Kolon kanserinin tedavisindeki gelişmeler

Prof.Dr. Şuayib Yalçın Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü

Medikal Onkoloji Bölümü

Sıhhiye Ankara

Antalya, 21 Nisan 2007

KOLOREKTAL KANSER

Kolorektal kanserler tüm dünyada en sık görülen 3.

kanserdir.

2002 yılında 1.023.000 yeni vaka

Kanserden ölümlerde 4. sıradadır

2002 yılında 529.000 ölüm

Ferla et al, Globocan, IARC press, 2004

Kolon Kanserinin adjuvan tedavisinde gelişim basamakları

1990 5-FU levamisole gözleme göre daha iyi

1994 5-FU LV gözleme göre daha iyi

1998 5-FU LV > 5-FU levamisole

1998 6 ay = 12 ay

1998 Levamisole ‘ün ek katkısı yok

1998 Yüksek doz LV = düşük doz LV

1998 haftalık = aylık şema

2001 Yaşlı grupta da yarar var

2002 İnfüzyonal 5-FU LV bolusa göre daha güvenli

2003 Yeni ajanlar ve kombinasyonlar

Oxaliplatin Çalışmaları:

MOSAIC : 5FULV2+Oxaliplatin vs 5FULV2

NSAP C-07 : Bolus 5FU + Oxaliplatin vs Bolus 5-FU

İrinotekan Çalışmaları:

ACCORD-2 : 5FULV2+İrinotecan vs 5FULV2

PETACC-3 : 5FULV2+İrinotecan vs 5FULV2

CALGB C89803 : IFL (Saltz) vs FL (Roswell Park)

UFT Çalışması

Kapesitabin Çalışmaları:

X-ACT : Bolus 5FU vs Xeloda

NO16968 : Bolus 5FU vs XELOX

KOLON KANSERİNİN ADJUVANT TEDAVİSİNDEKİ YENİ ÇALIŞMALAR

Bolus 5FU

OXALİPLATİN

IRINOTEKAN

NSABP C-07

CALGB C89803

MOSAIC

PETACC 3

ACCORD2

+

-

İnfüzyonel 5FU

+

-

Primer Son Nokta : Hastalıksız Sağkalım

Sekonder Son Nokta : Güvenlik, Medyan Sağkalım

R

LV5FU2

LV5FU2 + oxaliplatin 85 mg/m²

n=2246

Stage II: 40%

Stage III: 60%

MOSAIC : Çalışma Tasarımı

FOLFOX4

1. Andre et al. NEJM 2004; 350 (23): 2343–2351.

2. de Gramont et al, ASCO GI Cancers Symposium, January 2005, Florida.

3. ASCO

MOSAIC Güncelleme - HSK

Cut-off / Sonuç Medyan

Takip

FOLFOX4

LV5FU2

Nisan 20031 37.9 ay %78.2 %72.9

Haziran 20042 48.6 ay %75.9 %69.1

Ocak 20053 56.2 ay %76.4 %69.8

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.3

0.4

0.2

0.1

0.0 0 66 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Aylar

Events / DFS

FOLFOX4 279 / 1123 (%76.4)

LV5FU2 345 / 1123 (%69.8)

HR [95% CI]: 0.77 [0.65 – 0.90]

DF

S o

las

ılık

Data cut-off: January 16, 2005

6.6%

p<0.001

Genel Hasta Grubu Hastalıksız Sağkalım

23 % risk azalması

DFS (ITT) Evre II ve Evre III Hastalar

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.3

0.4

0.2

0.1

0.0 0

FOLFOX4 – 451 Stage II

LV5FU2 – 448 Stage II

FOLFOX4 – 672 Stage III

LV5FU2 – 675 Stage III

HR [95% CI]:

0.82 [0.60 – 1.13] Stage II

0.75 [0.62 – 0.89] Stage III

Aylar

DF

S o

las

ılık

66 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Data cut-off: January 16, 2005

8.6%

3.5% 18% risk

25% risk

DFS (aylar)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

Olasılık

*T4 and/or bowel obstruction and/or tumor perforation and/or poorly differentiated tumor

and/or venous invasion and/or <10 examined lymph nodes Data cut-off: January 16, 2005

0 6 12 18 24 30 36 42 48

5.4%

HR 0.76

FOLFOX4 – 286 HR Stage II

LV5FU2 – 290 HR Stage II

Hastalıksız Sağkalım (ITT) Yüksek Risk Evre II Hastalar

24% risk

Update Median F.Up FOLFOX4

OS

LV5FU2

OS

Fark

Nisan 20031 37.9 m 84.0% 81.9% 2.1%

Haziran 20042 48.6 m 79.2% 76.6% 2.6%

Ocak 2005 56.2 m 80.2% 77.0% 3.2%

1. Andre et al. NEJM 2004; 350 (23): 2343–2351.

2. de Gramont et al, ASCO GI Cancers Symposium, January 2005, Florida.

