Antiagregandid tromboosi profülaktikaks ja raviks

H. Kaljusaar

AS ITK

2014

Antiagregandid - aterosklerootilise geneesiga haiguse profülaktika ja ravi

Tserebrovaskulaararterite haigus • Insult, transitoorne ajuisheemia (TIA)

Karotiidarterite haigus

Koronaararterite haigus • Stenokardia , äge koronaarsündroom (ÄKS)

Neeruarterite stenoos

Perifeersete arterite haigus (PAD) • Vahelduv lonkamine ehk klaudikatsioon • Kriitiline jäsemete isheemia (rahuoleku valud, gangreen)

Aterotromboos on sageli rohkem kui ühes vaskulaarses süsteemis

Coccheri S. Eur Heart J 1998; 19(suppl): P1268.

Koronaarhaigus Tserebrovaskulaarne

haigus

Perifeersete arterite

haigus

24.7%

3.8% 11.8%

29.9%

3.3%

7.4%

19.2%

* Andmed CAPRIE uuringust (n=19,185)

Aterotromboosi teke

Naastu ruptuur

Tr aktivatsioon ja agregatsioon

Mitte okluseeriv tromb

Äge sündroom:

• Koronaarsündroom

• Ajuinfarkt, TIA

• Perifeersete arterite

isheemia, gangreen

Okluseeriv tromb

Paranemine ja lahenemine

Naastu kasvamine

Adapted from: Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 1–6.

• Arteriaalse tromboosi tagajärjel kujunevad isheemia sümptomid

• Arteri oklusioon põhjustab kudede isheemia infarkt rakkude surm

Trombotsüütide aktivatsioon ja agregatsioon

Antiagregandid

1. Suukaudsed

ASA - atsetüülsalitsüülhape, aspiriin

P2Y12-retseptori antagonistid e ADP retseptori

antagonistid

– Tienopüridiinid - klopidogreel, prasugreel, (tiklopidiin)

– Triazolopürimidiin- tikagreloor

2. Intravenoossed

Glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorid (GPI)

– Tirofibaan (Aggrastat)

– Eptifibatiid (Integrilin)

– Absiksimaab (ReoPro)

Antiagregantide toimekohad

GPIIB/IIIA (Afiinsuseta fibrinogeenile)

GPIIB/IIIA (Afiinne fibrinogeenile)

Absiksimab Tirofibaan Eptifibatiid

Ca2+

Arahhidoonhape

Tromboksaan A2

Atsetüül- salitsüülhape

ADP

ATP cAMP

Klopidogreel Prasugreel

Trombiin

Kollageen Serotoniin

GPIIB/IIIA – glükoproteiin IIB/IIIA ATP – adenosiintrifosfaat PGI - prostatsükliin ADP – adenosiindifosfaat cAMP – tsükliline adenosiinmonofosfaat

PGI

Tikagreloor

ASA ja klopidogreeli toime

trombotsüüti on pöördumatu

Antiagregantravi näidustused

1. Koronaarhaigus

Isheemiatõbi, stenokardia

Äge koronaarsündroom – ÄKS

Koronaarhaiguse sekundaarne profülaktika

2. Ajuinfarkt va ajuinfarkt , mis trombi tekkene AF patsientidel

3. Perifeersete arterite haigus ehk klaudikatsioon

4. Kodade virvendusarütmia (AF)

5. Muude arterite stentimine va koronaararterid

Lisaks antitrombootiliseks raviks, kui antikoagulantravi on vastunäidustatud või ei saa kasutada ( sotsiaalsed põhjused)

Aspiriin - ASA

Tromboksaan A2 sünteesi inhibiitor

Kõige laiemalt kasutatav antiagregant, nii primaarses kui

sekundaarses profülaktikas

Toimib tromboksaan A2 sünteesi inhibeerivalt

Metaanalüüsi alusel vähendab ASA 46 % vaskulaarsete

sündmuste riski

Eur Heart J 2007;28(12):1462-1536

ASA kõrvaltoimed

Kõige sagedasem kõrvaltoime – gastrointestinaalne intolerants 5-40%

Gastrointestinaalsete verejooksude sagedus kõrgem

suuremate dooside juures

Gastrointestinaalne verejooksu tõttu ravi katkestajaid 0,93 % (CAPRIE uuringu alusel)

