamidas 10f, 10i, 10k, 10o, 11a-c y 12a. Además las estructuras de las ciclopropanamidas 11c y 12c obtenidas fue corroborada mediante el análisis por difracción de Rayos X de monocristal del compuesto 11c y de la cetona 13a derivada de la amida de la morfolina 12c (Figura 2.1).133 Los resultados de ambas determinaciones estructurales realizada mediante Rayos X y experimentos NOESY coincidieron, tal y como se muestra en la Figura 2.1. La asignación del resto de compuestos se llevó a cabo por analogía.

133 CCDC 700750 (11c) y CCDC 700751 (13a) contiene la información cristalográfica adicional para estos compuestos. Esta información es de libre acceso; ver referencia 101.


104

.

COPh

13a

H

Cl

Figura 2.1: Estructuras de Rayos X y 5OE’s observados para los compuestos 11c y 13a

En la mayoría de las reacciones ensayadas se obtuvo solamente un diastereoisómero. En los casos en los que se aisló una mezcla de diastereoisómeros la relación de diastereoisómeros obtenida coincidió con la

Capítulo 2

105

relación E/Z de la amida α,β-insaturada utilizada como material de partida. La obtención de ciclopropanos con una estructura que conservaba la geometría del doble enlace olefínico de la amida insaturada 1 de partida demostró, de forma inequívoca, la estereoespecificidad de la reacción.

2.2.1.a. Aplicaciones sintéticas de las clorociclopropanocarboxamidas

Para demostrar algunas de las aplicaciones sintéticas de los nuevos compuestos sintetizados, la clorociclopropanocarboxamida derivada de la morfolina 12c se transformó en la correspondiente fenilcetona 13a o butilcetona 13b tras llevar a cabo la reacción con el correspondiente compuesto organolítico a -78º durante 1h (Esquema 2.23).

Por otro lado la clorociclopropilamida 12a fue transformada en la correspondiente amina por tratamiento con LiAlH4 a reflujo de THF.

Es importante destacar que la configuración relativa del anillo ciclopropánico no se vio afectada al llevar a cabo esta transformación obteniéndose las clorociclopropilcetonas sin pérdida de su pureza estereoisomérica.

Esquema 2.23: Transformaciones de las clorociclopropanamidas


106

2.2.2.- Síntesis de bromociclopropanocarboxamidas132

Tras los buenos resultados conseguidos en el estudio y puesta a punto de la reacción de clorociclopropanación, el siguiente reto fue llevar a cabo la síntesis de bromociclopropanos empleando unas condiciones similares, es decir, una mezcla de CrCl2/CBr4.

Tras probar diferentes temperaturas y condiciones usando como sustrato modelo la 5,5-dietil-3-fenilprop-2-enamida 1c se observó siempre la presencia del correspondiente cloro y bromociclopropano. Para solventar este problema decidimos utilizar CrBr2 en lugar del CrCl2. Como el CrBr2 no es comercial inicialmente nuestro esfuerzo se centró en obtener esta sal. Se encontraron diferentes métodos en la literatura que describían la síntesis de CrBr2. Así, se encuentra recogido en la bibliografía que el CrBr2 se puede obtener por tratamiento de cromo metálico con:

a) Una mezcla de HBr-Br2 a 855ºC134

b) Vapor de bromo a 700ºC135

c) HBr a altas temperaturas136

También se encuentra descrita la síntesis de CrBr2 a través de la reducción de CrBr3 con hidrógeno a altas temperaturas (500-600ºC),137 o mediante el empleo de LiAlH4. De los métodos encontrados, nos pareció que el más sencillo era el tratamiento del CrBr3 comercial con LiAlH4. Puesto que la sal comercial se encuentra como hexahidrato (CrBr3·6H2O) inicialmente se eliminó el agua de cristalización por calentamiento a vacío en bomba difusora. Posteriormente se llevó a cabo la reducción a Cr (II) por tratamiento con LiAlH4

138 (Esquema 2.24).

134 Kuehnl, H.; Ernst, W. Z. Anorg. Allg. Chem. 1962, 317, 84. 135 Tracy, J. W.; Gregory, N. W.; Lingafelter, E. C. Acta crys. 1962, 15, 672. 136 Earnshaw, A.; Larkworthy, L. F.; Patel, K. S. J. Chem. Soc. A 1965, 3267. 137 Cotton, F. A.; Wilkinson, G.; Murillo, C. A.; Bochman, M. Advanced Inorganic Chemistry, 6th edn., 1999. Wiley & Sons, New York, p 738. 138 Hodgson, D. M.; Comina, P. J. Synlett 1994, 663.

Capítulo 2

107

Esquema 2.24: Síntesis de dibromuro de cromo por reducción con LiAlH4

Una vez obtenido el CrBr2, se utilizó en la síntesis de bromociclopropanocarboxamidas empleando, una vez más, la 5,5-dietil-3-fenilprop-2-enamida 1c como sustrato modelo y CBr4 como precursor del carbenoide. La reacción transcurrió con éxito y se obtuvo el bromociclopropano 15a con un 91% de rendimiento, sin embargo no se observó ningún tipo de estereoselección y se obtuvieron cantidades equimoleculares de los dos diastereoisómeros posibles (Esquema 2.25). En principio, esta falta de selectividad podría atribuirse a la preparación in situ del CrBr2 ya que éste se genera en presencia de sales procedentes de la reducción con LiAlH4, lo que podría afectar a la estereoselectividad del proceso.

Esquema 2.25: Síntesis de dibromuro de cromo por reducción con LiAlH4

Por esta razón, a continuación nos centramos en buscar un método que permitiese obtener el CrBr2 de una forma más pura. Masaguer y Bustelo139 describieron la halogenación de un gran número de elementos en presencia de diferentes disolventes electrón-donores. Teniendo en cuenta estos antecedentes, nos propusimos como objetivo la síntesis de CrBr2 utilizando cromo metal y bromo en presencia de éter dietílico (seco y desoxigenado) como disolvente. Así, después de agitar una mezcla equimolecular de cromo y bromo a 33ºC

139 Masaguer, J.R.; Bustelo, A. Anales de Física y Química 1959, 823.


108

durante 3 días en éter, se logró obtener una suspensión blanquecina de CrBr2 (Esquema 2.26).140

Esquema 2.26: Síntesis de dibromuro de cromo

El sólido blanco se lavó repetidamente con éter dietílico seco, recién destilado y bajo atmósfera inerte, y finalmente se almacenó bajo nitrógeno. Una vez obtenido el CrBr2 se probaron distintas condiciones para llevar a cabo el proceso de bromociclopropanación. Los mejores resultados se obtuvieron cuando se trató la cinamamida 1c con 6 equivalentes de CrBr2 y 2 equivalentes de CBr4 a reflujo de THF. Empleando estas condiciones, fue posible obtener la bromociclopropanamida correspondiente con buen rendimiento (76%), como un único diastereoisómero, y en ausencia de la clorociclopropanamida.

A continuación la reacción se llevó a cabo con un amplio número de amidas α,β-insaturadas. El tratamiento de éstas con CrBr2/CBr4 a reflujo durante 16h dio lugar a las bromociclopropanocarboxamidas 15 con buenos rendimientos (Tabla 2.5).

140 El sólido blanco obtenido fue caracterizado por analisís de difracción de Rayos X. Para prevenir la oxidación del Cr(II) durante la recogida de datos los cristales de CrBr2 fueron introducidos en un capilar de vidrio Pyrex (Hampton HR6-124) en una caja seca. Los datos experimentales se midieron en un instrumento Philips Xpert MPD operando a 45kV, 40 mA y usando K<ινφ>α</ινφ> radiación de Cu (λ= 1.5418 ∆). El difractómetro muestra líneas de difracción anchas lo que indica un bajo grado de cristalinidad, el pico máximo corresponde al obtenido para el CrBr2 descrito en la referencia 135.

Capítulo 2

109

Tabla 2.5: Síntesis de Bromociclopropanocarboxamidas 15

R1

1

CrBr2/CBr4

15

R3

R2 CONR24

THF, R1 R3

R2 CONR24

Br

Entrada 15 R1 R2 R3 R4 rd

a Rto[%]b

1 15a Me H H Et >98/2 61

2 15b n-C5H11 H H Et 95/5c 66

3 15c i-Bu H H Et 92/8d 69

4 15d Ciclohexilo H H Et 96/4e 66

5 15e (E)-CH3CH=CH H H Et 84/16f 67

6 15f n-C7H15 H Me Et >98/2 62

7 15g i-Bu H Me i-Pr 91/9f 60

8 15h Ciclohexilo H Me Et >98/2 73

9 15i Ph H Me Et >98/2 63

10 15j p-ClC6H4 H Me i-Pr 97/3g 65

11 15k p-MeOC6H4 H n-Bu Et >98/2 61

12 15l Et Et Me Et 75/25h 59

13 15m n-Pr Me Me Et 70/30i 56

14 15n Ph Et Me Et 95/5c 63

a La relación de diastereoisómeros (rd) fue determinada a partir de los crudos de reacción por GC-MS y/o 1H RMN (300 MHz).b Rendimientos después de purificación mediante cromatografía de columna. c Relación de diastereoisómeros (rd) de la amida de partida 95/5. d rd de la amida de partida 93/7 e rd de la amida de partida 96/4. f rd de la amida de partida 90/10. g rd de la amida de partida >98/2. h rd de la amida de partida 75/25. i rd de la amida de partida 70/30.

De manera similar a lo observado en el proceso de clorociclopropanación, es importante destacar que la configuración relativa del doble enlace de las amidas de partida se conservó durante el proceso de ciclopropanación en este caso también y este hecho se constató de dos formas. Por un lado la relación de


110

diastereoisómeros obtenidos en los productos 15 coincidió con la relación E/Z de las amidas α,β-insaturadas de partida y por otro lado cuando se llevó a cabo la ciclopropanación con amidas α,β-insaturadas con estereoquímica Z, se obtuvieron los bromociclopropanos 16 diastereoisómeros de los 15 (Tabla 2.6).

Tabla 2.6: Bromociclopropanación de amidas (Z)-α,β-insaturadas


a Rto[%]b

1 16a n-C5H11 H Me 78/22c 82

2 16b p-ClC6H4 Me i-Pr >98/2 59

a La relación de diastereoisómeros (rd) fue determinada a partir de los crudos de reacción de 16 por GC-MS y/o 1H RMN (300 MHz).b Rendimientos después de la purificación mediante cromatografía de columna. c Relación de diastereoisómeros (rd) de la amida de partida 78/22.

Como era de esperar, no se observaron diferencias en el proceso de bromociclopropanación de amidas (E)- o (Z)- α,β-insaturadas a excepción de la posición relativa del bromo en los compuestos 15 (cis) y 16 (trans) con respecto al grupo amida.141 Este hecho se explicará debidamente en la propuesta mecanística.

141 Este resultado está de acuerdo con la posición relativa del átomo de silicio en la sililciclopropanación de amidas (E)- o (Z)-α,β-insaturadas, ver referencia 53.

Capítulo 2

111

Esquema 2.27: Posición relativa del átomo de bromo en los compuestos 15 y 16

La bromociclopropanación resultó ser general dado que fue posible llevarla a cabo con sustratos alifáticos y aromáticos. El proceso también resultó ser quimioselectivo dado que en el caso de sistemas diénicos sólo se ciclopropano el doble enlace conjugado con la función carbonilo. Además, cuando la reacción se realizó con amidas derivadas de distintas aminas (R4 = Me, Et, i-Pr y morfolina) la estereoselectividad y los rendimientos del proceso no se vieron afectados. El proceso de bromociclopropanación tuvo lugar con amidas α,β-insaturadas en las que el C=C se encontraba di-, tri- y tetrasustituido.

De acuerdo con los modelos de sililciclopropanación53 y clorociclopropanación descritos con anterioridad en este capítulo, la posición relativa del átomo de halógeno en el ciclo para el caso de la amidas disustituidas aromáticas es distinta a la observada para el resto de amidas α,β-insaturadas de configuración E. En la Tabla 2.7 se recogen los resultados de la bromociclopropanación de amidas disustituidas de naturaleza aromática. Como se puede ver la reacción con estos sustratos también tuvo lugar con total o elevada estereoselectividad y con buenos rendimientos.


112

Tabla 2.7: Bromociclopropanación de amidas derivadas de la cinamamida

Entrada 17 R1 R4 rd

a Rto[%]b

1 17a Ph Et >98/2 76

2 17b Ph i-Pr >98/2 76

3 17c Ph c 90/10 69

4 17d p-FC6H4 Et 92/8 70

5 17e p-MeOC6H4 Et 96/4 69

a La relación de diastereoisómeros (rd) fue determinada a partir de los crudos de reacción de 17 por GC-MS y/o 1H RMN (300 MHz).b Rendimientos después de la purificación mediante cromatografía de columna c Amida derivada de la morfolina.

La relación de diastereoisómeros (rd) de los productos 15-17 fue determinada mediante el análisis de los crudos de reacción por cromatografía de gases, empleando como detector un espectrómetro de masas (GC-MS), y/o por resonancia magnética nuclear de protón (300 MHz).

La configuración relativa del anillo ciclopropánico 15-17 fue asignada por análisis de las constantes de acoplamiento medidas en los espectros de 1H-RMN o por experimentos NOESY de los ciclopropanos 15e, 16b, 17a y 17c. Además las estructuras de las ciclopropanamidas 16b y 17c obtenidas fue corroborada mediante el análisis por difracción de Rayos X de monocristal (Figura 2.2 y 2.3 respectivamente).142 Los resultados de ambas determinaciones estructurales realizada mediante Rayos X y experimentos NOESY coincidieron, tal y como se muestra en las figuras. La asignación del resto de compuestos se llevó a cabo por analogía. 142 CCDC 729237 (16b) y CCDC 729238 (17e) contiene la información cristalográfica adicional para estos compuestos. Esta información es de libre acceso via; ver referencia 101.

Capítulo 2

113

Me

16b

H

O

NiPr2

Cl

Br

.

Figura 2.2: Estructura de Rayo X y 5OE’s observados para el compuesto 16b

Figura 2.3: Estructura de Rayo X y 5OE’s observados para el compuesto 17e


114

2.2.3.- Propuesta mecanística

Los productos de halociclopropanación 10-17 se pueden explicar asumiendo la formación del carbenoides de Cr(III).

Esquema 2.28: Propuesta mecanística

Así, inicialmente la metalación de un enlace C-X empleando 2 equivalenes de CrX2 conduciría a un intermedio aniónico trihalogenado 18 que tras la transferencia monoelectrónica por parte de un equivalente adicional de CrX2 conduciría a un intermedio de tipo aniónico-radicalario 19. La abstracción de un átomo de H del THF conduciría a un carbenoide de Cr (III) 20 que reaccionaría con la correspondiente amida α,β-insaturada 1. La reacción entre el carbenoide de Cr(III) y la amida podría explicarse asumiendo un modelo similar al propuesto por Houk y colaboradores para la adición de carbenoides a olefinas,105 y similar al previamente propuesto en nuestro grupo para la ciclopropanación,52 tert-butil53 y sililciclopropanación99 de amidas α,β-insaturadas.

En este sentido, proponemos un de estado de transición representado en el Esquema 2.29 como A, en donde la coordinación del Cr(III) con el átomo de oxígeno del grupo carbonilo de la amida daría lugar a los productos 10-17 manteniendo la geometría del doble enlace y explicando la configuración relativa diferente de los productos obtenidos mediante amidas (E)- o (Z)-α,β-insaturadas.

Capítulo 2

115

Esquema 2.29: Propuesta mecanística basada en carbenoides de cromo

La generación del nuevo centro estereogénico con total o muy alta estereoselectividad se puede explicar debido a las interacciones estéricas entre el átomo de halógeno y los grupos R1 y/o R2. Así, para minimizar los impedimentos estéricos, el átomo de halógeno ocuparía una disposición relativa cis con respecto a H (R2 = H, para amidas E o R1 = H para amidas Z). Un argumento similar a este podría explicar la ausencia de halociclopropanación en el caso de amidas tetrasustituidas ya que tanto R1 como R2 ≠ H.

Para proponer este mecanismo se han llevado a cabo distintas pruebas experimentales que se detallan a continuación.

Así, se intentó llevar a cabo la síntesis de los compuestos 10-11 de forma alternativa a partir del correspondiente gem-diclorociclopropano (a través de la metalación directa de un enlace C-Cl). De esta forma, tras el tratamiento de 2,2-dicloro-5,5-dietil-1-metilciclopropanocarboxamida comercial con 2 equiv. de CrCl2 se recuperó el material de partida sin alterar. Cuando la reacción se hidrolizó con una disolución de DCl en D2O no se observó incorporación de deuterio en el ciclopropano aislado. La estequiometría de la reacción (CCl4/CrCl2 1/3) está de acuerdo con la propuesta de una doble metalación de 2 enlaces C-Cl lo que daría lugar a un intermedio aniónico 18 y otro radicalario 19 (Esquema 2.28). Por esta razón, la generación de una especie gem-dicromada, a partir del CCl4, quedaría descartada.143 Además, cuando se utilizaron menores cantidades de CrCl2 el proceso de ciclopropanación no fue completo. La generación de un intermedio radical podría estar de acuerdo con la 143 Estas especies gem-dimetalicas propuestas explican otros procesos de ciclopropanación promovidos por CrCl2; ver referencia 51.


116

presencia de un 40% de cinamamida de partida cuando la ciclopropanación se llevó a cabo en presencia de AIBN.

La necesidad de la coordinación entre el CrIII y el átomo de oxígeno de la amida estaría de acuerdo con la ausencia de ciclopropanación que se observó cuando este mismo proceso se llevó a cabo en ésteres α,β-insaturados. Todos las pruebas que se llevaron a cabo para elucidar el mecanismo sirvieron como apoyo experimental para la propuesta mecanística realizada, a excepción de la configuración relativa del enlace C-Cl obtenido para el caso de las E-cinamamidas disustituidas. En este caso los efectos estereoelectrónicos podrían controlar el proceso e incluso impedir el proceso de ciclopropanación tal y como se observó en el caso de la p-nitrocinamamida (Tabla 2.4, entrada 6) donde se recuperó el material de partida inalterado.

2.2.4.- Resumen y conclusiones

Un resumen de lo expuesto a lo largo de este segundo capítulo se muestra gráficamente en los Esquemas 2.30-31. Además cabe indicar a modo de conclusiones que:

a) Se ha desarrollado una nueva metodología que permite obtener de manera sencilla y general 2-clorociclopropanocarboxamidas empleando CrCl2.

b) Se ha puesto a punto la preparación de dibromuro de cromo y se ha empleado en la síntesis de 2-bromociclopropanocarboxamidas.

c) La halociclopropanación (X = Cl, Br) tuvo lugar de manera estereoespecífica, quimioselectiva, con elevada estereoselectividad y con buenos rendimientos.

d) Se ha propuesto un mecanismo para explicar el curso estereoquímico en la síntesis de halociclopropanos.

Capítulo 2

117

e) Se han demostrado algunas de las aplicaciones sintéticas de los productos sintetizados. Así, las clorociclopropanocarboxamidas se han transformado en clorociclopropilcetonas y clorociclopropilaminas con buenos rendimientos y de forma diastereopura.


Ph

CON

12c

Cl

-78ºC, THF

O R5Li

Ph

COR5

Cl

Ph

CONEt2

12a

Cl

LiAlH4

, THFPh

Cl

NEt2

13

14

Esquema 2.31: Resumen II

CAPÍTULO 3 SÍ%TESIS ESTEREOSELECTIVA DE

YODOCICLOPROPA%OCARBOXAMIDAS

EMPLEA%DO CrCl2 E% CA%TIDADES

CATALÍTICAS

Capítulo 3

121

Introducción En el Capítulo 2 se ha abordado la síntesis de cloro- y

bromociclopropanos a partir de amidas α,β-insaturadas utilizando como agente de metalación CrCl2 o CrBr2 respectivamente. El siguiente objetivo que nos planteamos fue poner a punto la síntesis de yodociclopropanos empleando una metodología similar a la puesta a punto en el Capítulo 2 de esta Memoria.

Así, en el presente capítulo, se describe un proceso catalítico de Cr (II) para llevar a cabo la yodociclopropanación de amidas α,β-insaturadas.

En primer lugar, se efectuará una revisión de los antecedentes bibliográficos existentes relacionados con la síntesis de yodociclopropanos.

En segundo lugar, se expondrán los resultados obtenidos y se propondrá un mecanismo que explique los resultados experimentales encontrados.

Capítulo 3

123


3.1.1.- Síntesis de yodociclopropanos

Los yodociclopropanos son precursores muy versátiles para acceder a multitud de unidades ciclopropánicas altamente funcionalizadas.144 Existen muy pocos métodos en la literatura que permiten obtener estos compuestos. Uno de los más empleados es la yodociclopropanación de olefinas empleando yodocarbenos o yodocarbenoides.145

Así, se encuentra recogido en la literatura que la fotólisis de yodoformo en presencia de cis- o trans-2-buteno conduce a 2,3-dimetil-1-yodociclopropano de forma estereoespecífica.145b

144 Martin, S. F.; Dwyer, M. P. Tetrahedron Lett. 1998, 128, 1521. 145 a) Marolewski, T.; Yang, N. C. Chem. Commun. 1967, 1225. b) Yang, N.C.; Marolewski, T. A. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5645. c) Magid, R. M.; Wilson, S. E.; Welch, J. G. Tetrahedron

Lett. 1969, 4921.


124

Esquema 3.1: Fotólisis de yodoformo en presencia de 2-buteno

En 1971, Nishimura y Furukawa describieron la formación de trazas de 7-yodonorcaranos a partir de ciclohexeno por reacción de dietilcinc y yodoformo en medio orgánico.113

Esquema 3.2: Síntesis de yodociclopropanos mediante la reacción de Simmon-Smith

La ciclopropanación de yoduros vinilicos en condiciones Simmons-Smith,146 empleando CH2I2/Zn(Cu),147 fue descrita en presencia de un baño de ultrasonidos.148 Este proceso condujo de manera eficiente a los correspondientes yodociclopropanos, sin embargo el rendimiento fue bajo.

Esquema 3.3: Ciclopropanación de yoduros vinílicos en condiciones Simmons-Smith

146 Simmons, H. E.; Cairns, T. L.; Vladuchick, S. A.; Hoiness, C. M. Org. React. 1972, 20, 1. 147 Moss, R. A.;Wilk, B.; Krogh-Jespersen, K.; Westbrook, J. D.; J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6729. 148 Repic, O.; Vogt, S. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2729.

Capítulo 3

125

Más recientemente, estudios de Denmark y colaboradores149 revelaron que el reactivo derivado del Et2Zn/CH2ICl es notablemente más reactivo que el obtenido a partir del CH2I2. Esta reacción condujo a los correspondientes yodociclopropanos con buenos rendimientos.150

Esquema 3.4: Ciclopropanación de yodoalquenos

Como principal inconveniente de esta metodología se puede decir que no siempre es fácil disponer del correspondiente yoduro vinílico.

La mayor limitación de la reacción de ciclopropanación Simmons-Smith es la falta de métodos eficientes para transferir carbenoides funcionalizados con alta estereoselectividad. Esto, unido al interés por desarrollar nuevos métodos enantioselectivos para llevar a cabo la síntesis de ciclopropanos funcionalizados utilizando carbenoides de Zn, hizo que recientemente varios grupos se interesaran en este objetivo.

Para solventar ese problema se comenzó por explorar el uso de CHI3 en lugar de CH2I2 en el paso clave de la ciclopropanación. Este reactivo ya había sido previamente utilizado en la síntesis de ciclopropanos funcionalizados con yodo151 y en la generación de carbenoides de dicinc.152 Sin embargo, tras llevar a cabo la reacción empleando el carbenoide generado a partir de Et2Zn/CHI3 no se obtuvieron los resultados esperados y se apostó por un carbenoide con grupos electrón-atractores lo que podría aumentar su reactividad. Así, se puso a punto el primer proceso de halociclopropanación diastereoselectivo.153 De esta manera

149 a) Denmark, S. E., Edwards, J. P. J. Org. Chem. 1991, 56, 6974. b) Denmark, S. E., Edwards, J. P.; Wilson, S. R. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2592. 150 Piers, E.; Coish, P. D. Synthesis 1995, 47. 151 Miyano, S.; Hashimoto, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1974, 47, 1500. 152 a) Fournier, J. F.; Charette, A. B. Eur. J. Org. Chem. 2004, 1401. b) Charette, A. B.; Gagnon, A.; Fournier, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 386. 153 Walsh, P. J.; Kim, H. Y.; Lurain, A. E.; García-García, P.; Carroll, P. J. J. Am. Chem. Soc.

2005, 127, 13138.


126

se desarrollaron dos metodologías sintéticas para obtener derivados yodociclopropánicos. La primera de ellas fue iniciada por la adición catalítica asimétrica de un reactivo de dialquilcinc a un aldehído α,β-insaturado. El alcóxido alílico resultante fue posteriomente tratado con un nuevo carbenoide de cinc (CF3CH2OZnCHI2), para formar el yodociclopropano.

Esquema 3.5: Síntesis de yodociclopropanos a partir de aldehídos α,β-insaturados

Otra metodología complementaria a la mostrada en el Esquema 3.5 implica la formación de un alcóxido intermedio a través de un proceso de adición de un reactivo vinílico a aldehídos. Así, la hidroboración de un alquino terminal, la transmetalación del organoborano generado empleando dietilcinc y la posterior adición del compuesto organocínquico a un aldehído, condujo a un alcóxido de cinc alílico que tras su reacción con Zn(CHI2)2, generó el anillo yodociclopropánico con rendimientos moderados y buena estereoselección. 154

Esquema 3.6: Síntesis de yodociclopropanos a partir de alquinos

Charette y colaboradores,155 desarrollaron una metodología que implica la utilización de un carbenoide gem-dimetalado.152b Esta especie gem-dimetalada

154 Walsh, P. J.; Kim, H. Y.; Salvi, L.; Carroll, P. J. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 954. 155 a) Charette, A. B.; Fournier, J. F.; Mathieu, S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127,13140. b) Charette, A. B.; Fournier, J. F. Eur. J. Org. Chem. 2004, 1401.

Capítulo 3

127

fue generada a partir de CHI3 y Et2Zn.113,151 Empleando este carbenoide se llevó a cabo su reacción con un alqueno para conducir al correspondiente ciclopropano organocínquico. Este intermedio organometálico fue tratado con diversos electrófilos lo que condujo a anillos ciclopropánicos funcionalizados. Cuando se empleó yodo como electrófilo, fue posible aislar los correspondientes yodociclopropanos con buenos rendimientos.

Esquema 3.7: Síntesis de yodociclopropanos empleando un carbenoide gem-

dimetalado

Por otro lado, cabe mencionar que también se ha llevado a cabo la síntesis enantioselectiva de yodociclopropanos utilizando la metodología Simmons-Smith en la que se utiliza CHI3 y Et2Zn para generar el carbenoide de Zn.156 Así, empleando como productos de partida alcoholes alílicos, en presencia del dioxaborolano A, se pudieron aislar yodociclopropanos de forma enantioselectiva y con buenas o moderadas diastereoselectividades (Esquema 3.8).

156 Charette, A. B.; Beaulieu, L.-P. B.; Zimmer, L. E. Chem. Eur. J. 2009, 15, 11829.


128

Esquema 3.8: Síntesis de yodociclopropanos a partir de alcoholes alílicos

Como ya se había descrito en los Antecedentes Bibliográficos referentes a la síntesis de bromociclopropanos, la utilización de derivados halogenados del diazoacetato de etilo en presencia de olefinas y de un catalizador de Rh(II),130 permitió acceder a los correspondientes halociclopropanos. Así, después de poner a punto de manera eficiente la síntesis de análogos del diazoacetato de etilo halogenados, se utilizaron estos compuestos en la ciclopropanación de alquenos. Como se puede ver en el Esquema 3.9 se llevó a cabo la yodociclopropanación del estireno empleando yododiazoacetato de etilo de forma eficiente y con buenos rendimientos.

Esquema 3.9: Ciclopropanación utilizando un catalizador de Rh (II)

Otra metodología también discutida anteriormente es aquella en la que se llevó a cabo una síntesis estereoselectiva de halociclopropanos (X = Br, I) mediante la halogenación de un reactivo ciclopropilindio.131 Así, la alilindación de un ciclopropeno con sesquiyoduro de alilindio en THF generó, de forma regio- y estereoselectiva, un reactivo ciclopropilindio intermedio que tras un

Capítulo 3

129

proceso de yodación con 5-yodosuccinimida condujo a los correspondientes anillos yodociclopropánicos.