Genel Sağkalım (ITT)

Genel Sağkalım datası halen immatür !

Rekürrens sonrası Sekonder Tedaviler

Tedavi

FOLFOX4

n=239

LV5FU2 n=323

Yok veya Bilinmiyor (%) 72 (30.1) 89 (27.5)

Kemoterapi (%) 167 (69.9) 234 (72.5)

Oxaliplatin-bazlı rejim (%) 37 (15.5) 138 (42.7)

İrinotecan-bazlı rejim (%) 124 (51.9) 160 (49.5)

Diğer Kemoterapi rejimleri (%) 112 (46.9) 142 (44.0)

Biyolojik Ajanlar (%) 27 (11.3) 42 (13.0)

NSABP C-07

Başlangıç: 02 / 2000 Medyan Takip Süresi:34 ay

Kapanış: 11 / 2002 Son Nokta : 3 yıllık DFS Toplam : 2407

hasta

Olay: ilk rekürrens, ikinci primer tümör, ölüm

FULV FLOX

Randomize

Kayıp

Analiz

1245

38

1207

1247

47

1200

Wolmark N. et al.

FU B D

inle

nm

e

LV 500

FU 500 Din

len

me

LV 500

OXA 85 2hr

500

Hafta 1 2 3 4 5 6 7 8

R

2hr

x3

FULV n= 1200

NSABP C-07 :

FLOX n=1207

Stage II : % 22,6 Stage III : %77,4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 1 2 3 4

Olay 3yıl DFS FLOX 272 76.5%

FULV 332 71.6%

p < 0.004

HR: 0.79 [0.67 – 0.93]

21 % risk azalması

NSABP C-07 : DFS

FOLFOX4 (n=1123) % 78.2

LV5FU2 (n=1123) % 72.9

MOSAIC : 3-yıllık DFS

3y DFS Δ HR Relatif

Risk

C-07 76.5 % 4.9 % 0.79 - 21%

Mosaic 78.2 % 5.3 % 0.77 -23%

NSABP C-07 ve MOSAIC

OXALIPLATIN yarar karşılaştırması

85,4

29,4

0

20

40

60

80

100

Tedavi 12 months

Gr ≥1 Nörotoksisite (%)

85,4

29,4

0

20

40

60

80

100

Tedavi 12. ay

Gr ≥1 Nörotoksisite (%)

8

0,5

0

2

4

6

8

10

Tedavi 12.ay

Gr ≥3 Nörotoksisite (%)

8

0,5

0

2

4

6

8

10

Tedavi 12.ay

Gr ≥3 Nörotoksisite (%)

C07 - Sonuçlar • Oxaliplatinin, haftalık 5FU/LV bolus rejimine eklenmesi

Evre II ve III kolorektal kanserli hastalarda istatistiksel

düzeyde anlamlı olarak 3 yıllık Hastalıksız Sağkalım (DFS)

oranlarını arttırır.

• Bu data ile haftalık Bolus 5FU/LV + Oxaliplatin

kombinasyonunun güvenli bir rejim olduğunu gösterilmiş,

MOSAIC çalışması ile gösterilen yarar sonuçları teyit

edilmiştir.

• Oxaliplatin’in sağladığı yararın kullanılan FU/LV

rejiminden bağımsız olabileceğini düşündürmektedir.

MOSAIC C07 PETACC3 ACCORD2 CALGB

C89803

Kontrol (6) 0.5% (14)1% 0.3% - 1.0%

Deney (6) 0.5% (15)1% 0.9% (1)0.5% 2.8%

- Tüm Adjuvan Çalışmalar - Tedavi Esnasında Ölümler

XELOX vs FULV: 1% vs 1% (60 günlük tüm nedenlere bağlı ölümler)

XELOX – Adjuvan (NO16968)

Kolon Kanseri Adjuvan Tedavide;

XELOX – 5 FU/LV karşılaştırması:

Faz III klinik çalışma

Pozitif Güvenlik Sonuçları

H J Schmoll et al, ASCO 2005, Abstract 3523

İLERİ EVRE KOLOREKTAL KANSER TEDAVİSİNDE GÜNCEL DURUM

İleri evre kolorektal kanserin ilk sıra tedavisinde Irinotekan/5-FU/LV faz III çalışmaları

31

49

<0.001

21

39

<0.001

14.1

17.4

0.031

4.4

6.7

<0.001

FU/ LV inf.

