POTENTE ANTIOXIDANTE

SOLUCIÓN COMPROBADA CLÍNICAMENTE

A-LipoR I.V. SOLUCIÓN INYECTABLE ÚNICO EN COLOMBIA

DOSIFICACIÓN OPTIMIZADA CON LA PRESENTACIÓN I.V.

TRATAMIENTO Y ADHERENCIA FACILITADOS CON LA PRESENTACIÓN

DE 60 TABLETAS

®

FARMACODINÁMICA El ácido alfa lipoico (AAL) es necesario como coenzima en los complejos multienzimáticos mitocondriales, es requerido específicamente para llevar a cabo las reacciones de descarboxilación oxidativa catalizada por varios complejos enzimáticos incluyendo piruvato deshidrogenasa, alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y el complejo deshidrogenasa de alfa-ceto ácidos de cadena ramificada.1 En situación de deficiencia o de inhibición del AAL, lo cual puede ocurrir en caso de una carga acumulativa total elevada de toxinas o trastornos metabólicos, se generan niveles patológicos de algunos sub-productos, incluyendo proteínas glicosiladas, peroxidación de lípidos y cuerpos cetónicos. Esta situación modifica el funcionamiento del ciclo de Krebs, disminuyendo la integración del piruvato por causa de la reducción de la actividad del piruvato deshidrogenasa. Adicionalmente, afecta la capacidad de conversión del complejo cetoglutarato deshidrogenasa, lo cual tiene un efecto inhibidor sobre todas las reacciones enzimáticas del ciclo de Krebs, resultando en una disminución de la generación de nicotinamida adenina dinucleótido (NADH) y flavin adenina dinucleótido (FADH2), y por ende, crea disfunción mitocondrial y disminución de la respiración celular.

A-LipoR I.V.Caja por 2 viales de 600mg de R-Ácido Alfa Lipoíco en 24 ml de solución inyectable

A-LipoR P.O. Frasco por 60 tabletas recubiertasCada tableta contiene 600 mg de RS-Ácido Alfa Lipoíco

®

®

Vía Intravenosa / Vía Oral

A-LipoR®A-LipoR®

www.nutrabiotics.info

Se destaca su acción antioxidante por su capacidad de neutralizar radicales libres como los productos glicosilados avanzados (AGE), los lípidos peroxidados, isoprostanos, y otros radicales libres que generan daño oxidativo al ADN y elevación de 8-hidroxi desoxiguanosina (8-OHDG). El AAL es un miembro importante de la red de antioxidantes que incluye las vitaminas A, E, coenzima Q10, glutatión y vitamina C. Tiene un rol fundamental en el reciclaje de estos antioxidantes, lo que facilita el control del estrés oxidativo. Varios estudios han evaluados los efectos de la hiperglicemia sobre las proteínas ubicadas en los vasos sanguíneos en pacientes con diabetes. Los productos glicosilados avanzados resultantes agreden el endotelio vascular, lo que genera isquemia/hipoxia endoneuronal y daño a las terminaciones nerviosas periféricas. El ácido alfa lipoico ha

demostrado mejorar la función endotelial y el flujo sanguíneo endoneuronal directamente por su acción antioxidante, e indirectamente vía el aumento de los niveles de glutatión. A nivel metabólico, el AAL actúa como agonista de la insulina, mejorando la captura/utilización de la glucosa en neuronas, miocitos y adipocitos vía la acción de la fosfatidilinositol-3-quinasa.2

FARMACOCINÉTICAABSORCIÓN

El ácido alfa lipoico es fácilmente absorbido al nivel intestinal, después de lo cual se distribuye rápidamente al nivel celular (media vida plasmática de 25 minutos) y es reducido en ácido dihidrolipoico en los tejidos de destino.3 Por ser de pequeño peso molecular, el AAL pasa fácilmente la barrera hematoencefalica.4 El AAL contiene un carbono asimétrico y por ende tiene dos posibles isómeros, denominados R(D)-ácido alfa lipoico y S(L)-ácido alfa lipoico. La presencia de alimentos a nivel estomacal y condiciones que disminuyen el tiempo de vertimiento estomacal como la diabetes pueden generar una reducción de la absorción del AAL.5

