| Universitas Medica |Colombia | V. 61 | No. 4 | Octubre-Diciembre | 2020 | ISSN 0041-9095 |

Cómo citar: Siuffi-Campo S, Herrera-Trujillo A,Jiménez-Cardozo N, Becerra-Hernández LV. Profilaxisfarmacológica de crisis epilépticas postraumáticastempranas. Univ. Med. 2020;61(4). https://doi.org/10.11144/Javeriana.umed61-4.prof

DOI: https://doi.org/10.11144/Javeriana.umed61-4.prof

Profilaxis farmacológica de crisis epilépticaspostraumáticas tempranas

Pharmacological Prophylaxis of Early Post-Traumatic EpilepticSeizures

Recibido: 03 Mayo 2020 | Aceptado: 05 Junio 2020

Suad Siuffi-CampoMédica egresada del programa de Medicina, Pontificia

Universidad Javeriana, Cali, Colombia

Alejandro Herrera-TrujilloMédico neurocirujano de Epilepsia, Centro Médico

Imbanaco, Cali, Colombia. Centro de EstudiosCerebrales, Universidad del Valle, Cali, Colombia

a

Natalia Jiménez-CardozoMiembro del Grupo de Investigación en Ciencias

Básicas y Clínicas de la Salud, Departamentode Ciencias Básicas de la Salud de la Pontificia

Universidad Javeriana, Cali, Colombia

Lina Vanessa Becerra-HernándezGrupo de Investigación en Ciencias Básicas y Clínicas

de la Salud, Departamento de Ciencias Básicas dela Salud, Pontificia Universidad Javeriana, Cali,

Colombia. Centro de Estudios Cerebrales, Universidaddel Valle, Cali, Colombia

RESUMENDe acuerdo con la alta incidencia y prevalencia del traumacraneoencefálico (TCE) en Colombia y reconociendo la epilepsia comouna de las secuelas más comunes posteriores al trauma, es importanteconocer cuáles son los medicamentos con mayor efectividad clínica en laterapia profiláctica para su prevención. El objetivo de este artículo es llevara cabo una revisión de tema según lo publicado en la literatura reciente.La búsqueda se realizó en bases de datos como PubMed y SciELO. Losfármacos de elección para las crisis epilépticas postraumáticas son losanticonvulsivantes. Se revisaron datos sobre la efectividad profiláctica deotros grupos farmacológicos sin resultados actuales que apoyen su uso en laclínica. Se concluyó que las crisis epilépticas son una de las complicacionesmás frecuentes después de sufrir un TCE, y la literatura reporta quela terapia profiláctica es útil para prevenir crisis epilépticas tempranas;pero no hay consenso sobre la diferencia en cuanto a la efectividadentre fármacos anticonvulsivantes. El levetiracetam tiene evidencia afavor tanto por su efectividad como por su seguridad, por lo que debeestudiarse a profundidad, pues sería uno de los candidatos como fármacoantiepileptogénico.Palabras clavetraumatismos craneoencefálicos; epilepsia postraumática; crisis tempranas; terapiafarmacológica; mecanismos de acción; profilaxis.

ABSTRACT

a Autor de correspondencia: herreramorbanmd@gmail.com

Suad Siuffi-Campo, Alejandro Herrera-Trujillo, Natalia Jiménez-Cardozo, et al.

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Taking into account the high incidence and prevalenceof traumatic brain injury (TBI) in our environment andrecognizing epilepsy as one of the most common sequelaeafter trauma, it is important to know which drugs havehigh clinical effectiveness in prophylactic therapy forprevention of it. The objective of this article is to carry outa Topic Review according to what has been published in therecent literature. The search was carried out in databasessuch as Pubmed and Scielo. It has been shown that thedrugs of choice for post-traumatic epileptic seizures areanticonvulsants. Data on other pharmacological groupswere reviewed. It was concluded that epileptic seizurescontinue to be one of the most frequent complicationsafter suffering an episode of TBI, and the literature reportsthat prophylactic therapy is useful for the preventionof early epileptic seizures, but there is no clarity orconsensus regarding the difference in effectiveness withuse. Levetiracetam has evidence in favor, both for itseffectiveness and for its safety, given its mechanism ofaction and should be studied in depth, as it would also beone of the candidates as an antiepileptogenic drug.Keywordscraniocerebral trauma; post-traumatic epilepsy; earlyseizures; pharmacological therapy; pharmacological mechanisms;prophylaxis.

