Profilo farmacologico dell’estratto di iperico e dei suoi componenti

Prof. Paola Zanoli

Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università di Modena e Reggio Emilia

Hypericum perforatum è una pianta medicinale tradizionalmente utilizzata, per via interna o esterna, in molte situazioni patologiche.

Negli ultimi dieci anni ha acquisito sempre maggiore popolarità in Europa e in USA per il trattamento dei disturbi dell’umore, in particolare nelle condizioni di depressione lieve o moderata.

Circa il 75% di tutte le malattie depressive è rappresentata da forme di media gravità, riscontrabili in pazienti nel pieno delle loro attività occupazionali e sociali, di età compresa fra i 25 e i 50 anni, con netta prevalenza nel sesso femminile. In tali situazioni alla deflessione del tono dell’umore si può accompagnare una serie di sintomi che possono coinvolgere l’area neurovegetativa, con alterazioni del ritmo sonno-veglia o dell’alimentazione, l’area emotiva con sensi di colpa o di vuoto mentale, l’area cognitiva con disturbi della memoria o della capacità di concentrazione e di apprendimento.

Oggi l’attività terapeutica di preparati a base di iperico nelle depressioni lievi o moderate appare sufficientemente dimostrata da numerose indagini cliniche, mentre studi recenti hanno escluso la sua efficacia nelle forme depressive gravi [JAMA, April 18, 2001 – Vol 285, No. 15; JAMA, April 10, 2002 – Vol 287, No. 14].

Costituenti di Hypericum perforatum

Derivati naftodiantronici: ipericina, pseudoipericina e loro protoforme

Derivati del floroglucinolo : iperforina, adiperforina

Flavonoidi: iperoside, rutina, quercitrina, quercitina, isoquercitina

Biflavoni: biapigenina, amentoflavone

Xantoni

Acidi fenolici: acido caffeico, clorogenico, ferulico

Tannini

Aminoacidi

Vitamine A, C

Terpeni

Preparazioni di iperico utilizzate per gli studi sperimentali in vivo ed in vitro:

estratti idroetanolici 50-60% v/v

idrometanolici 80% v/v

contenuto di ipericine 0.05-0.2% ; contenuto di iperforina 3-6%

estratti con CO2 supercritica

privi di naftodiantroni e flavonoidi e contenuto di iperforina 30-40%

Studi sperimentali in vivo

- l’estratto totale come anche l’estratto in CO2 hanno mostrato attività antidepressiva in diversi modelli sperimentali

- l’ipericina ha attività antidepressiva nel ratto

- estratti privi di ipericina mantengono l’attività antidepressiva

Ipotesi sul meccanismo d’azione dell’iperico

- l’estratto metanolico inibisce l’attività MAO A e B, ma a concentrazioni elevate (IC50 120-370 g/ml, rispettivamente); l’estratto in CO2 è ancora meno attivo (IC50 > 500 g/ml)

- l’estratto metanolico inibisce l’uptake di numerosi neurotrasmettitori (5-HT, NA, DA) ; l’estratto in CO2 esercita tale effetto con una potenza 10-20 volte maggiore

- l’ipericina non ha attività inibitoria sui sistemi di reuptake e risultati contrastanti sono stati ottenuti relativamente ad una sua interferenza sui sistemi MAO.

CICI50 50 (nmol/l)(nmol/l)

5HT5HT uptake DA uptake uptake DA uptake NA NA uptake uptake

ImipraminaImipramina 20.7 20.7 10.0 10.0 21.0 21.0 17.0 17.0

ClomipraminaClomipramina 0.88 0.88 0.16 0.16 14.0 14.0 5.0 5.0

DesipraminaDesipramina 206.7 206.7 28.9 28.9 2.9 2.9 2.2 2.2

AmineptinaAmineptina 355.0 355.0 94.0 94.0 15.4 15.4 12.6 12.6

Iperforina 205 Iperforina 205 45 102 45 102 17 17 80 80 20 20

CICI50 50 ((g/ml)g/ml)

IperforinaIperforina 0.11 0.11 0.02 0.02 0.06 0.06 0.01 0.01 0.04 0.04 0.01 0.01

Estr-COEstr-CO22 Iperico Iperico 0.26 0.26 0.06 0.06 0.06 0.06 0.03 0.03 0.25 0.25 0.08 0.08

Estr-MeOH IpericoEstr-MeOH Iperico 2.43 2.43 0.4 0.4 0.85 0.85 0.14 0.14 4.47 4.47 2.05 2.05

Effetto di iperforina ed estratto di iperico sull’uptake di Effetto di iperforina ed estratto di iperico sull’uptake di neurotrasmettitori in confronto a farmaci antidepressivineurotrasmettitori in confronto a farmaci antidepressivi

Ruolo dell’iperforina nell’attività antidepressiva dell’iperico

L’iperforina è un potente inibitore dell’uptake di 5-HT, DA, NA, GABA (IC50 50-100 ng/ml) e glutammato (IC50 500 ng/ml)

Questo profilo non selettivo suggerisce un meccanismo che coinvolge in modo generico l’attività dei trasportatori dei neurotrasmettitori (aumento di Na+ intracellulare)

Altri meccanismi ipotizzati: deplezione delle vescicole contenenti 5-HT, modulazione delle correnti di Ca 2+, influenza sui recettori sigma

Esperimenti negli animali e studi clinici condotti con estratti di iperico a differenti concentrazioni in iperforina hanno indicato che l’attività antidepressiva dipende dal contenuto in iperforina.