En promedio, las concentraciones plasmáticas máximas son de 4 μg/ml, 30 minutos después de haber suministrado 600 mg de ácido alfa lipoico RS por vía oral (mezcla de ambos isómeros, la cual corresponde a al AAL oficial en las farmacopeas de referencias para su uso oral), y luego existe un segundo pico plasmático a las tres-cuatro horas del suministro.6 Después de suministrar 600 mg de ácido alfa lipoico en forma de R-ácido alfa lipoico (sal de trometamina) por vía I.V., se determinó que la media vida plasmática es de 25 minutos y la

Ácido Alfa Lipoico

-Efectos anti-in�amatorios

- Inhibición del factor nuclear kappa beta

(NFkB)

- Efectos antioxidantes

- Reparación de proteínas oxidadas

- Regeneración de otros antioxidantes

Metabolismo de la glucosa

y lípidos

Quelación de iones de metales

Figura 1. Mecanismos de acción del ácido alfa lipoico.

depuración plasmática total es de 9-13 ml/min/Kg. Al final de un periodo de infusión a máxima velocidad de 12 minutos para 600 mg, se encontraron niveles plasmáticos de 47 μg/ml.7

METABOLISMO Y EXCRECIÓN

A nivel celular, el ácido alfa lipoico se convierte en su forma reducida, generando dos puentes sulfhidrilos, lo que potencializa su efecto antitóxico contra metales pesados y xenobióticos. Adicionalmente es metilado en el hígado, generando metabolitos como el 4,6 y 2,4 ácidos bismetiltiohexanoicos. Aparentemente, el ácido alfa lipoico no se excreta por vía renal en los humanos. No se aprecia tiempo prolongado de eliminación en los pacientes con reducción de la función renal o alteración en la depuración de creatinina. En hemodiálisis tampoco se aumenta la eliminación del AAL.8 Consecuentemente, se supone que por efectos del catabolismo, el AAL es degradado en subproductos más pequeños.

INDICACIÓN TERAPÉUTICA: COADYUVANTE EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON NEUROPATÍA DIABÉTICA, ESPECIALMENTE DE LA POLINEUROPATÍA SENSITIVO-MOTORA SIMÉTRICA Y DISTAL DE LOS MIEMBROS INFERIORES.

La neuropatía periférica afecta a los pacientes con diabetes mellitus y puede manifestarse como mononeuropatía o polineuropatía. Sus consecuencias van desde el dolor que llega a ser incapacitante, hasta estar directamente involucradas con la necesidad de amputar extremidades inferiores, que son de las más graves consecuencias de esta enfermedad. La neuropatía diabética dolorosa (NDD) afecta hasta el 30% de pacientes con diabetes

mellitus.9 Los datos epidemiológicos indican que la prevalencia de NDD es mayor en diabetes DM2 que en DM1, y se detecta en hasta 6% de pacientes con diagnóstico inicial de DM10, con una prevalencia que se incrementa hasta el 30%, de acuerdo con el tiempo de evolución de la DM, sobre todo a partir de los 10 años de evolución.

La neuropatía diabética se clasifica en varios síndromes, cada uno con un patrón distintivo de afección de los nervios periféricos. Es común que coexistan varios síndromes en el momento del diagnóstico, y sobre todo, que estos vayan apareciendo sucesivamente a lo largo del tiempo, uno tras otro, en un mismo paciente. Una sucesión muy común de neuropatías sensitivas consiste en la secuencia: hiperestesia, hipoestesia y anestesia. También suele ocurrir que los signos y síntomas vayan expandiendo de distal a proximal. Los diferentes tipos de dolores que pueden manifestarse a causa de polineuropatías diabéticas son: quemantes, cortantes, con sensaciones eléctricas anormales (calambres), sensación de frío, compresión, o hiperalgesia, predominantemente en las horas nocturnas.