Esquema 3.10: Síntesis de yodociclopropanos por halogenación de ciclopropilindio

Un proceso similar al mostrado en el Esquema 3.10 fue utilizado por Fox y colaboradores para sintetizar ciclopropanos altamente sustituidos.157 Así, tras la adición de reactivos de Grignard a ciclopropenos fue posible generar especies con alta regio- y diastereoselectividad. Estas especies intermedias son capaces de reaccionar con una gran variedad de electrófilos para dar lugar a ciclopropanos funcionalizados. Así, cuando se utilizó I2 como electrófilo se obtuvieron anillos yodociclopropánicos con buenos rendimientos y estereoselectividades.

Esquema 3.11: Carbometalación con reactivos del Grignard y captura con electrófilos

Finalmente, como se recordará, en el apartado 3 de la sección Antecedentes Generales se había comentado un proceso para la síntesis de yodociclopropanos. 9d En este proceso, desarrollado por Takai y colaboradores, se hace uso de yodoformo, olefinas terminales y dicloruro de cromo para

157 a) Fox, J. M.; Yan, N.; Liu, X. J. Org. Chem. 2008, 73, 563. b) Fox, J. M.; Liu, X. J. Am.

Chem. Soc. 2006, 128, 5600. c) Fox, J. M.; Liao, L.-a J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14322.


130

obtener los yodociclopropanos deseados. En presencia de TEEDA la reacción transcurre con elevada diastereoselección.

Esquema 3.12: Yodociclopropanación utilizando CrCl2

Capítulo 3

131


3.2.1.- Síntesis de yodociclopropanocarboxamidas158

Al iniciar el trabajo descrito en este capítulo, el objetivo fue emplear un proceso análogo al expuesto en el Capítulo 2 para llevar a cabo la preparación de yodociclopropanos. Inicialmente se llevó a cabo la yodociclopropanación, empleando como amida de partida la 5,5-dietil-3-fenilprop-2-enamida 1c como sustrato modelo, CrCl2 como agente de metalación y CHI3 como precursor del carbenoide. Tras probar diversas condiciones de reacción, en la mayoría de los casos se aisló una mezcla de diastereoisómeros del producto de yodociclopropanación I además de la ciclopropanamida II (Esquema 3.13).

158 Concellón, J. M.; Rodríguez-Solla, H.; Blanco, E. G.; García-Granda, S.; Díaz, M. R. Adv.

Synth. Catal. 2011, 353, 49.


132

Esquema 3.13: Estudios iniciales I

Estos resultados indeseables pueden ser explicados, asumiendo que tras la yodociclopropanación, la reacción del exceso de CrCl2 con la yodociclopropanamida podría generar un intermedio organocromado, que tras hidrólisis daría lugar a la ciclopropanamida II.

Teniendo en cuenta los buenos resultados obtenidos empleando tetracloruro o tetrabromuro de carbono en la síntesis de cloro o bromo ciclopropanocarboxamidas,132 respectivamente, se probó el proceso de yodociclopropanación utilizando tetrayoduro de carbono. Sin embargo, cuando la reacción se ensayó en las mismas condiciones anteriormente descritas pero emplando CI4 como precursor del carbenoide, el proceso no tuvo lugar aislándose el producto de partida inalterado (Esquema 3.14).

Esquema 3.14: Estudios iniciales II

Estos precedentes nos hicieron plantearnos la posibilidad de desarrollar un método de yodociclopropanación de amidas α,β-insaturadas empleando cantidades catalíticas de CrCl2 en lugar de cantidades estequiométricas con objeto de disminuir el exceso de CrCl2 presente en el medio de reacción y minimizar así la obtención de los productos II. Además, este hecho podría solucionar el inconveniente del precio, relativamente alto, del CrCl2.

159

Para llevar a cabo transformaciones catalíticas con CrCl2 es necesario encontrar un sistema redox que sea capaz de reducir el Cr(III), generado en el

159 Catálogo Merck (2011): 1 mmol CrCl2 2.50 €

Capítulo 3

133

medio de reacción, a la especie de Cr(II). En este sentido, se probaron diversos metales que habían sido utilizados como regenerador del Cr(II) previamente en otros grupos de investigación. En primer lugar se llevó a cabo la reducción del Cr(III) utilizando cantidades estequiométricas de Mn y Me3SiCl siguiendo el protocolo desarrollado por Fürstner para la reacción de Nozaki-Hiyama9c,160 y empleado, a su vez, por Takai en la síntesis catalítica de (E)-1-alqueniltrimetilsilanos.161 Con este sistema catalítico no se obtuvieron los resultados deseados ya que en todos los casos se obtuvieron mezclas de productos. Por ello, y dado que también se encontró descrito en la literatura la utilización de Zn160,162 y Fe163 en procesos catalíticos con CrCl2 decidimos utilizar estos metales para llevar a cabo nuestro propósito. Tras probar ambos metales, los mejores resultados se obtuvieron empleando Fe como agente de reducción. Además resultó ser un agente reductor muy conveniente dado su disponibilidad comercial, su bajo precio y la ausencia de toxicidad de sus sales.

En la Tabla 3.1, se encuentra recogido un resumen de las pruebas realizadas empleando, una vez más, la amida α,β-insaturada 1c como sustrato modelo. Así, se llevó a cabo el proceso de yodociclopropanación empleando yodoformo como precursor del carbenoide, y se variaron las cantidades de Fe, y yodoformo manteniendo fijos 0.42 equivalentes de CrCl2. A la vista de los resultados obtenidos se puede concluir con que los mejores resultados fueron obtenidos tras la sonicacion164 de 1c con 1.2 equiv.de CHI3, 0.42 equiv. de CrCl2 y 10 equiv. de Fe durante 5h de reacción (Tabla 3.1, entrada 5).

160 Fürstner, A.; Shi, N. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2533. 161 Takai, K.; Hikasa, S.; Ichiguchi, T.; Sumino, N. Synlett 1999, 11, 1769. 162 a) Fürstner, A.; Hupperts, A. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 4468. b) Boland, W.; Svatos, A. Synlett 1998, 549. 163 Chai, K. Y. Bull. Korean Chem. Soc. 1999, 20, 101. 164 Se empleó como fuente de ultrasonidos un aparato Bandelin Sonopuls Ultrasonic Homogenizers HD 3200 operando durante 5h al 55% de su Wefec. máxima. Se ha utilizado un sonotrodo de titanio de 6 mm de diámetro para la sonicación (referencia KE 76).


134

Tabla 3.1: Estudios iniciales III

Entrada CHI3 a CrCl2

a Fe a T[ºC]/t b 21a/II/1 c

1 1.2 0.42 10 55/16 h 2/1/1

2 1.2 0.42 10 reflujo/16 h 4/2/1

3 3.0 0.42 10 55/16 h 2/1/1

4 1.2 0.42 5 55/16 h 2/1/4

5 1.2 0.42 10 sonicación/5 h 3/1/-

a Equivalentes del reactivo. b Tiempo de reacción. c Relación de compuestos determinada por 1H RMN (300 MHz).

Con objeto de llevar a cabo la generalización del proceso, se aplicaron estas mismas condiciones experimentales a distintas amidas α,β-insaturadas. Así, sobre una suspensión de CrCl2 (0.42 mmol, 0.42 equiv.) y Fe en polvo (10 mmol, 10 equiv.) en THF se añadió una disolución de la correspondiente amida 1 (1 mmol, 1 equiv.) y a continuación CHI3 (1.2 mmol, 1.2 equiv.). Después de sonicar la mezcla de reacción durante 5 h se hidroliza dando lugar a los yodociclopropanos 21 tras purificación mediante columna cromatográfica (Tabla 3.2).

Capítulo 3

135

Tabla 3.2: Síntesis de yodociclopropanocarboxamidas 21


Rto [%]a

1 21a Ph H Et 90/10 69

2 21b H Ph Et 80/20 67

3 21c Ph H i-Pr 80/20 61

4 21d Ph H b 80/20 71

5 21e p-MeOC6H4 H

Et 75/25 70

6 21f o-MeOC6H4 H

Et 71/29 68

7 21g p-CF3C6H4 H

Et 75/25 66

8 21h o-CF3C6H4 H

Et 70/30 67

9 21i p-FC6H4 H

Et 75/25 63

10 21j m-HOC6H4 H

Et 75/25 62

11 21k Ph Et Et 81/15 73

12 21l p-NO2C6H4 H Et - c

a Rendimientos después de la purificación mediente columna cromatográfica. b Amida derivada de la morfolina. c No se observó reacción y el material de partida se recuperó inalterado.


136

Tras el análisis de resultados recogidos en la Tabla 3.2 se puede destacar que:

a. Todas las reacciones de yodociclopropanación tuvieron lugar con rendimientos de moderados a buenos (rto. 62-73%) y buena o alta estereoselectividad (relación de diastereoisómeros comprendida entre 70/30 a 90/10).

b. La reacción resultó ser general para amidas α,β-insaturadas aromáticas, y no se apreciaron diferencias significativas por la presencia de distintos sustituyentes en el anillo aromático, a excepción de la entrada 12 en donde se recuperó el producto de partida inalterado.

Cuando la reacción se llevó a cabo empleando amidas α,β-insaturadas alifáticas, se aisló mayoritariamente la correspondiente ciclopropanocarboxamida y una pequeña cantidad del yodociclopropano 21 deseado. No se observó aumento de la cantidad de los productos 21 al aumentar el tiempo de reacción.

La relación de diastereoisómeros (rd) de los productos 21 fue determinada mediante el análisis de los crudos de reacción por cromatografía de gases, empleando como detector un espectrómetro de masas (GC-MS), y/o por resonancia magnética nuclear de protón (300 MHz). Esta rd se debe evaluar teniendo en cuenta que en las yodociclopropanocarboxamidas obtenidas 21 existen tres centros estereogénicos y que uno de ellos ha sido generado en el proceso de yodociclopropanación.

La estructura y la configuración relativa del anillo ciclopropánico fue asignada por análisis de las constantes de acoplamientos medidas en los espectros de 1H-RMN o por experimentos NOE de los compuestos 21a, 21b, 21d-e, 21h, 21j, 21k. Además las estructuras de las yodociclopropanamidas 21b y 21d obtenidas fueron corroboradas mediante el análisis por difracción de Rayos X de monocristal.165 Los resultados de ambas determinaciones estructurales realizadas mediante Rayos X y experimentos NOE fueron 165 CCDC 780481 (21b) y CCDC 780482 (21d) contiene la información cristalográfica adicional para estos compuestos. Esta información es de libre acceso via: ver referencia 101.

Capítulo 3

137

concluyentes, tal y como se muestra en las Figuras 3.1 y 3.2. La asignación del resto de compuestos 21 se llevó a cabo por analogía.

21b

O

NEt2

I

H

HH

.

Figura 3.1: Estructura de Rayo X y 5OE’s observados para el compuesto 21b

Figura 3.2: Estructura de Rayo X y 5OE’s observados para el compuesto 21d


138

Es importante destacar que la configuración relativa del doble enlace de las amidas de partida se conservó durante el proceso de yodociclopropanación. Este hecho se comprobó llevando a cabo la reacción con la cinamamida de configuración (Z) para así comparar el resultado con el obtenido a partir de la amida de configuración (E). Tras llevar a cabo la reacción con ambos diastereoisómeros no se observaron diferencias significativas y la posición relativa del grupo Ph y del grupo amida fueron las mismas tanto en las amidas de partida como en los yodociclopropanos finales. El nuevo centro estereogénico generado en este caso se obtiene con la misma configuración que para el caso de los cloro y bromociclopropanos descritos en el Capítulo 2. En todos los casos, el átomo de yodo adopta una disposición relativa trans con respecto al grupo amida (Esquema 3.15).

Esquema 3.15: Posición relativa del átomo de yodo

3.2.2.- Aplicaciones sintéticas

Las yodociclopropanamidas 21 obtenidas son productos de partida muy versátiles debido a su alta funcionalización. Para ilustrar este hecho se llevó a cabo la metalación del compuesto 21a con SmI2 en presencia de HMPA a -78ºC.166 Durante la reacción se genera un intermedio organosamárico que tras su adición a un aldehído dio lugar a los alcoholes 22a-b de forma estereoselectiva. La presencia de un sólo diastereoisómero fue establecida por

166 Nagano, T.; Motoyoshiya, J.; Kakehi, A.; Nishii, Y. Org. Lett. 2008, 10, 5453.

Capítulo 3

139

análisis de los crudos de reacción mediante CG-MS y/o por resonancia magnética nuclear de protón (300 MHz).

Esquema 3.16: Aplicaciones sintéticas del compuesto 21a

La configuración relativa de los compuestos 22 fue asignada por análisis de difracción de Rayos X de monocristal. Como no fue posible llevar a cabo la cristalización de los compuestos 22 se trató de derivatizar uno de los productos obtenidos. Así, se trató con cloruro de p-bromobenzoílo el compuesto 22a lo que dio lugar al éster 23 de manera cuantitativa (Esquema 3.17). La recristalización y análisis por difracción de Rayos X del éster 23167 permitió determinar la configuración de los compuestos 22 (ver Figura 3.3).

Esquema 3.17: Derivatización del compuesto 22a

167 CCDC 780482 contiene la información cristalográfica adicional para el compuesto 23. Esta información es de libre acceso via; ver referencia 101.


140

Figura 3.3: Estructura de Rayo X para el compuesto 23

3.2.3.- Propuestas mecanísticas

3.2.3.a Síntesis de yodociclopropanocarboxamidas 21

El proceso de yodociclopropanación se puede explicar asumiendo la formación inicial de un carbenoide de Cr(III) 24 tras la reacción de 2 equivalentes de CrCl2 con 1 equivalente de CHI3. Este anión reaccionaría con la amida α,β-insaturada, a través de un mecanismo similar al propuesto por Houk para la adición de carbenoides a olefinas,105 para dar lugar al correspondiente yodociclopropano 21.

Capítulo 3

141


En este sentido, proponemos un modelo de estado de transición representado en el esquema 3.18 como A en donde la formación del nuevo centro estereogénico con total o alta estereoselectividad puede ser explicada de manera análoga a la descrita en el Capítulo 1 (sección 1.2.3.e) para la sililciclopropanación de amidas α,β-insaturadas de naturaleza aromática. Así, el átomo de yodo ocuparía una posición relativa trans con respecto a la función amida. Esta configuración relativa está de acuerdo con la observada en los procesos anteriores descritos en nuestro grupo de investigación para el caso de la cloro- y la bromociclopropanación.132

Una vez generados los compuestos 21, las especies de Cr(III) son reducidas por acción del Fe(0) para dar lugar nuevamente a especies de Cr(II) que se reincorporarían al ciclo catalítico.

Con objeto de descartar que la reacción tuviera lugar promovida por Fe en lugar de CrCl2, se llevó a cabo una “prueba en blanco”. Así, tras realizar este proceso en ausencia de CrCl2, la yodociclopropanación no tuvo lugar y se aisló


142

la amida 1c inalterada. Este hecho experimental constató que el proceso tuvo lugar catalizado por las sales de Cr(II).

3.2.3.b Síntesis de alcoholes 22

Los resultados observados y la estereoquímica de los productos 22 puede ser explicada asumiendo la transferencia de un electrón por parte de un equivalente de SmI2 al compuesto 21a. En consecuencia, se generaría un radical 25 que al presentar una hibridación sp2 presentaría una geometría planar. La cesión de un segundo electrón por parte de otro equivalente de SmI2 conduciría a la especie 26 en donde el Sm (III) se sitúa en una disposición relativa cis con respecto al grupo carboxamida. Este hecho se explica asumiendo la coordinación del átomo de Sm (III) al oxígeno del grupo amida en su forma zwiteriónica debido a la elevada oxofília que presentan las especies de Sm (III).168 Este intermedio organosamárico 26 reaccionaría con el correspondiente aldehído, que se adicionaría por esta misma cara,169 para generar los compuestos finales 22.


La configuración relativa del nuevo centro estereogénico generado tras la adición de la especie organosamárica 26 al aldehído, podría, a su vez, explicarse, asumiendo que la aproximación del aldehído tiene lugar como se muestra en la figura B (debido a la coordinación del átomo de Sm (III) al

168 Molander, G. A. Org. React, 1995, 46, 511. 169 a) Davies, S. G.; Rodríguez-Solla, H.; Tamayo, J. A.; Garner, A. C.; Smith, A. D. Chem.

Commun. 2004, 2502. b) Davies, S. G.; Rodríguez-Solla, H.; Tamayo, J. A.; Cowley, A. R.; Concellón, C.; Garner, A. C.; Parkes, A. L.; Smith, A. D. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1435.

Capítulo 3

143

oxígeno del aldehído). De esta forma, el grupo R adopta una posición en la que se minimizan interacciones estéricas dentro del entorno molecular, conduciendo al alcoholato C, que tras su hidrólisis, daría lugar a los compuestos 22.



Como resumen y conclusión de lo descrito en este capítulo se puede indicar que:

a) Se ha desarrollado un nuevo proceso de yodociclopropanación que permiten acceder de forma eficiente a una amplia variedad de yodociclopropanocarboxamidas, en condiciones suaves de reacción, y promovida por cantidades catalíticas de CrCl2.

b) Se ha demostrado la importancia sintética de los nuevos compuestos generados llevando a cabo la funcionalización del enlace C-I mediante su metalación con una mezcla de SmI2/HMPA y posterior adición del compuesto organosamárico generado a aldehídos.

c) Se ha propuesto un ciclo catalítico que explica la reacción de yodociclopropanación así como la estereoquímica de los productos obtenidos.


144


Esquema 3.21: Resumen II

CAPÍTULO 4 SÍ%TESIS ESTEREOSELECTIVA DE ÉSTERES Y

AMIDAS (E)-α,βα,βα,βα,β-I%SATURADOS DERIVADOS DE

CARBOHIDRATOS

Capítulo 4

147

Introducción En este último capítulo se encuentra recogida la síntesis de ésteres y

amidas α,β-insaturados derivados de una variedad de azúcares. El proceso sintético que se describe se basa en una reacción secuencial de adición tipo aldólico/β-eliminación promovida por CrCl2.

Inicialmente se revisarán de forma general y resumida las metodologías sintéticas recogidas en la literatura que permiten acceder a ésteres o amidas α,β-insaturados a través de un proceso secuencial de adición/β-eliminación.

En segundo lugar, se expondrán los resultados obtenidos para lo cual se ha dividido su presentación en dos partes. En la primera de ellas, se detallarán los resultados obtenidos en la metodología puesta a punto para sintetizar ésteres (E)-α,β-insaturados. En segundo lugar, se aplicará esta metodología a la síntesis de amidas (E)-α,β-insaturadas.

Capítulo 4

149


4.1.1.- Síntesis de ésteres α,βα,βα,βα,β-insaturados

La formación diastereoselectiva de dobles enlaces C-C es un reto de permanente actualidad en química orgánica sintética.170 Dentro de este campo, la síntesis de ésteres α,β-insaturados ha sido muy estudiada debido a las aplicaciones sintéticas que poseen estos compuestos. Prueba de ello es la cantidad de estrategias descritas en la bibliografía que permiten acceder a ésteres α,β-insaturados. Dentro de los métodos más importantes se encuentran la reacción de Wittig,171 la reacción de Hörner-Wadsworth-Emmons,172 la 170 a) Rayner, C. M. in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Vol. 1, 1995, 673. b) Hen, Y. Acc. Chem. Rev. 1998, 9, 584. c) Concellón, J. M.; Rodríguez-Solla, H. Chem.

Soc. Rev. 2004, 33, 599. 171 a) Wittig, G.; Geissler, G. Liebigs Ann. Chem. 1953, 580, 44. b) Wittig, G.; Schöllkopf, U. Chem. Ber. 1954, 87, 1318. c) Still, W.; Gennari, C. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4405. d) Patil, V. J.; Mävers, U. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1281.


150

reacción de Heck173 y la olefinación de Peterson.174 Sin embargo, en la mayoría de estos métodos, no es posible controlar totalmente la estereoquímica del nuevo doble enlace formado. Por ello en los últimos años, se han desarrollado otros métodos alternativos para preparar ésteres α,β-insaturados tales como: la reacción de sulfinación-deshidrosulfinación,175 la hidroxilación de alquinos176 o la metátesis de olefinas.177

4.1.1.a.- Síntesis de ésteres α,βα,βα,βα,β-insaturados promovida por SmI2

La mayoría de los métodos descritos para sintetizar ésteres α,β-insaturados, presentan como principal problema la falta de estereoselectividad en la formación del doble enlace C-C o que sólo son adecuados para preparar, en la mayoría de los casos, ésteres insaturados con el enlace olefínico mono- o disustituido. Con la intención de desarrollar una metodología general de síntesis de ésteres insaturados, en los últimos años, nuestro grupo de investigación ha descrito varias metodologías simples y rápidas, promovidas por SmI2, para

172 a) Boutagy, J.; Thomas, R. Chem. Rev. 1974, 74, 87. b) Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. Chem.

Rev. 1989, 89, 863. 173 a) Heck, R. F. Acc. Chem. Res. 1979, 12, 146. b) Moreno-Mañas, M.; Pérez, M.; Pleixants, R. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7449. c) Barrett, F. B.; Chaytor, J. L.; Heska, M. E. A. Org. Lett.

2004, 6, 3641. d) Karimi, B.; Enders, D. Org. Lett. 2006, 8, 1237. e) Stefani, H. A.; Pena, J. M.; Gueogjian, K.; Petragnani, N.; Vaz, B. G.; Eberlin, M. N. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 5589. 174 a) Peterson, D. J. J. Org. Chem. 1968, 33, 780. b) Guevel, A. C.; Hart, D. J. J. Org. Chem.

1996, 61, 465. c) Zou, G.; Wang, Z.; Zhu, J.; Tang, J. Chem. Commun. 2003, 6, 2438. 175 a) Takinaga, R.; Miyashita, K.; Ono, N.; Kaji, A. Synthesis 1982, 131. b) Trost, B. M.; Parquette, J. R. J. Org. Chem. 1993, 58, 1579. 176 a) Perisamy, M.; Radhakrishnan, U.; Rameshkumar, C.; Brunet, J. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1623. b) Katrizky, A. R.; Feng, D.; Lang, H. J. Org. Chem. 1997, 62, 715. c) Zeitler, K. Org. Lett. 2006, 8, 637. d) Nishizawa, M.; Hirakawa, H.; Nakagawa, Y.; Yamamoto, H.; Namba, K.; Imagawa, H. Org. Lett. 2007, 9, 5577. 177 a) Choi, T.-L.; Lee, C. W.; Chatterjee, A. K.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10417. b) Grubbs, R. H. Tetrahedron 2004, 60, 7117. c) Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4490. d) Murelli, R. P.; Snapper, M. L. Org. Lett. 2007, 9, 1749.

Capítulo 4

151

sintetizar ésteres α,β-insaturados con elevada estereoselectividad a partir de α-halo-β-hidroxiésteres178 ο 2,3-epoxiésteres.179

Por otro lado, las reacciones secuenciales constituyen un método muy atractivo de síntesis debido a su enorme simplicidad. Por este motivo y con la intención de obviar la preparación de los productos de partida que en algunos casos puede resultar tediosa, nuestro grupo de investigación, también ha desarrollado una metodología secuencial de adición/eliminación promovida por SmI2 para sintetizar ésteres α,β-insaturados a partir de compuestos comerciales (Esquema 4.1).180

Esquema 4.1: Proceso secuencial de síntesis de ésteres α,β-insaturados

En todos los casos a los que se ha aplicado esta metodología, la relación E/Z resultó ser >98/2 y fue posible utilizar aldehídos tanto de naturaleza alifática como aromática. Además, al igual que ocurría en las síntesis por pasos, la reacción pudo llevarse a cabo tanto con ésteres de metilo como de tert-butilo sin que se viera afectada la diastereoselección con la que tuvo lugar este proceso.

4.1.1.b.- Síntesis de ésteres α,βα,βα,βα,β-insaturados promovida por CrCl2

Otro de los agentes de metalación que se puede emplear para llevar a cabo reacciones de β-eliminación, es el dicloruro de cromo. Así, cuando se hacen reaccionar diversos α-halo-β-hidroxiésteres con dicloruro de cromo es

178 a) Concellón, J. M.; Pérez-Andrés, J.; Rodríguez-Solla, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2773. b) Concellón, J. M.; Rodríguez-Solla, H.; Huerta, M.; Pérez-Andrés, J. Eur. J. Org. Chem. 2002, 1839. 179 Concellón, J. M.; Bardales, E. Org. Lett. 2002, 4, 189. 180 Concellón, J. M.; Concellón, C.; Méjica, C. J. Org. Chem. 2005, 70, 6111.


152

posible acceder a los correspondientes ésteres (E)-α,β-insaturados con buenos rendimientos y excesos diastereoisoméricos superiores al 98%.181

Con la intención de mejorar el método que se acaba de mencionar, se ha desarrollado también una metodología secuencial similar a la descrita en el Esquema 4.1. Como se puede observar en el Esquema 4.2, el proceso comienza con una primera etapa de adición de un enolato de cromo generado in situ (tras la reacción del dibromoacetato de etilo con dos equivalentes de CrCl2), al correspondiente aldehído dando lugar a un intermedio de cromo. Tras producirse una nueva metalación del enlace C-Br, este intermedio sufre un proceso de β-eliminación conduciendo, con elevada estereoselectividad, a los ésteres (E)-α,β-insaturados deseados.180

Esquema 4.2: Proceso secuencial promovido por CrCl2

Por otro lado, cuando se utilizó esta metodología empleando como sustratos de partida 5,5-dibencil o 5-Boc α-aminoaldehídos ópticamente activos fue posible acceder de manera totalmente diastereoselectiva a los correspondientes γ-aminoésteres α,β-insaturados con buenos rendimientos y sin observar racemización de su centro estereogénico.182

181 Concellón, J. M.; Rodríguez-Solla, H.; Méjica, C. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2977. 182 Concellón, J. M.; Méjica, C. Eur. J. Org. Chem. 2007, 5250.

Capítulo 4

153

Esquema 4.3: Síntesis de γ-aminoésteres α,β-insaturados

Es preciso mencionar que, cuando se emplearon α-aminoaldehídos con el grupo amino protegido con Boc, fue necesario que el aminoaldehído estuviera recién preparado, ya que su racemización tuvo lugar con gran facilidad, incluso a baja temperatura, con el transcurso del tiempo.

Falck y Mioskowski describieron, en 2003,183 la síntesis de ésteres (Z)-α-halo-α,β-insaturados (donde el halógeno pudo ser cloro, bromo y fluor) por reacción de los correspondientes trihaloacetatos con varios aldehídos a través de un proceso secuencial promovido por CrCl2. Esta reacción tuvo lugar con total estereoselectividad y altos rendimientos (Esquema 4.4).

Esquema 4.4: Síntesis de α-haloacrilatos mediante el empleo de CrCl2

Posteriormente, estos mismos autores pusieron a punto un proceso secuencial para la síntesis de α-haloacrilatos empleando Fe(0) como agente de metalación en lugar de CrCl2.

184 Utilizando esta metodología fue posible obtener ésteres (Z)-α-halo-α,β-insaturados con buenos rendimientos incluso partiendo de cetonas en lugar de aldehídos.

183 a) Barma, D. K.; Kundu, A.; Zhang, H.; Mioskowski, C.; Falck, J. R. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3218. b) Falck, J. R.; Bandyopadhyay, A.; Barma, D. K.; Shin, D.-S.; Kundu, A.; Krishna Kishore, R. V. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3039. 184 Falck, J. R.; Bejot, R.; Barma, D. K.; Bandyopadhyay, A.; Joseph, S.; Mioskowski, C. J. Org.

Chem. 2006, 71, 8178.


154

Otra ventaja que presentó este método fue la posibilidad de emplear un agente de metalación con un precio inferior al CrCl2 y la ausencia de toxicidad de las sales de hierro que se generan en el medio de reacción.

4.1.1.c.- Síntesis de ésteres α,βα,βα,βα,β-insaturados promovida por Mn Rieke

Otro de los agentes de metalación que se puede emplear para llevar a cabo reacciones secuenciales de adición/eliminación, es el manganeso Rieke (Mn*). Así, cuando se hizo reaccionar dicloroésteres con aldehídos en presencia de Mn* fue posible acceder a los correspondientes ésteres (E)-α,β-insaturados con buenos rendimientos y total estereoselectividad.185

OEt

O

Cl Mn*

OEt

O

Cl3 h,H

O

89%E/Z > 98/2

Esquema 4.5: Proceso secuencial promovido por Mn*

Nuevamente la reacción resultó ser general y también fue posible acceder a ésteres (Z)-α-halo-α,β-insaturados cuando se empleó como productos de partidas trihaloacetatos y aldehídos.186

Esquema 4.6: Proceso secuencial para la síntesis de α-haloésteres promovido por Mn*

185 Concellón, J. M.; Rodríguez-Solla, H.; Díaz, P.; Llavona, R. J. Org. Chem. 2007, 72, 4396. 186 Concellón, J. M.; Rodríguez-Solla, H.; Díaz, P. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 451.