Introducción

La epilepsia postraumática se caracteriza porla recurrencia de crisis epilépticas espontáneasposteriores a un evento traumático. Estasrepresentan el 6 % del total, y un 20 % del totalde las epilepsias sintomáticas. Así mismo, seconoce que la epilepsia postraumática apareceen el 5 % de todos los traumas craneoencefálicos(TCE) y en el 15 %-20 % de los TCE clasificadoscomo severos. Lo anterior convierte al TCE enuna de las etiologías más comunes de epilepsiay a la epilepsia en una de sus secuelas másrepresentativas (1).

La epilepsia postraumática se define comola presencia de mínimo dos episodios de crisisepilépticas en menos de un año y posteriores aun episodio traumático (1). Las crisis epilépticaspostraumáticas pueden clasificarse en dos tipos,principalmente: crisis epilépticas tempranas,aquellas que se presentan en los primeros sietedías postrauma, y crisis epilépticas tardías, quese presentan después de los primeros siete díaspostrauma (2). Dentro de los factores de riesgopara la aparición de la epilepsia postraumáticase han descrito: el hematoma intracraneal agudo

(en especial el de origen subdural), la pérdidade conocimiento o amnesia prolongada (más de24 horas), la presencia y extensión de lesionesparenquimatosas y las presencias de fracturas dehundimiento (3).

Se han sugerido varios mecanismos queinfluyen en la ictiogénesis posterior a la lesióntraumática. El mecanismo primario del dañoposterior a un TCE involucra cambios mecánicosque se dan dentro de los primeros minutosdespués del trauma y se producen en los axones,las células gliales y los vasos sanguíneos, los cualespueden resultar lacerados y causar extravasaciónde sangre y muerte celular (4,5). Así, dentrode las lesiones primarias, podemos tener lesiónaxonal difusa, contusiones cerebrales, hematoma(epidural, subdural e intraparenquimatoso) ohemorragia subaracnoidea traumática (3). Horas,minutos o días después del trauma se produceuna lesión secundaria (4,5) que involucra, entreotros, la liberación de glutamato por parte deneuronas y células gliales afectadas por el trauma,lo que produce excitotoxicidad mediada por esteneurotransmisor, al igual que inflamación, queafecta el espacio subdural por la migración delinfocitos activados y aumento de mediadoresproinflamatorios (6). Según Medina Marín yEscobar Betancourth (7), la excitotoxicidad esresultado del aumento de las concentraciones decalcio en el interior de la célula, en respuestaa una sobreestimulación de los receptores paraglutamato, lo que provoca daño neuronal.Además de aumentar las concentraciones decalcio en el interior de la célula, se incrementanlos radicales libres, ya que al entrar el calcio porlos receptores de N-metil-d-aspartato y tambiénal liberarse desde el retículo endoplásmico, esteactiva enzimas como la calmodulina cinasa ydisminuyen entonces las cantidades de argininay se incrementa la producción de radicaleslibres de oxígeno, como el peroxinitrito y elanión superóxido (8, 9, 10, 11). Por último,los niveles en ascenso del glutamato en elespacio extracelular modifican la función delantiportador cisteína-glutamato, necesario parala creación del principal antioxidante de la célulaque es el glutatión (12).

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Adicionalmente, se han asociado otrosmecanismos moleculares, como la peroxidaciónlipídica, trombosis de la microcirculación, ladisfunción mitocondrial, la activación de genesque disparan apoptosis y el incremento de lapermeabilidad de la barrera hematoencefálica(4,5). Posterior a esto, hay una reparacióncon neurogénesis, brote axonal, sinaptogénesis ycambios en la composición de los receptores paraneurotransmisores (13,14). Todos estos efectosbiológicos secundarios facilitan la aparición de lascrisis, pues contribuyen al desbalance excitación/inhibición (figura 1).

Figura 1Mecanismos que influyen en la ictiogénesis

BHE: barrera hematoencefálica;NT: neurotransmisores.

Algunos estudios han mostrado que lamuerte celular en TCE afecta, principalmente,a las interneuronas gabaérgicas en diferentessectores corticales, en el hipocampo, ya queesta estructura es vulnerable a las lesionesrelacionadas con estados hipóxicos y oxidativos(14,15). Por lo tanto, las neuronas excitatorias,específicamente las células piramidales de lalámina V de la neocorteza y las célulaspiramidales del sector CA1 del hipocampo, sedisparan de manera descontrolada. Estudios deTCE en humanos han evidenciado alteracionescitomorfológicas en células piramidales de lasláminas III y V de la neocorteza cerebral y pérdidade inmunorreactividad de subpoblacionesespecíficas de interneuronas gabaérgicas positivaspara parvalbúmina, como lo son las célulasen cesta y las células en candelabro.Tanto la pérdida de interneuronas gabaérgicascomo sus alteraciones citomorfológicas podrían

relacionarse con las alteraciones funcionalesobservadas en las neuronas piramidales en losbiomodelos, como la disminución del control dela actividad eléctrica (14,16,17).