La comunidad científica ha prestado mucha atención al uso terapéutico del AAL en polineuropatía diabética periférica sintomática (PDPS). En la década de los noventa se realizaron tres estudios con un número de sujetos importantes, todos aleatorios y controlados con placebo, para evaluar el efecto del AAL sobre la neuropatía. El primero de estos estudios fue el estudio nombrado ALADIN (Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy), el cual fue diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad del AAL I.V. durante tres semanas en 328 pacientes con PDPS asociado a DM2.11

DECIDE - ESCUBRE - AVANZA - ALCANZA®

Más recientemente, tres estudios aleatorios, doble ciego y controlados con placebo se realizaron para determinar conclusivamente el grado de eficacia y seguridad del AAL en pacientes diabéticos con PDPS. En el estudio monocéntrico SYDNEY I (Alpha Lipoic Acid and Symptoms of Diabetic Polyneuropathy) se administraron 14 dosis I.V. de 600 mg de AAL durante 3 semanas en 60 pacientes diabéticos con PDPS; al final del estudio el grupo tratado demostró un mejoramiento significativo de los síntomas generales del TSS, en comparación al grupo placebo (disminución promedia de 5.7 vs 1.7) (p<0.001).14 En el 2006 se realizó el estudio multicéntrico SYDNEY II con 181 pacientes, en el cual se uso una dosis oral diaria entre 600 y 1800 mg durante 5 semanas. Al final se concluyó que el mejoramiento de los síntomas y las discapacidades fueron estadísticamente significativos en los tres grupos de tratamiento (ver figura 2) y que los efectos adversos reportados (náusea, vómito y vértigo) fueron dosis dependientes.15 El último de los estudios realizados fue el NATHAN I (Neurological Assessment of Thioctic Acid in Diabetic Neuropathy), un estudio multicéntrico en el cual se usó 600 mg de AAL diario por vía oral durante 4 años, evaluó los sujetos mediante el “Neuropathy Impairment Score (NIS)” o “Puntaje de Impedimento Causado por la Neuropatía” de los miembros inferiores y siete pruebas neurofisiológicas. Este determinó al final del periodo de tratamiento que el uso de AAL permitió, en los casos de PDPS leve a moderado, un mejoramiento clínico significativo, y previno la progresión de los impedimentos neuropáticos. Adicionalmente, todos los parámetros elec-trofisiológicos mejoraron excepto por la latencia del nervio sural.15 Recientemente, dos meta-análisis evaluaron el uso del AAL en neuropatía diabética. El primero incluyó 1258 pacientes diabéticos tratados

En este estudio se confirmó que la dosis de 600 mg mejora significativamente el “Total Symptoms Score (TSS)” o “Puntaje Total de la Sintomatología” (dolor lancinante, quemante, parestesia y entumecimiento) en comparación con el placebo, y que es más segura que la dosis de 1200 mg I.V.. En seguida se realizó el estudio ALADIN II, el cual examinó parámetros electrofisiológicos de conducción nerviosa usando las mismas dosis que en el primer estudio, pero administradas por vía oral. Se concluyó después de 2 años de tratamiento que algunos componentes de los parámetros de conducción se mejoraron frente al grupo placebo, pero que debido a variabilidades en los resultados elec-trofisiológicos, solamente 65 de los 299 pacientes iniciales pudieron ser incluidos en el análisis final.12 El ALADIN III evaluó la combinación del AAL I.V. durante 3 semanas y luego por vía oral con una dosis de 1800 mg diario durante 6 meses. Mientras no se pudo observar una diferencia significativa en los síntomas subjetivos entre los tres grupos aleatorizados (AAL-AAL, AAL-Placebo (P), P-P), se comprobó que el tratamiento con AAL mejoró la función nerviosa.13

www.nutrabiotics.info

con 600 mg de AAL I.V. durante tres semanas y concluyó que el dolor, la parestesia y la sensación quemante disminuyeron significativamente en comparación con el placebo. Adicionalmente las pruebas neurológicas sensitivas de pinchazo, de presión táctil y los reflejos del tobillo mejoraron en el grupo tratado con AAL I.V..16 El segundo meta-análisis incluyó 653 pacientes diabéticos tratados con AAL oral en diferentes dosis y por vía endovenosa.

11

10

9

8

7

6

5

4

3

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO

Inicio Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Semana 5

Leyenda: Placebo AAL600 AAL1200 AAL1800

Estadísticamente signi�cativo para los tres grupos tratamientos

*

*

*

* *

Figura 2. Evolución estadísticamente significada del mejoramiento del puntaje TSS de los grupos tratados con AAL vs placebo durante un periodo de 5 semanas, en el estudio SYDNEY II.