FU/ LV inf. + Irinotecan

p-value

Douillard,

Lancet 3/2000

#338

12.6

14.8

0.04

4.3

7.0

0.004

FU/ LV bolus (Mayo)

FU/ LV bolus + Irinotecan IFL

p-value

Saltz,

NEJM 9/2000

#457

31.5

54.2

<0.0001

16.9

20.1

n.s.

6.4

8.5

0.0001

FU/ LV inf.

FU/ LV inf. + Irinotecan

p-value

Koehne,

ASCO 2003

#430

RR

(%)

OS

(mos)

PFS

(mos) Rejim Çalışma

İleri evre kolorektal kanserin ilk sıra tedavisinde Oxaliplatin/5-FU/LV faz III çalışmaları

22.3

50.7

0.0001

16

53

<0.0001

14.7

16.2

n.s.

6.2

9.0

<0.0001

FU/LV inf.

FU/LV inf. + Oxalipl. FOLFOX4

p-value

De Gramont,

JCO 8/ 2000

#420

19.9

19.4

n.s.

6.1

8.7

0.048

FU/LV inf.

FU/LV inf. + Oxaliplatin

p-value

Giacchetti,

JCO 1/ 2000

#200

22.6

49.1

<0.0001

16.1

19.7

n.s.

5.3

7.8

0.0001

FU/ LV Bolus (Mayo)

FU/ LV inf. + Oxaliplatin

p-value

Grothey,

ASCO 2002

#252

RR

(%)

OS

(mos)

PFS

(mos) Protocol Çalışma

Hangi kombinasyon daha üstündür?

• Doğrudan karşılaştırmalı çalışmalar azdır

• Alternatif doz ve şemaların yeri bilinmiyor

• Hastalarda tedavi bireyselleştirilebilr mi?

– Kolay uygulanabilir

– Sağkalımı uzatabilir

– Toksisite

– Maliyet

795 Evre 4 hasta

Irinotecan +

5-FU/LV

(IFL)

Irinotecan +

Eloxatin (IROX)

Eloxatin +

5-FU/LV

(FOLFOX)

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

y

T

O

N

N9741 çalışması: Çalışma protokolü

Goldberg, et al. JCO jan 2004

N9741: 60 günlük mortalite

Kollar arasında erken ölümlerdeki farklılıklar nedeniyle:

– Çalışma erken kapatıldı1–3

– IFL doz redüksiyonu2,3

• irinotecan : 125 den 100 mg/m2

• 5-FU : 500 dan 400 mg/m2

– İrinotecan, bolus 5-FU ve lökovorin1 verilen hastalarda

dikkatli olunması önerildi

1. Sargent (2001); 2. Rothenberg, et al. 2001; 3. Goldberg, et al. ASCO 2002

40

20

0

IFL FOLFOX

10

30

31%

45%

*One-sided p-value, FOLFOX compared with IFL, FOLFOX with IROX

N9741: Teyid edilen yanıt oranları

*p=0.002

50

35%

IROX

*p=0.03

Goldberg et al. JCO Jan 2004

Response rate (%)

N9741: Progresyonsuz sağkalım

10

8

6

2

0 IFL FOLFOX

4

6.9

8.7

Median TTP

(months)

p=0.0014

Hazard ratio 0.74

IROX

6.5

p>0.50

Hazard ratio 0.72

Goldberg et al. JCO jan 2004

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2

Years

% A

live

IFL

FOLFOX

IROX

IFL vs. P=0.0001

FOLFOX

IFL vs. P=0.04

IROX

FOLFOX vs. P=0.09

IROX

Genel sağkalım

Goldberg et al. JCO,Ocak 2004

Faz III Ardışık

Oksaliplatin (FOLFOX) vs İrinotecan (FOLFIRI)