Capítulo 4

155

4.1.2.- Síntesis de amidas α,βα,βα,βα,β-insaturadas

Las amidas α,β-insaturadas son una importante familia de compuestos debido a que se encuentran presentes en multitud de productos naturales.187 Asimismo, las amidas α,β-insaturadas son muy utilizadas como productos de partida para la obtención de un amplio número de productos de interés biológico.188

Sin embargo, cabe indicar que existen muy pocos ejemplos de síntesis de amidas α,β-insaturadas en comparación con los descritos para preparar ésteres α,β-insaturados. Dentro de los métodos más importantes se encuentran la reacción de Wittig-Hörner,189 la reacción de Peterson,190 o la utilización de acetilenos como productos de partida en la síntesis de amidas α,β-insaturadas.191

4.1.2.a.- Síntesis de amidas α,βα,βα,βα,β-insaturadas promovida por SmI2

Además de las metodologías mencionadas en el apartado anterior, nuestro grupo de investigación ha desarrollado dos metodologías simples y rápidas que permiten acceder a amidas α,β-insaturadas con total o muy elevada E-

187 a) Moses, J. E.; Baldwin, J. E.; Marquez, R.; Adlington, R. M.; Cowley, A. R. Org. Lett. 2002, 4, 3731. b) Davies, I. R.; Cheeseman, M.; Niyadurupola, G.; Bull, S. D. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5547. c) Takai, K.; Tezuka, M.; Ultimoto, K. J. Org. Chem. 1991, 56, 5980. 188 a) Takasu, K.; Nishida, N.; Tomimura, A.; Ihara, M. J. Org. Chem. 2005, 70, 3957. b) Wei, L.-L.; Hsung, R. P.; Sklenicka, H. M.; Gerasyuto, A. I. Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 1516. 189 a) Ando, K.; Nagaya, S.; Tarumi, Y. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 5689. b) Tay, M. K.; About-Jaudet, E.; Collignon, N.; Savignac, P. Tetrahedron Lett. 1989, 45, 4415. c) Feuillet, F. J. P.; Cheeseman, M.; Mahon, M. F.; Bull, S. D. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 2976. d) Schamer, D. J.; Helquist, P. Synthesis 2006, 3654. 190 a) Woodbury, R. P.; Rathke, M. W. J. Org. Chem. 1978, 43, 1947. b) Kojima, S.; Inai, H.; Hidaka, T.; Fukuzaki, T.; Ohkata, K. J. Org. Chem. 2002, 67, 4093. 191 a) Takai, K.; Tezuka, M.; Utimoto, K. J. Org. Chem. 1991, 56, 5980. b) Coperet, C.; Sugihara, T.; Negishi, E.-I. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1771. c) El Ali, B.; Tijani, J.; El-Ghanam, A. M. J.

Mol. Catal. A: Chem. 2002, 187, 17. d) El Ali, B.; Tijani, J. Appl. Organomet. Chem. 2003, 17, 921. e) Matteoli, U.; Scrivanti, A.; Beghetto, V. J. Mol. Catal. A: Chem. 2004, 213, 183. f) Uenoyama, Y.; Fukuyama, T.; Nobuta, O.; Matsubara, H.; Ryu, I. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1075. g) Li, Y.; Alper, H.; Yu, Z. Org. Lett. 2006, 8, 5199. h) Park, J. H.; Kim, S. Y.; Kim, S. M.; Chung, Y. K. Org. Lett. 2007, 9, 2465.


156

diastereoselectividad basadas en procesos de eliminación promovidas por SmI2, a partir de α-halo-β-hidroxiamidas192 o 2,3-epoxiamidas193 (Esquema 4.7). Ambos métodos, permiten preparar amidas α,β-insaturadas di-, tri- y tetrasustituidas tanto aromáticas como alifáticas. Hay que recordar que al aumentar el grado de sustitución del doble enlace C-C, es mayor la dificultad para que su formación tenga lugar de manera estereoselectiva.

Esquema 4.7: Síntesis de amidas (E)-α,β-insaturadas empleando SmI2

Por otro lado, es particularmente interesante este método cuando se emplean 2,3-epoxiamidas aromáticas trisustituidas. Así, con estos productos de partida fue posible obtener las amidas α,β-insaturadas con estereoquímica Z (Esquema 4.8).193

Esquema 4.8: Síntesis de amidas (Z)-α,β-insaturadas empleando SmI2

192 Concellón, J. M.; Pérez-Andrés, J. A.; Rodríguez-Solla, H. Chem. Eur. J. 2001, 7, 3062. 193 a) Concellón, J. M.; Bardales, E. J. Org. Chem. 2003, 68, 9492. b) Concellón, J. M.; Bardales, E. Eur. J. Org. Chem. 2004, 1523.

Capítulo 4

157

Más recientemente, nuestro grupo de investigación ha llevado a cabo la síntesis de amidas primarias sin proteger α,β-insaturadas a través de un proceso secuencial empleando SmI2 generado in situ a partir de una mezcla de Sm/CH2I2. De esta manera, cuando se hizo reaccionar una mezcla de dicloroacetamida con un aldehído en presencia de Sm metal y CH2I2 fue posible acceder a las amidas primarias α,β-insaturadas con buenos rendimientos y total E-estereoselectividad.194

NH2

O

Cl6 Sm/6 CH2I2

NH2

O

ClH

O

53%E/Z > 98/2

THF

Esquema 4.9: Proceso secuencial de amidas primarias promovido por SmI2

4.1.2.b.- Síntesis de amidas α,βα,βα,βα,β-insaturadas promovida por Mn*

Finalmente, nuestro grupo de investigación ha puesto a punto otro método que permite acceder a amidas (E)-α,β-insaturadas o amidas (Z)-α-halo-α,β-insaturadas de manera estereoselectiva a través de una reacción secuencial empleando dicloroamidas o trihaloamidas, diversos aldehídos como materiales de partida y Mn*.186,195 En todos los casos estudiados la estereoselección resultó ser total.

Esquema 4.10: Proceso secuencial promovido por Mn*

194 Concellón, J. M.; Rodríguez-Solla, H.; Concellón, C.; Simal, C.; Alvaredo, N. J. Org. Chem.

2010, 75, 3451. 195 Concellón, J. M.; Rodríguez-Solla, H.; Díaz, P.. J. Org. Chem. 2007, 72, 7974.

Capítulo 4

159


4.2.1.- Síntesis de ésteres y amidas α,βα,βα,βα,β-insaturados derivados de azúcares

Los ésteres y amidas α,β-insaturados derivados de carbohidratos son intermedios sintéticos de gran utilidad en química orgánica y han sido utilizados en la síntesis de ureas cíclicas C2-simétricas,196 iminoazucares,197 β-aminoácidos198 y productos naturales como tetronomycin,199 muricatacin200 o

196 Schreiner, E. P.; Pruckner, A. J. Org. Chem. 1997, 62, 5380. 197 Hori, K.; Hikage, N.; Inagaki, A.; Mori, S.; Nomura, K.; Yoshii, E. J. Org. Chem. 1992, 57, 2888. 198 Sharma, G. V. M.; Reddy, V.G.; Chanderand, A. S.; Reddy, K. R. Tetrahedron: Asymm. 2002, 13, 21. 199 Patil, N. T.; Tilekar, J. N.; Dhavale, D. D. J. Org. Chem. 2001, 66, 1065. 200 Popsavin, V.; Krstic, I.; Popsavin, M.; Sreco, B.; Benedekovic, G.; Kojic, V.; Bogdanovic, G. Tetrahedron 2006, 62, 11044.


160

callipetin.201 Como nuestro grupo de investigación ya poseía una amplia experiencia en la utilización de CrCl2 y en el desarrollo de procesos de síntesis de ésteres y amidas α,β-insaturadas decidimos aplicar nuestros conocimientos al desarrollo de una metodología que permitiera generar ésteres α,β-insaturados a partir de aldehídos derivados de azúcares.

4.2.1.a.- Síntesis de ésteres (E)-α,βα,βα,βα,β-insaturados

Los primeros estudios fueron dirigidos a la síntesis de ésteres α,β-insaturados empleando una metodología similar a la previamente puesta a punto en nuestro grupo de investigación.180 Así, inicialmente, utilizando estas condiciones se usó como sustrato modelo el (S)-gliceraldehído 26a y dicloroacetato de etilo. De esta forma tras llevar a reflujo de THF, 6 equivalentes de CrCl2, 1 equivalente de dicloroacetato de etilo y 1 equivalente del aldehído 26a, fue posible aislar tras 3h de reacción el correspondiente éster (E)-α,β-insaturado 28a con total estereoselectividad y un rendimento del 91%.

Esquema 4.11: Estudios iniciales

Esta misma reacción se llevó a cabo con un amplio número de aldehídos derivados de azúcares naturales 26. Así fue posible aislar los compuestos 28a-h con buenos rendimientos y total E-estereoselección.

201 Chandrasekhar, S.; Ramachandarand, T.; Rao, B. V. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2315.

Capítulo 4

161

Tabla 4.1: Síntesis de ésteres (E)-α,β-insaturados

Entrada 26a 28 R1 R2 R3 Rto [%]b

1 26a 28a

H Et 91

2 26b 28b

H Et 90

3 26c 28c

H Et 87

4 26b 28d

PhCH2 Et 71

5 26c 28e

PhCH2 Et 66

6 26c 28f

Me i-Pr 68

7 26d 28g

PhCH2 i-Pr 68

8 26e 28h

PhCH2

i-Pr 63

9 26f 28i

PhCH2 i-Pr 70

a Aldehído de partida. b Rendimiento del producto purificado y aislado.


162

La reacción tuvo lugar con éxito cuando se llevó a cabo con productos de partida 27 que conducirían a ésteres (E)-α,β-insaturados di- y trisustituidos (28a-c y 28d-i, respectivamente)

La estereoquímica E del doble enlace C-C de los ésteres α,β-insaturados disustituidos 28a-c fue asignada teniendo en cuenta el valor de la constante de acoplamiento entre los protones olefínicos, obteniéndose unos valores comprendidos entre 15.6 y 15.8 Hz. Estos valores se encuentran de acuerdo con los descritos en la bibliografía para constantes de acoplamiento trans de protones olefínicos pertenecientes a ésteres α,β-insaturados.202 En el caso de los ésteres disustituidos 28a y 28c, también se estableció su estereoquímica relativa comparando sus espectros de 1H-RMN y 13C-RMN con los descritos previamente en la bibliografía.203

La estereoquímica del doble enlace C-C del compuesto trisustituido 28f fue determinada mediante experimentos NOESY (Figura 4.1). Al llevar a cabo este experimento, se puso de manifiesto que la configuración relativa del doble enlace resultó ser la esperada, es decir E. La configuración relativa del doble enlace C-C del resto de los compuestos trisustituidos se asignó por analogía con el resultado anterior.

H O

OiPr

H

H

O

O

O

O 28f

H

Ph

H

Figura 4.1: Experimento 5OESY del compuestos 28f

202 Silverstein, R. M.; Bassler, G. C.; Morril, T. C. In Spectrometric Identification of Organic

Compounds; John Wiley and Sons: New York 1991; Chapter 4, Appendix F, p. 221. 203 a) 28a: Sudhakar, N.; Srinivasulu, G.; Rao, G. S.; Rao, B. V. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 2153. b) 28c: Huang, Z.-Z.; Ye, S.; Xia, W.; Yu, Y.-H.; Tang, Y. J. Org. Chem. 2002, 67, 3096.

Capítulo 4

163

La total E-estereoselección observada en todos los casos fue asignada tras el análisis de los crudos de reacción por cromatografía de gases, empleando como detector un espectrómetro de masas (GC-MS), y/o por resonancia magnética nuclear de protón (300 MHz).

Cabe destacar que tanto la selectividad del proceso como el rendimiento no se vió influenciado por el tamaño relativo del resto alcohólico de la función éster, así, a la vista de los resultados recogidos en la Tabla 4.2 cuando tuvo lugar la preparación de ésteres etílicos o isopropílicos la E-estereoselección también resultó ser >98/2.

4.2.1.b.- Síntesis de amidas (E)-α,βα,βα,βα,β-insaturadas

Teniendo en cuenta, el método expuesto previamente para sintetizar ésteres α,β-insaturados, decidimos extender la metodología a la síntesis de amidas α,β-insaturadas.

Iniciamos el trabajo empleando las mismas condiciones de reacción que se usaron para obtener los ésteres α,β-insaturados 28 (Esquema 4.11). Así, cuando se hicieron reaccionar 6 equivalentes de CrCl2 a reflujo de THF durante tres horas con el aldehído 26d y la 2,2-dicloroacetamida 29 en THF, se obtuvo la correspondiente amida α,β-insaturada 30a con buen rendimiento y total diastereoselección. En la Tabla 4.2 se recogen los resultados obtenidos en este proceso.


164

Tabla 4.2: Síntesis de amidas (E)-α,β-insaturados disutituidas

Entrada 26a 30 R1 Rto [%]b

1 26d 30a

62

2 26g 30b

68

3 26f 30c

63

4 26c 30d

67

a Aldehído de partida. b Rendimiento del producto purificado y aislado.

La estereoquímica del doble enlace C-C de las amidas α,β-insaturadas fue asignada teniendo en cuenta el valor de la constante de acoplamiento entre los protones olefínicos de los compuestos 30a-d, obteniéndose unos valores comprendidos entre 14.9 y 15.3 Hz. Estos valores se encuentran de acuerdo con los descritos en la bibliografía para constantes de acoplamiento trans de protones olefínicos pertenecientes a amidas α,β-insaturadas.202 Nuevamente la total estereoselección fue determinada mediante análisis de los crudos de reacción por cromatografía de gases, empleando como detector un espectrómetro de masas (GC-MS), y/o por resonancia magnética nuclear de protón (300 MHz).

Capítulo 4

165

Tanto en el caso de la síntesis de ésteres los 28 y amidas las 30 (E)- α,β-insaturadas, no se observó diferencia alguna en términos de rendimiento o estereoselección en función del tipo de azúcar empleado como sustrato de partida. Cabe destacar que en todos los casos la reacción secuencial de adición aldólico/β-eliminación transcurre con total ausencia de racemización y manteniendo la integridad de todos los centros estereogénicos.

4.2.2.- Propuesta mecanística

La formación de los ésteres 28 y las amidas 30 puede explicarse asumiendo un proceso secuencial de adición tipo aldólico/β-eliminación similar al mostrado en el Esquema 4.12. En primer lugar, la reacción de 2 equivalentes de CrCl2 con el correspondiente dicloroéster 27 o la dicloroamida 29, generaría un enolato de cromo 31, que tras reaccionar con el aldehído correspondiente daría lugar al α-halo-β-alcoxiéster o amida 32. La metalación del intermedio 32 con otros dos equivalentes de dicloruro de cromo generaría el anión-enolato 33 en el que el Cr (III) se coordinaría con el grupo alcoholato formando un ciclo de seis miembros 34. Esta coordinación favorece de forma considerable la reacción de β-eliminación puesto que mejora las cualidades como grupo saliente la función alcoholato. Un proceso de β-eliminación como el que se muestra en el intermedio cíclico 34 conduciría a los ésteres y amidas α,β-insaturados 28 y 30.


166

2 CrCl2X

OCrCl2

Cl

27 X = OR3

29 X = NR23

31

R1CHO 26

X

O

R1

Cl2CrO

32

X

O

R1

-eliminación

2 CrCl2

X

O

R2

Cl Cl R2R2 Cl

R2

3334

X

O

R1

Cl2CrOCrCl2

R2

X

O

R1

Cl2CrO

R2 CrCl2

28 X = OR3

30 X = NR23


La total estereoselectividad observada en el proceso de β-eliminación, puede explicarse considerando el enolato cíclico 34. Tentativamente, proponemos un estado de transición de tipo pseudosilla I (Esquema 4.13) donde el grupo R1 adopta una posición pseudoecuatorial. Como se puede observar en II (proyección de Newman a lo largo del enlace C2-C3) los grupos R1 y R2 adoptan una disposición relativa cis, que es la observada en los productos de reacción aislados. Aunque no se estudió si el proceso de adición del enolato del Cr(III) a los aldehídos 26 tenía lugar de forma estereoselectiva, en el caso de que se obtuviera una mezcla de diastereoisómeros pare el alcoholato 32, este modelo, también explicaría que la reacción haya tenido lugar con total diastereoselección. En este sentido, tras la metalación del intermedio 32, y formación del enolato cíclico 34, se generarían dos intermedios quelados que únicamente se diferencian en la configuración del carbono unido al grupo alcoholato. De esta forma, la eliminación se produciría a partir de la silla I y de su silla enantiómera. Ambas reacciones de eliminación, conducirían al mismo éster o amida α,β-insaturada 28 ó 30.

Capítulo 4

167

Esquema 4.13: Proyecciones de 5ewman para el intermedio 34


Un resumen de lo expuesto a lo largo de este cuarto capítulo se muestra gráficamente en el Esquema 4.14. Además cabe indicar como conclusiones que:

a) Se ha desarrollado una metodología general para acceder fácilmente a ésteres y amidas (E)-α,β-insaturados derivados de carbohidratos a través de una reacción secuencial de adición aldólica y β-eliminación promovida por dicloruro de cromo.

b) El proceso transcurre con total estereoselectividad y es de destacar que la reacción tiene lugar manteniendo la integridad de todos los centros estereogénicos en el aldehído derivado del azúcar de partida.

c) Se ha propuesto un mecanismo para explicar el curso estereoquímico de este proceso.


PARTE EXPERIME%TAL

Parte Experimental

171

GE%ERAL

A.- Condiciones de trabajo y disolventes

Todas las operaciones que implicaron la manipulación de compuestos organometálicos u otros sistemas sensibles a la humedad fueron realizadas en atmósfera inerte de nitrógeno (99.9999%), utilizando para transvasar sus disoluciones jeringas de vidrio o de plástico, indistintamente. Los aparatos de vidrio fueron secados y evacuados antes de ser utilizados en las reacciones realizadas en atmósfera inerte.

Las mezclas frigoríficas utilizadas para las reacciones a baja temperatura fueron preparadas utilizando nitrógeno líquido y acetona o dietiléter, en función de la temperatura de trabajo requerida.

Todos los disolventes fueron destilados con anterioridad a su utilización, y para las reacciones realizadas en atmósfera inerte fueron secados previamente de la siguiente manera:204

- Tetrahidrofurano y éter etílico: fueron secados haciéndolos refluir sobre sodio hilado bajo atmósfera inerte, y utilizando benzofenona como indicador, siendo destilados inmediatamente antes de ser utilizados.

- Diclorometano: fue secado haciéndolo refluir bajo atmósfera inerte sobre pentóxido de fósforo durante 24 horas. Posteriormente, fue destilado y almacenado bajo atmósfera inerte.

B.- Reactivos de partida

Algunos reactivos comerciales líquidos, tales como aldehídos, cetonas o aminas, fueron destilados antes de ser utilizados. Los restantes fueron adquiridos con la mejor calidad comercial posible y fueron utilizados sin posterior purificación.

204 Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F.; Perrin, D. R. en Purification of Laboratory Chemicals, Pergamon Press.

Parte Experimental

172

El dicloruro de cromo (marca MERCK) se manejó en todo momento en atmósfera inerte, empleando para su almacenaje y pesado, una caja seca.

El samario en polvo (-40 mallas, marca STREM) se guardó bajo nitrógeno, y se calentó a 150ºC, en vacío, antes de su utilización.

El metillitio fue adquirido comercialmente como complejo con bromuro de litio, en disolución 1.5 M en éter etílico.

El n-butillitio fue adquirido comercialmente en disolución 1.6 M en hexano.

C.- Cromatografía

Las purificaciones por cromatografía de columna fueron realizadas utilizando gel de sílice 60 de 230-400 mallas, como soporte.

La cromatografía de capa fina fue realizada usando placas de gel de sílice 60 con indicador F254, sobre soporte de aluminio, revelándose por exposición a luz UV o a una disolución de permanganato sódico en agua y posterior calentamiento.

No fue necesario destilar los disolventes empleados para cromatografía, debido a que fueron adquiridos con un elevado grado de pureza.

D.- Equipos y Técnicas analíticas

-Espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RM5)

Fueron utilizados los siguientes espectrómetros:, Bruker AC-300, Bruker DPX-300 y Bruker AMX-400.

Los valores de los desplazamientos químicos (δ) están expresados en partes por millón (ppm), empleando como referencia interna tetrametilsilano (TMS) para experimentos de 1H RMN y el disolvente deuterado utilizado para los de 13C RMN.

Los valores de las constantes de acoplamiento (J) se expresan en Hertzios (Hz) en todos los casos. Las abreviaturas utilizadas para indicar la multiplicidad

Parte Experimental

173

de las señales son las siguientes: (s) = singulete; (d) = doblete (t) = triplete; (c) = cuatriplete; (m) = multiplete.

Los excesos diastereoisoméricos se determinaron por integración de las señales de 1H RMN o bien mediante cromatografía de gases o líquidos, acoplada con un detector de masas.

-Espectrometría de masas

Fue empleado un espectrómetro Aguilent 5973N A, para obtener los espectros de baja resolución (MS), y un espectrómetro Finnigan-Mat 95-S, para los de alta resolución (HRMS).

En ambos casos, se llevaron a cabo mediante fragmentación por impacto electrónico (70 eV), bombardeo con átomos rápidos (FAB) e ionización química a atmósfera inerte (APCI) o por electrospray (ESI), introduciendo la muestra directamente o a través del cromatógrafo de gases.

-Espectrometría infrarroja (IR)

Fueron utilizados los espectrómetros Mattson 3000 FTIR y Perkin Elmer 1720-X FTIR. Se usaron muestras puras entre ventanas de NaCl. Sólo son suministradas las absorciones más características en cm-1.

-Rotación Específica

Las medidas de las rotaciones ópticas se realizaron en un polarímetro Perkin Elmer 241, con lámpara de sodio. La concentración de la muestra, se expresa en g/100 mL.

-Puntos de fusión (Pf)

Los puntos de fusión fueron realizados en un aparato Büchi-Tottoli.

-Análisis de Rayos X

Los datos esperimentales se midieron en un difractómetro Brucker-Nonius Kappa CCD con detector de área y tubo de Cu. Las estructuras se resolvieron por métodos directos usando el programa SHELXS97 y se refinaron

Parte Experimental

174

anisotrópicamente utilizando el programa SHELXS97. Los gráficos se realizaron mediante el programa EUCLID.

-Cromatografía líquida (HPLC)

Las cromatografías líquidas de alta presión (HPLC), se registraron en un cromatógrafo Shimazu LC-10 con un detector V-UV Diode-Array. En el caso de las medidas de los excesos enantioméricos mediante esta técnica, fueron usadas columnas de relleno quiral Chiracel OD-H (0.46 x 25 cm, Daicel Chem. Ind.) o bien Chiracel OD (0.46 x 15 cm, Daicel Chem. Ind.).

-Homogeneizador por ultrasonidos

Fue empleado como fuente de ultrasonidos un aparato Bandelin Sonopuls Ultrasonic Homogenizers HD3200 como el que se muestra en la imagen. El equipo está formado por la unidad de control y potencia y por el transductor por ultrasonidos (homogeneizador). El transductor por ultrasonidos está compuesto por un sonotrodo en aleación de titanio (6 mm Ø y 60 mm alto) (referencia KE 76).

Parte Experimental

175

CAPÍTULO 1

Preparación de amidas αααα,ββββ-insaturadas 1a-n

La síntesis de las amidas insaturadas 1a-n se llevó a cabo por adición (dependiendo del producto a preparar) de diisopropilamina, dietilamina o morfolina (10 mmol) en THF (6 mL), a los correspondientes cloruros de ácido (5 mmol) en THF (6 mL) bajo atmósfera inerte de nitrógeno y a 0ºC. Tras 20 minutos, la mezcla de reacción se hidroliza con agua, se separan ambas fases y la fase acuosa se extrae con CH2Cl2 (3 x 10 mL). A continuación la fase orgánica se lava repetidas veces con una disolución de HCl (1 M) primero (3 x 20 mL), con agua (20 mL) en segundo lugar, con una disolución saturada de NaHCO3 (3 x 20 mL) en tercer lugar, y finalmente con agua (20 mL). Tras secar la fase orgánica con sulfato de sodio y eliminar disolventes a presión reducida, se obtienen las amidas α,β-insaturadas 1a-n de forma prácticamente pura, lo que hace innecesaria su purificación posterior.