La evidencia resaltó que cuando se administra por vía I.V. a una dosis de 600 mg/día durante un período de 3 semanas, el AAL conduce a una reducción significativa y clínicamente relevante del dolor neuropático (grado de recomendación A). También resalta que hay mejoras observadas después de 3-5 semanas de administración oral a una dosis superior o igual a 600 mg/día, pero con menor relevancia clínica en comparación con el suministro endovenoso del AAL.17

DECIDE - ESCUBRE - AVANZA - ALCANZA®

se debe usar la forma oral AlipoR P.O. 600 mg 1 a 3 veces al día.20

Se debe administrar A-LipoR I.V. diluido y sin otros fármacos en la misma preparación, en una solución de 100-250 ml de NaCl 0.9%, o de dextrosa al 5% (DW5) en casos de pacientes vulnerables a reacciones de hipoglicemia, durante un periodo aproximado de 30 minutos. La solución preparada debe ser protegida de la luz (p.ej. con papel aluminio).

A-LipoR P.O. Tabletas RecubiertasPosología adulta: Dependiendo de la severidad del cuadro clínico, la dosis de A-LipoR Tableta es de 600 mg cada 24 horas, cada 12 horas o cada 8 horas, idealmente 30 minutos antes de los alimentos. El tratamiento debe tener una duración mínima de 3 meses, y puede extenderse a largo plazo de acuerdo al carácter crónico del proceso fisiopatológico.

INTERACCIÓN MEDICAMENTOSATeóricamente, el uso concomitante del A-LipoR con hipoglicemiantes orales o insulina podría intensificar el efecto hipoglicemiante, y por ende, se

DOSIS Y ADMINISTRACIÓNA-LipoR I.V. Solución InyectableEn los casos más severos y/o con el fin de lograr efectos terapéuticos más rápidos, se recomienda iniciar con la terapia parenteral.18 Con el fin de evitar reacciones adversas, especialmente la hipoglicemia, se recomienda iniciar la terapia con infusión de 100 mg y aumentar progresivamente hasta llegar a los 600 mg por infusión o según la tolerancia del paciente. A-LipoR I.V. solución inyectable viene en una presentación que facilita el ajuste inicial de la dosis. Los estudios de eficacia del preservante utilizado (alcohol bencílico) demuestran que A-LipoR I.V. solución inyectable cumple con las especificaciones de esterilidad durante 30 días una vez abierto el producto. Se recomienda no superar los 10mg/kg, lo cual previene potenciales efectos dañinos por sobredosis de AAL endovenosa. Aún siendo precavido pueden ocurrir reacciones leves de hipoglicemia, y por ende, el facultativo debe estar preparado para corregir esta situación con solución glucosada o bebidas dulces.19 Para el tratamiento de la sintomatología secundaria a la polineuropatía diabética, la evidencia indica que la dosis terapéutica es de 600 mg de AlipoR I.V. por infusión, 5 días a la semana durante 3-4 semanas15 en el caso que no sea posible este esquema de dosificación diario, se debe administrar lo mas frecuentemente posible acercándose al esquema propuesto. Una estrategia adecuada en estos casos consistiría en administrar entre 100 a 600 mg (según la tolerancia del paciente) 1 a 2 veces por semana durante 4 a 8 semanas el cual se puede repetir con una frecuencia de 3 meses con descanso mínimo de un mes entre cada ciclo terapéutico. En los días que el paciente no puede recibir la infusión

®

®

®

®

®

®

®

®

®

www.nutrabiotics.info

recomienda en tales casos monitorear la glicemia, especialmente al inicio del tratamiento con AAL. En casos aislados, podrá ser necesario reducir la dosis de insulina o de hipoglicemiantes orales con el fin de evitar los síntomas de hipoglicemia. Sin embargo, en un estudio que evaluó la coadministración de una única dosis de AAL con glibenclamida o acarbosa, se determinó que no causó ninguna interacción medicamentosa detectable en pacientes saludables.21 El AAL puede reducir el efecto quimioterapéutico del cisplatino cuando son administrados de manera concomitante.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS Hipersensibilidad conocida al ácido alfa lipoico. El AAL por su acción quelante, está contraindicado en casos de hiperparatiroidismo y en los casos muy graves de insuficiencias renales y/o hepáticas. Se recomienda que no haya consumo concomitante de alcohol durante el tratamiento con A-LipoR .