En este contexto, se sugiere que el aumento dela excitabilidad neuronal, junto con un aumentoen la sincronización de disparos, disminuiríael umbral para el desencadenamiento de crisisepilépticas (6). Hay mecanismos adicionalesdescritos en biomodelos, como la neurogénesis,capaces de resultar en nódulos ectópicos deneuronas con conexiones excitatorias aberrantesy circuitos hiperexcitables. Múltiples mecanismosy cascadas moleculares se han relacionado conestos eventos, como la activación del factorneurotrófico derivado del cerebro y su receptorde tirosina cinasa B para el brote axonal, laactivación de la cascada mTOR (mammaliantarget of rapamycin) para el brote axonal y laneurogénesis, las alteraciones de las subunidadesdel receptor para GABA más ubicuo: GABA. y laactivación de los receptores de trombospondinaen el contexto de la sinaptogénesis (17, 18, 19,20).

Tratamiento farmacológico profilácticoen crisis epilépticas postraumáticas

De acuerdo con el contexto celular como puntode partida, se hace notoria la importancia de laprofilaxis para crisis epilépticas postraumáticas.En lo que respecta a la profilaxis, se hamencionado que esta es inefectiva para prevenirlas crisis epilépticas postraumáticas tardías; perose recomienda para evitar crisis tempranas (3).Los fármacos que actualmente se recomiendanen el consenso colombiano de TCE son:300 mg/día de fenitoína, 200-400 mg/día deácido valproico o 1,5 g/día de levetiracetamdurante una semana. Esta recomendación sehace siempre y cuando se cumplan situacionesde riesgo: un examen Glasgow menor o igual a10, fractura con hundimiento craneal, traumapenetrante, contusiones cerebrales, hematomasintracraneanos, hematomas extradurales,hematomas subdurales y crisis en las 24 horasiniciales del trauma (3).

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Ahora bien, si el paciente tiene crisisepilépticas y requiere un tratamiento, laterapéutica que se debe implementar siguelos mismos principios que aquellas epilepsiassintomáticas de otras etiologías (1). No obstante,en la literatura sobre el tema hacen hincapiéen tener cuidado cuando de forma secundariaa la terapia farmacológica el paciente presentadeterioro neurológico, incremento en la presiónintracraneal, hipoxia tisular cerebral o cuando nohay un despertar adecuado (1).

En esta revisión se priorizaron artículoscientíficos publicados en la última década quepodían ser originales o de revisión, obtenidosde bases de datos como PubMed y SciELO,con entradas como Epilepsy ANDTraumatic BrainInjury AND Post-Exposure Prophylaxis. En labúsqueda bibliográfica se excluyeron artículospublicados en un idioma diferente al español o alinglés y reportes de caso.

Evidencia de los anticonvulsivantes

Como se mencionó, la prevención de crisisepilépticas tempranas posteriores a TCE, según larecomendación de la Neurociencias en Colombia,revista oficial de la Asociación Colombianade Neurocirugía (2017), se debe realizar confenitoína, ácido valproico o levetiracetam (3). Acontinuación se expone el mecanismo de acciónde cada uno de ellos y luego su evidencia clínica,añadiendo alguna información sobre el fármacocarbamacepina, que también se ha usado en estecontexto (3).

Por un lado, la fenitoína, dentro de susmúltiples mecanismos de acción descritos,interrumpe los mecanismos que intervienenen la generación experimental de potencialesde acción repetitiva, bloqueando los canalesde sodio rápidos, dependientes de voltaje,y disminuyendo la entrada de este ion alas células (21). Tiene numerosos efectosadversos reportados y, con una frecuenciano definida, podemos encontrar, según elsistema, efectos cardiovasculares, como arritmiascardiacas, choque circulatorio, hipotensión,poliarteritis nodosa y fibrilación ventricular;