226 hasta

metastatik KRK

R A N D O M I Z E

LV5FU2 +

Oxaliplatin

LV5FU2 +

Irinotecan

PROGRESS I ON

LV5FU2 +

Oxaliplatin

LV5FU2 +

Irinotecan

LV 200 mg/m2 Continuous 5FU 2.4 to 3 g/m2

Oxaliplatin 100 mg/m2

2 h 46 h

2 h

Bolus 5FU 400 mg/m2

1 h 30

Irinotecan 180 mg/m2

Continuous 5FU 2.4 to 3 g/m2 LV 200 mg/m2

2 h 46 h

Bolus 5FU 400 mg/m2

FOLFOX FOLFIRI

Tournigand et al., ASCO 2001; ECCO 2001, abstr. 1067

FOLFOX FOLFIRI FOLFIRI FOLFOX

(1st line 2nd line) (1st line 2nd line)

N pts 111 69 109 81

Faz III ardışık FOLFOX-FOLFIRI çalışması:

Etkinlik:

– RR 54% 4% 56% 15%

–

– KC rezeksiyonu 21% 9%

– PFS (mos) 8.1 2.5 8.5 4.2

– Median OS (mos) 20.6 21.5

Tournigand et al., ASCO 2001; ECCO 2001, abstr. 1067

Başlangıçta rezeke edilemeyen karaciğer metastazlarında FOLFOX KT’si sonrası rezeksiyon oranı

Rezeksiyon 51% 32% 13.6% 35.7% 21.0% (%)

Tam 38% 21% 13.6% 28.5% 12.6%

rezeksiyonn

5-yıllık 50% – 35% – –

sağkalım

Çalışma Giacchetti Giacchetti Adam Alberts Tournigand

Sağkalım 3 ilacın kullanılabilirliği ile orantılı

Study 1

st line

regimen Number of pts

% of pts 3 drugs

median OS

Saltz 2000 IFL 231 5 14.8

Douillard 2000 FOLFIRI 198 15.7 17.4

Koehne 2003 FUFIRI 214 54 20.1

DeGramont 2000 FOLFOX 210 29.5 16.2

Grothey 2002 FUFOX 123 67.5 19.7

FOLFOX 111 62 20.5 Tournigand 2001

FOLFIRI 109 74 21.5

IROX 264 50 17.4

IFL 264 24 14.8 Goldberg 2002

FOLFOX 267 60 19.5

Kapesitabin/ Oksaliplatin:

1Van Cutsem E et al. ASCO 2003 (Abst 1023) 2Grothey A et al. ECCO 2003 (Abst 295)

3Goldberg R et al. ASCO 2003 (Abst 1009) 4de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:2938–47

XELOX

(n=96)1

CAPOX

(n=80)2

FOLFOX4

(n=267)3

FOLFOX4

(n=210)4

PR + CR (%) 55 51 45 50

PFS (ay) 7.7 7.2 8.7 8.2

OS (ay) 19.5 >17 19.5 16.2

Kapesitabin/İrinotekan:

XELIRI1 CAPIRI2 IFL3 FOLFIRI4

Patients (n) 52 79 264 145

RR (%) 42 41 31 33

Median TTP

(months)

7.1

7.1

6.9

6.5

Median OS

(months)

Not yet

reported

>17

14.8

17.4

1Patt YZ et al. ASCO 2003 (Abst 1130)

2Grothey A et al. ASCO 2003 (Abst 295) 3Goldberg R et al. ASCO 2003 (Abst 1009)

4Douillard JY et al. Lancet 2000;355:1041–7

Tree 1 ve Tree 2

mFOLFOX

CapeOx

R bFOL

(n=50)

(n=50)

(n=50)

Nov 2002 – Oct 2003

mFOLFOX + bevacizumab

bFOL + bevacizumab

CapeOx (reduced dose)

+ bevacizumab

(n=75)

(n=74)

(n=74)

Nov 2003 – Apr 2004

R

TREE-1 TREE-2

n=150 n=223

Sağkalım: TREE-1

CapeOx

mFOLFOX

bFOL

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.1

0.3

0.5

0.7

0.9

0 5 10

Survival time (months)

15 20 25 30 35 40

0

Pro

ba

bil

ity

CapeOx

(n=48)

bFOL

(n=50)

mFOLFOX

(n=49)

12.5–22.3 11.5–24.6 14.2–24.2 95% CI

17.2 17.9 19.2 Median

(months)

Sağkalım: TREE-2

CapeOx + bevacizumab

mFOLFOX + bevacizumab

bFOL + bevacizumab

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.1

0.3

0.5

0.7

0.9

0 5 10

Survival time (months)

15 20 25 30 35 40

0

Pro

ba

bil

ity

CapeOx

+ bev

(n=72)

bFOL

+ bev

(n=70)

mFOLFOX

+ bev

(n=71)

