1 Propiedad de - NUTRABIOTICS

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PRINCIPALES FUNCIONES FISIOLÓGICASEl AAL es necesario como coenzima en los complejos multienzimáticos mitocondriales, es requerido especí-ficamente para llevar a cabo las reacciones de descar-boxilación oxidativa catalizada por varios complejos enzimáticos incluyendo piruvato deshidrogenasa, al-fa-cetoglutarato deshidrogenasa y el complejo deshi-drogenasa de alfa-ceto ácidos de cadena ramificada.6

ÁCIDO ALFA LIPOICO EN LA REGULACIÓN DEL METABOLISMO Y DE LOS SISTEMAS ENZIMÁTICOS MITOCONDRIALES

Fórmula: RS-Ácido Alfa Lipoico INTRODUCCIÓNEl ácido alfa lipoico (AAL), también conocido como áci-do tióctico (1,2 ditiolano-3-ácido pentaneoico) fue des-cubierto en 1951. Inicialmente se encontró que actuaba en la transferencia del grupo acil y como coenzima en el ciclo de Krebs.1 En la década de los ochenta, la comunidad científica se dió cuenta que el AAL es un poderoso antioxidante ditiol y se distingue de otros antioxidantes por las siguiente características:

1. Es sintetizado en la mitocondria de los ani-males y humanos2 con los precursores ácido caprílico y cisteína por la acción de la enzima ácido lipoico sintasa3, la cual puede ser inhibida en diferentes condiciones clínicas.4

2. Es tanto hidro como lipofílica, y por ende, tiene la capacidad de neutralizar radicales libres en regiones celulares acuosas y lipídicas.

3. Participa en senderos antioxidantes, tanto en su forma reducida como en su forma oxidada.5

Figura 1. Estructura molecular del ácido alfa lipoico (forma oxidada) y de su forma reducida ácido dihidrolipoico (DHAL).

O

OH

OH

SH

S S

SH

Oxidación Reducción

Ácido Alfa Lipoico (AAL)

Ácido Dihidrolipoico (ADHL)

O

Figura 1. Estructura molecular del ácido alfa lipoico (forma oxidada) y de su forma reducida ácido dihidrolipoico (DHAL).

Succinil-CoA

Piruvatodeshidrogenasa

-cetoglutorato

Piruvato

Carbohidratos

Acetil-CoA

Ciclo de Krebs

Ácido alfa lipoico

Cetoglutaratodeshidrogenasa

FADH2 NADH

ATP

Fosforilación oxidativa

Ácido dihidrolipoico

FADH

Ácido alfa lipoico

Figura 2. Actividad del Ácido Alfa Lipoico como cofactor de procesos enzimáticos claves del ciclo del ácido cítrico.

ÁCIDO ALFA LIPOICO EN LA REGULACIÓN DEL METABOLISMO Y DE LOS SISTEMAS ENZIMÁTICOS MITOCONDRIALES.

En situación de deficiencia o de inhibición del ácido alfa lipoico, lo cual puede ocurrir en caso de una car-ga acumulativa total elevada de toxinas o trastornos metabólicos, se generan niveles patológicos de al-gunos sub-productos, incluyendo proteínas glicosi-ladas, peroxidación de lípidos y cuerpos cetónicos. Esta situación modifica el funcionamiento del ciclo de Krebs, disminuyendo la integración del piruvato por causa de la reducción de la actividad del piruvato deshidrogenasa. Adicionalmente, afecta la capaci-dad de conversión del complejo cetoglutarato des-hidrogenasa, lo cual tiene un efecto inhibidor sobre todas las reacciones enzimáticas del ciclo de Krebs, resultando en una disminución de la generación de nicotinamida adenina dinucleótido (NADH) y flavin ade-nina dinucleótido (FADH2), y por ende, crea disfunción mitocondrial y disminución de la respiración celular.