neurológicos, como ataxia, atrofia cerebral,confusión, cefalea, insomnio, parestesias,neuropatía periférica, disartria y vértigo;dermatológicos, como dermatitis bullosa,dermatitis exfoliativa, hipertricosis, sarpullidomorbiliforme, síndrome de Stevens-Johnson ynecrólisis epidérmica tóxica; gastrointestinales,como constipación, disgeusia, hiperplasiagingival y vómito; genitourinarios, como laenfermedad de Peyronie; hematoncológicos,como agranulocitosis, granulocitopenia, linfomade Hodgkin, leucopenia, linfadenopatía,macrocitosis, linfoma maligno, anemiamegaloblástica, pancitopenia y trombocitopenia;hepáticos, como falla hepática aguda, dañohepático y hepatitis; inmunológicos, comosíndrome de DRESS, y neuromusculares, comoosteomalacia y lupus eritematoso sistémico.Paradójicamente, la intoxicación por fenitoínapuede empeorar las crisis (21,22).

Por otro lado, el ácido valproico tieneevidencia experimental de aumentar laconcentración del GABA en el cerebro,potenciando así la respuesta de esta sustanciaa nivel postsináptico. Además, bloquea loscanales de sodio rápidos dependientes de voltaje,lo que resulta en la inhibición de descargasde alta frecuencia neuronal (21). Dentro desus efectos adversos podemos encontrar, conuna frecuencia mayor al 10 % y según elsistema: neurológicos, como cefalea, mareoe insomnio; dermatológicos, como alopecia;gastrointestinales, como náusea, vómito, dolorabdominal, diarrea, dispepsia y anorexia, yhematoncológicos, como trombocitopenia.

También podemos encontrar con unafrecuencia de entre el 1 % y el10 % y según el sistema efectos:cardiovasculares, como edema periférico, edemafacial, hipertensión, hipotensión, hipotensiónortostática, palpitaciones, vasodilatación y dolortorácico; neurológicos, como ataxia, amnesia,parestesia, labilidad emocional, confusión,depresión, hipertonía, alteraciones en ellenguaje, discinesia tardía, agitación, escalofríos,hiperreflexia, vértigo, ansiedad, malestar ymiastenia; dermatológicos, como sarpullidomaculopapular, prurito, xeroderma, diaforesis,

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eritema nodoso y seborrea; endocrinológicosy metabólicos, como ganancia de peso,pérdida de peso, amenorrea y alteracionesen la menstruación; gastrointestinales,como hiperexia, constipación, flatulencia,incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis,estomatitis, xerostomía, hematemesis, disgeusia,pancreatitis, disfagia, hemorragia gingival yúlcera de la mucosa oral; hematoncológicos,como equimosis y petequias, y hepáticos,como elevación de enzimas. Por último,con una frecuencia menor al 1 %, podemosencontrar comportamiento anormal, porfiriaaguda, agranulocitosis, anafilaxia, anemia,depresión de la médula ósea, bradicardia, atrofiacerebral, síndrome de DRESS, parkinsonismoinducido por drogas y galactorrea, entre otros(21, 22, 23).

La carbamacepina, por su parte, disminuye laconductancia del sodio, y en menor grado, ladel potasio, inhibiendo además la recaptura yliberación de noradrenalina de los sinaptosomascerebrales (21). Dentro de sus efectos adversosse encuentran ataxia, náuseas, letargia, visiónborrosa, nistagmo, cefalea, malestar, temblor,depresión de la médula ósea, entre otros (21, 22,23, 24).

Por último, está el levetiracetam, que haceparte de los nuevos anticonvulsivantes y sumecanismo de acción aún no está dilucidado demanera clara (21). No obstante, cierta evidenciasugiere que el levetiracetam afecta únicamentea los receptores GABAa en el tejido epiléptico,modula la actividad neuronal inhibiendo elaumento de calcio intracelular y ralentizalas corrientes de los canales rectificadoresde potasio y de los receptores AMPA paraglutamato. También se ha observado que se unea la glucoproteína 2A de vesícula sináptica,disminuyendo la liberación de neurotransmisoresen la hendidura sináptica, entre otros (25). Tienepocos efectos colaterales reportados, como lasomnolencia, la fatiga, el mareo e infecciones(sobre todo del tracto respiratorio superior).No obstante, la mayoría de estos son deleve a moderada intensidad y, generalmente,ocurren durante la fase de titulación (25).Los efectos adversos neuropsiquiátricos, como

la sedación, pueden ocurrir incluso después deesta fase y ser causantes de la descontinuaciónde este medicamento (25). Cabe resaltar quesolo el 24 % de la dosis es metabolizada porhidrólisis enzimática del grupo acetamida yocurre principalmente en la sangre y no por elcitocromo P450 (26).