ASA suuremad doosid tõstavad veritsusriski CURE uuring

Peters RJ et al. Circulation 2003;108:1682–1687

3,0%

3,4%

4,9%

1,9%

2,8%

3,7%

0,0%

1,0%

2,0%

3,0%

4,0%

5,0%

6,0%

Ve

rits

us s

ag

ed

us (%

)

101–199mg

(n=3,109)

≥200mg

(n=4,110)

≤100mg

(n=5,320) ASA doos

ASA

P=0.0001

ASA + klopidogreel

P=0.0009

Parim kasu/riski suhe 75-100 mg päevas annusel

P2Y12 retseptori (ADP-retseptori) antagonistid

Klopidogreel Prasugreel Tikagreloor

Keemiline klass tienopüridiin tienopüridiin triazolopürimidiin

Pöörduv seondumine ADP-retseptoriga

pöördumatu pöördumatu pöörduv

Ravimi aktiivsus eelravim eelravim aktiivne ravim

Toime algusa 2-4 tundi 30 min 30 min

Toime kestus 3 - 10 päeva 5 - 10 päeva 3 - 4 päeva

Lõpetamine enne operatiivset ravi

5 päeva 7 päeva 5 päeva

a inhibeeritud 50% trombotsüütide agregatsioonist

ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent

ST-segment elevation. European Heart Journal, doi:10.1093/eurheartj/ehr236

Klopidogreel

Originaalravim – Plavix, Geneerilised ravimid- Trombex, Zyllt jne

Brilique

Dipüridamool

Pürimidopürimidiini derivaat – toimib kui antiagregant ja vasodilataator

Toimemehhanismid pole päris selged

Kasutatakse ajuinfarkti sekundaarses profülaktikas

Tikagreloor

Adapted from Libby P. Circulation 2001;104:365–372

Frishman WH et al. Am J Cardiol 1990;66:66G–70G

Äge koronaarsündroom ja stenokardia

Stenokardia

Trombot-

süüdid

Vaskulaarne

kahjustus

Naastu

kasvamine

Naastu

ruptuur Tromboos

Aterosklerootiline protsess

Ebastabiilne stenokardia ja NSTEMI

on sageli põhjustatud naastu ruptuurist

ÄKS (ebastab. stenokardia ja müokardi infarkt)

Raviks antiagregandid

Raviks antiagregandid ja antikoagulandid

Ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) ravi

1. Antiagregandid

GPI- Glükoproteiin IIb/IIIa retseptori inhibiitorid

ASA – atsetüülsalitsüülhape e. aspiriin

Klopidogreel või tikagreloor

2. Antikoagulandid

LMWH

Bivalirudiin

Koronaarhaiguse pikaajaline ravi e. sekundaarne profülaktika

Stabiilse koronaarhaiguse ehk stenokardia ehk kroonilise

südame isheemiatõve kestev ravi:

ASA – elukestev ravi

Klopidogreel või tikagreloor kuni 12 kuud

– Kasutada alternatiivina neil, kellel on aspiriin vastunäidustatud

Müokardi revaskularisatsiooni Euroopa ravijuhised 2010: antiagregantravi soovitused

Ravisoovitus NSTEMI-ÄKS STEMI

Soovituse klass Tõenduse tase Soovituse klass Tõenduse tase

Tikagreloor* I B I B

Prasugreel* IIa B I B

Klopidogreel (esimese annusena 600 mg võimalikult kiiresti)

I C I** C**

Klopidogreel (9-12 kuu jooksul pärast PKI-d) I C - -

The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and

European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Guidelines on myocardial revascularization.

European Heart Journal 2010; doi:10.1093/eurheartj/ehq277

*sõltuvalt ravimi kättesaadavusest

** peamiselt siis, kui efektiivsemad antiagregandid on vastunäidustatud

NSTEMI-ÄKS: ST-elevatsioonita äge koronaarsündroom

ST-elevatsioonita ägeda koronaarsündroomi Euroopa ravijuhised 2011: antiagregantravi soovitused*

Lorem imsum dolor sit amet

– Lorem ipsum dolor sit amet

Ravisoovitus Soovituse klass Tõenduse tase

Tikagreloor on soovitatav kõikidele patsientidele, kellel on mõõdukas kuni kõrge isheemiliste tüsistuste risk, sõltumata valitud ravistrateegiast (sh varem klopidogreeliga ravitud patsiendid).

I B

Prasugreel on soovitatav patsientidele, kes ei ole eelnevalt saanud klopidogreeli, kelle koronaararterite anatoomia on teada ja kes lähevad PTK-le, välja arvatud juhul, kui tegemist on suure eluohtliku verejooksu riski või muude vastunäidustustega.