Se destaca su acción antioxidante por su capacidad de neutralizar radicales libres como los productos gli-cosilados avanzados (AGE), los lípidos peroxidados, isoprostanos, y otros radicales libres que generan daño oxidativo al ADN y elevación de 8-hidroxi des-oxiguanosina (8-OHDG). El AAL es un miembro im-portante de la red de antioxidantes que incluye las vitaminas A, E, coenzima Q10, glutatión y vitamina C. Tiene un rol fundamental en el reciclaje de estos antioxidantes, lo que facilita el control del estrés oxi-dativo5 (Ver figura 3). Varios estudios han evaluado los efectos de la hiperglicemia sobre las proteínas ubicadas en los vasos sanguíneos en pacientes con

diabetes. Los productos glicosilados avanzados re-sultantes agreden el endotelio vascular, lo que genera isquemia/hipoxia endoneuronal y daño a las termi-naciones nerviosas periféricas. El ácido alfa lipoico ha demostrado mejorar la función endotelial y el flujo sanguíneo endoneuronal directamente por su acción antioxidante, e indirectamente vía el aumento de los niveles de glutatión. A nivel metabólico, el AAL actúa como agonista de la insulina, mejorando la captura/utilización de la glucosa en neuronas, miocitos y adi-pocitos vía la acción de la fosfatidilinositol-3-quinasa.7

OTROS MECANISMOS DE ACCIÓNEFECTOS ANTIINFLAMATORIOS El AAL parece producir efectos antiinflamatorios inde-pendientes de sus efectos antioxidantes.8 El factor nuclear kappa beta (NFkB) es un factor de transcrip-ción que induce la respuesta inflamatoria;9 el AAL in-hibe NFkB por los siguientes mecanismos:

1. Disminuye la degradación del factor inhibidor kappa beta (IkB) a través de la modulación de quinasas como la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK).

2. Regenera la vitamina E, la cual causa una inhibición de la proteína quinasa C.

3. Disminuye la fosforilación (inhibición) del IkB directamente.10

Figura 3. Capacidad de reciclaje del ácido dihidrolipoico, la forma reducida del ácido alfa lipoico.

Vitamina A

Vitamina E Ubi-semiquinona

Radical dehidroascorbato

Vitamina C(Ascorbato)

GSSH(Glutatión oxidado)

GSH (Glutatión)

Tioredoxinaoxidada

Tioredoxinareducida

Ácido alfadihydrolipoico

CoQ10 (Ubiquinol)

Radical de Vitamina E

ROO(Radical libre)

OOH(Neutralizado)

Vitamina Aoxidada

α-tocoferoles

Ácido alfa lipoico

Figura 3. Cadena bioquímica de regeneración de antioxidantes.

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En estudios humanos en pacientes con esclerosis múl-tiple, el AAL redujo los niveles de IL-6 en linfocitos T, IL-17, proliferación de células T y secreción de IL-2.11 En personas obesas, el ácido alfa lipoico reduce los niveles de TNF-alfa e IL-6.12

EFECTOS ANTICARCINÓGENOS

El estrés oxidativo juega un papel importante en la carcinogénesis.13 El AAL ha sido principalmente uti-lizado como agente anticáncer en estudios experi-mentales de diferentes células cancerígenas con re-sultados prometedores.14 Estudios in vitro en células cancerígenas pulmonarias y del colon comprobaron que el AAL induce la apoptosis mediante su función oxidoreductiva y activación de caspasas.15,16 Otra hipótesis de acción anticancerígena se basa en que las células cancerígenas prefieren convertir la glucosa en lactato, un mecanismo conocido como el efecto Warburg17, el cual puede ser interrumpido por el AAL, que facilita la conversión de piruvato a acetil-CoA me-diante activación de la enzima piruvato deshidroge-nasa.18 (Ver figura 2) Adicionalmente, se demostró en un ensayo sobre células de insulinoma que el AAL inhi-be el mTOR, un sendero bioquímico responsable del crecimiento celular relacionado con la activación del receptor insulínico. El efecto neto de esta acción es la inhibición de la secreción de insulina y la disminución del crecimiento de células Beta.19

EFECTOS ANTIOBESÓGENOS

El AAL actúa mediante varios mecanismos que favo-recen la disminución del peso corporal, incluyendo:

1. Activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) en tejidos periféricos y cerebro.20

2. Inhibición de NFkB.8

3. Diferenciación de adipocitos.21

En un estudio en ratones obesos, el AAL redujo el peso corporal y la ingesta de alimentos, y aumentó el gasto energético total. Los autores sugieren que se logran estos efectos suprimiendo la proteína quinasa activada hipotalámica.22 En humanos obesos con in-tolerancia a la glucosa, el uso de 600 mg de AAL I.V. durante 2 semanas resultó en un mejoramiento de la sensibilidad a la insulina, y disminución de los niveles de ácidos grasos libres, LDL, LDL-oxidado, TNF-alfa y IL-6.12