En cuanto a los estudios que se hanadelantado en el contexto de las crisis posterioresa TCE, solo se han evaluado clínicamentecinco fármacos anticonvulsivantes: fenobarbital,fenitoína, carbamacepina, valproato y magnesio,este último con muchos menos estudios y másantiguos que los demás, que no serán objeto de lapresente revisión.

Schierhout et al. (citados en 1), enun metanálisis con una base de 2036pacientes, definieron que tanto la fenitoínacomo la carbamacepina que se administrabantempranamente y de forma posterior al TCRlograban evitar crisis tempranas, pero no laaparición de crisis tardías, sin efectos en lamortalidad ni en la recuperación neurológica. Porsu parte, Jedrzejczak et al. (27), en un estudioprospectivo, recolectaron datos para evaluarla efectividad y tolerabilidad del valproatode sodio como monoterapia de primera líneapara pacientes diagnosticados recientemente conepilepsia focal. El 77 % de los pacientes evaluadosno presentó crisis epilépticas, pero se presentaronefectos adversos por la medicación en el 10,2 %de los pacientes, lo que llevó a realizar cambiosen el plan terapéutico. Los efectos adversos máscomunes fueron ganancia de peso y trastornosdigestivos, neurológicos y dermatológicos. Por lotanto, aunque el valproato de sodio mostró unadecuado control de las crisis epilépticas, su perfilde efectos adversos lo hace un candidato menosatractivo.

Khan et al. (28), en una revisión sistemáticade la literatura, compararon levetiracetam yfenitoína como tratamientos farmacológicosprofilácticos. Incluyeron siete artículos con untotal de 1186 pacientes que mostraron unatasa de crisis epilépticas del 5,4 % en lacohorte del levetiracetam versus una tasa del3,4 % en la cohorte de la fenitoína. En elestudio no se encontraron diferencias en el

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riesgo de aparición de crisis tempranas según eltratamiento profiláctico escogido.

Jones et al. (29) recolectaron 32 casos enlos cuales a los pacientes se les administrólevetiracetam durante los primeros 7 díasposteriores al TCE severo y los compararoncon una cohorte de 41 casos en que lospacientes recibieron monoterapia con fenitoína.En el estudio evidenciaron una mayor actividadepileptiforme en los electroencefalogramas delos pacientes que tomaron levetiracetam encomparación con la fenitoína, pero no hubodiferencias significativas entre el hallazgo demanifestaciones clínicas de las crisis entre lospacientes tratados con fenitoína y los pacientestratados con levetiracetam.

En un estudio retrospectivo observacional conun tamaño de muestra de 109 pacientes condaño cerebral traumático, el 65 % recibió terapiaprofiláctica antiepiléptica durante más de 7 días.De los pacientes admitidos entre el 2000 y el2007, a 81 (98 %) se les suministró fenitoína;mientras que a 28 pacientes (64 %) admitidosentre el 2008 y el 2010, levetiracetam. Losautores encontraron que solamente dos pacientesexperimentaron crisis postraumáticas después deque se les administrara la terapia profiláctica, locual indicó una baja incidencia. La mayoría de lospacientes admitidos recibió terapia profilácticamás de 7 días, a pesar de que los datos actuales nomuestran beneficios de usarlos durante más de 7días (30, 31, 32). Finalmente, el estudio concluyóque después de ser aceptada la administraciónde levetiracetam de manera intravenosa se estácreando una tendencia en la que se prefiereprescribir esta terapia al uso de la fenitoína (33).

En un metanálisis realizado por Wilson etal. (34), en el cual se revisaron 120 artículos,los autores concluyeron que la fenitoína seasoció con una disminución en la probabilidadde presentar crisis tempranas con respecto alplacebo (OR = 0,34, con un intervalo deconfianza del 95 % [0,19-0,62]). También sedemostró que no había diferencia en la incidenciade crisis tempranas entre levetiracetam yfenitoína (OR = 0,83, con un intervalo deconfianza del 95 % [0,22-2,1]). Así mismo, seevidenció que ni la fenitoína ni el levetiracetam

se asociaron con menos crisis tardías que elplacebo. Este estudio, en particular, concluyóque la nueva literatura es consistente conlas guías actuales que respaldan el uso deanticonvulsivantes como prevención para lascrisis epilépticas tempranas, mas no para lastardías. También concluyó que, con respecto ala prevención de crisis tempranas, la fenitoínay el levetiracetam son prácticamente igual deefectivos en el ámbito clínico (34). Se consideraque los hallazgos actuales son insuficientes parapreferir levetiracetam sobre la fenitoína conrespecto a su efecto antiepiléptico (35).