I B

Klopidogreel (löökannus 300 mg, säilitusravi annus 75 mg) on soovitatav patsientidele, kellel ei saa kasutada tikagreloori või prasugreeli.

I A

Klopidogreeli 600 mg löökannus (või 300 mg lisaannus enne PTK-d, manustatuna lisaks 300 mg algannusele) on soovitatud neile invasiivse ravistrateegiaga patsientidele, kellel ei saa kasutada tikagreloori või prasugreeli.

I B

P2Y12-retseptori antagonist tuleb lisada atsetüülsalitsüülhappe kõrval raviskeemi esimesel võimalusel ning jätkata ravi 12 kuud, välja arvatud vastunäidustuste (nt. väga kõrge veritsusrisk) esinemisel.

I A

*ADP-retseptori antagonistid

ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent

ST-segment elevation. European Heart Journal, doi:10.1093/eurheartj/ehr236

PTKA= perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika

ÄKS Aspiriin

ASA soovitav kõigile ägeda koronaarsündroomi

patsientidele, kel pole vastunäidustusi

ASA boolusdoos 160-325 mg NB! mittekaetud aspiriin

Püsiraviks 75-100 mg eluaegselt

Kuni 100 mg päevas madalaim veritsusrisk

Üle 100 mg päevadoosid ei anna lisakasu isheemiliste

tüsistuste riski osas, kuid kasvab kõrvaltoimete profiil

Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST segment elevation acute coronary syndromes.

Eur Heart J 2007;28(12):1462-1536

ÄKS Klopidogreel

Boolusdoos 300 mg

Boolusdoos 600 mg, kui vajalik kiirem toimealgus

Eelnev ravi klopidogreeliga enne angiograafiat tagab parema koronaarinterventsiooni lõpptulemuse

Kestvaks raviks 75 mg x1

Klopidogreel peaks kasutama12 kuud peale infarkti, kui ei ole suurenenud veritsusriski

Kõigile patsientidele, kel on aspiriin vastunäidustatud, tuleks manustada selle asemel klopidogreeli

Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST segment elevation

acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28(12):1462-1536

Tikagreloori annustamine

Küllastusannus 180 mg edasi 90 mg 2 x päevas kuni 12 kuu jooksul

Manustada koos ASA-ga 75-150 mg/päevas

Eakad patsiendid – annuse kohaldamine pole vajalik

Neerupuudulikkus – mitte manustada dialüüsipatsientidele

22

Antiagregantravi katkestamine peale ÄKS-i

Pikaajaline või ajutine ASA, klopidogreeli või mõlema ravi katkestamine on ebasoovitatav kuni ravi on kliiniliselt näidustatud ( kuni 12 kuud, sõltub näidustusest ja stendi tüübist)

Vastunäidustuse korral tuleb kaaluda korduva isheemia tekke riski tulenevalt esialgsest sündmusest, paigaldatud stendi tüübist ja ajast, mis on möödunud sündmusest ja revaskulariseerimisest

Ravi tuleb katkestada, isegi kui väike verejooks võib põhjustada tõsiseid tagajärgi (näiteks aju- või spinaalkirurgia)

Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST segment elevation

acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28(12):1462-1536

ASA ravi katkestamine peale ÄKS-i

Tõuseb oluliselt risk koronaarhaigusega seotud komplikatsioonide tekkeks, tüüpiliselt ~10 päeva peale katkestamist

Ravi elukestev välja arvatud kõrvaltoimete esinemine ja kõrge veritsusrisk

Suurte kardiaalsete ja muude operatsioonide ajal aspiriinravi võib ajutiselt katkestada ainult primaarse preventsiooni patsientidel

Kõrge kardiaalsete sündmuste riskiga haigetel ASA enne operatsiooni ei soovitata katkestada

Ajuinfarkt ja antiagregandid

Äge ajuinfarkt

kui trombolüüs on vastunäidustatud tuleb alustada koheselt aspriiniga löökdoosiga 150-325 mg

Sekundaarne ajuinfarkti profülaktika

Pikaajaline antiagregantravi

Neile, kellel on olnud mittekardioembooliline infarkt või TIA

Kardioembooliline ajuinfarkt ja antikoagulant ravi on vastunäidustatud

Insult on seotud aordi aterosklerootilise kahjustusega

ACCP 8th, Chest. 2008 Jun; 133; 630-669

Mida eelistada sekundaarses ajuinfarkti profülaktikas ?