(E)-Undec-3-en-2-ona (5a)

Sólido blanco

C13H15NO2 (217.26 g/mol)

Rf 0.30 (hexano:AcOEt 1:1)

IR 3055, 2967, 1649 cm-1

Pf 93-94 ºC

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.47 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 7.30-7.13 (m, 5 H), 6.65

(d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.46 (s ancho, 8 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 164.9 (C), 142.4 (CH), 134.6 (C), 129.2 (CH), 128.3

(2 x CH), 127.2 (2 x CH), 116.2 (CH), 66.2 (2 x CH2), 45.6 (CH2), 41.9 (CH2)

EMBR (70 eV): m/z (%): 217 [M]+ (35), 131 (100), 103 (64), 77 (45)

EMAR (ESI+): Calculado para [C14H20NO2]+ [M++H]+ 218.1176, encontrado 218.1175

4-[(E)-3-Fenilprop-3-enoil]morfolina (1a)

Parte Experimental

176

(E)-4-Ciclohexilbut-3-en-2-ona (5b)

Aceite incoloro

C14H17NO2 (231.29 g/mol)

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.26 (m, 5 H), 6.53 (s, 1 H), 3.70-3.65 (m, 8 H),

2.10 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 172.3 (C), 135.6 (C), 132.3 (C), 130.0 (CH), 128.9 (2

x CH), 128.3 (2 x CH), 127.5 (CH), 66.8 (4 x CH2), 16, 1 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 231 [M]+ (60), 145 (100), 117 (75), 91 (14)

EMAR (70 eV): Calculado para C14H17NO2 231.1259, encontrado 231.1274

(E)-�,�-Dietil-2,5-dimetilhex-2-enamida (13s)

Sólido blanco

C13H17NO (203.38 g/mol)

Rf 0.26 (Hexano:AcOEt 3:1)

IR 2979, 1649, 1606, 1433 cm-1

Pf 74-76 ºC

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.59 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 7.41-7.39 (m, 2 H), 7.27-

7.21 (m, 3 H), 6.71 (dt, J = 15.3 Hz, 1 H), 3.40-3.31 (m, 4 H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3 H),

1.06 (t, J = 6.9 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 165.5 (C), 142.0 (CH), 135.2 (C), 129.2 (CH), 128.5

(2 x CH), 127.5 (2 x CH), 117.6 (CH), 42.1 (CH2), 40.8 (CH2), 14.9 (CH3), 13.0 (CH3)

EMAR (70 eV): Calculado para C13H17NO 203.1310, encontrado 203.1316

4-[(E)-3-Fenil-2-metilprop-3-enoil]morfolina (1b)

(E)-�,�-Dietil-3-fenilprop-2-enamida (1c)

Parte Experimental

177

(E)-4-Metilhex-2-enoato de etilo (11d)

Aceite marrón

C12H23NO (197.32 g/mol)

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 6.89-6.77 (aparente dt, J = 15.0, 7.0 Hz, 1 H), 6.11 (d,

J = 15.1 Hz, 1 H), 3.41-3.19 (m, 4 H), 2.15 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.47-1.21 (m, 6 H),

1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 165.3 (C), 145.5 (CH), 119.9 (CH), 41.6 (CH2), 40.2

(CH2), 31.9 (CH2), 30.8 (CH2), 27.6 (CH2), 21.9 (CH2), 14.3 (CH3), 13.4 (CH3), 12.6

(CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 197 [M]+ (11), 154 (13), 126 (100), 100 (4), 55 (25)


(E)-4-Fenilpent-2-enoato de metilo (11e)

Aceite amarillo

C14H27NO (225.36 g/mol)

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 6.71 (aparente dt, J = 14.8, 7.1 Hz, 1 H), 6.11 (d, J

= 15.0 Hz, 1 H), 4.16-3.58 (m, 2 H), 2.11 (c, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.47-1.12 (m, 18 H),

0.82 (aparente t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 166.3 (C), 144.3 (CH), 122.9 (CH), 47.6 (CH), 45.4

(CH), 32.3 (CH2), 31.2 (CH2), 27.9 (CH2), 22.3 (CH2), 21.2 (2 x CH3), 20.4 (2 x CH3),

13.8 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 225 [M]+ (51), 182 (100), 154 (38), 125 (35), 86 (65)


(E)-�,�-Diisopropiloct-2-enamida (1e)

(E)-�,�-Dietiloct-2-enamida (1d)

Parte Experimental

178


Aceite amarillo

C12H21NO2 (211.30 g/mol)

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 6.81 (dt, J = 15.0, 7.2 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 15.0 Hz,

1 H), 3.64-3.40 (m, 8 H), 2.11 (c, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.42-1.16 (m, 6 H), 0.80 (t, J = 6.4

Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 165.7 (C), 147.3 (CH), 119.1 (CH), 66.7 (2 x CH2),

46.0 (CH2), 42.1 (CH2), 32.4 (CH2), 31.2 (CH2), 27.8 (CH2), 22.3 (CH2), 13.8 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 211 [M]+ (32), 140 (97), 125 (77), 86 (40), 55 (100)



Aceite amarillo

C14H19NO2 (233.31 g/mol)


IR 3459, 1644, 1600, 1513 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.66 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2 H),

6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.69 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.61-3.39 (m, 4 H),

1.37-1.11 (m, 6 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 165.3 (C), 160.2 (C), 141.3 (2 x CH), 128.7 (2 x

CH), 127.5 (C), 114.7 (CH), 113.6 (CH), 54.6 (CH3), 41.6 (CH2), 40.5 (CH2), 14.5

(CH3), 12.7 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 233 [M+, 36], 162 (19), 161 (100), 133 (25)


(E)-�,�-Dietil-3-(4-metoxifenil)propenamida (1g)

4-[(E)-3-Pentilprop-3-enoil]morfolina (1f)

Parte Experimental

179


Sólido blanco

C14H17NO3 (247.29 g/mol)

Pf 103-104 ºC


6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.70 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.71 (m, 8 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 165.7 (C), 160.8 (C), 142.8 (CH), 129.3 (2 x CH),

127.7 (C), 114.1 (2 x CH), 113.9 (C), 28.1 (CH), 27.5 (CH2), 27.3 (CH), 22.4 (CH2),

13.9 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 247 [M]+ (27), 161 (100), 133 (16), 119 (6), 69 (16)



Aceite amarillo

C13H16FNO (221.27 g/mol)


(t, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.74 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 3.47 (aparente c, J = 7.0 Hz, 4 H), 1.25

(t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 165.4 (C), 161.6 (C), 140.9 (CH), 131.6 (C), 129.5

(CH), 129.3 (CH), 117.4 (CH), 115.8 (CH), 115.6 (CH), 42.2 (CH2), 41.0 (CH2), 15.0

(CH3), 13,1 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 221 [M]+ (34), 149 (100), 121 (23), 101 (16)

EMAR (70 eV): Calculado para C13H16FNO 221.1216, encontrado 221.1214

(E)-�,�-Dietil-3-(4-fluorofenil)propenamida (1i)

4-[(E)-3-(4-Metoxifenil)prop-3-enoil]morfolina (1h)

Parte Experimental

180


Sólido amarillo

C13H16N2O3 (248.28 g/mol)


Pf 87-90 ºC


7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.55-3.42 (m, 4 H), 1.28 (t, J = 7.1

Hz, 3 H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 164.6 (C), 147.9 (C), 141.7 (C), 139.5 (CH), 128.2 (2

x CH), 124.0 (2 x CH), 122.0 (CH), 42.3 (CH2), 41.2 (CH2), 15.1 (CH3), 13.1 (CH3)


Aceite amarillo

C14H19NO2 (233.31 g/mol)


7.33-7.24 (m, 1 H), 7.00-6.86 (m, 2 H), 6.94 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.57-

3.41 (m, 4 H), 1.31-1.12 (m, 6 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 166.0 (C), 157.9 (C), 137.5 (CH), 130.2 (CH), 128.7

(CH), 124.2 (C), 120.3 (CH), 118.5 (CH), 110.8 (CH), 55.2 (CH3), 42.1 (CH2), 40.8

(CH2), 14.7 (CH3), 13.0 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 233[M+] (9), 181 (25), 131 (60), 105 (84), 77 (100)


(E)-�,�-Dietil-3-(4-nitrofenil)propenamida (1j)

(E)-�,�-Dietil-3-(2-metoxifenil)propenamida (1k)

Parte Experimental

181

(E)-�,�-Dietil-2-metil-5-fenilpent-2-enamida (13t)

Aceite naranja

C14H16F3NO (271.28 g/mol)


(d, J = 15.8 Hz, 1 H), 3.45-3.32 (m, 4 H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3

H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 164.7 (C), 140.1 (CH), 138.6 (C), 130.7 (C), 130.3

(CH), 127.5 (CH), 125.3 (CH), 125.3 (CH), 121.8 (C), 120.1 (CH), 42.0 (CH2), 40.8

(CH2), 14.7 (CH3), 12.7 (CH3)


Aceite amarillo

C14H16F3NO2 (271.28 g/mol)


7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J =

15.4 Hz, 1 H), 3.42-3.31 (m, 4 H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 164.4 (C), 137.0 (C), 134.2 (C), 131.6 (CH), 128.4 (2

x CH), 127.5 (2 x CH), 125.5 (C), 122.2 (CH), 41.8 (CH2), 40.5 (CH2), 14.5 (CH3), 12.6

(CH3)

(E)-�,�-Dietil-3-[(4-trifluorometil)fenil]propenamida (1l)

(E)-�,�-Dietil-3-[(2-trifluorometil)fenil]propenamida (1m)

Parte Experimental

182


Aceite amarillo

C13H17NO2 (219.28 g/mol)

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 9.02 (s ancho, 1 H), 7.58 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.10-

7.04 (m, 2 H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 15.4 Hz,

1 H), 3.41-3.25 (m, 4 H), 1.09 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.04 (t, J = 6.6 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 166.1 (C), 157.2 (C), 143.1 (CH), 136.0 (C), 129.5

(CH), 118.7 (CH), 117.0 (CH), 116.7 (CH), 114.8 (CH), 42.3 (CH2), 41.2 (CH2), 14.6

(CH3), 12.8 (CH3)

Síntesis de la amida (Z)-α,βα,βα,βα,β-insaturada 1o

La síntesis de 1o se llevó a cabo mediante hidrogenación empleando el catalizador de Lindlar. Para ello, a una disolución de 5,5-dimetil-3-pentilpropinamida (8 mmol) en EtOH-quinolina (250:1, 30 mL) a temperatura ambiente, se le adiciona el catalizador de Lindlar (0,1225 g) y se mantiene en atmósfera de hidrógeno, a presión atmosférica, durante 12 horas. Pasado este tiempo se filtra la mezcla de reacción a través de una cabeza de Celita, se adiciona CH2Cl2 (30 mL), HCl 1 M (8 mL) y se separan ambas fases. Se extrae la fase acuosa repetidas veces con CH2Cl2 (3 x 10 mL). Se combinan las fases orgánicas y se lavan repetidas veces con una disolución saturada de NaHCO3 (3 x 10 mL), se seca la fase orgánica con sulfato de sodio y se eliminan disolventes a presión reducida. El crudo obtenido se purifica por cromatografía de columna empleando gel de sílice como fase estacionaria y como eluyente hexano/AcOEt 3/1. De esta manera se obtiene la (Z)-5,5-dimetil-3-pentilpropenamida pura.

(E)-�,�-Dietil-3-(3-hidroxifenil)propenamida (1n)

Parte Experimental

183


Aceite amarillo

C10H19NO (169.26 g/mol)

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 5.95-5.77 (m, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.26

(c, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.38-1.19 (m, 6 H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 167.8 (C), 141.1 (CH), 121.6 (CH), 37.5 (CH3), 34.3

(CH3), 31.2 (CH2), 29.0 (CH2), 28.5 (CH2), 22.2 (CH2), 13.7 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 169 [M]+ (22), 126 (100), 119 (16), 81 (14)

EMAR (70 eV): Calculado para [C9H16NO]- [M+-CH3]-154.1235, encontrado 154.1232

Preparación de una disolución de 4 mmol de SmI2 empleando baño de ultrasonidos205

Sobre una suspensión de samario en polvo (4 mmol) en THF seco (40 mL) se adiciona de una vez, bajo nitrógeno y a temperatura ambiente, CH2I2 (4 mmol). Tras 10 minutos en el baño de ultrasonidos se obtiene una disolución de color azul intenso de SmI2.

Preparación de amidas αααα,ββββ-insaturadas 1p-s

Sobre una disolución de las correspondientes α-cloro-β-hidroxiamidas19 (1 equiv.) en THF (2 mL), se adiciona gota a gota una disolución de SmI2 (4 equiv.) en THF (40 mL) y bajo atmósfera inerte de nitrógeno a -25ºC. Tras 24h de agitación a dicha temperatura, se pasa una corriente de aire durante media hora con objeto de oxidar por completo el exceso de Sm (II) a Sm (III). A continuación se hidroliza la reacción con una disolución acuosa de HCl (1 M,

205 Una disolución de SmI2 preparada a través del método descrito en: Concellón, J. M.; Rodríguez-Solla, H.; Bardales, E.; Huerta, M. Eur. J. Org. Chem. 2003, 1775

(Z)-�,�-Dimetil-3-pentilpropenamida (1o)

Parte Experimental

184

20 mL) y se extrae con diclorometano (3 x 20 mL). La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra el producto a presión reducida. Los productos se purificaron por cromatografía flash utilizando como fase móvil mezclas de hexano/AcOEt 5:1 y como fase estacionaria sílica-gel.

(E)-4-Ciclohexilbut-3-en-2-ona (5b)

Aceite incoloro

C11H19NO (181.27 g/mol)

13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 173.2 (C), 132.0 (CH), 129.6 (C), 128.2 (CH), 126.2

(CH), 42.3 (CH2), 40.5 (CH2), 18.2 (CH3), 14, 4 (CH3), 13.3 (CH3), 12.8 (CH3)


Aceite amarillo

C16H22ClNO (279.80 g/mol)


6.29 (s, 1 H), 4.00-3.73 (m, 1 H), 3.59-3.21 (m, 1 H), 1.98 (s, 3 H), 1.41-0.96 (m, 12 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 172.4 (C), 136.0 (C), 134.6 (C), 132.6 (C), 130.0 (2 x

CH), 128.2 (2 x CH), 125.2 (CH), 49.3 (CH), 47.2 (CH), 20.4 (4 x CH3), 15.8 (CH3)

(2E,4E)-�,�-Dietil-2-metilhexa-2,4-dienamida (1p)

(E)-3-(4-Clorofenil)-�,�-diisopropil-2-metilpropenamida (1q)

Parte Experimental

185


Aceite naranja

C15H21NO2 (247.33 g/mol)


IR 2975, 1609, 1628, 1512 cm-1


6.30 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.27 (c, J = 7.0 Hz, 4 H), 1.96 (s, 3 H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz,

6 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 173.4 (C), 158.5 (C), 131.8 (C), 130.0 (2 x CH),

127.7 (C), 126.9 (CH), 113.5 (2 x CH), 55.0 (CH3), 41.6 (CH2), 39.8 (CH2), 16.0

(CH3), 14.0 (CH3), 12.9 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 247 [M]+ (73), 232 (26), 175 (100), 147 (59)

E)-4-Metilhex-2-enoato de etilo (11d)

Aceite amarillo

C18H27NO2 (289.41 g/mol)


6.47 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.43 (c, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.49 (m, 2 H), 1.51-1.09 (m, 4 H),

1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 172.6 (C), 158.5 (C), 137.0 (C), 129.8 (2 x CH), 128.3

(C), 126.8 (CH), 113.3 (2 x CH), 54.9 (CH3), 41.6 (CH2), 39.8 (CH2), 29.9 (CH2), 29.2

(CH2), 22.6 (CH2), 16.0 (CH3), 13.6 (CH3), 12.9 (CH3)

(E)-�,�-Dietil-3-(4-metoxifenil)-2-metilpropenamida (1r)

(E)-2-Butil-�,�-dietil-3-(4-metoxifenil)-propenamida (1s)

Parte Experimental

186

Preparación de la amida (Z)-αααα,ββββ-insaturada 1t

Sobre una disolución de SmI2 (1.7 mmol) en THF (19 mL) y MeOH (0.5 mL), se añade la correspondiente α,β-epoxiamida aromática 3-(4-clorofenil)-2,3-epoxi-5,5-diisopropil-2-metilpropanamida19 (0.4 mmol) en THF(4 mL) a temperatura ambiente y bajo atmósfera inerte de nitrógeno. La mezcla resultante se agita durante 30 minutos, tras lo que, se pasa una corriente de aire durante 5 minutos con objeto de oxidar por completo el exceso de Sm (II) a Sm (III). A continuación, se hidroliza la mezcla con una disolución acuosa de HCl (0.1 M, 10 mL) y se extrae con diclorometano (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se secan sobre sulfato sódico y los disolventes se destilan a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía de columna (sílica-gel, hexano/AcOEt 5:1), aislándose la amida (Z)-α,β-insaturada 1t.


Aceite amarillo



IR 2984, 1612, 1493 cm-1


6.18 (s, 1 H), 3.99-3.85 (m, 1 H), 3.33-3.20 (m, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.43 (d, J = 5.9 Hz,

6 H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.53 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 170.6 (C), 135.5 (C), 134.5 (C), 132.5 (C), 129.0 (2 x

CH), 128.0 (2 x CH), 124.2 (CH), 50.2 (CH), 45.2 (CH), 22.1 (CH3), 21.0 (CH3), 20.2

(CH3), 19.8 (CH3), 19.4 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 279 [M]+ (47), 264 (29), 179 (100), 168 (11)

EMAR (70 eV): Calculado para C16H22ClNO 279.1390, encontrado 279.1425

(Z)-3-(4-Clorofenil)-�,�-diisopropil-2-metilpropenamida (1t)

Parte Experimental

187

Síntesis de ciclopropanocarboxamidas 2

Sobre una suspensión de CrCl2 (1.6 mmol, 4.0 equiv.) en THF (4 mL) bajo atmósfera inerte, se añade goteando una disolución de la correspondiente amida α,β-insaturada 1a-b (0.4 mmol, 1 equiv.) en THF (2 mL) y CH2ICl (1.5 mmol, 3.75 equiv.) a temperatura ambiente. Después de 16h de agitación a reflujo, la mezcla de reacción se hidroliza con una disolución acuosa de HCl 1 M (5 mL) y se extrae con dietil éter (3 x 10 mL). Se combinan las fases orgánicas, se lavan con una disolución saturada de NH4Cl y agua, se seca sobre sulfato de sodio y se eliminan disolventes a presión reducida. A continuación se filtra el crudo así obtenido a través de Celita y se eliminan de nuevo disolventes a vacío. La purificación del crudo de reacción por columna cromatogáfica en silica gel (hexano/AcOEt 10/1) condujo a los compuestos 2.

(E)-5-Metilhept-3-en-2-ona (5c)

Aceite incoloro

C14H17NO2 (231.29 g/mol)


IR 2923, 1632, 1462, 1443 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.25-7.00 (m, 5 H), 3.68-3.45 (m, 8 H), 2.40 (ddd, J =

10.2, 6.2, 4.5 Hz, 1 H), 1.83 (dt, J = 9.6, 5.1 Hz, 1 H), 1.58 (dt, J = 9.6, 4.5 Hz, 1 H),

1.21 (m, 1 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 170.7 (C), 140.7 (C), 128.4 (2 x CH), 126.2 (CH),

126.0 (2 x CH), 66.5 (2 x CH2), 45.9 (CH2), 42.5 (CH2), 25.5 (CH), 22.9 (CH), 16.1

(CH2)

EMBR (70 eV): m/z (%): 231 [M]+ (100), 216 (5), 144 (81), 115 (82), 91 (50)


trans-4-[(3-Fenil)ciclopropilcarbonil]morfolina (2a)

Parte Experimental

188

(E)-6-Metilhept-3-en-2-ona (5d)

Aceite amarillo

C15H19NO2 (245.32 g/mol)


IR 2861, 1639, 1429, 1193 cm-1

1H RM% (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.27 (m, 3 H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.73 (m,

8 H), 2.36 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1 H), 1.51 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1 H), 1.20 (aparente t, J =

6.1 Hz, 1 H), 1.06 (s, 3 H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 172.9 (C), 136.0 (C), 128.1 (2 x CH), 128.0 (2 x

CH), 126.2 (CH), 66.5 (CH2), 66.3 (CH2), 45.9 (CH2), 41.7 (CH2), 27.5 (CH), 27.1 (C),

15.5 (CH2), 15.3 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 245 [M+] (100), 176 (27), 158 (82), 131 (52), 114 (30)


Síntesis de ciclopropilcetonas 3

El correspondiente compuesto organolítico (1.2 mmol, 3 equiv.) se añade goteando a una disolución de la amida 2a o 2b (0.4 mmol, 1.0 equiv.) en THF seco (2 mL) a -78ºC y bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 1h y tras este tiempo se deja que alcance temperatura ambiente. La reacción se hidroliza con una disolución saturada de NH4Cl (5 mL) y se extrae con diclorometano (3 x 5 mL). La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se eliminan disolventes a presión reducida. De esta manera se obtienen los crudos de las ciclopropilcetonas 3 que se purifican mediante columna cromatográfica en silica gel (hexano/AcOEt 5/1).

4-[(1S*,2R*)-(1-Metil-2-fenilciclopropil)carbonil]morfolina (2b)

Parte Experimental

189

Aceite amarillo

C11H12O (160.21 g/mol)


IR 3054, 1694, 909 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.25-6.95 (m, 5 H), 2.44 (ddd, J = 8.0, 4.2, 4.1 Hz, 1

H), 2.21 (s, 3 H), 2.14 (ddd, J = 8.9, 6.8, 4.2 Hz, 1 H), 1.59 (ddd, J = 8.9, 4.3, 4.1 Hz, 1

H), 1.29 (ddd, J = 8.0, 6.8, 4.3 Hz, 1 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 206.8 (C), 140.2 (C), 128.4 (2 x CH), 126.4 (CH),

125.9 (2 x CH), 32.8 (CH), 30.8 (CH3), 28.9 (CH), 19.1 (CH2)

EMBR (70 eV): m/z (%): 160 [M+] (19), 117 (100), 115 (59), 91 (26), 43 (58)

EMAR (70 eV): Calculado para C11H12O 160.0888, encontrado 160.0875


Aceite amarillo

C14H18O (202.29 g/mol)


IR 1698, 1400, 1067, 697 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.29-6.95 (m, 5 H), 2.50 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.41

(ddd, J = 8.8, 6.2, 4.1 Hz, 1 H), 2.11 (ddd, J = 8.3, 4.3, 4.1 Hz, 1 H), 1.62-1.41 (m, 3 H),

1.38-1.08 (m, 3 H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 209.1 (C), 140.4 (C), 128.4 (2 x CH), 126.3 (CH),

125.9 (2 x CH), 43.6 (CH2), 32.1 (CH), 28.7 (CH), 25.9 (CH2), 22.2 (CH2), 18.7 (CH2),

13.7 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 202 [M+] (14), 160 (97), 117 (91), 91 (75), 57 (100)


(1S*,2S*)-Metil-(2-fenilcicloprop-1-il)cetona (3a)

(1S*,2S*)-Butil-(2-fenilcicloprop-1-il)cetona (3b)

Parte Experimental

190


Aceite amarillo

C16H14O (222.28 g/mol)


IR 3055, 1666, 1224, 909 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.48-7.35 (m, 3 H), 7.26-

7.09 (m, 5 H), 2.83 (ddd, J = 8.0, 4.2, 4.0 Hz, 1 H), 2.63 (m, J = 6.9 Hz, 1 H), 1.84 (ddd,

J = 9.0, 4.2, 4.1 Hz, 1 H), 1.48 (ddd, J = 8.0, 6.9, 4.1 Hz, 1 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 198.5 (C), 140.4 (C), 137.6 (C), 132.8 (CH), 128.5 (4

x CH), 128.0 (2 x CH), 126.5 (CH), 126.1 (2 x CH), 29.9 (CH), 29.2 (CH), 19.2 (CH2)

EMBR (70 eV): m/z (%): 222 [M+] (42), 115 (47), 105 (100), 77 (84), 51 (33)



Aceite amarillo

C12H14O (174.24 g/mol)


IR 3021, 1691, 1273, 945 cm-1

1H RM% (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.20 (m, 5 H), 2.77 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1 H),

2.23 (s, 3 H), 1.74 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1 H), 1.21 (dd, J = 7.1, 4.6 Hz, 1 H), 1.06 (s, 3

H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 209.5 (C), 136.9 (C), 129.2 (2 x CH), 128.2 (2 x CH),

126.7 (CH), 33.6 (CH), 33.2 (C), 26.8 (CH3), 21.2 (CH2), 15.2 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 174 [M+] (72), 159 (38), 131 (100), 129 (15), 91 (21)


(1S*,2S*)-Fenil(2-fenilcicloprop-1-il)cetona (3c)

(1S*,2R*)-Metil(1-metil-2-fenilcicloprop-1-il)cetona (3d)

Parte Experimental

191

(Z)-4-(Furan-2-il)but-3-en-2-ona (5h)

Aceite amarillo

C15H20O (216.32 g/mol)


IR 2958, 1687, 1379, 1125, 699 cm-1


2.56 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.75 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1 H), 1.65-1.57 (m, 2 H), 1.41-1.33

(m, 2 H), 1.19 (dd, J = 7.1, 4.4 Hz, 1 H), 1.09 (s, 3 H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 211.4 (C), 137.1 (C), 129.2 (2 x CH), 128.1 (2 x CH),

126.6 (CH), 38.6 (CH2), 33.5 (CH), 32.7 (C), 26.1 (CH2), 22.3 (CH2), 21.1 (CH2), 15.0

(CH3), 13.9 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 216 [M+] (40), 174 (21), 159 (55), 131 (100), 91 (88), 57 (47)


(E)-1-Fenildec-2-en-1-ona (5i)

Aceite naranja

C15H22OSi (246.42 g/mol)


IR 3053, 2958, 1655, 854 cm-1


2.38 (d, J = 3.8 Hz, 2 H), 1.68 (dd, J = 8.9, 4.2, Hz, 1 H), 1.18 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 1

H), 1.07 (s, 3 H), 0.18 (s, 9 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 210.2 (C), 137.2.2 (C), 129.1 (2 x CH), 128.1 (2 x

CH), 126.5 (CH), 33.2 (CH2), 33.1 (CH), 32.9 (C), 21.5 (CH2), 15.8 (CH3), -0.8 (3 x

CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 246 [M+] (45), 155 (33), 141 (100), 131 (26), 115 (30)

EMAR (70 eV): Calculado para C15H22OSi 246.1440, encontrado 246.1433

(1S*,2R*)-Butil(1-metil-2-fenilcicloprop-1-il)cetona (3e)

(1S*,2R*)-Trimetilsililmetil(1-metil-2-fenilcicloprop-1-il)cetona (3f)

Parte Experimental

192

(E)-4-Metil-1-fenilhex-2-en-1-ona (5j)

Aceite amarillo

C14H16O (200.28 g/mol)


IR 3056, 2984, 1685, 923 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.43-7.17 (m, 5 H), 6.02 (ddt, J = 16.8, 10.2, 6.5 Hz,

1 H), 5.25-5.13 (m, 2 H), 3.38 (dd, J = 6.6, 1.3 Hz, 2 H), 2.80 (aparente t, J = 8.1 Hz, 1

H), 1.79 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1 H), 1.22 (dd, J = 7.1, 4.5 Hz, 1 H) 1.11 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 209.1 (C), 136.8 (C), 131.2 (CH), 129.2 (2 x CH),

128.2 (2 x CH), 126.7 (CH), 118.2 (CH2), 43.7 (CH2), 33.9 (CH), 32.7 (C), 21.4 (CH2),

14.9 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 200 [M+] (27), 159 (40), 131 (75), 91 (100), 84 (54), 49 (63)


Preparación de sililciclopropanocarboxamidas 4, 5, 6

Sobre una suspensión de CrCl2 (1.6 mmol, 4 equiv.) en THF (4 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se añade gota a gota una disolución de la correspondiente amida 1 (0.4 mmol, 1.0 equiv.) en THF (2 mL) y Br2CHSitBuMe2 (1.5 mmol, 3.75 equiv.) a temperatura ambiente. Después de 16h de agitación a temperatura ambiente, se hidroliza la reacción con HCl 1 M (5 mL) y se extrae con dietil éter (3 x 10 mL). Se combinan las fases orgánicas, se lavan con una disolución saturada de NH4Cl y agua, se seca sobre sulfato de sodio y se eliminan disolventes a presión reducida. A continuación se filtra el crudo así obtenido a través de Celita y se eliminan de nuevo disolventes a vacío. La purificación de los crudos de reacción por columna cromatográfica en silica gel (hexano/AcOEt 10/1) condujo a los compuestos 4, 5 y 6.