En relación con estudios realizados en modelosanimales, la fenitoína y la carbamacepina noevidenciaron alguna actividad dentro de laprofilaxis para crisis epilépticas postraumáticas enmodelos animales. Por su parte, el fenobarbitaly el valproato pueden tener efectos, según losestudios en biomodelos; pero solo si se utilizanen dosis dos veces más altas de lo recomendado(6). En el caso del levetiracetam, los estudioscon modelos animales han evidenciado muchosmecanismos moleculares que contribuyen conel efecto anticonvulsivante del fármaco y quepodrían estar también relacionados con unpapel antiepileptogénico. Dentro de estos sedestacan el efecto antioxidante por disminuciónde radicales libres, el efecto antinflamatoriopor disminución de las concentraciones de laIL-1β (36,37) y el efecto antiexcitotóxico, quereduce la liberación del calcio intracelular yreduce la hiperactivación de los transportadoresde glutamato y aspartato (36). Un blancopara destacar es la proteína vesicular sináptica2A, que es ubicua presinápticamente. En unmodelo murino deficiente de esta proteína semostró una reducción marcada en la actividadanticonvulsivante del levetiracetam, lo queconfirmó el rol de la proteína vesicular sináptica2A en la protección contra las crisis (38).Así mismo, en un estudio con un modelogenético murino se demostraron las propiedadesprotectoras del fármaco cuando se administraantes del desarrollo de la expresión epiléptica.Esto se llevó a cabo en una cepa de ratasepilépticas de la Universidad de Kyoto que setrataron a largo plazo con levetiracetam, el cual

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inhibió la expresión de crisis epilépticas tónicas.(39). Así mismo, en un estudio con un modelomurino de estimulación eléctrica inducida porpilocarpina y ácido kaínico, las ratas que fuerontratadas de manera crónica con levetiracetammostraron reducción del número y duración delas crisis motoras subsecuentes (40,41).

Aunque la literatura actual recomienda el usode este tipo de fármacos como profilaxis enla aparición de crisis epilépticas postraumáticastempranas, otros fármacos han sido y se estánestudiando como posibles alternativas para esteuso particular, que si bien no cuentan consuficientes estudios en humanos, ya comienzan aacumular evidencia experimental preclínica quelos pone en la mirada para su uso futuro.

Evidencia de los fármacos antioxidantes yeliminadores de radicales libres

Entre los fármacos evaluados a través deestudios preclínicos en el contexto de las crisisepilépticas postraumáticas, están los que puedenagruparse bajo la categoría de antioxidantes yeliminadores de radicales libres. En el modelo deWilmore se demostró que los animales manejadospreviamente con α-tocoferol, melatonina,taninos, adenosina y zonisamida mostraronuna disminución importante en las descargaselectroencefalográficas, en el número de crisisy un aumento en el tiempo en el cual sepresenta la primera crisis posterior al trauma(1). Dentro de este grupo también se ubicanla deferoxamina y la dehidroepiandrosterona(DHEA). Su mecanismo de acción radica enque disminuyen la cantidad de hierro que seacumula en las neuronas (42,43). Por su parte,la vitamina E o α-tocoferol actúa reduciendo lapérdida neuronal y la gliosis; mientras que losmecanismos de los otros fármacos no están biendilucidados (42,43).

Evidencia de los medicamentosantiglutamatérgicos

Los medicamentos antiglutamatérgicos, como elantibiótico ceftriaxona, actúan reduciendo laexpresión del transportador glutamato-aspartato,conocido transportador de localización glial,principalmente encontrado en el cerebelo (7),que participa en la homeostasis del glutamatoen la hendidura sináptica, pues hace partede la familia de proteínas de membranaencargadas de la recaptura del glutamato,conocida como transportadores de aminoácidosexcitatorios (44). Como se mencionó, el traumacerebral induce una alteración en el sistemaglutamatérgico que induce una excitotoxicidaddependiente de glutamato. Así, entonces, el usode estos medicamentos revierte esta alteración, aldisminuir los daños ocasionados por el glutamato(45,46). Esto fue evidenciado en un modelomurino en el cual se estudió la ceftriaxona comomitigadora de la astrogliosis regional y comomitigadora de la severidad de un daño cerebralpostraumática. En el estudio encontraron que7 días después del trauma, las concentracionesdel transportador de glutamato 1 disminuyeronen la corteza ipsilateral en un 29 %, revertidoscon el manejo médico empleando ceftriaxona.Además, se encontró que disminuye la expresiónde proteína acídica fibrilar glial en un 43 % en lacorteza lesionada respecto al control. Estos datossugieren un potencial efecto antiepiléptico de laceftriaxona posterior a un traumatismo (46).