1. Kombinatsioon ASA + dipüridamool 25mg /200 mg x2

2. Klopidogreel 75 mg

3. ASA 50 -100 mg. Suuremad doosid pole vajalikud.

Kombinatsioon ASA + klopidogreel ei soovitata pikaajalist kasutamist, soovitav ainult kui kaasuvalt koronaarsündroom (ettenähtud perioodis)

ACCP 8th, Chest. 2008 Jun; 133; 630-669

PAD antiagregantravi

Antiagregantraviga vaskulaarsete sündmuste relatiivse riski langus 23 %*

PAD patsiendile, kellel kaasuvalt koronaarhaigus või tserebrovaskulaarhaigus soovitatakse eluaegset antiagregantravi

PAD patsiendile, kellel pole kaasuvalt koronaarhaigust või tserebrovaskulaarhaigust soovitav ASA 75-100 mg või klopidogreeli 75 mg

Patsiendid, kes ei talu aspiriini, kasutada klopidogreeli

*The Antithrombotic Trialists Collaboration meta-analysis;BMJ2002;324:71-86

ACCP 8th Edition, Chest 2008; 133; 815-843

Antiagregantravi resistentsus, koostoime teiste ravimitega

NSAID-e (selektiiseid COX-2 inhibiitoreid ja mitteselektiivseid NSAID-e) ei ole soovitav kasutada kombinatsioonis aspiriini või klopidogreeliga

Klopidogreel võib kasutada samaaegselt kõigi statiinidega

Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST segment elevation

acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28(12):1462-1536

Kolmikravi

Mis on kolmikravi?

Kolmikravi on ägeda koronaarsündroomi ja stentimise ajal ja järel kasutatav kombineeritud ravi

ASA + klopidogreel + varfariin või ASA + ADP retseptori antagonistid + uued

antikoagulandid

ACCP 8th, Chest 2008;133;776-814

Kellele?

Neile ägeda koronaarsündroomiga patsientidele,

kellel on veenev näidustus kasutada pikaajaliselt ravi

suukaudsete antikoagulantidega (varfariiniga)

AF patsiendid CHADS2 või CHA2 DS2 -VASc skooriga ≥2

Mehhaaniline klapiprotees

Anamneesis hiljuti või korduv süvaveeni tromboos või KATE

Muud näidustused, näiteks trombid südameõõnes

Guidelines on myocardial revascularisation, Wijns W, Kolh P, 2010, www.escardio.org/guidelines-surveys/

ACCP 8th, Chest 2008;133;776-814

Kolmikraviga seotud dilemmad

Varfariini mittekasutamisel tõuseb oluliselt arteriaalse ja venoosse trombemboolia risk

(AF –i patsientidel insuldi riski tõus)

ASA + klopidogreeli mittekasutamisel tõuseb stendi tromboosi risk

Kolmikravi kasutades on suurem veritsusrisk, kuid veritsuste sagedus ei erine oluliselt VKA- te saavate ja mittesaavate patsientide vahel¹

¹Guidelines for management of atrial fibrillation, Camm AJ et al, 2010, www.escardio.org/guidelines-surveys/

ACCP 8th, Chest 2008;133;776-814

Veritsusriski, tromboosiriski hindamine

AF patsiendid

Veritsusriski hinnatakse HAS-BLED skooriga

Tromboosiriski hinnatakse

CHADS2 ja CHA2DS2-VASc skooridega

Kolmikravi Kaksikantiagregantravi (DAPT)= ASA+ ADP retseptori antagonist ¹

Kolmikravi = kaksikantiagregantravi (DAPT ) + ravidoosis antikoagulant. Kolmikravi võimalikult lühiajaliselt ¹’²

Kestev ravi = soovitatakse OAC+ 1 antiagregant st Plavix või Brilique ( või ASA) 12 kuud.

Maokaitse PPI-dega

Varfariinravil patsiendil kontrolli INR 1 kord nädalas INR 2,0-2,5

¹Guidelines on myocardial revascularisation, Wijns W, Kolh P, 2010, www.escardio.org/guidelines-surveys/ ²Guidelines for management of atrial fibrillation, Camm AJ et a l, 2010, www.escardio.org/guidelines-surveys

BMS Stabiilne pt.

1 kuu

DES Kõik pt.