(1S*,2R*)-Alil(1-metil-2-fenilcicloprop-1-il)cetona (3g)

Parte Experimental

193

(E)-6,8-Dimetildec-6-en-5-ona (5o)

Aceite incoloro

C15H31NOSi (269.50 g/mol)


IR 2953, 2855, 1639, 1462 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 3.51-3.27 (m, 2 H), 3.15-2.97 (m, 2 H), 1.37-1.26 (m,

2 H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.74

(s, 9 H), -0.21 (s, 3 H), -0.23- -0.33 (m, 1 H), -0.30 (s, 3 H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 171.2 (C), 41.6 (CH2), 39.9 (CH2), 26.0 (3 x CH3),

25.3 (CH), 19.3 (CH), 17.8 (CH3), 16.5 (C), 14.1 (CH3), 13.9 (CH3), 12.7 (CH), -6.4

(CH3), -6.7 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 269 [M+] (11), 254 (19), 240 (30), 212 (100), 154 (92)

EMAR (70 eV): Calculado para C15H31NOSi 269.2175, encontrado 269.2167

Aceite naranja



IR 2953, 2855, 1637, 1463 cm-1


2 H), 1.44-1.22 (m, 15 H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.94-0.87 (m, 3 H), 0.92 (s, 9 H),

0.04 (s, 3 H), -0.04 (dd, J = 9.8, 7.9 Hz, 1 H), -0.11 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 171.8 (C), 41.9 (CH2), 40.4 (CH2), 35.4 (CH2), 31.8

(CH2), 29.4 (CH2), 29.2 (2 x CH2), 26.5 (3 x CH3), 24.6 (CH), 24.3 (CH), 22.6 (CH2),

17.2 (C), 14.6 (CH3), 14.0 (CH3), 13.3 (CH), 13.1 (CH3), -5.9 (CH3), -6.2 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 353 [M]+ (<1), 296 (100), 238 (16), 73 (28)


(1S*,2S*,3R*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-�,�-dietil-3-metilciclopropanocarboxamida (4a)

(1S*,2S*,3R*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-�,�-dietil-3-heptilciclopropanocarboxamida (4b)

Parte Experimental

194

-Dimetildec-6-en-5-ona (5o)

Sólido blanco



IR 2906, 2849, 1623, 1467 cm-1

Pf 99-100ºC


7 H), 1.53 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1 H), 1.46-1.37 (m, 1 H), 1.29-1.04 (m, 5 H), 1.23 (t, J =

7.1 Hz, 3 H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 0.04 (s, 3 H), -0.16 (s, 3 H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 171.9 (C), 43.8 (CH), 41.9 (CH2), 40.3 (CH2), 32.9

(CH2), 32.5 (CH2), 31.0 (CH), 26.6 (3 x CH3), 26.4 (CH2), 26.1 (2 x CH2), 22.8 (CH),

17.8 (C), 14.6 (CH3), 13.0 (CH3), 12.3 (CH), -5.7 (CH3), -6.3 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 337 [M]+ (8), 280 (53), 222 (100), 73 (45)


(1S*,2S*,3R*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-3-ciclohexil-�,�-dietilciclopropanocarboxamida (4c)

Parte Experimental

195

(E)-1-Cloro-3,5-dimetilhept-3-en-2-ona (5p)

Aceite naranja



IR 2953, 2865, 1639, 1462 cm-1


1 H), 1.60-1.53 (m, 1 H), 1.49 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1 H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz , 3 H), 1.10

(t, J = 7.2 Hz , 3 H), 1.35-1.18 (m, 2 H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz , 6 H), 0.87 (s, 9 H), 0.04 (s,

3 H), -0.07 (aparente t, J = 9.8 Hz, 1 H), -0.16 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 171.7 (C), 44.8 (CH2), 41.8 (CH2), 40.3 (CH2), 28.3

(CH), 26.4 (3 x CH3), 24.9 (CH3); 23.1 (CH), 22.8 (CH3), 22.0 (CH), 17.1 (C), 14.5

(CH), 13.0 (2 x CH3), -6.0 (CH3), -6.2 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 311 [M]+ (<1), 296 (13), 254 (100), 197 (9), 73 (25)


(1S*,2S*,3R*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-�,�-dietil-3-isobutilciclopropanocarboxamida (4d)

Parte Experimental

196


Aceite amarillo



IR 2980, 2856, 1637, 1462 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 5.55 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1 H), 5.2 (dd, J = 11.4, 6.8

Hz, 1 H), 3.53-3.48 (m, 2 H), 3.35-3.19 (m, 2 H), 1.78-1.67 (m, 2 H), 1.63 (d, J = 4.8

Hz, 3 H), 1.17 (t, J = 5.3 Hz, 3 H), 1.08 (t, J = 5.3 Hz, 3 H), 0.90 (s, 9 H), 0.79 (aparente

t, J = 7.5 Hz, 1 H), -0.09 (s, 3 H), -0.13 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 169.5 (C), 129.7 (CH), 125.3 (CH), 41.6 (CH2), 40.4

(CH2), 26.5 (3 x CH3), 25.9 (CH), 23.5 (CH), 17.7 (CH3), 17.1 (C), 14.4 (CH3), 13.1

(CH), 8.9 (CH3), -7.2 (CH3), -7.8 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 295 [M]+ (41), 240 (35), 180 (36), 100 (20), 73 (100)


(1S*,2S*,3R*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-�,�-dietil-3-(propen-1-il)ciclopropanocarboxamida (4e)

Parte Experimental

197


Aceite naranja



IR 2954, 2855, 1640, 1462 cm-1


9 H), 1.43-1.32 (m, 1 H), 1.27 (s, 3 H), 1.18 (t, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3

H), 0.89 (s, 9 H), 0.11 (s, 3 H), -0.30 (s, 3 H), -0.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 173.6 (C), 41.3 (CH2), 38.8 (CH2), 31.7 (CH2), 30.1

(CH2), 29.4 (C), 26.9 (3 x CH3), 25.9 (CH), 22.9 (CH2), 18.9 (CH3), 17.6 (CH), 17.3

(C), 13.9 (2 x CH3), 12.5 (CH3), -5.4 (CH3), -7.4 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 325 [M+] (<1), 310 (11), 268 (100), 73 (27)


(1S*,2S*,3R*)-3-Butil-2-(tert-butildimetilsilil)-�,�-dietil-1-metilciclopropanocarboxamida (4f)

Parte Experimental

198


CONEt2

Si

MeO

Aceite amarillo

C22H37NO2Si (375.62 g/mol)


IR 2930, 2855, 1632, 1462 cm-1


3.83 (s, 3 H), 3.81-3.72 (m, 2 H), 3.47-3.25 (m, 2 H), 2.38 (d, J = 8.6 Hz , 1 H), 1.30 (t,

J = 6.8 Hz , 3 H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz , 3 H), 1.08 (s, 3 H), 0.86 (s, 9 H), 0.39 (d, J = 8.6

Hz, 1 H), 0.25 (s, 3 H), -0.21 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 173.2 (C), 158.0 (C), 129.7 (C), 129.2 (2 x CH), 113.6

(2 x CH), 55.1 (CH3), 41.5 (CH2), 38.9 (CH2), 32.3 (C), 31.0 (CH), 26.8 (3 x CH3), 18.5

(CH3), 17.6 (C), 14.2 (CH), 14.1 (CH3), 12.6 (CH3), -5.2 (CH3), -7.9 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 375 [M]+ (31), 360 (17), 318 (100), 254 (30), 73 (61)

EMAR (70 eV): Calculado para C22H37NO2Si 375.2594, encontrado 375.2599

(1S*,2S*,3R*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-�,�-dietil-1-metil-3-(4-metoxifenil)ciclopropano-carboxamida (4g)

Parte Experimental

199


CONEt2

Si

Aceite amarillo



IR 2930, 2855, 1632, 1462 cm-1


2 H), 2.17 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.07-1.99 (m , 1 H), 1.82-1.72 (m, 1 H), 1.36 (t, J = 7.1

Hz, 3 H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 0.86 (s, 9 H), 0.64 (t, J =

7.3 Hz, 3 H), -0.11 (s, 3 H), -0.87 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 169.6 (C), 143.3 (C), 129.3 (2 x CH), 128.0 (2 x CH),

126.3 (CH), 42.1 (CH2), 40.7 (CH2), 40.3 (C), 29.4 (CH2), 27.1 (CH), 26.4 (3 x CH3),

17.2 (C), 17.0 (CH), 14.6 (CH3), 12.8 (CH3), 11.4 (CH3), -5.9 (CH3), -7.8 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 359 [M]+ (37), 344 (92), 302 (70), 244 (56), 73 (100)


(1S*,2S*,3S*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-3-etil-�,�-dietil-3-fenilciclopropanocarboxamida (4h)

Parte Experimental

200


Aceite incoloro



IR 2955, 1638, 1462, 1142 cm-1


2 H), 1.41-1.27 (m, 8 H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.89 (s 9

H), 0.91-0.87 (m, 3 H), 0.01 (s, 3 H), -0.06 (dd, J = 9.5, 8.4 Hz, 1 H), -0.13 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 171.8 (C), 41.9 (CH2), 40.4 (CH2), 35.4 (CH2), 31.6

(CH2), 28.9 (CH2), 26.5 (3 x CH3), 24.5 (CH), 24.3 (CH), 22.5 (CH2), 17.2 (C), 14.6

(CH3), 14.0 (CH3), 13.3 (CH), 13.1 (CH3), -5.9 (CH3), -6.2 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 325 [M+] (<1), 310 (8), 270 (8), 269 (32), 268 (100)


(1S*,2S*,3R*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-�,�-dietil-3-pentilciclopropanocarboxamida (4i)

Parte Experimental

201

E)-1-Cloro-3,5-dimetilhept-3-en-2-ona (5p)

Aceite incoloro



IR 2956, 1637, 1462, 823 cm-1


22 H), 0.87 (s, 9 H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.00 (s, 3 H), -0.04- -0.14 (m, 1 H), -0.11

(s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 171.6 (C), 47.0 (CH), 45.2 (CH), 35.3 (CH2), 31.6

(CH2), 28.8 (CH2), 27.2 (CH), 26.8 (CH), 26.5 (3 x CH3), 22.5 (CH2), 21.5 (CH3), 21.4

(CH3), 20.6 (CH3), 20.4 (CH3), 17.2 (C), 13.9 (CH), 13.2 (CH3), -5.9 (CH3), -6.0 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 353 [M+] (<1), 297 (31), 296 (100), 254 (15), 212 (8), 73 (11)


(1S*,2S*,3R*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-�,�-diisopropil-3-pentilciclopropanocarboxamida (4j)

Parte Experimental

202


Aceite incoloro

C19H37NO2Si (339.59 g/mol)


IR 2955, 1642, 1463, 1117 cm-1


8 H), 0.92-0.89 (m, 3 H), 0.90 (s, 9 H), -0.01 (s, 3 H), -0.03--0.15 (m, 1 H), -0.11 (s, 3

H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 171.6 (C), 66.8 (CH2), 66.6 (CH2), 45.9 (CH2), 42.1

(CH2), 35.3 (CH2), 31.6 (CH2), 28.9 (CH2), 26.5 (3 × CH3), 24.2 (CH), 24.1 (CH), 22.5

(CH2), 17.1 (C), 13.9 (CH3), 13.4 (CH), -5.9 (CH3), -6.0 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 339 [M+] (<1), 324 (8), 283 (28), 282 (100), 69 (5)


4-[(1S*,2S*,3R*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-3-pentilciclopropilcarbon-1-il]morfolina (4k)

Parte Experimental

203


CONEt2

Si

Sólido blanco



IR 2952, 2854, 1637, 1462 cm-1

Pf 101-104ºC


3 H), 2.28 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.96

(s, 3 H), 0.75 (s, 9 H), 0.34 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 0.15 (s, 3 H), -0.31 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 173.0 (C), 137.8 (C), 128.2 (2 x CH), 128.1 (2 x CH),

126.0 (CH), 41.4 (CH2), 38.9 (CH2), 32.7 (C), 31.7 (CH), 26.7 (3 x CH3), 18.4 (CH),

17.5 (C), 14.2 (CH3), 14.0 (CH3), 12.6 (CH3), -5.3 (CH3), -8.0 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 345 [M+] (11), 330 (14), 288 (100), 230 (17), 185 (23)


(1S*,2S*,3R*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-�,�-dietil-3-fenil-1-metilciclopropanocarboxamida (4l)

Parte Experimental

204


CONiPr2

Si

Aceite incoloro



IR 2967, 2361, 1627, 1440 cm-1


1 H), 2.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.24

(d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.77 (s, 9 H), 0.33 (d, J =

8.5 Hz, 1 H), 0.24 (s, 3 H), -0.26 (s, 3 H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 172.6 (C), 137.8 (C), 128.1 (2 x CH), 127.9 (2 x

CH), 126.0 (CH), 48.2 (CH), 45.5 (CH), 34.4 (C), 31.8 (CH), 26.8 (3 x CH3), 21.2

(CH3), 20.8 (CH3), 20.7 (CH3), 20.1 (CH3), 18.2 (CH3), 17.6 (C), 14.2 (CH), -5.1 (CH3),

-7.8 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 373 [M+] (11), 358 (13), 316 (100), 274 (38), 73 (63)


(1S*,2S*,3R*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-3-fenil-�,�-diisopropil-1-metilciclopropanocarboxamida (4m)

Parte Experimental

205


CON

Si

O

Aceite incoloro

C21H33NO2Si (359.58 g/mol)


IR 3053, 2856, 1638, 1115 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.32-7.13 (m, 5 H), 3.71-3.54 (m, 8 H), 2.31 (d, J = 8.7

Hz, 1 H), 1.09 (s, 3 H), 0.85 (s, 9 H), 0.48 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 0.26 (s, 3 H), -0.20 (s, 3

H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 172.5 (C), 137.2.8 (C), 128.1 (2 × CH), 128.2 (2 × CH),

126.3 (CH), 66.8 (2 × CH2), 46.6 (CH2), 42.3 (CH2), 32.0 (CH), 31.9 (C), 26.7 (3 × CH3),

18.2 (CH3), 17.5 (C), 14.4 (CH), -5.3 (CH3), -7.9 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 359 [M+] (15), 303 (25), 302 (100), 268 (15), 244 (8), 73 (26)


4-{(1S*,2S*,3R*)-[2-(tert-Butildimetilsilil)-3-fenil-1-metilciclopropil] carbon-1-il}morfolina (4n)

Parte Experimental

206


Aceite incoloro



IR 2955,1638, 1470, 1139 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 3.14 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz,

1 H), 1.39-1.24 (m, 8 H), 1.13-1.02 (m, 1 H), 0.90 (s, 9 H), 0.88-0.82 (m, 3 H), 0.47 (dd,

J = 7.8, 6.8 Hz, 1 H), -0.16 (s, 3 H), -0.17 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 171.1 (C), 37.0 (CH3), 35.5 (CH3), 31.4 (CH2), 29.3

(CH2), 28.6 (CH2), 26.5 (3 x CH3), 23.4 (CH), 22.5 (CH2), 22.2 (CH), 16.9 (C), 13.9

(CH3), 8.0 (CH), -7.5 (CH3), -7.6 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 297 [M+] (5), 240 (100), 182 (41), 73 (23)


(1R*,2S*,3R*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-�,�-dimetil-3-pentilciclopropanocarboxamida (5a)

Parte Experimental

207


Si

CONEt2

Aceite incoloro



IR 3055, 2986, 1632, 1462 cm-1


2 H), 2.31 (aparente t, J = 8.6 Hz, 1 H), 1.95 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 1 H), 1.36 (dd, J = 8.3,

7.4 Hz, 1 H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.98 (s, 9 H), 0.64 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.00 (s, 3

H), -0.04 (s, 3 H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 167.7 (C), 137.8 (C), 127.9 (2 x CH), 127.7 (2 x

CH), 126.0 (CH), 41.0 (CH2), 39.7 (CH2), 27.3 (CH), 26.5 (3 x CH3), 26.4 (CH), 17.0

(C), 14.1 (CH3), 12.3 (CH3), 6.7 (CH), -7.4 (CH3), -7.7 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 331 [M+] (4), 316 (25), 274 (100), 115 (42), 59 (35)


(1R*,2S*,3S*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-�,�-dietil-3-fenilciclopropanocarboxamida (5b)

Parte Experimental

208


Aceite amarillo



IR 3061, 2954, 1638, 1462 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.24-7.02 (m, 5 H), 3.52-3.07 (m, 4 H), 2.54 (dd, J =

8.2, 4.5 Hz, 1 H), 1.94 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.01 (t, J =

7.1 Hz, 3 H), 0.78 (s, 9 H), 0.51 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1 H), 0.04 (s, 3 H), -0.12 (s, 3 H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 171.8 (C), 139.3 (C), 128.8 (2 x CH), 127.9 (2 x

CH), 126.2 (CH), 41.8 (CH2), 41.1 (CH2), 29.9 (CH), 26.5 (3 x CH3), 20.4 (CH), 16.9

(C), 14.4 (CH), 14.0 (CH3), 13.9 (CH3), -5.9 (CH3), -6.1 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 331 [M+] (3), 316 (27), 274 (100), 171 (33), 115 (44), 59 (34)


(1S*,2R*,3S*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-�,�-dietil-3-fenilciclopropanocarboxamida (6a)

Parte Experimental

209


CONiPr2

Si

Aceite incoloro



IR 2927, 2243, 1633, 1470 cm-1


1 H), 2.57 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1 H), 1.93 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1 H), 1.27-1.11 (m, 12

H), 0.79 (s, 9 H), 0.51 (dd, J = 10.3, 8.1 Hz, 1 H), 0.00 (s, 3 H), -0.06 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 170.0 (C), 142.5 (C), 128.3 (2 x CH), 125.8 (CH),

125.7 (2 x CH), 47.4 (CH), 45.5 (CH), 30.5 (CH), 27.4 (CH), 26.5 (3 x CH3), 21.5

(CH3), 21.4 (CH3), 20.6 (CH3), 20.4 (CH3), 17.2 (C), 15.9 (CH), -5.7 (CH3), -6.3 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 359 [M+] (17), 316 (25), 268 (69), 244 (50), 73 (100)

EMAR (70 eV): Calculado para [C22H36NOSi]- [M+-H]- 358.2566, encontrado 358.2584

(1S*,2R*,3S*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-3-fenil-�,�-diisopropilciclopropanocarboxamida (6b)

Parte Experimental

210


CON

Si

O

Aceite incoloro

C20H31NO2Si (345.55 g/mol)


IR 2954, 2360, 1632, 1462 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.31-7.13 (m, 5 H), 3.82-3.27 (m, 8 H), 2.93(dd, J =

10.1, 4.4 Hz, 1 H), 2.25 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 1 H), 0.97 (aparente t, J = 10.1, 6.4 Hz, 1

H), 0.89 (s, 9 H), -0.26 (s, 3 H),-0.52 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 171.6 (C), 138.8 (C), 128.8 (2 × CH), 127.9 (2 × CH),

126.3 (CH), 66.7 (2 × CH2), 45.9 (CH2), 42.6 (CH2), 29.8 (CH), 26.3 (3 × CH3), 19.9

(CH), 16.9 (C), 14.5 (CH), -6.2 (2 × CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 345 [M+] (39), 330 (9), 288 (100), 254 (25), 73 (66)


4-{(1S*,2R*,3S*)-[2-(tert-Butildimetilsilil)-3-fenilciclopropil]carbon-1-il}morfolina (6c)

Parte Experimental

211


CONEt2

Si

MeO

Aceite amarillo

C21H35NO2Si (361.59 g/mol)


IR 2955, 2856, 1626, 1463 cm-1


3.78 (s, 3 H), 3.58 (c, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 2.79 (dd, J = 10.8, 4.5 Hz, 1 H),

2.18 (dd, J = 6.5, 4.5 Hz, 1 H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.92

(dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1 H), 0.85 (s, 9 H), -0.28 (s, 3 H) -0.46 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 171.9 (C), 158.0 (C), 131.3 (C), 129.8 (2 × CH), 113.3

(2 × CH), 55.1 (CH3), 41.9 (CH2), 41.0 (CH2), 29.2 (CH), 26.4 (3 × CH3), 20.5 (CH),

16.9 (C), 15.1 (CH3), 14.2 (CH), 13.1 (CH3), -5.9 (CH3), -6.0 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 361 [M+] (44), 346 (17), 304 (48), 246 (21), 73 (100)


(1S*,2R*,3S*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-�,�-dietil-3-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxamida (6d)

Parte Experimental

212


Aceite amarillo

C21H33NO3Si (375.58 g/mol)


IR 3053, 2856, 1638, 1116 cm-1


3.78 (s, 3 H), 3.67-3.60 (m, 8 H), 2.61 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1 H), 1.95 (dd, J = 10.2, 4.5

Hz, 1 H), 0.90 (s, 9 H), 0.61 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1 H), 0.07 (s, 3 H), 0.01 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 170.3 (C), 158.0 (C), 133.7 (C), 127.0 (2 × CH), 113.8

(2 × CH), 66.8 (CH2), 66.6 (CH2), 55.2 (CH3), 45.9 (CH2), 42.2 (CH2), 27.7 (CH), 27.1

(CH), 26.5 (3 × CH3), 17.1 (C), 14.9 (CH), -5.8 (CH3), -6.2 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 375 [M+] (16), 360 (8), 319 (24), 318 (100), 254 (7), 69 (12)


4-{(1S*,2R*,3S*)-[2-(tert-Butildimetilsilil)-3-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbon-1-il}morfolina (6e)

Parte Experimental

213

Dimetildec-6-en-5-ona (5o)

CONEt2

Si

F

Aceite amarillo

C20H32FNOSi (349.56 g/mol)


IR 2955, 1636, 1463, 825 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.16 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 2

H), 3.62-3.52 (m, 2 H), 3.50-3.35 (m, 2 H), 2.81 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1 H), 2.19 (dd, J

= 6.8, 4.4 Hz, 1 H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.93 (dd, J =

10.9, 6.8 Hz, 1 H), 0.84 (s, 9 H), -0.30 (s, 3 H), -0.48 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 171.6 (C), 161.4 (d, 1

JCF = 243.3 Hz, C), 135.0 (C),

130.3 (CH), 130.2 (CH), 114.7 (d, 3JCF = 21.3 Hz, 2 x CH), 42.0 (CH2), 41.0 (CH2), 29.1

(CH), 26.3 (3 x CH3), 20.6 (CH), 16.9 (C), 15.1 (CH3), 14.5 (CH), 13.1 (CH3), -5.9

(CH3), -6.0 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 349 [M+] (43), 292 (100), 234 (26), 180 (23), 118 (34)

EMAR (70 eV): Calculado para C20H32FNOSi 349.2237, encontrado 349.2236

Síntesis de sililciclopropilcetonas 7

Una disolución 2.0 M de R-Li (1.2 mmol, 3 equiv) se añade gota a gota a una disolución de la sililciclopropilamida 4k o 6c (0.4 mmol, 1 equiv) en THF (2 mL) a -78ºC y bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a esa temperatura durante 1h y luego se deja que alcance temperatura ambiente. A continuación se hidroliza la reacción con una disolución acuosa saturada de NH4Cl, se extrae con diclorometano (3x10 mL), la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se eliminan disolventes a presión reducida. Los crudos fueron purificados por columna cromatográfica en sílica gel (Hexano/Acetato de Etilo 10:1).

(1S*,2R*,3S*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-�,�-dietil-3-(p-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (6f)

Parte Experimental

214


Aceite incoloro

C19H38OSi (310.59 g/mol)


IR 2956, 1700, 1465,1132 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 2.54 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 1 H),

1.79 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1 H), 1.62-1.52 (m, 3 H), 1.39-1.25 (m, 13 H), 0.91 (t, J = 7.3

Hz, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 0.15 (aparente t, J = 9.2 Hz, 1 H), 0.08 (s, 3 H), -0.15 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 211.6 (C), 44.1 (CH2), 35.5 (CH2), 33.3 (CH), 31.5

(CH2), 29.6 (CH), 28.9 (CH2), 26.5 (3 × CH3), 26.1 (CH2), 22.5 (CH2), 22.3 (CH2), 18.4

(CH), 17.2 (C), 14.0 (CH3), 13.8 (CH3), -5.9 (2 × CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 310 [M+] (<1), 253 (100), 169 (44), 141 (20), 75 (64)


Butil[(1R*,2R*,3S*)-2-(tert-butildimetilsilil)-3-pentilcicloprop-1-il]cetona (7a)

Parte Experimental

215


COMe

Si

Aceite amarillo

C17H26OSi (274.47 g/mol)


IR 3057, 2955, 1697, 1182 cm-1


2.34 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 0.85 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1 H), 0.74 (s, 9

H), -0.35 (s, 3 H), -0.68 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 207.9 (C), 138.4 (C), 129.0 (2 × CH), 128.0 (2 × CH),

126.6 (CH), 32.7 (CH), 30.7 (CH), 30.3 (CH3), 26.4 (3 × CH3), 18.0 (CH), 17.0 (C), -

6.1 (CH3), -6.5 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 274 [M+] (23), 218 (11), 143 (17), 128 (11), 75 (100), 73 (41)


Metil[(1R*,2S*,3R*)-2-(tert-butildimetilsilil)-3-fenilcicloprop-1-il]cetona (7b)

Parte Experimental

216


COBu

Si

Aceite incoloro

C20H32OSi (316.55 g/mol)


IR 3054, 2956, 1691, 1420 cm-1


2.73 (dd, J = 16.2, 7.3 Hz, 1 H), 2.63 (dd, J = 16.2, 7.3 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J = 6.8, 4.4

Hz, 1 H), 1.75-1.65 (m, 2 H), 1.46-1.33 (m, 2 H), 1.00 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1 H), 0.96

(t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.87 (s, 9 H), -0.24 (s, 3 H), -0.53 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 210.2 (C), 138.6 (C), 129.0 (2 x CH), 128.0 (2 x CH),

126.5 (CH), 43.4 (CH2), 32.8 (CH), 29.8 (CH), 26.4 (3 × CH3), 26.2 (CH2), 22.3 (CH2),

17.6 (CH), 17.0 (C), 13.8 (CH3), -6.1 (CH3), -6.4 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 316 [M+] (24), 259 (75), 159 (14), 75 (100), 73 (69)


Butil[(1R*,2S*,3R*)-2-(tert-butildimetilsilil)-3-fenilcicloprop-1-il]cetona (7c)

Parte Experimental

217


COPh

Si

Sólido blanco

C22H28OSi (336.54 g/mol)


IR 3055, 2955, 1665, 1406 cm-1

Pf 98-100ºC


5 H), 3.11 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1 H), 1.17 (dd, J = 11.0,

6.9 Hz, 1 H), 0.73 (s, 9 H), -0.31 (s, 3 H), -0.54 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 199.7 (C), 138.8 (C), 138.0 (C), 132.8 (CH), 128.9 (2

× CH), 128.6 (2 × CH), 128.1 (2 × CH), 127.9 (2 × CH), 126.6 (CH), 34.2 (CH), 26.6

(CH), 26.4 (3 × CH3), 18.9 (CH), 17.0 (C), -6.0 (CH3), -6.1 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 336 [M+] (47), 280 (20), 279 (100), 205 (12), 119 (11)


Síntesis del sililciclopropilaldehído 8

Sobre una suspensión de LiAlH4 (2 mmol, 5 equiv) en THF (2 mL) se añade gota a gota a una disolución de la sililciclopropanamida 4n (0.4 mmol, 1 equiv) en THF (4 mL) a 0ºC y bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se sigue por TLC. Una vez que la reacción se ha completado se hidroliza con una disolución acuosa saturada de NaHCO3, se extrae con éter dietílico (3x10 mL). La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se eliminan disolventes a presión reducida. La purificación se lleva a cabo mediante columna cromatográfica en sílica gel (Hexano/Acetato de Etilo 10:1).

Fenil[(1R*,2S*,3R*)-2-(tert-butilsimetilsilil)-3-fenilicicloprop-1-il]cetona (7d)

Parte Experimental

218


CHO

Si

Aceite amarillo

C17H26OSi (274.47 g/mol)


IR 2955, 2931, 1702, 840 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 8.93 (s, 1 H), 7.24-7.06 (m, 5 H), 2.73 (d, J = 9.6 Hz,

1 H), 0.87 (s, 9 H), 0.85 (s, 3 H), 0.70 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 0.03 (s, 3 H), -0.04 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 201.7 (CH), 136.5 (C), 128.9 (2 × CH), 128.3 (2 ×

CH), 127.0 (CH), 40.1 (C), 34.3 (CH), 26.5 (3 × CH3), 18.1 (CH3), 17.0 (C), 13.7 (CH),

-4.7 (CH3), -5.0 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 274 [M+] (100), 217 (45), 143 (38), 129 (21), 75 (55), 73 (41)


Síntesis de la sililciclopropilamina 9

Sobre una suspensión de LiAlH4 (2 mmol, 5 equiv) en THF (2 mL) se añade gota a gota a una disolución de la sililciclopropanamida 4l (0.4 mmol, 1 equiv) en THF (4 mL) a 0ºC y bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita durante quince horas a reflujo. Pasado ese tiempo, se enfria y se hidroliza con una mezcla agua/hielo. A continuación se filtra a través de celita y se extrae con éter dietílico (3x10 mL). La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se eliminan disolventes a presión reducida. La purificación se lleva a cabo mediante columna cromatográfica en sílica gel (Hexano/Acetato de Etilo 10:1).

(1S*,2S*,3R*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-3-fenil-1-metilciclopropanocarboxaldehido (8a)

Parte Experimental

219


Si

NEt2

Aceite amarillo

C21H37NSi (331.61 g/mol)


IR 2954, 2928, 1066, 825 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.31-7.16 (m, 5 H), 2.93 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.85-

2.74 (m, 2 H), 2.57-2.45 (m, 2 H), 2.02-1.97 (m, 2 H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 0.94 (s,

9 H), 0.91 (s, 3 H), 0.12 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 0.05 (s, 3 H), 0.02 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 140.2 (C), 128.5 (2 × CH), 127.9 (2 × CH), 125.6

(CH), 61.1 (CH2), 46.1 (2 × CH2), 34.9 (CH), 27.6 (C), 26.7 (3 × CH3), 19.2 (CH3), 16.9

(C), 11.8 (CH), 11.0 (2 × CH3), -4.4 (CH3), -4.5 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 331 [M+] (2), 201 (30), 142 (23), 129 (12), 86 (100), 73 (26)

EMAR (70 eV): Calculado para C21H37NSi 331.2695, encontrado 331.2697

(1R*,2R*,3S*)-2-(tert-Butildimetilsilil)-1-(�,�dietilaminometil)-3-fenil-1-metilciclopropano (9a)

Parte Experimental

221

CAPÍTULO 2

Síntesis de 2-clorociclopropilamidas 10,11,12

Sobre una suspensión de CrCl2 (1.5 mmol, 3.0 equiv) en THF (5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se añade una disolución de la correspondiente amida α,β-insaturada (0.5 mmol, 1.0 equiv) en THF (2 mL) a temperatura ambiente. A continuación se añade, a la misma temperatura, el tetracloruro de carbono (0.5 mmol, 1.0 equiv). Después de 16 horas de agitación a reflujo, se hidroliza la reacción con una disolución acuosa de HCl 1 M, se extrae con éter dietílico (3x10 mL), la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se eliminan disolventes a presión reducida. A continuación, se filtra el crudo así obtenido a través de celita y se eliminan de nuevo los disolventes a vacío. La purificación del crudo de reacción por columna flash sobre sílica gel (Hexano/Acetato de Etilo 10:1) condujo a los productos puros.