Evidencia de medicamentos antinflamatorios

Otro grupo de medicamentos estudiadopreclínicamente en crisis epilépticas posterioresa TCE son los antinflamatorios, dentro de loscuales podemos mencionar: celecoxib, losartány fingolimod. En un modelo murino donde seindujo el estado epiléptico después del uso depilocarpina y litio se observó que el inhibidorde la ciclooxigenasa 2 (celecoxib) previene laactivación de la microglía, la muerte neuronal,la neurogénesis y la generación de célulasgranulares ectópicas, todos estos mecanismos

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pueden estar relacionados con disminución de laaparición de crisis (47).

Por otro lado, el losartán, que es unantagonista de receptores de angiotensina II,actúa al inhibir la acción inflamatoria de laalbúmina, que induce la cascada de señalizacióndel factor transformante del crecimiento β, quese produce en los astrocitos, mecanismos porlos cuales se ha candidatizado como un posiblefármaco en epilepsia (48). Fingolimod, utilizadoen esclerosis múltiple, es un análogo de laesfingosina que modula los receptores 1 deesfingosina. Esto repercute en la inhibición dela migración de los linfocitos a la zona del dañoy reduce la activación de la microglía y losastrocitos, la expresión de la interleucina-1β y delfactor de necrosis tumoral y, por lo tanto, lamuerte neuronal (49). Esto fue evidenciado enun modelo murino al cual se le indujo epilepsiamediante el uso de litio y pilocarpina y dondese concluye que por las razones mencionadas elfingolimod ejerce una acción antinflamatoria yantiepiléptica que provee entonces una posibleruta de abordaje terapéutica (49).

Evidencia de medicamentos gabaérgicos

Se postula que los medicamentos comola gabapentina (de acción gabaérgica), laeritropoyetina (EPO) y la rapamicina tienenun efecto profiláctico para el desarrollo decrisis epilépticas, ya que afectan la regeneracióny la plasticidad neuronal (6). En efecto, lagabapentina inhibe el brote de colateralesaxonales y la formación de sinapsis excitatoriasque se producen después del trauma cerebral,según se ha observado en algunos estudios (6).Por su lado, los receptores de la EPO, expresadosen las neuronas del hipocampo, incrementansu número posterior al trauma cerebral, lo cualpuede ser interesante para considerarlo en estecontexto. En un modelo febril murino se sugiereque la acción profiláctica de la EPO radica en quereduce la fuga de la barrera hematoencefálica, lamuerte neuronal y la activación de la microglía(50,51). Por último, después de un TCE, lavía mTOR se encuentra hiperactivada y se ha

visto que promueve la supervivencia celular, laneurogénesis y la plasticidad neuronal (52). Poresta razón, se ha propuesto la rapamicina comouna opción eventual dentro de la profilaxis. En elmodelo murino de impacto cortical controlado sedemostró que su mecanismo de acción es inhibirla degeneración neuronal y el brote axonal de lasfibras musgosas (19,53).

Limitaciones a la hora de elegir la terapiaprofiláctica

Los mecanismos moleculares relacionados conla fisiopatología de la epilepsia postraumáticano están claramente dilucidados; sin embargo,una cantidad muy significativa de evidenciaen modelos animales y en estudios enhumanos o con tejido proveniente deestos sugieren que los fenómenos de estrésoxidativo, inflamación, excitotoxicidad mediadapor glutamato, muerte celular programada yplasticidad secundaria al daño (brotes decolaterales axonales, sinaptogénesis y quizásneurogénesis) están presentes como eventossecundarios desencadenantes o consecuentes(6). Por lo tanto, se han investigadomuchos blancos farmacológicos que constituyenpotenciales agentes para prevenir la epilepsiapostraumática. No obstante, no se ha diseñadoun medicamento capaz de intervenir todoslos procesos que se ven alterados durante eldesarrollo de la epileptogénesis, por lo cual seconsidera que hasta el momento no hay ningúnfármaco antiepileptogénico.