Los estudios toxicológicos no indican riesgo de infertilidad ni trastornos del desarrollo embrionario temprano, y no hay indicación de que el AAL pase a la leche materna. Como precaución general, se recomienda evaluar riesgos y beneficios antes de usar AAL en niños, adolescentes y mujeres en estado de embarazo o lactancia.

Las reacciones adversas asociadas a la administración del AAL se han descrito en los estudios clínicos, y generalmente no son diferentes a las reacciones asociadas al placebo. Las reacciones son muy raras <1/10.000 e incluyen:

A) Síntomas gastrointestinales: náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal.

B) Reacciones alérgicas: erupción cutánea (“rash”), urticaria, prurito.

C) Disminución de la glicemia debido a una mayor utilización de la glucosa con aparición de síntomas asociados a la hipoglicemia (mareo, sudoración excesiva, dolor de cabeza y trastornos visuales).

D) En casos muy raros después de la administración oral, se ha reportado pérdida temporal del sentido del gusto.

RECOMENDACIONES SOBRE EL ALMACENAMIENTO Almacenar A-LipoR a temperatura ambiente siempre inferior a 30º C, en un lugar protegido de la luz y seco (protegido de la humedad) en su envase y empaque original. Abstenerse de administrar A-LipoR I.V. solución inyectable, si la solución no es transparente, si presenta partículas en suspensión o sedimientos.

®

®

®

DECIDE - ESCUBRE - AVANZA - ALCANZA®

16. Ziegler D, Low PA, Litchy WJ, Boulton AJ, Vinik AI, Freeman R et al. Diabetes Care2011, 34(9):2054–2060.

17. Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Diabet Med 2004, 21(2):114–121.

18. Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A, Kleefstra N, Bilo HJ. Int J Endocrinol 2012,2012:456279. doi:10.1155/2012/456279.

19. Vigil M, Berkson BM, Garcia AP. Glob Adv Health Med. 2014 Jan;3(1):25-7.

20. Ruhnau KJ et al. Diabet Med 1999, 16(12):1040–1043.

21. Gleiter CH, Schreeb KH, Freudenthaler S, et al. Br J Clin Pharmacol 1999;48:819-25.

MATERIAL EXCLUSIVO PARA EL CUERPO MÉDICO.

REFERENCIAS1. Chang CF et al. J Biol Chem. 2002 May 3;277(18):15865-73.

2. Bast A, Haenen GR. Biofactors 2003, 17(1–4):207 213.

3. Handelman GJ et al. Biochem Pharmacol 1994;47:1725-1730.

4. Packer L, Tritschler HJ, Wessel K. Free Radic Biol Med 1997;22:359-78

5. Breithaupt-Grogler K, Niebch G, Schneider E,et al. Eur J Pharm Sci 1999;8:57-65.

6. Mignini, F., Streccioni, V., Tomassoni, D., Traini, E., and Amenta, F. Clin Exp.Hypertens. 2007;29(8):575-586.

7. Strokov IA et al. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 1999;99(6):18-22.

8. Teichert, J., Hermann, R., Ruus, P., and Preiss, R. J Clin Pharmacol2003;43(11):1257-1267

9. Argoff CE et al. Mayo Clinic Proceeedings. 2006, 81(4): 1-32

10. Collins WP., McQuay H., Carroll D., Jadad A., Moore A. Biblioteca Cochrane Plus,2008 (2). The Cochrane collaboration, Wiley: http://www.update-software.com. 1-26

11. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Meissner HP, et al. Diabetologia 1995,38(12):1425–1433.

12. Reljanovic M et al. Free Radic Res 1999, 31(3):171–179.

13. Ziegler D et al. Diabetes Care 1999, 22(8):1296–1301.

14. Ametov AS et al. Diabetes Care 2003, 26(3):770–776.

15. Ziegler D, Ametov A, Barinov A, Dyck PJ, Gurieva I et al. Diabetes Care 2006,29(11):2365–2370.

A-LipoR®A-LipoR® Vía Intravenosa / Vía Oral

A-LipoR I.V.Caja por 2 viales de vidrio

ambar por 600 mg de R-Ácido Alfa Lipoico en 24ml de solución inyectable

(libre de parabenos).

Registro Sanitario No. INVIMA 2016M-0017226

® A-LipoR P.O.

Frasco por 60 tabletas recubiertas de 600mg de

RS-Ácido Alfa Lipoico

Registro Sanitario No. INVIMA 2016M-0016833

®