(E)-Dec-2-enoato de etilo (11a)

Aceite amarillo



IR 2976, 1632, 1485, 1150 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 3.52 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1 H), 3.47-3.32 (m, 4 H),

1.77-1.65 (m, 1 H), 1.60 (dd, J = 5.7, 3.2 Hz, 1 H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.23 (t, J =

7.0 Hz, 3 H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 169.3 (C), 42.2 (CH2), 40.9 (CH2), 40.3 (CH), 29.6

(CH), 21.4 (CH), 14.9 (CH3), 13.1 (CH3), 12.3 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 189 [M+] (16), 154 (97), 119 (68), 72 (97), 58 (100)


(1S*,2S*,3R*)-2-Cloro-�,�-dietil-3-metilciclopropanocarboxamida (10a)

Parte Experimental

222

(E)-3-Ciclohexilpropenoato de metilo (11b)

Aceite amarillo



IR 3054, 2987, 1634 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 3.56 (dd, J = 6.9, 3.2 Hz, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.97 (s,

3 H), 1.78-1.71 (m, 1 H), 1.68-1.56 (m, 3 H), 1.53-1.43 (m, 1 H), 1.40-1.26 (m, 5 H),

0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 170.3 (C), 40.0 (CH), 37.2 (CH3), 35.7 (CH3), 31.4

(CH2), 28.5 (CH2), 28.4 (CH), 27.6 (CH2), 27.3 (CH), 22.4 (CH2), 13.9 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 217 [M]+ (11), 182 (100), 146 (11), 102 (10), 72 (61)


(E)-5-Metilhex-2-enoato de etilo (11c)

Aceite amarillo



IR 3054, 2934, 1627 cm-1


1.67-1.56 (m, 5 H), 1.50-1.40 (m, 1 H), 1.36-1.30 (m, 4 H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3 H),

1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 169.4 (C), 42.1 (CH2), 40.8 (CH2), 40.1 (CH), 31.4

(CH2), 28.6 (CH), 28.4 (CH2), 27.6 (CH2), 27.0 (CH), 22.4 (CH2), 15.0 (CH3), 13.9

(CH3), 13.1 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 245 [M]+ (<1), 210 (100), 167 (8), 95 (14), 68 (32)


(1S*,2S*,3R*)-2-Cloro-�,�-dimetil-3-pentilciclopropanocarboxamida (10b)

(1S*,2S*,3R*)-2-Cloro-�,�-dietil-3-pentilciclopropanocarboxamida (10c)

Parte Experimental

223


Aceite amarillo

C13H22ClNO2 (259.77 g/mol)


IR 2927, 1634, 1463, 1236 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 3.74-3.56 (m, 8 H), 1.71-1.26 (m, 11 H), 0.90

(aparente t, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 168.9 (C), 66.6 (2 x CH2), 45.9 (CH2), 42.4 (CH2),

39.8 (CH), 31.3 (CH2), 28.4 (CH2), 28.1 (CH), 27.5 (CH2), 27.3 (CH), 22.4 (CH2), 13.9

(CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 259 [M]+ (3), 224 (100), 181 (28), 118 (27), 69 (45)

EMAR (70 eV): Calculado para C13H22ClNO2 259.1339, encontrado 259.1317


Aceite amarillo



IR 3055, 2985, 1628 cm-1


1.84-1.64 (m, 3 H), 1.63-1.42 (m, 2 H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3

H), 0.97 (d, J = 7.6 Hz, 6 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 169.2 (C), 42.0 (CH2), 40.7 (CH2), 40.0 (CH), 36.3

(CH2), 28.5 (CH), 27.8 (CH), 25.4 (CH), 22.3 (CH3), 22.1 (CH3), 14.8 (CH3), 13.0

(CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 231 [M]+ (27), 196 (100), 169 (47), 119 (56), 72 (53)

EMAR (70 eV): Calculado para [C12H22ClNO-Cl] 196.1701, encontrado 196.1732

(1S*,2S*,3R*)-2-Cloro-�,�-dietil-3-isobutilciclopropanocarboxamida (10e)

4-[(1S*,2S*,3R*)-2-Cloro-3-pentilciclopropilcarbon-1-il]morfolina (10d)

Parte Experimental

224

(E)-5-Fenilpent-2-enoato de metilo (11f)

CONEt2

Cl

Aceite amarillo



IR 2926, 2851, 1633, 1483 cm-1


1.80-1.65 (m, 1 H), 1.72 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1 H), 1.56-1.47 (m, 1 H), 1.35-1.17 (m, 10

H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 169.5 (C), 42.1 (CH2), 40.8 (CH2), 39.9 (CH), 37.1

(CH), 33.2 (CH), 32.6 (CH2), 32.3 (CH2), 27.5 (CH), 26.2 (CH2), 26.1 (CH2), 25.7

(CH2), 15.0 (CH3), 13.1 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 257 [M]+ (<1), 222 (100), 174 (19), 126 (19), 110 (16)


(E)-5-Fenilpent-2-enoato de tertbutilo (11g)

Aceite amarillo



IR 3054, 2985, 1629 cm-1


3.54 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 1 H), 3.40-3.23 (m, 4 H), 2.20 (dd, J = 13.9, 7.6 Hz, 1 H), 1.83

(aparente t, J = 3.8 Hz, 1 H), 1.62 (dd, J = 6.9, 1.3 Hz, 3 H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3 H),

1.01 (t, J = 6.9 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 168.6 (C), 129.7 (CH), 125.4 (CH), 42.2 (CH2), 40.9

(CH2), 39.3 (CH), 29.8 (CH), 29.6 (CH), 18.1 (CH3), 14.9 (CH3), 13.1 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 215 [M]+ (2), 180 (100), 100 (37), 79 (22), 72 (38)


(1S*,2S*,3R*)-2-Cloro-3-ciclohexil-�,�-dietilciclopropanocarboxamida (10f)

(1S*,2S*,3R*)-2-Cloro-�,�-dietil-3-(propen-1-il)ciclopropanocarboxamida (10g)

Parte Experimental

225

(E)-Trideca-2,12-dienoato de etilo (11h)

Aceite naranja



IR 3054, 2929, 1630 cm-1


1.04 (m, 19 H), 1.23 (s, 3 H), 0.87 (aparente t, J = 6.6 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 172.5 (C), 41.7 (CH), 40.9 (CH2), 38.8 (CH2), 31.7

(CH2), 29.3 (CH2), 29.1 (CH2), 28.5 (CH2), 28.0 (C), 25.3 (CH), 23.2 (CH2), 22.5 (CH2),

13.9 (CH3), 13.6 (CH3), 12.3 (CH3), 11.5 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 287 [M+] (<1), 252 (100), 188 (29), 100 (20), 95 (12), 72 (18)


(2E,4E)-5-Fenilpenta-2,4-dienoato de etilo (11i)

Aceite naranja



IR 2960, 1636, 1458 cm-1


1.68 (m, 1 H), 1.46-1.04 (m, 9 H), 1.23 (s, 3 H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 6 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 172.6 (C), 41.9 (CH), 41.0 (CH2), 38.8 (CH2), 31.8

(CH2), 27.9 (C), 27.8 (CH), 23.8 (CH), 22.4 (CH3), 22.3 (CH3), 13.6 (CH3), 12.4 (CH3),

11.7 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 245 [M+] (2), 210 (100), 154 (18), 100 (23), 72 (24)


(1S*,2S*,3R*)-2-Cloro-�,�-dietil-3-isobutil-1-metilciclopropanocarboxamida (10i)

(1S*,2S*,3R*)-2-Cloro-�,�-dietil-3-heptil-1-metilciclopropanocarboxamida (10h)

Parte Experimental

226

(E)-Cinamato de etilo (11j)

Aceite incoloro



IR 3055, 2987, 1634 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 5.84 (dq, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.31-5.19 (m, 1 H), 3.55

(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.48-3.29 (m, 4 H), 2.03 (aparente t, J = 8.3 Hz, 1 H), 1.77 (d, J =

6.4 Hz, 3 H), 1.30 (s, 3 H), 1.27-1.06 (m, 6 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 171.9 (C), 130.9 (CH), 122.4 (CH), 42.2 (CH), 40.9

(CH2), 38.8 (CH2), 30.2 (C), 28.6 (CH), 18.4 (CH3), 13.7 (CH3), 12.4 (CH3), 12.1 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 229 [M+] (12), 228 (100), 181 (9), 100 (10), 72 (11)


(E)-Cinamato de metilo (11k)

CONEt2

Cl

Aceite amarillo



IR 2974, 1637, 1428, 1282 cm-1


3.32 (m, 4 H), 2.73 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 1.25 (s, 3 H), 1.31-1.10 (m, 6 H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 171.7 (C), 133.2 (C), 130.4 (2 x CH), 128.0 (2 x

CH), 126.6 (CH), 41.6 (CH), 41.0 (CH2), 39.0 (CH2), 30.6 (C), 29.0 (CH), 13.6 (CH3),

13.5 (CH3), 12.3 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 265 [M+] (<1), 230 (100), 202 (13), 129 (34), 115 (16)


(1S*,2S*,3R*)-2-Cloro-�,�-dietil-1-metil-3-(propen-1-il)ciclopropanocarboxamida (10j)

(1S*,2S*,3R*)-2-Cloro-�,�-dietil-3-fenil-1-metilciclopropanocarboxamida (10k)

Parte Experimental

227

(E)-3-(4-Metoxifenil)propenoato de etilo (11l)

Aceite incoloro

C17H23Cl2NO (328.28 g/mol)


IR 3054, 2972, 1634 cm-1


4.36-4.21 (m, 1 H), 3.64 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.44-3.24 (m, 1 H), 2.65 (d, J = 7.9 Hz, 1

H), 1.47-1.11 (m, 12 H), 1.17 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 171.0 (C), 135.3 (C), 132.0 (C), 131.8 (2 x CH), 128.3

(2 x CH), 48.7 (CH), 45.7 (CH), 41.5 (CH), 32.1 (C), 31.4 (CH), 28.6 (CH3), 20.4

(CH3), 20.0 (CH3), 13.9 (CH3), 13.4 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 327 [M+] (11), 312 (100), 277 (59), 149 (17), 69 (23)

EMAR (70 eV): Calculado para C17H23Cl2NO 327.1157, encontrado 327.1217

(1S*,2S*,3R*)-2-Cloro-3-(4-clorofenil)-1-metil-�,�-diisopropilciclopropanocarboxamida (10l)

Parte Experimental

228

(E)-3-(4-Clorofenil)propenoato de etilo (11m)

Aceite amarillo

C16H22ClNO2 (295.80 g/mol)


IR 3055, 2984, 1630, 1266 cm-1


3.81 (s, 3 H), 3.66 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.60-3.27 (m, 4 H), 2.66 (d, J = 8.2 Hz, 1 H),

1.33-1.11 (m, 9 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 172.0 (C), 158.4 (C), 131.6 (2 x CH), 125.3 (C), 113.6

(2 x CH), 55.1 (CH3), 41.9 (CH), 41.2 (CH2), 39.1 (CH2), 30.7 (C), 28.5 (CH), 13.6

(CH3), 13.5 (CH3), 12.5 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 260 [M+] (18), 259 (100), 230 (83), 202 (26), 131 (50)

EMAR (70 eV): Calculado para [C16H22ClNO2-Cl] 260.1650, encontrado 260.1623

(1S*,2S*,3R*)-2-Cloro-�,�-dietil-3-(4-metoxifenil)-1-metilciclopropanocarboxamida (10m)

Parte Experimental

229

(E)-2-Metildec-2-enoato de etilo (11n)

Aceite amarillo

C19H28ClNO2 (337.88 g/mol)


IR 3054, 2961, 1634, 1266 cm-1


3.81 (s, 3 H), 3.77 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.66-3.32 (m, 4 H), 2.61 (d, J = 7.9 Hz, 1 H),

1.62-1.33 (m, 4 H), 1.30-1.09 (m, 8 H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 170.6 (C), 158.5 (C), 131.3 (2 x CH), 125.5 (C), 113.6

(2 x CH), 55.0 (CH3), 41.9 (CH), 41.1 (CH2), 39.2 (CH2), 34.8 (C), 29.3 (CH), 28.1

(CH2), 27.4 (CH2), 22.7 (CH2), 13.8 (CH3) 13.7 (CH3), 12.4 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 302 [M+] (20), 301 (100), 230 (61), 199 (24), 187 (23)


(1S*,2S*,3R*)-1-Butil-2-cloro-�,�-dietil-3-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxamida (10n)

Parte Experimental

230

(E)-2-Bencildec-2-enoato de etilo (11o)

CONEt2

Cl

Aceite incoloro



IR 3055, 2986, 1636 cm-1


3.27 (m, 3 H), 3.01-2.85 (m, 1 H), 2.24-2.13 (m, 1 H), 2.12 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 1.95-

1.81 (m, 1 H), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3

H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 166.0 (C), 137.8 (C), 128.8 (2 x CH), 127.9 (2 x

CH), 126.8 (CH), 42.7 (CH), 41.7 (C), 41.6 (CH2), 40.0 (CH2), 35.9 (CH), 30.0 (CH2),

14.5 (CH3), 12.4 (CH3), 10.7 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 244 [M+-Cl] (40), 171 (60), 143 (45), 128 (57), 68 (100)


(E)-Ciclohexil-2-metilpropenoato de etilo (11p)

Aceite amarillo



IR 2930, 1640, 1421 cm-1

1H RM% (400 MHz, CDCl3): δ = 3.45 (aparente t, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 2.93

(s, 3 H), 2.11 (dd, J = 10.7, 3.9 Hz, 1 H), 1.68-1.56 (m, 1 H), 1.45-1.21 (m, 8 H), 0.85

(aparente t, J = 6.9 Hz, 3 H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 168.1 (C), 37.1 (CH3), 36.8 (CH), 35.3 (CH3), 31.4

(CH), 31.1 (CH2), 28.6 (CH), 28.3 (CH2), 25.7 (CH2), 22.3 (CH2), 13.8 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 217 [M+] (13), 182 (100), 146 (9), 110 (13), 68 (46)


(1S*,2S*,3S*)-2-Cloro-�,�-dietil-3-etil-3-fenilciclopropanocarboxamida (10o)

(1R*,2S*,3R*)-2-Cloro-�,�-dimetil-3-pentilciclopropanocarboxamida (11a)

Parte Experimental

231

(E)-2,5-Dimetilhex-2-enoato de etilo (11q)

Aceite amarillo



IR 2975, 1634, 1481, 1141 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.12 (m, 5 H), 4.22 (aparente t, J = 4.4 Hz, 1 H),

3.62-3.40 (m, 2 H), 3.20-3.07 (m, 1 H), 3.03-2.91 (m, 1 H), 2.87 (dd, J = 10.7, 5.1 Hz, 1

H), 2.53 (dd, J = 10.7, 4.4 Hz, 1 H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.78 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 164.9 (C), 134.2 (C), 128.0 (2 x CH), 127.7 (2 x

CH), 126.8 (CH), 41.3 (CH2), 39.9 (CH2), 36.2 (CH), 34.9 (CH), 33.3 (CH), 14.1 (CH3),

12.3 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 216 [M+-Cl] (100), 144 (11), 115 (21), 100 (20), 72 (27)


(1R*,2S*,3R*)-2-Cloro-�,�-dietil-3-fenilciclopropanocarboxamida (11b)

Parte Experimental

232

(E)-2-Bencil-5-metilhex-2-enoato de etilo (11r)

Sólido amarillo

C17H23Cl2NO (328.28 g/mol)


IR 2975, 1625, 1496 cm-1

Pf 101-103ºC


4.07 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.93-3.84 (m, 1 H), 3.17-3.08 (m, 1 H), 2.21 (d, J = 5.0 Hz, 1

H), 1.59 (s, 3 H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.13 (d, J = 6.6

Hz, 3 H),0.17 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 167.7 (C), 135.3 (C), 132.6 (C), 128.4 (2 x CH),

127.9 (2 x CH), 48.4 (CH), 45.9 (CH), 44.6 (CH), 40.3 (CH), 38.8 (C), 20.8 (CH3), 19.9

(CH3), 19.8 (2 x CH3), 18.1 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 327 [M+] (20), 312 (100), 192 (42), 157 (44), 118 (72)

EMAR (70 eV): Calculado para C17H23Cl2NO 327.1157, encontrado 327.1217

(1R*,2S*,3R*)-2-Cloro-3-(4-clorofenil)-1-metil-�,�-diisopropilciclopropanocarboxamida (11c)

Parte Experimental

233

2-Bencildec-2-enoato de etilo (11o)

Aceite amarillo



IR 2975, 1633, 1462, 1270 cm-1


3.54 (c, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.45 (c, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.01 (aparente t, J = 7.2 Hz, 1 H),

2.45 (dd, J = 6.3, 3.8 Hz, 1 H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 168.5 (C), 134.2 (C), 128.8 (2 x CH), 128.0 (2 x

CH), 127.0 (CH), 42.3 (CH2), 41.0 (CH2), 39.8 (CH), 31.3 (CH), 28.0 (CH), 15.0 (CH3),

13.0 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 251 [M+] (<1), 216 (100), 188 (11), 144 (14), 115 (73)



Aceite amarillo



IR 2974, 1631, 1449 cm-1


1 H), 3.79 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1 H), 3.01 (aparente t, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.49 (dd, J = 6.9,

3.5 Hz, 1 H), 1.40-1.30 (m, 12 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 168.1 (C), 134.4 (C), 128.8 (2 x CH), 128.0 (2 x CH),

127.0 (CH), 47.3 (CH), 45.8 (CH), 39.5 (CH), 30.8 (CH), 30.1 (CH), 21.7 (CH3), 21.6

(CH3), 20.4 (CH3), 20.3 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 279 [M+] (3), 244 (100), 160 (11), 130 (16), 115 (49), 86 (34)


(1S*,2R*,3S*)-2-Cloro-3-fenil-�,�-diisopropilciclopropanocarboxamida (12b)

(1S*,2R*,3S*)-2-Cloro-�,�-dietil-3-fenilciclopropanocarboxamida (12a)

Parte Experimental

234


Aceite amarillo

C14H16ClNO2 (265.73 g/mol)


IR 3055, 1636, 1443 cm-1


43.79-3.64 (m, 8 H), 3.01 (aparente t, J = 7.2 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 1 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 168.2 (C), 133.9 (C), 128.8 (2 x CH), 128.1 (2 x CH),

127.2 (CH), 66.5 (2 x CH2), 45.9 (CH2), 42.5 (CH2), 39.6 (CH), 31.5 (CH), 27.6 (CH)

EMBR (70 eV): m/z (%): 265 [M+] (3), 230 (100), 144 (9), 124 (5), 115 (43), 70 (32)

EMAR (70 eV): Calculado para C14H16ClNO2 265.0870, encontrado 265.0864


CONEt2

Cl

F

Aceite amarillo

C14H17ClFNO (369.74 g/mol)


IR 2983, 1636, 1464 cm-1


7.8, 3.9 Hz, 1 H), 3.53 (c, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.44 (c, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.98 (aparente t, J

= 7.5 Hz, 1 H), 2.38 (dd, J = 6.9, 3.9 Hz, 1 H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.16 (t, J = 7.0

Hz, 3 H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 168.2 (C), 161.7 (d, 1

JCF = 245.1 Hz, C), 130.4 (d, 3JCF = 7.1 Hz, 2 x CH), 129.9 (C), 114.9 (d, 2

JCF = 21.4 Hz, 2 x CH), 42.2 (CH2), 41.0

(CH2), 39.6 (CH), 30.4 (CH), 28.2 (CH), 14.9 (CH3), 12.9 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 234 [M+-Cl] (100), 162 (14), 133 (36), 100 (12), 72 (28)

EMAR (70 eV): Calculado para [C14H17ClFNO-Cl] 234.1294, encontrado 234.1301

4-[(1S*,2R*,3S*)-(2-Cloro-3-fenilciclopropil)carbonil]morfolina (12c)

(1S*,2R*,3S*)-2-Cloro-�,�-dietil-3-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (12d)

Parte Experimental

235

2-Bencildec-2-enoato de etilo (11o)

CONEt2

Cl

MeO

Aceite amarillo

C15H20ClNO2 (281.78 g/mol)


IR 2983, 1631, 1463 cm-1


3.81 (s, 3 H), 3.75 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1 H), 3.51 (c, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.42 (c, J = 7.1

Hz, 2 H), 2.93 (aparente t, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 1 H), 1.29 (t, J =

7.1 Hz, 3 H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 168.5 (C), 158.4 (C), 129.7 (2 x CH), 126.0 (C),

113.3 (2 x CH), 54.9 (CH3), 42.1 (CH2), 40.8 (CH2), 39.8 (CH), 30.5 (CH), 28.0 (CH),

14.8 (CH3), 12.9 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 246 [M+-Cl] (100), 230 (28), 216 (17), 188 (17), 100 (9)


Síntesis de clorociclopropilcetonas 13

Una disolución 2.0 M de R-Li (1.2 mmol, 3 equiv) se añade gota a gota a una disolución de la clorociclopropilamida (0.4 mmol, 1 equiv) en THF (2 mL) a -78ºC y bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a esa temperatura durante 1h. A continuación se hidroliza la reacción con una disolución acuosa saturada de NH4Cl, se extrae con diclorometano (3x10 mL), la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se eliminan disolventes a presión reducida. Los crudos fueron purificados por columna cromatográfica en sílica gel (Hexano/Acetato de Etilo 10:1).

(1S*,2R*,3S*)-2-Cloro-�,�-dietil-3-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxamida (12e)

Parte Experimental

236


Sólido blanco

C16H13ClO (256.73 g/mol)


IR 2930, 1640, 1421 cm-1

Pf 94-95ºC


3.30 (dd, J = 6.2, 3.5 Hz, 1 H), 3.10 (aparente t, J = 7.7 Hz, 1 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 196.4 (C), 136.9 (C), 133.9 (C), 133.5 (CH), 129.1 (2

x CH), 128.8 (2 x CH), 128.3 (2 x CH), 128.8 (2 x CH), 127.5 (CH), 42.0 (CH), 34.8

(CH), 33.4 (CH)

EMBR (70 eV): m/z (%): 256 [M+] (<1), 223 (40), 116 (25), 106 (100), 78 (37)

EMAR (ESI+): Calculado para [C16H14ClO]+ [M+H]+ 257.0728, encontrado 257.0728


Aceite incoloro

C14H17ClO (236.74 g/mol)


IR 3062, 1701, 1452, 765 cm-1


2.87 (aparente t, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.62- 2.54 (m, 3 H),1.58 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.30 (m,

J = 7.2 Hz, 2 H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 207.1 (C), 133.7 (C), 128.9 (2 x CH), 128.2 (2 x CH),

127.4 (CH), 44.1 (CH2), 41.3 (CH), 36.0 (CH), 34.3 (CH), 25.8 (CH2), 22.2 (CH2), 13.7

(CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 201 [M+-Cl] (18), 131 (13), 115 (45), 85 (100), 57 (41)

EMAR (70 eV): Calculado para [C14H17ClO-Cl] 201.1279, encontrado 201.1296

Butil[(1S*,2R*,3S*)-2-Cloro-3-fenilcicloprop-1-il]cetona (13b)

Fenil[(1S*,2R*,3S*)-2-Cloro-3-fenilcicloprop-1-il]cetona (13a)

Parte Experimental

237

Obtención de la clorociclopropilaminas14

Sobre una suspensión de LiAlH4 (2 mmol, 5 equiv) en THF (2 mL) se añade gota a gota una disolución de la clorociclopropanamida (0.4 mmol, 1 equiv) en THF (4 mL) a 0ºC y bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita durante quince horas a reflujo. Pasado ese tiempo, se enfria y se hidroliza con una mezcla agua/hielo. A continuación se filtra a través de celita y se extrae con éter dietílico (3x10 mL). La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se eliminan disolventes a presión reducida. La purificación se lleva a cabo mediante columna cromatográfica en sílica gel (Hexano/Acetato de Etilo 10:1).


Aceite incoloro

C14H20ClN (227.77 g/mol)


IR 3031, 1455, 1373, 780 cm-1


2.80-2.40 (m, 6 H), 2.09 (aparente t, J = 7.5 Hz, 1 H), 1.67-1.59 (m, 1 H), 1.07 (t, J =

7.3 Hz, 6 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 135.7 (C), 129.0 (2 x CH), 127.9 (2 x CH), 126.6

(CH), 54.8 (CH2), 46.7 (2 x CH2), 39.4 (CH), 28.6 (CH), 25.6 (CH), 11.6 (2 x CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 237 [M+] (5), 202 (100), 130 (20), 73 (23)

EMAR (70 eV): Calculado para C14H20ClN 237.1284, encontrado 237.1280

(1S*,2R*,3S*)-2-Cloro-1-(�,�-dietilaminometil)-3-fenilciclopropano (14a)

Parte Experimental

238

Preparación de CrBr2

Sobre una suspensión de cromo en polvo (3 mmol) en dietil éter seco (30 mL) se adiciona gota a gota bromo (3 mmol) a temperatura ambiente y bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación 72 h a 30ºC hasta que se forma un sólido blanco. El disolvente se elimina por decantación bajo atmódfera inerte y el sólido blanco así formado se lava repetidas veces con dietil éter seco (3 x 15 mL) y se usa a continuación sin ningún tipo de purificación.

Síntesis de 2-bromociclopropilamidas 15, 16, 17

Sobre una suspensión de CrBr2 (3 mmol, 6 equiv.) en THF (10 mL) se adiciona la correspondiente amida α,β-insaturada (0.5 mmol, 1 equiv.) en THF (2 mL) y el CBr4 (1 mmol, 2 equiv.) en THF (2 mL) a temperatura ambiente y bajo atmósfera de nitrógeno. Tras 16h de agitación a reflujo la mezcla de reacción se hidroliza con una disolución acuosa de HCl 1 M (5 mL). La fase orgánica se extrae con dietiléter (3 x 10 mL), se lava con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (2 x 10 mL) y con agua. Seguidamente, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida. El crudo así obtenido se filtra a través de Celita. La purificación por cromatografía de columna (gel de sílice, hexano/AcOEt 10/1) del residuo resultante conduce a los compuestos 15, 16 y 17.