Este amplio contexto fisiopatológico permitela aproximación a la terapia desdediferentes perspectivas funcionales, cascadas deseñalización o procesos celulares. Por esto, hemosreunido la evidencia alrededor de fármacosdiversos que podrían estar relacionados conel proceso o que se han considerado: losanticonvulsivantes, como la fenitoína, el ácidovalproico, el levetiracetam y la carbamacepina;antioxidantes, como la vitamina E, la zonisamida,la deferoxamina y la DHEA; antiglutamatérgicos,como la ceftriaxona; antiinflamatorios, como elcelecoxib, el losartán y el fingolimod, y fármacos

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con acción gabaérgica como la rapamicina, laEPO y la gabapentina (6).

Vale la pena resaltar que los medicamentosanticonvulsivantes clásicos, como la fenitoína,el fenobarbital, el sulfato de magnesio yla carbamacepina no han demostrado enlos estudios realizados históricamente unefecto antiepileptogénico contundente comoprofilaxis para la epilepsia postraumática. Noobstante, las Brain Trauma Foundation Guidelinescontinúan recomendando el uso de la profilaxisantiepiléptica para disminuir la incidencia de lascrisis tempranas dentro de los primeros 7 díasposterior a un TCE severo con base en estosmedicamentos (33).

Según lo estudiado, ninguno de estosagentes puede intervenir todos los mecanismosmoleculares en juego dentro de la génesis delas crisis epilépticas postraumáticas tempranas,la cual es multifactorial, y de hecho todoslos estudios que se han realizado hastael momento analizan un solo agente comomonoterapia (54). Constituye un punto centralde discusión el levetiracetam, dado que, adiferencia de los otros fármacos, presentamecanismos de acción múltiples, muchos de elloscon hallazgos preclínicos en el contexto de lascrisis postraumáticas. Sin embargo, a pesar delos datos novedosos moleculares y el potencialpapel antiepileptogénico del levetiracetam, seconsidera que la evidencia actual es insuficientepara preferirlo sobre la fenitoína con respectoa su efecto antiepiléptico (35). Además, laBrain Trauma Foundation corrobora que ellevetiracetam se está prescribiendo de maneracreciente en comparación con la fenitoína,pero principalmente dada su fácil vía deadministración y su perfil de efectos adversos másfavorable (33).

Considerando la complejidad de estepanorama, se plantea que la combinación defármacos que intervengan diferentes procesos enlos mecanismos de daño como una forma de teneruna mejor probabilidad de prevención (55,56).No obstante, muchos aspectos podrían complicarel uso de una terapia combinada, principalmentesu perfil de seguridad. Así, pues, este tipo deterapia debería ser analizada con drogas cuyo

perfil de seguridad y efecto profiláctico se hayacomprobado (6).

Conclusiones

La epilepsia postraumática representa un 20 % de las epilepsias sintomáticas. Según sucronología de aparición, se definen las crisistempranas (menos de 7 días) o tardías (más de7 días). La terapia profiláctica ha demostradoser útil en la prevención de crisis epilépticastempranas, mas no tardías. Actualmente, seutilizan los medicamentos anticonvulsivantesfenitoína, ácido valproico, carbamacepina olevetiracetam como primera línea. Otro tipo defármacos no cuentan con estudios clínicos quepermitan sustentar su uso clínico, aunque aquí sedescriben sus mecanismos de acción y potencialesusos.

De los fármacos anticonvulsivantes, por superfil de efectos adversos más favorables, sufácil vía de administración y sus mecanismosde acción, el levetiracetam tiende a serel fármaco de primera opción. Como losmecanismos implicados en la génesis de laepilepsia postraumática son muchos y no estántotalmente dilucidados, hoy en día se consideraque no existe ningún fármaco que actúe comoantiepileptogénico, pero sí existen fármacoscon algún grado mayor o menor de evidenciade prevención de crisis epilépticas tempranaspostraumáticas.

Los fármacos anticonvulsivantes que estánen experimentación y que han demostradoalgún grado de elegibilidad o potencialantiepileptogénico en modelos animales, como ellevetiracetam, deben contar en un futuro con unuso respaldado en estudios clínicos en humanosque verifiquen su utilidad. Esto mismo aplicaríapara una posible terapia combinada y parafármacos de otras categorías; adicionalmente, seinsiste en la importancia de desarrollar estudiosque diluciden los mecanismos fisiopatológicos delas crisis epilépticas postraumáticas tempranas ytardías con mayor exactitud, con el fin de buscarnuevos blancos farmacológicos posibles.

Suad Siuffi-Campo, Alejandro Herrera-Trujillo, Natalia Jiménez-Cardozo, et al.

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Notas

Conflicto de intereses No se presentaron conflictosde intereses en la realización de este escrito.