6-12 kuud

ÄKS

12 kuud

BMS 1 kuu

DES 3 (6) kuud*

BMS- metallstent, DES- ravimkaetud stent, ADP retseptori antagonist= klopidogreel või tikagreloor, OAC – suukaudne antikoagulantravi * DES ² 3 kuud Sirolimus, Tacrolimus stentide kasutamisel, vähemalt 6 kuud Paclitaxel stendi kasutamisel

Veritsusrisk Kliiniline seisund

Stent Antitrombootilise ravi soovitused

Madal või

mõõdukas (HAS-BLED skoor 0-2)

Plaaniline ravitaktika

BMS 1 kuu kolmikravi: VKA (INR 2,0-2,5) + ASA ≤100 mg /p + klopidogreel 75 mg /p Eluaegne VKA üksi (INR 2,0-3,0)

Plaaniline ravitaktika

DES 3 (-olimus gupp) kuni 6 (paclitaxel) kuud kolmikravi: VKA (INR 2,0-2,5) + ASA ≤100 mg /p + klopidogreel 75 mg /p Kuni 12 kuud: VKA ( INR 2,0-2,5) + klopidogreel 75 mg /p ( või ASA ≤100 mg /p + PPI, kui vaja) Eluaegne VKA üksi (INR 2,0-3,0)

Äge koronaar-sündroom

BMS/ DES

6 kuud kolmikravi: VKA INR-ga 2,0-2,5 + ASA ≤100 mg /p + klopidogreel 75 mg /p Kuni 12 kuud: VKA ( INR 2,0-2,5) + klopidogreel 75 mg /p ( või ASA ≤100 mg /p + PPI kui vaja) Eluaegne VKA üksi, INR 2,0-3,0

Kõrge (HAS-BLED skoor ≥3)

Plaaniline ravitaktika

BMS Vältida DES-i

2-4 nädalat kolmikravi: VKA (INR 2,0-2,5) + ASA ≤100 mg /p + klopidogreel 75 mg /p Eluaegne VKA üksi (INR 2,0-3,0)

Äge koronaar-sündroom

BMS Vältida DES-i

4 nädalat kolmikravi: VKA INR-ga 2,0-2,5 + ASA ≤100 mg /p + klopidogreel 75 mg /p Kuni 12 kuud: VKA ( INR 2,0-2,5) + klopidogreel 75 mg /p ( või ASA ≤100 mg /p + PPI) Eluaegne VKA üksi, INR 2,0-3,0

Guidelines for management of atrial fibrillation, Camm AJ et al, 2010, www.escardio.org/guidelines-surveys/

Kuidas planeerida op-i?

Plaaniline op.

– Tuleb edasi lükata kuni ettenähtud kolmikravi saab läbi

Erakorraline op.

– Enne op-i ravi ei katke, peale op-i jätka antitrombootilist ravi, kui on tagatud adekvaatne hemostaas. Vajadusel varfariini asemel kasuta LMWH-i

Poolerakorraline op.

– Otsused individuaalsed arvestades tromboosi ja veritsuse riski

Antitrombootiline ravi poolerakorralise op-i korral

Tromboosi

risk

Veritsus-

risk

Jätka

ASA + klopidogreel

Varfariiniga sildamine

Jätka ASA

Lõpeta klopidogreel

Varfariiniga sildamine või

ajutine katkestamine

Katkesta ajutiselt

ASA + klopidogreel

+ varfariin

Uued antikoagulandid ja kolmikravi

RE-LY uuringus oli 8% patsiente, keda raviti klopidogreeliga

Kolmikravi kohta seni andmed puuduvad, aga dabigatraanil oli vähem intrakraniaalseid veritsusi kui varfariinil, seega põhimõtteliselt võiks kasutada. Vaja siiski rohkem andmeid

Kolmikravi veritsusrisk suurem vajalik sagedasem INR kontroll - vähemalt 1 x nädalas. Vältida INR supraterapeutilisi väärtusi

Ravi otsused individuaalsed hinnates veritsuse ja trombembooliate riski

Kolmikravi kasutada ainult väga põhjendatud näidustustel, võimalikult lühikese kolmikravi kestusega ja võimalikult madala efektiivse INR- ga 2,0-2,5

Ravimkaetud stentide kasutamist tuleb vältida mehhaanilise klapiproteesiga patsientidel ja suukaudsete antikoagulantide tarvitajatel, et lühendada kolmikravi kestust

Pea meeles !

Tänan !

Aspirin crystals Colour-enhanced scanning electronmicrograph by Annie Cavanagh and Dave McCarthy