Parte Experimental

239

(E)-�,�-Dietildec-2-enamida (13a)

Aceite naranja

C9H16BrNO (234.13 g/mol)


IR 2984, 1629, 739 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 3.47-3.30 (m, 5 H), 1.72-1.56 (m, 2 H), 1.29 (d, J =

6.0 Hz, 3 H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.17-1.03 (m, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 169.5 (C), 42.2 (CH2), 40.9 (CH2), 29.9 (CH), 29.8

(CH), 20.8 (CH), 14.9 (CH3), 14.6 (CH3), 13.1 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 233 [M+] (2), 154 (100), 133 (11), 126 (9), 83 (30)

EMAR (FAB+):Calculado para [C9H17BrNO]+ [M++H]+ 234.0494, encontrado

234.0488

4-[(E)-dec-2-enoil]morfolina (13b)

Aceite amarillo


Rf 0.53(hexano:AcOEt 3:1)

IR 2933, 1629, 1461, 740 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 3.48-3.31 (m, 5 H), 1.71 (aparente dd, J = 5.1, 3.8 Hz,

1 H), 1.62-1.28 (m, 9 H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.88 (t, J =

7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 169.5 (C), 42.1 (CH2), 40.9 (CH2), 31.4 (CH2), 29.9

(CH2), 29.3 (CH), 28.8 (CH), 28.3 (CH2), 26.3 (CH), 22.4 (CH2), 15.0 (CH3), 13.9

(CH3), 13.1 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 210 [M+-Br] (100), 181 (38), 131 (51), 100 (27), 69 (26)

EMAR (70 eV): Calculado para [C13H24BrNO-Br] 210.1858, encontrado 210.1853

(1S*,2S*,3R*)-2-Bromo-�,�-dietil-3-metilciclopropanocarboxamida (15a)

(1S*,2S*,3R*)-2-Bromo-�,�-dimetil-3-pentilciclopropanocarboxamida (15b)

Parte Experimental

240

(E)-�,�-Dietil-4-metilhex-2-enamida (13c)

Aceite naranja



IR 2961, 1628, 1463, 739 cm-1


2 H), 1.49-1.38 (m, 1 H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.96 (d, J =

6.9 Hz, 6 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 169.5 (C), 42.1 (CH2), 40.9 (CH2), 38.6 (CH2), 29.4

(CH), 28.9 (CH), 27.8 (CH), 24.8 (CH), 22.6 (CH3), 22.1 (CH3), 15.80 (CH3), 13.1

(CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 196 [M+-Br] (100), 181 (22), 169 (36), 131 (31), 119 (51)


(E)-�,�-Dietil-5-metilhex-2-enamida (13d)

Aceite naranja



IR 2928, 1626, 1462, 739cm-1


5 H), 1.39-1.04 (m, 7 H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 169.6 (C), 42.1 (CH2), 40.8 (CH2), 39.1 (CH), 32.5

(CH2), 32.3 (CH), 32.0 (CH2), 28.8 (CH), 27.7 (CH), 26.1 (CH2), 26.0 (CH2), 25.6

(CH2), 15.0 (CH3), 13.1 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 301 [M+] (2), 222 (100), 208 (4), 100 (9), 72 (7)

EMAR (70 eV): Calculado para C14H24BrNO 301.1041, encontrado 301.1043

(1S*,2S*,3R*)-2-Bromo-�,�-dietil-3-isobutilciclopropanocarboxamida (15c)

(1S*,2S*,3R*)-2-Bromo-3-ciclohexil-�,�-dietilciclopropanocarboxamida (15d)

Parte Experimental

241

4-[(E)-5-metilhex-2-enoil]morfolina (13e)

Aceite naranja



IR 2981, 1629, 739 cm-1


7.6, 3.8 Hz, 1 H), 3.44-3.30 (m, 4 H), 2.21-2.11 (m, 1 H), 1.94 (dd, J = 5.7, 3.8 Hz, 1

H), 1.70 (dd, J = 6.3, 1.9 Hz, 3 H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 168.6 (C), 129.5 (CH), 127.2 (CH), 42.2 (CH2), 40.9

(CH2), 29.8 (CH), 28.9 (CH), 27.6 (CH), 17.9 (CH3), 14.9 (CH3), 13.1 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 180 [M+-Br] (100), 169 (45), 131 (13), 100 (27), 69 (39)


(E)-�,�-Dietiltrideca-2,12-dienamida (13f)

Aceite naranja



IR 2928, 1630, 1428, 741 cm-1


1.04 (m, 19 H), 1.26 (s, 3 H), 0.89 (aparente t, J = 5.3 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 172.5 (C), 40.9 (CH2), 38.8 (CH2), 34.4 (CH), 31.7

(CH2), 29.3 (CH2), 29.1 (CH2), 28.3 (CH2), 27.6 (C), 25.4 (CH2), 24.8 (CH), 22.5 (CH2),

14.0 (CH3), 13.7 (CH3), 13.6 (CH3), 12.4 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 252 [M+-Br] (100), 232 (2), 180 (2), 166 (2), 109 (2)


(1S*,2S*,3R*)-2-Bromo-�,�-dietil-3-(propen-1-il)ciclopropanocarboxamida (15e)

(1S*,2S*,3R*)-2-Bromo-�,�-dietil-3-heptil-1-metilciclopropanocarboxamida (15f)

Parte Experimental

242

4-[(E)-1-trideca-2,12-dienoil]morfolina (13g)

Aceite naranja



IR 2967, 1629, 1439, 740 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = δ 4.25-4.08 (m, 1 H), 3.39-3.20 (m, 1 H), 3.33 (d, J =

8.2 Hz, 1 H), 1.82-1.66 (m, 2 H), 1.45-1.09 (m, 14 H), 1.21 (s, 3 H), 0.97 (dd, J = 6.3,

2.5 Hz, 6 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 172.0 (C), 48.4 (CH), 45.5 (CH), 34.8 (CH), 34.0

(CH2), 28.6 (C), 27.7 (CH), 23.3 (CH), 22.4 (2 x CH3), 22.3 (2 x CH3), 20.3 (2 x CH3),

13.7 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 240 [M+-Br] (100), 198 (9), 101 (14), 96 (11), 68 (11)

EMAR (ESI+):Calculado para [C15H29BrNO]+ [M++H]+ 318.1432, encontrado 318.1427

(E)-3-Ciclohexil-�,�-dietilpropenamida (13h)

Aceite amarillo



IR 2930, 1629, 1429, 739 cm-1


1.56 (m, 5 H), 1.27 (s, 3 H), 1.25-0.98 (m, 13 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 172.3 (C), 40.9 (CH2), 39.0 (CH2), 35.1 (CH), 33.3

(CH), 31.5 (CH2), 31.3 (CH2), 30.2 (CH), 27.8 (C), 26.1 (CH2), 25.8 (CH2), 25.7 (CH2),

14.0 (CH3), 13.8 (CH3), 12.4 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 236 [M+-Br] (100), 163 (7), 153 (5), 121 (5), 72 (6)


(1S*,2S*,3R*)-2-Bromo-3-ciclohexil-�,�-dietil-1-metilciclopropanocarboxamida (15h)

(1S*,2S*,3R*)-2-Bromo-3-isobutil-1-metil-�,�-diisopropilciclopropanocarboxamida (15g)

Parte Experimental

243

(E)-3-Ciclohexil-�,�-diisopropilpropenamida (13i)

Aceite naranja



IR 2979, 1630, 1430, 739 cm-1


3.23 (m, 4 H), 2.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 1.23 (s, 3 H), 1.31-1.05 (m, 6 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 171.8 (C), 134.0 (C), 130.5 (2 x CH), 128.0 (2 x CH),

126.7 (CH), 41.1 (CH2), 39.2 (CH2), 33.1 (CH), 30.2 (C), 28.6 (CH), 16.0 (CH3), 13.8

(CH3), 12.4 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 230 [M+-Br] (12), 229 (100), 214 (14), 200 (31), 172 (26)


�-Dietil-4-fenilpent-2-enamida (13j)

Aceite naranja

C17H23ClBrNO (372.73 g/mol)


IR 2972, 1630, 1439, 739 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.38-7.27 (m, 4 H), 4.36-4.20 (m, 1 H), 3.61 (d, J =

8.2 Hz, 1 H), 3.44-3.28 (m, 1 H), 2.67 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 1.48-1.16 (m, 12 H), 1.19 (s,

3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 171.0 (C), 132.6 (2 x C), 131.7 (2 x CH), 128.2 (2 x

CH), 48.6 (CH), 45.8 (CH), 32.7 (CH), 31.5 (C), 28.2 (CH), 20.3 (2 x CH3), 20.0 (CH3),

15.7 (2 x CH3)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 372 [M++H]+ (75), 332 (2), 314 (10), 292 (40);

EMAR (ESI+): Calculado para [C17H24ClBrNO]+ [M++H]+ 372.0730, encontrado

372.0724

(1S*,2S*,3R*)-2-Bromo-3-(4-clorofenil)-1-metil-�,�-diisopropilciclopropanocarboxamida (15j)

(1S*,2S*,3R*)-2-Bromo-�,�-dietil-1-metil-3-fenilciclopropanocarboxamida (15i)

Parte Experimental

244

(E)-�,�-Dietil-5-fenilpent-2-enamida (13k)

Aceite naranja

C19H28BrNO2 (382.33 g/mol)


IR 2961, 1629, 1515, 739 cm-1


3.80 (s, 3 H), 3.66 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.62-3.36 (m, 4 H), 2.62 (d, J = 8.2 Hz, 1 H),

1.56-1.33 (m, 4 H), 1.28-1.09 (m, 8 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 170.6 (C), 158.3 (C), 131.1 (2 x CH), 126.1 (C), 113.5

(2 x CH), 55.0 (CH3), 41.1 (CH2), 39.3 (CH2), 34.1 (C), 33.2 (CH), 29.6 (CH2), 28.9

(CH), 28.1 (CH2), 22.7 (CH2), 13.7 (2 x CH3), 12.4 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 302 [M+-Br] (100), 201 (16), 187 (12), 159 (12), 121 (10)

EMAR (ESI+): Calculado para [C19H29BrNO2]+ [M++H]+ 382.1382, encontrado

382.1376

(E)-�,�-Dietil-3-fenilprop-2-enamida (13l)

Aceite amarillo



IR 2964, 1627, 1459, 740 cm-1


4 H), 1.28 (s, 3 H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.12-1.01 (m, 6 H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3

H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 171.5 (C), 41.1 (CH2), 40.3 (CH), 38.6 (CH2), 33.0

(C), 29.1 (C), 19.4 (2 x CH2), 15.5 (CH3), 14.6 (CH3), 13.9 (2 x CH3), 12.2 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 210 [M+-Br] (100), 110 (15), 101 (7), 73 (7), 67 (8)

EMAR (ESI+): Calculado para [C13H25BrNO]+ [M++H]+ 290.1119, encontrado 290.1114

(1S*,2S*,3R*)-2-Bromo-1-Butil-�,�-dietil-3-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxamida (15k)

(1S*,2S*)-2-Bromo-3,3-dietil-�,�-dietil-1-metilciclopropanocarboxamida (15l)

Parte Experimental

245

4-[(E)-3-fenilprop-3-enoil]morfolina (13m)

Aceite amarillo

C13H24BrNO (290.246 g/mol)


IR 2965, 1626, 1459, 745 cm-1


4 H), 1.28 (s, 3 H),1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.11-1.04 (m, 3 H), 0.85 (t, J

= 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 171.5 (C), 41.1 (CH2), 40.3 (CH), 38.6 (CH2), 33.8

(C), 33.0 (C), 19.4 (CH2), 18.7 (CH2), 15.5 (CH3), 14.6 (CH3), 13.9 (2 x CH3), 12.2

(CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 210 [M+-Br] (100), 110 (14), 96 (6), 73 (7), 70 (8)


(E)-�,�-Dietil-3-(4-metoxifenil)propenamida (13n)

Aceite incoloro



IR 2984, 1625, 1430, 740 cm-1


1 H), 2.88-2.62 (m, 2 H), 2.25-2.12 (m, 1 H), 1.80-1.67 (m, 2 H),1.52 (s, 3 H), 1.13 (t, J

= 7.2 Hz, 3 H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 169.8 (C), 137.4 (C), 128.1 (2 x CH), 127.9 (2 x CH),

126.6 (CH), 41.2 (CH2), 38.4 (CH2), 38.3 (C), 38.2 (CH), 36.0 (C), 24.1 (CH2), 15.4

(CH3), 13.5 (CH3), 11.06 (CH3), 10.0 (CH3)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 338 [M++H]+ (88), 280 (58), 277 (10), 258 (100), 245 (9)


(1S*,2S*,3R*)-2-Bromo-3-etil-�,�-dietil-1-metil-3-propilciclopropanocarboxamida (15m)

(1S*,2S*,3R*)-2-Bromo-3-etil-�,�-dietil-1-metil-3-fenilciclopropanocarboxamida (15n)

Parte Experimental

246

(E)-�,�-Diisopropil-3-(4-metoxifenil)propenamida (13o)

Aceite amarillo



IR 2929, 1638, 1420, 739 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 3.31 (aparente t, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 2.92

(s, 3 H), 2.15 (dd, J = 10.3, 4.0 Hz, 1 H), 1.71-1.62 (m, 1 H), 1.44-1.19 (m, 8 H), 0.84

(aparente t, J = 6.3 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 168.2 (C), 37.1 (CH3), 35.4 (CH3), 31.6 (CH), 31.1

(CH2), 28.7 (CH), 28.3 (CH2), 26.1 (CH2), 23.4 (CH), 22.3 (CH2), 13.8 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 182 [M+-Br] (70), 148 (5), 124 (2), 72 (100), 41 (11)

EMAR (ESI+):Calculado para [C11H21BrNO]+ [M++H]+ 262.0806, encontrado 262.0801

(1R*,2S*,3R*)-2-Bromo-�,�-dimetil-3-pentilciclopropanocarboxamida (16a)

Parte Experimental

247

(E)-3-(4-Clorofenil)-�,�-dietilpropenamida (13p)

Sólido blanco

C17H23BrClNO (372.73 g/mol)


IR 2971, 1625, 1265, 739 cm-1

Pf 112-113ºC


4.04 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.90-3.811 (m, 1 H), 3.17-3.04 (m, 1 H), 2.29 (d, J = 5.4 Hz, 1

H), 1.61 (s, 3 H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.12 (d, J = 6.8

Hz, 3 H),0.18 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 167.5 (C), 135.5 (C), 132.7 (C), 128.4 (2 x CH), 127.9

(2 x CH), 48.5 (CH), 46.0 (CH), 40.8 (CH), 38.1 (C), 34.1 (CH), 20.8 (CH3), 20.7

(CH3), 20.0 (CH3), 19.9 (CH3), 19.8 (CH3)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 372 [M++H]+ (74), 314 (18), 292 (60), 258 (3)

EMAR (ESI+): Calculado para [C17H24BrClNO]+ [M++H]+ 372.0730, encontrado

372.0724

(1R*,2S*,3R*)-2-Bromo-3-(4-clorofenil)-1-metil-�,�-diisopropilciclopropanocarboxamida (16b)

Parte Experimental

248

(E)-�,�-Dietil-2-metildec-2-enamida (13q)

Aceite amarillo



IR 2986, 1632, 1447, 739cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.43-7.26 (m, 5 H), 3.72 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1 H), 3.54

(c, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.45 (c, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.96 (aparente t, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.51 (dd,

J = 6.4, 3.8 Hz, 1 H), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 168.6 (C), 135.2 (C), 128.8 (2 x CH), 127.9 (2 x CH),

127.0 (CH), 42.2 (CH2), 41.0 (CH2), 30.5 (CH), 28.7 (CH), 27.9 (CH), 14.9 (CH3), 13.0

(CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 295 [M+] (2), 216 (100), 200 (18), 158 (11), 115 (25)


4-[(E)-2,4-Dimetilhex-2-enoil]morfolina (13r)

Aceite naranja



IR ): 2972, 1630, 1448, 738 cm-1


1 H), 3.67 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1 H), 2.93 (aparente t, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.50 (dd, J = 6.5,

4.0 Hz, 1 H), 1.43-1.26 (m, 12 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 168.3 (C), 135.4 (C), 128.8 (2 x CH), 128.0 (2 x CH),

127.0 (CH), 47.4 (CH), 45.8 (CH), 30.1 (CH), 30.0 (CH), 28.7 (CH), 21.8 (2 x CH3),

20.3 (2 x CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 323 [M+] (7), 244 (97), 160 (53), 144 (45), 115 (100)


(1R*,2S*,3R*)-2-Bromo-�,�-dietil-3-fenilciclopropanocarboxamida (17a)

(1S*,2R*,3S*)-2-Bromo-3-fenil-�,�-diisopropilciclopropanocarboxamida (17b)

Parte Experimental

249


Aceite amarillo

C14H16BrNO2 (310.19 g/mol)


IR 2987, 1638, 1442, 739 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.21 (m, 5 H), 3.81-3.63 (m, 9 H), 2.95 (aparente

t, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.51 (dd, J = 6.4, 3.8 Hz, 1 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 168.4 (C), 135.0 (C), 128.8 (2 x CH), 128.1 (2 x CH),

127.3 (CH), 66.6 (2 x CH2), 46.0 (CH2), 42.6 (CH2), 30.7 (CH), 28.4 (CH), 27.7 (CH)

EMBR (70 eV): m/z (%): 309 [M+] (3), 230 (100), 202 (7), 115 (53), 70 (18)

EMAR (70 eV): Calculado para C14H16BrNO2 309.0364, encontrado 309.0361


CONEt2

Br

F

Aceite naranja

C14H17BrFNO (314.19 g/mol)


IR 2982, 1633, 1514, 739 cm-1


7.7, 4.0 Hz, 1 H), 3.64 (c, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.51 (c, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.90 (aparente t, J

= 7.1 Hz, 1 H), 2.41 (dd, J = 6.2, 4.0 Hz, 1 H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.14 (t, J = 7.0

Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 168.5 (C), 161.9 (d, 1

JCF = 244.2 Hz, C), 131.1 (C),

130.4 (d, 3JCF = 8.1 Hz, 2 x CH), 115.0 (d, 2

JCF = 21.4 Hz, 2 x CH), 42.3 (CH2), 41.1

(CH2), 29.7 (CH), 28.6 (CH), 28.3 (CH), 15.1 (CH3), 13.1 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 313 [M+] (3), 234 (100), 218 (18), 133 (20), 69 (17)

EMAR (70 eV): Calculado para C14H17BrFNO 213.0478, encontrado 313.0509

(1S*,2R*,3S*)-2-Bromo-�,�-diethil-3-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (17d)

4-[(1S*,2R*,3S*)-(2-Bromo-3-fenilciclopropil)carbonil]morfolina (17c)

Parte Experimental

250

(E)-�,�-Dietil-2-bencildec-2-enamida (13u)

CONEt2

Br

MeO

Sólido naranja

C15H20BrNO2 (326.23 g/mol)


IR 2976, 1631, 1517, 1251 cm-1

Pf 106-107ºC


3.79 (s, 3 H), 3.66 (dd, J = 7.0, 4.0 Hz, 1 H), 3.51 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.42 (c, J = 7.2

Hz, 2 H), 2.85 (aparente t, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.41 (dd, J = 6.2, 4.0 Hz, 1 H), 1.28 (t, J =

7.2 Hz, 3 H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 168.8 (C), 158.6 (C), 129.8 (2 x CH), 127.3 (C), 113.5

(2 x CH), 55.1 (CH3), 42.3 (CH2), 41.0 (CH2), 29.9 (CH), 29.1 (CH), 28.2 (CH), 15.0

(CH3), 13.1 (CH3)

EMBR (70 eV): m/z (%): 246 [M+-Br] (17), 245 (100), 230 (32), 202 (3), 188 (20)

EMAR (70 eV): Calculado para [C15H20BrNO2-Br] 246.1494, encontrado 246.1462

(1S*,2R*,3S*)-2-Bromo-�,�-dietil-3-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxamida (17e)

Parte Experimental

251

CAPÍTULO 3

Preparación de yodociclopropanocarboxamidas 21

Sobre una suspensión de CrCl2 (0.42 mmol, 0.42 equiv.) y Fe en polvo (10 mmol, 10 equiv.) en THF (6 mL) se añade la correspondiente amida α,β-insaturada (1 mmol, 1 equiv.) en THF (3 mL) y CHI3 (1.2 mmol, 1.2 equiv.) en THF (3 mL) a temperatura ambiente y bajo atmósfera inerte. Después de sonicar la mezcla de reacción durante 5h se hidroliza con una disolución acuosa de HCl 1 M (5 mL) y se extrae con dietil éter (3 x 10 mL). Se combinan las fases orgánicas y se lava con una disolución acuosa saturada de NH4Cl, se seca sobre sulfato sódico y se evaporan disolventes a presión reducida. La purificación de los crudos se lleva a cabo mediante columna cromatográfica en silica gel (hexano/AcOEt 5/1) para dar lugar a los compuestos 21.

3-Fenil-2,3-epoxipropanoato de etilo (33a)

Aceite amarillo

C14H18NOI (343.20 g/mol)


IR 2981, 1631, 1461 cm-1


8.2, 4.4 Hz, 1 H), 2.56 (dd, J = 8.2, 6.0 Hz, 1 H), 2.33 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 1 H), 1.21 (t,

J = 7.0 Hz, 3 H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 168.9 (C), 137.2 (C), 128.4 (2 x CH), 127.9 (2 x CH),

127.0 (CH), 42.1 (CH2), 41.0 (CH2), 29.6 (CH), 28.4 (CH), 15.0 (CH3), 13.0 (CH3), -0.4

(CH)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 344 [M++H]+ (99), 217 (100), 216 (12)

EMAR (ESI+): Calculado para [C14H19NOI]+ [M++H]+ 344.0511, encontrado 344.0505

(1S*,2R*,3S*)-�,�-Dietil-3-fenil-2-yodociclopropanocarboxamida (21a)

Parte Experimental

252

3-(4-Clorofenil)-2,3-epoxipropanoato de metilo (33b)

Sólido amarillo

C14H18NOI (343.20 g/mol)


IR 2980, 1634, 1461cm-1

Pf 117-120ºC

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.30-7.01 (m, 5 H), 3.63 (aparente t, J = 5.4 Hz, 1 H),

3.50-3.30 (m, 2 H), 3.10-2.97 (m, 1 H), 2.92-2.81 (m, 1 H), 2.74 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 1

H), 2.39 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 1 H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.68 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 165.3 (C), 134.8 (C), 128.1 (2 x CH), 127.6 (2 x CH),

126.9 (CH), 41.3 (CH2), 40.0 (CH2), 36.2 (CH), 34.5 (CH), 14.2 (CH3), 12.4 (CH3), -

12.6 (CH)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 344 [M++H]+ (100), 217 (78), 216 (10)

EMAR (ESI+):Calculado para [C14H19NOI]+ [M++H]+ 344.0511, encontrado 344.0505

(E)-2,3-Epoxihex-4-enoato de metilo (33c)

Aceite amarillo

C16H22NOI (371.26 g/mol)


IR 2986, 1631, 1472 cm-1


1 H), 3.36 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1 H), 2.68 (aparente t, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.44 (aparente t,

J = 5.4 Hz, 1 H), 1.49-1.26 (m, 12 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 168.6 (C), 137.5 (C), 128.5 (2 x CH), 127.9 (2 x CH),

127.0 (CH), 46.1 (CH), 45.8 (CH), 30.6 (CH), 29.1 (CH), 21.9 (2 x CH3), 20.4 (2 x

CH3), -0.2 (CH)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 372 [M++H]+ (100), 246 (4), 245 (82), 244 (9)


(1R*,2S*,3S*)-�,�-Dietil-3-fenil-2-yodociclopropanocarboxamida (21b)

(1S*,2R*,3S*)-�,�-Diisopropil-3-fenil-2-yodociclopropanocarboxamida (21c)

Parte Experimental

253

2,3-Epoxi-2-metil-3-fenilpropanoato de etilo (33d)

Sólido amarillo

C14H16NO2I (357.19 g/mol)


IR 3054, 2862, 1636, 1443 cm-1

Pf 115-117ºC


8.3, 4.5 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1 H), 0.88 (dd, J = 6.0, 4.5 Hz, 1 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 168.6 (C), 136.9 (C), 128.5 (2 x CH), 128.0 (2 x CH),

127.2 (CH), 66.5 (2 x CH2), 45.8 (CH2), 42.5 (CH2), 29.7 (CH), 28.1 (CH), -1.0 (CH)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 358 [M++H]+ (83), 231 (100), 230 (17)

EMAR (ESI+): Calculado para [C14H17NO2I]+ [M++H]+ 358.0304, encontrado 358.0298

2,3-Epoxi-2-metil-3-(4-metoxifenil)propanoato de isopropilo (33e)

CONEt2

I

MeO

Aceite amarillo

C15H20NO2I (373.23 g/mol)


IR 3054, 2986, 1630 cm-1


3.79 (s, 3 H), 3.50 (c, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.41 (c, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.33 (dd, J = 8.2, 4.4

Hz, 1 H), 2.54 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 1 H), 2.33 (dd, J = 6.3, 4.4 Hz, 1 H), 1.27 (t, J = 7.0

Hz, 3 H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 169.1 (C), 158.6 (C), 129.6 (2 x CH), 129.4 (C), 113.4

(2 x CH), 55.1 (CH3), 42.2 (CH2), 41.0 (CH2), 29.1 (CH), 28.7 (CH), 15.1 (CH3), 13.1

(CH3), 0.4 (CH)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 374 [M++H]+ (17), 247 (57), 246 (100)


4-[(1S*,2R*,3S*)-(3-Fenil-2-yodociclopropil)carbonil]morfolina (21d)

(1S*,2R*,3S*)-�,�-Dietil-3-(4-metoxifenil)-2-yodociclopropanocarboxamida (21e)

Parte Experimental

254

3-(4-Cianofenil)-2,3-epoxi-2-metilpropanoato de etilo (33f)

Aceite amarillo

C15H20NO2I (373.23 g/mol)


IR 3054, 2934, 1627 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.18 (m, 1 H), 6.95-6.80 (m, 3 H), 3.78 (s, 3 H),

3.52-3.34 (m, 4 H), 3.31 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 1 H), 2.32

(dd, J = 6.3, 4.4 Hz, 1 H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 169.4 (C), 158.6 (C), 128.6 (CH), 128.4 (CH), 126.5

(C), 119.7 (CH), 110.5 (CH), 55.4 (CH3), 42.2 (CH2), 41.0 (CH2), 28.3 (CH), 26.1 (CH),

15.1 (CH3), 13.1 (CH3), -0.5 (CH)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 374 [M++H]+ (100), 348 (5), 247 (84), 246 (33)


(1S*,2R*,3S*)-�,�-Dietil-3-(2-metoxifenil)-2-yodociclopropanocarboxamida (21f)

Parte Experimental

255

3-(4-Cianofenil)-2,3-epoxi-2-pentilpropanoato de etilo (33g)

CONEt2

I

F3C

Aceite amarillo

C15H17NOF3I (411.20 g/mol)


IR 2977, 1637, 1462, 1325 cm-1


3.50-3.34 (m, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.29 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1 H), 2.56 (aparente t, J = 6.9

Hz, 1 H), 2.36 (aparente t, J = 5.3 Hz, 1 H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz,

3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 168.6 (C), 141.5 (C), 129.0 (2 x CH), 126.5 (C), 125.0

(CH), 124.9 (CH), 122.7 (C), 42.3 (CH2), 41.2 (CH2), 29.3 (CH), 29.0 (CH), 15.2

(CH3), 13.1 (CH3), -1.4 (CH)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 412 [M++H]+ (100), 286 (2), 285 (37), 284 (2)

EMAR (ESI+):Calculado para [C15H18NOF3I]+ [M++H]+ 412.0385,encontrado 412.0379

(1S*,2R*,3S*)-�,�-Dietil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2-yodociclopropanocarboxamida (21g)

Parte Experimental

256

2,3-Epoxi-3-(furan-2-il)-2-metilpropanoato de etilo (33h)

Aceite amarillo

C15H17NOF3I (411.20 g/mol)


IR 2981, 1634, 1451, 1316 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45 (aparente t, J = 7.6 Hz,

1 H), 7.34 (aparente t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.48 (m, J = 7.0 Hz, 2

H), 3.36 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.26 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1 H), 2.86 (aparente t, J = 7.0 Hz,

1 H), 2.51 (dd, J = 6.3, 4.4 Hz, 1 H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 168.4 (C), 136.0 (C), 131.3 (CH), 130.2 (c, 2JCF = 30.0

Hz, C), 130.0 (CH), 127.4 (CH), 126.3 (c, 3JCF = 5.6 Hz, CH), 124.1 (d, 1

JCF = 272.7

Hz, C), 42.2 (CH2), 41.1 (CH2), 28.6 (CH), 27.3 (CH), 15.1 (CH3), 13.0 (CH3), -1.0

(CH)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 412 [M++H]+ (100), 285 (7), 284 (1)

EMAR (ESI+): Calculado para [C15H18NOF3I]+ [M++H]+ 412.0385, encontrado

412.0379

(1S*,2R*,3S*)-�,�-Dietil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-2-yodociclopropanocarboxamida (21h)

Parte Experimental

257

2,3-Epoxi-4-fenilbutanoato de metilo (33i)

CONEt2

I

F

Aceite amarillo

C14H17NOFI (361.19 g/mol)


IR 2979, 1630, 1460 cm-1


8.2, 4.4 Hz, 1 H), 2.57 (aparente t, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.32 (aparente t, J = 7.0 Hz, 1 H),

1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 168.6 (C), 161.6 (d, 1

JCF = 244.3 Hz, C), 133.0 (C),

130.0 (d, 3JCF = 7.9 Hz, (2 x CH)), 114.7 (d, 2JCF = 21.6 Hz, (2 x CH)), 42.0 (CH2), 40.9

(CH2), 28.7 (2 x CH), 14.9 (CH3), 12.9 (CH3), -0.6 (CH)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 362 [M++H]+ (55), 236 (6), 235 (100), 234 (29)

EMAR (ESI+): Calculado para [C14H18NOFI]+ [M++H]+ 362.0417, encontrado 362.0411

2-Hidroxi-3-fenilpropanoato de etilo (34a)

Aceite amarillo

C14H18NO2I (359.20 g/mol)


IR 2986, 1620, 1464 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.73 (s, 1 H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.83-6.66 (m,

3 H), 3.57-3.40 (m, 4 H), 3.36 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1 H),

2.41 (dd, J = 6.0, 4.5 Hz, 1 H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 169.8 (C), 156.4 (C), 138.5 (C), 129.2 (CH), 119.6

(CH), 116.1 (CH), 114.6 (CH), 42.6 (CH2), 41.6 (CH2), 30.1 (CH), 28.7 (CH), 15.1

(CH3), 13.0 (CH3), -0.5 (CH)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 360 [M++H]+ (65), 258 (2), 233 (100), 232 (12)


(1S*,2R*,3S*)-�,�-Dietil-3-(4-fluorofenil)-2-yodociclopropanocarboxamida (21i)

(1S*,2R*,3S*)-�,�-Dietil-3-(3-hidroxifenil)-2-yodociclopropanocarboxamida (21j)

Parte Experimental

258

3-(4-Clorofenil)-2-hidroxipropanoato de metilo (34b)

Aceite amarillo

C16H22NOI (371.26 g/mol)


IR 2971, 1641, 1446 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.20-6.99 (m, 5 H), 3.79 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.64 (m,

J = 7.0 Hz, 1 H), 3.47 (m, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.36 (m, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.85 (m, J = 7.0

Hz, 1 H), 2.11 (m, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.01 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 1.68 (m, J = 7.0 Hz, 1 H),

1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.79 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (100 MHz, CDCl3): δ = 166.4 (C), 137.1 (C), 128.9 (2 x CH), 127.9 (2 x

CH), 126.9 (CH), 41.7 (CH2), 40.2 (CH2), 39.6 (C), 37.0 (CH), 35.7 (CH2), 14.6 (CH3),

12.5 (CH3), 10.0 (CH3), 0.9 (CH)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): [M++H]+ (80), 278 (9), 262 (18), 245 (100), 244 (34)


Preparación de los alcoholes 22

Sobre una disolución de SmI2 (1.35 mmol, 4.5 equiv.) a 0ºC se añade la HMPA (4.05 mmol, 13.5 equiv.) y se deja agitando la mezcla a esa temperatura durante 15 min. hasta que la disolución adquiere un color púrpura. A continuación, se baja la temperatura de la mezcla de reacción a -78ºC y se añade una disolución del yodociclopropano 21a (0.3 mmol, 1 equiv.) en THF (2 mL). La mezcla se agita durante 15 min. a esta temperatura y seguidamente se añade el aldehído correspondiente (0.36 mmol, 1.2 equiv.). Después de agitar bajo atmósfera inerte a -78ºC durante 2h la mezcla de reacción se hidroliza con una disolución acuosa de NH4Cl (10 mL), se filtra a vacio y se extrae con dietil éter (3 x 10 mL). Se combinan las fases orgánicas, se lava con una disolución acuosa saturada de NH4Cl y se evaporan disolventes a presión reducida. La purificación de los crudos se lleva a cabo mediante columna cromatográfica en silica gel (hexano/AcOEt 3/1) para dar lugar a los compuestos 22.