21.8–NE 18.8–25.3 18.0–NE 95% CI

27.0 20.7 26.0 Median

(months)

NE, not evaluable

Sağkalım: Tree 1 vs Tree 2

TREE-1

(n=147)

TREE-2

(n=213)

Patients who have died, n (%) 101 (69) 111 (52)

Patients alive at last follow-up, n (%) 46 (31) 102 (48)

Median survival time, months

[95% CI]

18.2

[14.5–21.6]

24.4

[21.4–26.8]

Survival probability, % [95% CI]

12 months

18 months

24 months

67.3 [58.9–74.3]

50.1 [41.5–58.1]

35.8 [27.6–44.1]

79.1 [73.0–84.0]

64.7 [57.8–70.8]

50.7 [43.6–57.4]

XELOX + placebo

N=350

FOLFOX4 + placebo

N=351

XELOX +

bevacizumab

N=350

FOLFOX4 +

bevacizumab

N=350

XELOX

N=317

FOLFOX4

N=317

Initial 2-arm

open-label study (N=634)

Protocol amended to 2x2 placebo-controlled

design after bevacizumab phase III data1

became available (N=1401)

Recruitment

June 2003 – May 2004

Recruitment

Feb 2004 – Feb 2005

NO16966 çalışması

1Hurwitz H, et al. Proc ASCO 2003;22 (Abstract 3646)

Cassidy et al:ESMO 2006

0 5 10 15 20 25 30

Months

PF

S e

sti

ma

te

PFS XELOX non-inferiority: primary objective met based on ITT

HR = 1.04 [97.5% CI 0.93–1.16]

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 8.5 8.0

Upper limit ≤ 1.23

(non-inferiority margin)

FOLFOX/FOLFOX+placebo/FOLFOX+bevacizumab N=1017; 826 events

XELOX/XELOX+placebo/XELOX+bevacizumab N=1017; 813 events

PFS chemotherapy + bevacizumab superiority: XELOX and FOLFOX subgroups

XELOX subgroup

HR = 0.77 [97.5% CI 0.63–0.94] (ITT)

p = 0.0026

9.3 7.4

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 5 10 15 20 25

Months

PF

S e

sti

mate

XELOX+placebo N=350; 270 events

XELOX+bevacizumab N=350; 258 events

FOLFOX subgroup

HR = 0.89 [97.5% CI 0.73–1.08] (ITT)

p = 0.1871

9.4 8.6

FOLFOX+placebo N=351; 277 events

FOLFOX+bevacizumab N=349; 255 events

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 5 10 15 20 25

Months

MKRK’de ilk basamak Bevacizumab + Kemoterapi Güvenlik

BRİTE çalışması- Toplumsal kayıt çalışması

1987 hasta dahil edildi

1968 değerlendirilebilir

Ortanca yaş : 63.5 yıl

Cinsiyet: Erkek : % 55

Kadın : % 45

ECOG PS 0/1 : % 85

Seçilen kombinasyon kemoterapisi: FOLFOX : % 56

FOLFIRI : % 14

IFL : % 10

Ortanca PFS: 11.3 ay

Bevacizumab’a bağlı yan etkiler:

GI perforasyonu (1.7%), post-op kanama/ yara iyileşmesinde geçikme (1.2%), arteryal tromboemboli (2.1%), Gr 3/4 kanama (1.9%)

Kozloff et al. Proc ESMO 2006; Abstract 375P.

Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23 (June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)

7.2 m 4.8 m

Bevasizumab – 2nd basamak tedavi

PF

S e

sti

mate

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

months

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Median progression-free survival

7.2 vs 4.8 months

HR=0.64 (p=0.0001)

FOLFOX4 + Avastin

FOLFOX4

Su

rviv

al

esti

mate

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

months

Median survival

10.8 vs 12.9 months

HR=0.76 (p=0.0018)

FOLFOX4 + Avastin

FOLFOX4

12.9m 10.8m

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Randomize Çalışma: Setuksimab + XELIRI veya XELOX

Setuksimab:

Başlangıç dozu: 400 mg/m2 1. gün sonra haftada bir 250 mg/m2)

XELIRI: Kapesitabin (2 x 800 mg/m2 1-14. günler); irinotekan 200 mg/m2 1.gün

XELOX: Kapesitabin (2 x 1000 mg/m2 1-14.günler); Oksaliplatin 130 mg/m2 1. gün

Genel yanıt oranı (ORR):

S + XELIRI 41%

S + XELOX 71%

Von Weikersthal et al. Proc ESMO 2006; Abstract 327O.