Ne consegue che la standardizzazione corrente degli estratti di iperico basata sul contenuto in ipericina è ben poco correlata con l’efficacia clinica.

Ruolo dei flavonoidi nell’attività farmacologica dell’iperico

Frazioni flavonoidiche di estratto di iperico hanno attività antidepressiva

Estratti arricchiti in flavonoidi fino al 50% mostrano attività antidepressiva maggiore

Alcuni flavonoidi inibiscono l’attività MAO in vitro

Alcuni flavonoidi e l’amentoflavone interagiscono con i recettori GABA-benzodiazepine

Effetto dell’iperforina sulla conduttanza ionica

La “driving force” dei trasportatori dei neurotrasmettitori è il gradiente del Na+.

Gradiente Na+ inibisce la funzione dei trasportatori

L’iperforina non agisce tramite inibizione della Na+/K+ ATPasi o attivazione dei canali al Na+ voltaggio-dipendenti.

Sembra invece che l’iperforina possa attivare lo scambiatore Na+/H+, specificatamente inibito da amiloride e suoi analoghi.

Pharmacopsychiatry 34, 98-102, 2001

Un trattamento a lungo termine con estratto metanolico di iperico riduce la densità dei recettori -adrenergici (come i classici antidepressivi) mentre aumenta i recettori serotoninergici nella corteccia frontale di ratto.

Trattamento Recettori Recettori

-adrenergici serotoninergici

Estr-MeOH di Iperico 16% 15%

Estr-CO2 di Iperico 16% 11%

Imipramina 25% 15%

Effetto dell’iperico a livello recettoriale

Ipotetico meccanismo d’azione dell’iperico come modulatore dell’espressione delle citochine

Nel 40-50% dei pazienti depressi si assiste ad una ipersecrezione di ACTH e cortisolo plasmatico che risultano normalizzati in seguito a terapia antidepressiva.

L’estratto di iperico influenzando negativamente la produzione di interleukina-6 può esercitare un’ azione di normalizzazione sul sistema ipotalamo-ipofisi-surrene.

Stimolazione dei monocitiStimolazione dei monociti

IpericoIperico IL-6 CRH

ACTH

Cortisolo

DEPRESSIONE

Linfociti

Depressione e alcoolismo

L’estratto di iperico, come antidepressivi tipo fluoxetina e imipramina, ha dimostrato la capacità di ridurre il craving e l’intake di alcool nei pazienti.

L’effetto è stato confermato sperimentalmente in ratti geneticamente alcool-preferenti.

L’estratto in CO2 (contenente il 24,8% di iperforina) è risultato più efficace dell’estratto metanolico (contenente il 3,8% di iperforina).

Attualmente non è noto quale sistema neurochimico possa mediare l’effetto di iperico sul consumo dell’alcool, considerando che questo è influenzato da diversi meccanismi centrali a livello dei sistemi dopaminergico, serotoninergico, GABAergico, glutamatergico ed oppiatergico.

L’iperico può comunque rappresentare un potenziale supporto terapeutico nel trattamento dell’alcoolismo.

L’estratto di iperico LI 160 esercita attività ansiolitica in modelli sperimentali in cui viene valutato il comportamento difensivo dell’animale, correlabile alla situazione di ansia generalizzata nell’uomo:

- test del labirinto sopraelevato

-modello a due compartimenti luce/buio.

Non è risultato in grado invece di modificare la risposta del ratto nel test dell’odore del suo predatore (gatto) : il comportamento in questa situazione è comunque non influenzabile da diversi farmaci ansiolitici ed è stato comparato alla fobia umana. [ Pharmacol.Biochem.Behav. 71, 259, 2002]

Attività ansiolitica dell’iperico

Gli studi clinici hanno confermato l’attività ansiolitica dell’iperico

nei pazienti affetti da depressione moderata con componente ansiosa [ BMJ 321, 536-539, 2000]

Farmacocinetica dell’iperforina dopo somministrazione

di estratto di iperico

ratto

uomoPharmacopsychiat. 31, 36-43, 1998

Effetti collaterali dell’iperico

St John’s Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4

Clinical Pharmacology & Therapeutics 68, 598, 2000

I risultati ottenuti nel presente studio indicano un effetto inducente diretto dell’estratto di iperico sulla glicoproteina P intestinale (nel ratto e nell’uomo), e sui citocromi epatici CYP3A2 (nel ratto) e CYP3A4 (nell’uomo).

Tali risultati forniscono la spiegazione delle importanti interazioni farmacologiche osservate nei pazienti durante trattamento con iperico.

CONCLUSIONI

Sebbene l’azione antidepressiva dell’estratto di iperico potrebbe essere il risultato di un’azione sinergica tra i diversi costituenti, grande rilevanza tuttavia viene dato al ruolo dell’iperforina.

I dati ottenuti dagli esperimenti in vitro dimostrano che l’iperforina non si comporta da vero inibitore dell’uptake dei neurotrasmettitori, ma agisce attraverso un meccanismo aspecifico alterando l’omeostasi ionica.

Si ritiene d’altronde che sia proprio l’iperforina il composto responsabile dell’attivazione del sistema P-450 e quindi responsabile dell’effetto di interazione farmacologica in corso di somministrazione di iperico.

Sarebbe importante identificare e sviluppare dei nuovi analoghi dell’iperforina in grado di esercitare l’attività antidepressiva ma privi dell’effetto a livello del metabolismo epatico.

Inoltre si pone la necessità di eseguire studi accurati sulla farmacocinetica di questo importante costituente per valutare la sua capacità di attraversare la barriera ematoencefalica e la sua presenza a livello cerebrale.