(1S*,2S*,3S*)-�,�,3-Trietil-3-fenil-2-yodociclopropanocarboxamida (21k)

Parte Experimental

259

(E)-2-Hidroxihex-4-enoato de metilo (34c)

CONEt2

HO

Aceite amarillo

C17H25NO2 (275.39 g/mol)


IR 3401, 2977, 1615, 1465 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.26-6.99 (m, 5 H), 3.54 (aparente c, J = 7.1 Hz, 1 H),

3.45-3.23 (m, 4 H), 2.31 (aparente t, J = 5.5 Hz, 1 H), 1.94 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1 H),

1.71-1.52 (m, 3 H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 170.3 (C), 140.1 (C), 128.6 (2 x CH), 126.3 (CH),

125.6 (2 x CH), 72.9 (CH), 42.4 (CH2), 40.4 (CH2), 35.8 (CH), 30.0 (CH2), 29.1 (CH),

28.4 (CH), 14.2 (CH3), 12.9 (CH3), 10.3 (CH3)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 276 [M++H]+ (51), 274 (2), 259 (6), 258 (100)


(1R*,2S*,3S*)-�,�-Dietil-2-[(S*)-1-hidroxipropil]-3-fenilciclopropanocarboxamida (22a)

Parte Experimental

260

2-Hidroxi-2-metil-3-fenilpropanoato de etilo (34d)

Aceite amarillo

C22H35NO2 (345.52 g/mol)

Rf 053 (hexano:AcOEt 1:1)

IR 3340, 2931, 1613, 1422 cm-1

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.26-7.00 (m, 5 H), 3.62 (aparente c, J = 7.1 Hz, 1 H),

3.46-3.22 (m, 4 H), 2.32 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.26 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 1.93 (dd, J = 8.6,

5.6 Hz, 1 H), 1.67-1.44 (m, 4 H), 1.30-1.13 (m, 8 H),1.08 (t, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.07 (t, J

= 6.7 Hz, 3 H), .0.78 (t, J = 6.7 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 170.4 (C), 140.1 (C), 128.6 (2 x CH), 126.4 (CH),

125.7 (2 x CH), 71.4 (CH), 42.4 (CH2), 40.4 (CH2), 37.2 (CH2), 36.2 (CH), 31.7 (CH2),

29.6 (CH2), 29.1 (2 x CH2), 28.5 (CH), 25.8 (CH2), 22.6 (CH), 14.2 (CH3), 14.0 (CH3),

12.8 (CH3)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 346 [M++H]+ (100), 329 (7), 328 (92)


Preparación del éster 23

Sobre una disolución de cloruro de 4-bromobenzoílo (0.3 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 seco (1 mL) se añade trietilamina (0.6 mmol, 2 equiv.) y una pequeña porción de dimetilaminopiridina y se deja agitar. A continuación, se añade goteando una disolución del alcohol 22a (0.3 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (1 mL) a temperatura ambiente y bajo atmósfera inerte. Después de agitar a temperatura ambiente 16h la mezcla de reacción se hidroliza con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (2 mL) y se extrae con dietil éter (3 x 4 mL). Se combinan las fases orgánicas y se lava con una disolución acuosa HCl (0.1 M) y con otra disolución saturada de tiosulfato sódico, se seca sobre sulfato sódico y se evaporan disolventes a presión reducida. La purificación del crudo se lleva a cabo mediante columna cromatográfica en silica gel (hexano/AcOEt 5/1) para dar lugar al compuesto 23.

(1R*,2S*,3S*)-�,�-Dietil-2-[(S*)-1-hidroxioctil]-3-fenilciclopropanocarboxamida (22b)

Parte Experimental

261

2-Hidroxi-2-metil-3-(4-metoxifenil)propanoato de isopropilo (34e)

Sólido amarillo

C24H28BrNO3 (458.39 g/mol)


IR 3054, 2983, 1717, 1631cm-1

Pf 131-133ºC

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2 H ), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2 H ),

7.27-7.08 (m, 5 H), 4.94 (dt, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.57-3.29 (m, 2 H), 3.01-2.82 (m, 2 H),

2.89 (aparente t, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.06-1.70 (m, 4 H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.92 (t, J

= 7.0 Hz, 3 H), 0.79 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 167.6 (C), 164.2 (C), 139.7 (C), 131.8 (CH), 131.5 (2

x CH), 130.9 (2 x CH), 129.5 (C), 128.4 (2 x CH), 127.7 (C), 126.4 (2 x CH), 75.2

(CH), 41.6 (CH2), 40.6 (CH2), 32.3 (CH), 27.8 (CH2), 27.6 (2 x CH), 14.4 (CH3), 12.6

(CH3), 9.4 (CH3)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 458 [M++H]+ (41), 259 (5), 258 (100)

EMAR (ESI+): Calculado para [C24H29BrNO3]+ [M++H]+ 458.1331, encontrado

458.1325

4-Bromobenzoato de (S*)-1-[(1S*,2R*,3S*)-2-(dietilcarbamoil)-3-fenilciclopropil]propilo (23)

Parte Experimental

262

CAPÍTULO 4

Síntesis de los aldehídos 26

Preparación del 2,3-O-isopropiliden-D-gliceraldehido 26a

En un matraz de fondo redondo de 250 mL se disolvieron 2.35 g de

peryodato sódico (10.96 mmol) en 40 mL de agua y, sobre esta disolución agitada y enfriada a 0 ºC, se añadieron lentamente 2.00 g del 1,2:5,6-di-O-isopropilidenmanitol (7.64 mmol). Al cabo de 5 min. se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadieron 80 mL de etanol para precipitar las sales de yodato sódico y el precipitado formado se separó por filtración a vacío. El líquido filtrado se concentró a sequedad en el rotavapor (temperatura del baño no superior a 25 ºC), obteniéndose el aldehido contaminado con sales de yodato. El aldehido se disolvió en diclorometano y se filtraron las sales, obteniéndose así el 1,2-O-isopropiliden-D-gliceraldehido que se usó sin más purificación.

Preparación de la 2,3:4,5-di-O-isopropiliden-αααα-D-arabinosa 26b

O O

OO HO OH

O O

O

OO

En un matraz de fondo redondo de 25 mL, a una disolución de 0.130 g del 3,4:5,6-di-O-isopropiliden-α-D-glucitol (0.495 mmol) en 5 mL de una mezcla de etanol y agua (9:1) se le añadieron 0.318 g de peryodato sódico (1.48 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Al

Parte Experimental

263

cabo de ese tiempo, se observó por TLC (EtOAc/Hex 2:1) la desaparición del producto de partida, por lo que se diluyó la mezcla de reacción con 5 mL de diclorometano, se filtró a través de una placa filtrante, lavando con más diclorometano y la mezcla de disolventes del líquido filtrado se eliminó a vacío en el rotavapor (baño a temperatura ambiente). obteniéndose el aldehido contaminado con sales de yodato. El aldehido se disolvió en diclorometano y se filtraron las sales, obteniéndose así la 2,3:4,5-di-O-isopropiliden-α-D-arabinosa que se usó directamente sin purificación.

Preparación de la 3-O-bencil-1,2-O-isopropiliden-αααα-D-xilo-pentadial-1,4-furanosa 26c y de la 1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-αααα-D-xilo-pentadial-1,4-furanosa 26f

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, a una disolución de 4.58 mmol de la 3-O-bencil o 3-O-metil-1,2-O-isopropiliden-α-D-glucofuranosa en 40 mL de una mezcla de etanol y agua (9:1) se le añadieron 6.63 mmol de peryodato sódico y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Al cabo de ese tiempo, se observó por TLC (EtOAc/Hex 1:1) la desaparición del producto de partida, por lo que se diluyó la mezcla de reacción con 20 mL de diclorometano, se filtró a través de una placa filtrante, lavando con más diclorometano y la mezcla de disolventes del líquido filtrado se eliminó a vacío en el rotavapor (baño a temperatura ambiente). El residuo se repartió entre diclorometano (50 mL) y agua (10 mL), la cual se reextrajo con diclorometano (2 x 20 mL). Las fases orgánicas reunidas se secaron y se

Parte Experimental

264

concentraron a presión reducida, obteniéndose la 3-O-bencil o la 3-O-metil-1,2-O-isopropiliden-α-D-xilo-pentadial-1,4-furanosa como aceites claros que se utilizaron directamente sin más purificación.

Preparación de la 1,2:3,4-di-O-isopropiliden-αααα-D-galacto-hexodialdo-1,5-

piranosa 26d

En un matraz de fondo redondo se disolvieron 0.103 mmol del alcohol en 1 mL de diclorometano y, sobre esta disolución agitada y enfriada a 0 ºC, se añadieron 0.258 mmol de peryodinano de Dess-Martin. Al cabo de 5 min. se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Al cabo de ese tiempo, se observó por TLC (EtOAc/Hex 1:4) la desaparición del producto de partida, por lo que se añadió 1 mL de disolución de tiosulfato en bicarbonato y se agitó durante 30 min. (la disolución se prepara disolviendo 25 g de tiosulfato sódico en 100 mL de disolución saturada de bicarbonato sódico). Se separaron las dos fases y la acuosa se reextrajo con más diclorometano. Se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose la 2-O-t-butildifenilsilil-3,4:5,6-di-O-isopropiliden-α-D-glucosa, que se usó sin purificación.

Preparación de la 4-O-bencil-2,3-O-isopropiliden-αααα-D-eritrosa 26e

Parte Experimental

265

A una disolución de 0.258 g de (1.00 mmol) en una mezcla de metanol (19 mL) y agua (1 mL) se le añadieron peryodato sódico (0.847 g, 4.00 mmol) y ácido peryódico (0.045 g, 0.2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Al cabo de ese tiempo, se observó por ccf (EtOAc/Hex 1:4) la desaparición del producto de partida, por lo que se filtró a través de sílica y el filtrado se neutralizó con carbonato sódico sólido. Se evaporó a sequedad, se añadió diclorometano y se filtró, obteniéndose la 4-O-bencil-2,3-O-isopropiliden-α-D-eritrosa pura.

Preparación de la 1-O-tert-butildimetilsilil-2,3-di-O-isopropiliden-αααα-D-lixo-

pentodialdo-1,4-furanosa 26g

En un matraz de fondo redondo de 250 mL se disolvieron 4.27 mmol del diol en 40 mL de etanol y a esta disolución se le añadieron lentamente 6.41 mmol de peryodato sódico disueltos en 40 mL de agua. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min., al cabo de los cuales se observó ccf (acetato de etilo/hexano 1:2) ausencia de producto de partida. La mezcla de reacción se filtró y el etanol se concentró a presión reducida en el rotavapor. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 80 mL) y los extractos orgánicos reunidos se secaron con sulfato sódico anhidro y se concentraron a sequedad. Se obtuvo de esta forma la 1-O-tertbutildimetilsilil-2,3-O-isopropiliden-α-D-lixo-pentodialdo-1,4-furanosa, que se usó directamente sin más purificación.

Parte Experimental

266

Preparación de ésteres α,βα,βα,βα,β-insaturados derivados de carbohidratos 28

Sobre una suspensión de dicloruro de cromo (6 mmol) en THF (10 mL), se adicionó una disolución del correspondiente éster diclorado 27 (1 mmol) y el correspondiente aldehído 26 (1 mmol), a 65ºC y bajo atmósfera de nitrógeno. Tras agitar a esa temperatura durante tres horas, el crudo de reacción se hidroliza con una disolución acuosa de HCl 1 N y se extrae con éter dietílico (3 x 10 mL). La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de NH4Cl y se seca con sulfato de sodio. A continuación se eliminan disolventes, mediante destilación a presión reducida, se filtra a través de celita y se eliminan nuevamente los disolventes a vacío. Después de purificar por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo; 10/1), se obtienen los productos 28 puros.

Los productos 28a y 28c han sido previamente caracterizados en la literatura.203


Aceite incoloro

C10H16O4 (200.23 g/mol)

[αααα]20D= +4.1 (c= 2.0 en CHCl3)

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 6.89 (dd, J = 15.6, 5.5 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 15.6 Hz,

1 H), 4.68 (c, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.27-4.14 (m, 3 H), 3.69 (aparente t, J = 6.3 Hz, 1 H),

1.46 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)

2,3-Didesoxi-4,5-di-O-isopropiliden-D-glicero-pent-2-enonato de etilo (28a)

Parte Experimental

267


Aceite incoloro

C15H24O6 (300.35 g/mol)


IR 3414, 1714, 1266, 740 cm-1

[αααα]20D= -2.3 (c= 1.0 en CHCl3)


1 H), 4.63 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.22 (c, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.88-3.79 (m, 3 H), 3.74-3.70

(m, 1 H), 1.46 (s, 6 H), 1.43 (s, 6 H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 163.3 (C), 145.2 (CH), 135.8 (C), 122.0 (CH), 110.0

(C), 80.6 (CH), 77.7 (CH), 72.3 (CH), 63.4 (CH2), 60.6 (CH2), 26.9 (2 x CH3), 26.6 (2 x

CH3), 14.1 (CH3)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 283 (100), 261 (17), 203 (16)

EMAR (ESI+): Calculado para [C15H25O6]+[M++H]+ 301.1651, encontrado 301.1645

2,3-Didesoxi-4,5:6,7-di-O-isopropiliden-L-xilo-hept-2-enonato de etilo (28b)

Parte Experimental

268


Aceite amarillo

C19H24O6 (348.16 g/mol)

IR 2987, 1722, 1442, 815 cm-1

[αααα]20D= -129.5 (c= 1.0 en CHCl3)


6.18 (dd, J = 15.8, 1.1 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 4.81-4.78 (m, 1 H), 4.72-4.61

(m, 1 H), 4.64 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.29-4.21 (m, 2 H), 3.98

(d, J = 3.0 Hz, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.32 (t, J = 6.7 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 165.9 (C), 141.3 (CH), 137.0 (C), 128.4 (2 x CH),

128.0 (CH), 127.7 (2 x CH), 123.2 (CH), 111.8 (C), 104.9 (CH), 82.8 (CH), 82.7 (CH),

79.4 (CH), 72.1 (CH2), 60.3 (CH2), 26.7 (CH3), 26.1 (CH3), 14.2 (CH3)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 349 [M++H]+ (100), 312 (28), 291 (26), 245 (7)

EMAR (ESI+): Calculado para [C19H25O6]+[M++H]+ 349.1651, encontrado 349.1645

3-O-Bencil-5,6-didesoxi-1,2-O-isopropiliden-αααα-D-xilo-hept-5-enofuranuronato de etilo (28c)

Parte Experimental

269


Aceite amarillo

C22H30O6 (390.47 g/mol)


IR 3437, 1720, 1063, 750 cm-1

[αααα]20D= -19.6 (c=1 in CHCl3)

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.26-7.08 (m, 5 H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.70

(aparente t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.05 (aparente c, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.11-3.61 (m, 4 H), 3.77

(d, J = 15.1 Hz, 1 H), 3.68 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 1.38 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 1.28 (s, 3

H), 1.23 (s, 3 H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 167.0 (C), 138.0 (C), 138.0 (CH), 135.0 (C), 128.4 (2

x CH), 128.2 (2 x CH), 126.0 (CH), 110.3 (C), 109.6 (C), 81.5 (CH), 76.5 (CH), 76.1

(CH), 67.2 (CH2), 60.8 (CH2), 32.7 (CH2), 27.1 (CH3), 27.0 (CH3), 26.6 (CH3), 25.1

(CH3), 14.0 (CH3)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 413 [M++Na]+ (100), 233 (28), 211 (5), 187 (10)

EMAR (ESI+): Calculado para [C22H30O6Na]+ [M++Na]+ 413.194, encontrado 413.1934

2,3-Didesoxi-4,5:6,7-di-O-isopropiliden-2222-fenilmetil-L-xilo-hept-2-enonato de etilo (28d)

Parte Experimental

270


Aceite amarillo

C26H30O6 (438.51 g/mol)


IR 3058, 1712, 1076, 737 cm-1

[αααα]20D= -52.7 (c=1 in CHCl3)

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.41-7.12 (m, 10 H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.03

(d, J = 3.8 Hz, 1 H), 5.05 (dd, J = 8.2, 3.2 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.55 (d, J

= 12.0 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.23 (c, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.84 (d, J = 15.2

Hz, 1 H), 3.76 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 1.52 (s, 3 H), 1.33 (s, 3

H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 166.9 (C), 139.1 (C), 137.2 (C), 136.7 (CH), 134.2

(C), 128.4 (2 x CH), 128.3 (2 x CH), 128.2 (2 x CH), 127.9 (CH), 127.6 (2 x CH), 126.1

(CH), 111.7 (C), 105.1 (CH), 83.5 (CH), 82.9 (CH), 76.9 (CH), 72.2 (CH2), 60.9 (CH2),

33.1 (CH2), 26.8 (CH3), 26.2 (CH3), 14.1 (CH3)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 459 (100), 439 (78), 351 (10), 273 (13)

EMAR (ESI+): Calculado para [C26H31O6]+ [M++H]+ 439.2121, encontrado 439.2115

3-O-Bencil-5,6-didesoxi-1,2-O-isopropiliden-6-fenilmetil-αααα-D-xilo-hept-5-enofuranuronato de etilo (28e)

Parte Experimental

271


Aceite amarillo

C21H28O6 (376.44 g/mol)


IR 3414, 1710, 1254, 738 cm-1

[αααα]20D= -54.3 (c=1 in CHCl3)


5.94 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 5.08-4.96 (m, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.85 (dd, J = 7.5, 3.2 Hz, 1 H),

4.59 (s, 1 H), 4.58 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 2.5 Hz,

1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 6 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 168.7 (C), 137.1 (CH), 134.9 (C), 131.2 (C), 128.4 (2

x CH), 127.9 (CH), 127.7 (2 x CH), 111.7 (C), 105.5 (CH), 83.0 (CH), 82.9 (CH), 77.2

(CH), 72.2 (CH2), 68.0 (CH), 26.8 (CH3), 26.1 (CH3), 21.8 (2 x CH3), 13.2 (CH3)



3-O-Bencil-5,6-didesoxi-1,2-O-isopropiliden-6-metil-αααα-D-xilo-hept-5-enofuranuronato de isopropilo (28f)

Parte Experimental

272


Aceite amarillo

C24H32O7 (432.51 g/mol)


IR 3433, 1713, 1066, 749cm-1

[αααα]20D= -96.6 (c=1 in CHCl3)

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.24-7.06 (m, 5 H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.51 (d,

J = 4.4 Hz, 1 H), 4.95-4.87 (sx, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.51 (d, J =

7.6 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.74 (d, J = 15.3

Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 1.43 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 1.24 (s, 3

H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 166.4 (C), 138.8 (C), 136.9 (CH), 134.4 (C), 128.3 (2

x CH), 128.2 (2 x CH), 126.0 (CH), 109.5 (C), 108.5 (C), 96.3 (CH), 72.7 (CH), 70.7

(CH), 70.1 (CH), 68.3 (CH), 65.1 (CH), 33.1 (CH2), 25.9 (2 x CH3), 24.7 (CH3), 24.2

(CH3), 21.6 (2 x CH3)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 433 [M++H]+ (100), 375 (28), 315 (19), 257(15)

EMAR (ESI): Calculado para [C24H33O7]+ [M++H]+ 433.2226, encontrado 433.222

6,7-Didesoxi-1,2:3,4-di-O-isopropiliden-7-fenilmetil-ββββ-D-galacto-oct-5-enopiranuronato de isopropilo (28g)

Parte Experimental

273


Aceite amarillo

C26H32O5 (424.53 g/mol)


IR 3414, 1710, 1110, 738 cm-1

[αααα]20D= +48.8 (c=1 in CHCl3)


4.84 (m, 1 H), 4.53-4.48 (m, 1 H), 4.29-4.21 (aparente sx, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.71 (d, J =

15.2 Hz, 1 H), 3.56 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.47-3.25 (m, 4 H), 1.45 (s, 3 H), 1.31 (s, 3

H), 1.10 (t, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (t, J = 6.2 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 166.3 (C), 139.0 (C), 137.7 (C), 136.6 (CH), 134.7

(C), 128.4 (2 x CH), 128.3 (2 x CH), 128.2 (2 x CH), 127.6 (2 x CH), 127.5 (CH), 126.1

(CH), 109.5 (C), 77.3 (CH), 73.7 (CH), 73.4 (CH2), 69.0 (CH2), 68.3 (CH), 32.7 (CH2),

27.8 (CH3), 25.3 (CH3), 21.6 (2 x CH3)


EMAR (ESI+): Calculado para [C26H32O5Na]+ [M++Na]+ 447.2147, encontrado

447.2141

6-O-Bencil-2,3-didesoxi-4,5-O-isopropiliden-D-eritro-hex-2-enonato de isopropilo (28h)

Parte Experimental

274


Aceite amarillo

C20H26O6 (362.42 g/mol)


IR 3425, 1710, 1023, 744cm-1

[αααα]20D= -34.6 (c=1 in CHCl3)

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 7.22-7.07 (m, 5 H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.88 (d,

J = 3.8 Hz, 1 H), 4.90 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.18-4.05 (m,

2 H), 3.81 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.59 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.37 (d, J = 3.2 Hz, 1 H),

3.19 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 167.1 (C), 139.3 (C), 136.6 (CH), 134.3 (C), 128.5 (2

x CH), 128.4 (2 x CH), 126.3 (CH), 111.7 (C), 105.0 (CH), 86.1 (CH), 82.1 (CH), 76.8

(CH), 61.0 (CH2), 58.2 (CH3), 33.2 (CH2), 26.9 (CH3), 26.2 (CH3), 14.1 (CH3)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%):363 [M++H]+ (100), 317 (26), 259 (78)


Preparación de amidas α,βα,βα,βα,β-insaturadas derivadas de carbohidratos 30

Sobre una suspensión de dicloruro de cromo (6 mmol) en THF (10 mL), se adicionó una disolución de la correspondiente amida diclorada 29 (1 mmol) y el correspondiente aldehído 26 (1 mmol), a 65ºC y bajo atmósfera de nitrógeno. Tras agitar a esa temperatura durante dos horas, el crudo de reacción se hidroliza con una disolución acuosa de HCl 1 N y se extrae con éter dietílico (3 x 10 mL). La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de NH4Cl y se seca con sulfato de sodio. A continuación se eliminan disolventes, mediante destilación a presión reducida, se filtra a través de celita y se eliminan nuevamente los disolventes a vacío. Después de purificar por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo; 10/1), se obtienen los productos 30 puros.

3-O-Metil-5,6-didesoxi-1,2-O-isopropiliden-6-fenilmetil-αααα-D-xilo-hept-5-enofuranuronato de isopropilo (28i)

Parte Experimental

275


Aceite amarillo

C18H29NO6 (355.43 g/mol)


IR 3420, 1637, 1041, 752 cm-1

[αααα]20D= +154.3 (c=1 in CHCl3)

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 6.75 (dd, J = 15.0, 3.7 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J = 15.0,

2.2 Hz, 1 H), 5.53 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.44-4.39 (m, 1 H),

4.27 (dd, J = 5.0, 2.2 Hz, 1 H), 4.23 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1 H), 3.43-3.28 (m, 4 H), 1.44

(s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.07 (t, J =

7.0 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 165.3 (C), 139.2 (CH), 121.2 (CH), 109.2 (C), 108.4

(C), 96.2 (CH), 72.3 (CH), 70.6 (CH), 70.4 (CH), 67.2 (CH), 42.0 (CH2), 40.5 (CH2),

25.8 (CH3), 25.7 (CH3), 24.6 (CH3), 24.2 (CH3), 14.6 (CH3), 12.9 (CH3)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 356 [M++H]+ (100)


6,7-Didesoxi-�,�-dietil-1,2:3,4-di-O-isopropiliden-ββββ-D-galacto-oct-5-enopiranosiduronamida (30a)

Parte Experimental

276


Aceite amarillo

C20H37NO5Si (399.59 g/mol)


IR 2976, 1721, 1114 cm-1

[αααα]20D= +2.7 (c=1 in CHCl3)


1 H), 4. 74 (dd, J = 5.2, 3.5 Hz, 1 H), 4.57 (aparente t, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.51 (J = 6.2

Hz, 1 H), 3.48-3.28 (m, 5 H), 1.36 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.09

(t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.82 (s, 9 H), 0.07 (s, 3 H), 0.03 (s, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 165.2 (C), 137.5 (CH), 122.4 (CH), 112.4 (C), 101.0

(CH), 86.9 (CH), 80.8 (CH), 79.1 (CH), 42.1 (CH2), 40.5 (CH2), 25.9 (CH3), 25.4 (3 x

CH3), 24.8 (CH3), 17.7 (C), 14.7 (CH3), 12.9 (CH3), -4.7 (CH3), -5.6 (CH3)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 400 [M++H]+ (100), 284 (34)

EMAR (ESI+): Calculado para [C20H38NO5Si]+ [M++H]+ 400.2519, encontrado

400.2517

1-O-t-Butildimetilsilil-5,6-didesoxi-�,�-dietil-2,3-O-isopropiliden-αααα-D-lixo-hept-5-enofuranosiduronamida (30b)

Parte Experimental

277


Aceite amarillo

C15H25NO5 (299.36 g/mol)


IR 2989, 1717, 1033 cm-1

[αααα]20D= +33.4 (c=1 in CHCl3)

1H RM% (300 MHz, CDCl3): δ = 6.86 (dd, J = 15.2, 4.2 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J = 15.0,

1.8 Hz, 1 H), 5.91 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.70-4.75 (m, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 4.0

Hz, 1 H), 3. 72 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 3.47-3.34 (m, 4 H), 3.32 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H), 1.28

(s, 3 H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 165.2 (C), 137.5 (CH), 122.4 (CH), 111.7 (C), 104.6

(CH), 85.3 (CH), 82.1 (CH), 79.6 (CH), 58.3 (CH3), 42.1 (CH2), 40.7 (CH2), 26.7

(CH3), 26.1 (CH3), 14.8 (CH3), 13.0 (CH3)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%): 300 [M++H]+ (100)

EMAR (ESI+): Calculado para [C15H26NO5]+ [M++H]+ 300.1811., encontrado 300.1805

3-O-Metil-5,6-didesoxi-�,�-dietil-1,2-O-isopropiliden-αααα-D-xilo-hept-5-eno furanosiduronamida (30c)

Parte Experimental

278


Aceite amarillo

C21H29NO5 (375.46 g/mol)


IR 2982, 1713, 997 cm-1

[αααα]20D= -13.9 (c=1 in CHCl3)


6.53 (dd, J = 14.9, 1.7 Hz, 1 H), 5.92 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.80-4.75 (m, 1 H), 4.57-4.44

(m, 3 H), 3.91 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 3.48-3.22 (m, 4 H), 1.43 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.09

(t, J = 6.6 Hz, 6 H) 13C RM% (75 MHz, CDCl3): δ = 165.0 (C), 137.7 (CH), 137.1 (C), 128.4 (2 x CH),

127.9 (2 x CH), 127.8 (CH), 122.4 (CH), 111.7 (C), 104.7 (CH), 82.9 (CH), 82.5 (CH),

79.7 (CH), 72.3 (CH2), 42.1 (CH2), 40.6 (CH2), 26.7 (CH3), 26.1 (CH3), 14.8 (CH3),

13,0 (CH3)

EMBR (ESI+-TOF): m/z (%):[M++H]+ (100)


3-O-Bencil-5,6-didesoxi-�,�-dietil-1,2-O-isopropilideno-αααα-D-xilo-hept-5-enofuranosiduronamida (30d)

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Procesos Altamente Selectivos de Ciclopropanación y