EFECTOS QUELANTES

Tanto el AAL como su forma reducida DHLA han de-mostrado acciones quelantes en estudios in vivo e in

vitro.23,24 El AAL quela principalmente el Mn2+, Cu2+, Pb2+, As2+ y Zn2+, mientras que el DHLA quela Hg2+, Cd2+ y Fe3+.25,26 Debido a su capacidad para atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica, se ha demos-trado que el uso conjunto del AAL con el ácido di-mercaptosuccínico (DMSA) logra disminuir de manera efectiva el plomo al nivel cerebral. 27 Adicionalmente, esta misma combinación mejora los niveles de gluta-tión, catalasa, SOD, glutatión peroxidasa, vitaminas C y E, y disminuye la peroxidación de lípidos y los nive-les de especias reactivas de oxígeno (ROS).28 Es im-portante resaltar que el uso de AAL/DHLA para quelar no genera deficiencia de minerales.

DIAGNÓSTICO DEL ESTATUS Un nivel insuficiente o deficiente de AAL suele causar elevación del ácido pirúvico, ácido alfa cetoglutárico, los ácidos alfa-ceto de cadena ramificada y el ácido láctico en análisis de ácidos orgánico en orina. En pa-cientes con diabetes de tipo 2, una elevación de ácido pirúvico y ácido láctico urinario se normalizó después de suplementar 600 mg de AAL, 2 veces al día durante 4 semanas. 29

Figura 4. Impacto del estado de insuficiencia o deficiencia del AAL sobre los ácidos orgánicos.

Ácido pirúvico

METALESPESADOS

Ciclo de Krebssimpli�cado

Ácido láctico

Ácido cetoglutorato

METALESPESADOS

Acetil-CoA


FARMACOCINÉTICA ABSORCIÓN

El ácido alfa lipoico es fácilmente absorbido al nivel in-testinal, después de lo cual se distribuye rápidamente al nivel celular (media vida plasmática de 25 minutos) y es reducido en ácido dihidrolipoico en los tejidos de destino.30 Por ser de pequeño peso molecular, el AAL pasa fácilmente la barrera hematoencefálica.31 El AAL contiene un carbono asimétrico y por ende tiene dos posibles isómeros, denominados R(D)-ácido alfa lipoico y S(L)-ácido alfa lipoico. La presencia de ali-mentos a nivel estomacal y condiciones que disminu-yen el tiempo de vertimiento estomacal como la dia-betes pueden generar una reducción de la absorción del AAL.32

En promedio, las concentraciones plasmáticas máxi-mas son de 4 μg/ml, 30 minutos después de haber suministrado 600 mg de ácido alfa lipoico RS por vía oral (mezcla de ambos isómeros, la cual corresponde al AAL oficial en las farmacopeas de referencias para su uso oral), y luego existe un segundo pico plasmá-tico a las tres-cuatro horas del suministro.33 Después de suministrar 600 mg de ácido alfa lipoico en forma de R-ácido alfa lipoico (sal de trometamina) por vía I.V., se determinó que la media vida plasmática es de 25 minutos y la depuración plasmática total es de 9-13 ml/min/Kg. Al final de un periodo de infusión a máxima velocidad de 12 minutos para 600 mg, se encontraron niveles plasmáticos de 47 μg/ml.34

METABOLISMO Y EXCRECIÓN

A nivel celular, el ácido alfa lipoico se convierte en su forma reducida, generando dos puentes sulfhidrilos, lo que potencializa su efecto antitóxico contra metales pesados y xenobióticos. Adicionalmente es metilado en el hígado, generando metabolitos como el 4,6 y 2,4 ácidos bismetiltiohexanoicos. Aparentemente, el ácido alfa lipoico no se excreta por vía renal en los humanos. No se aprecia tiempo prolongado de eliminación en los pacientes con reducción de la función renal o altera-ción en la depuración de creatinina. En hemodiálisis tampoco se aumenta la eliminación del AAL.35 Con-secuentemente, se supone que por efectos del cata-bolismo, el AAL es degradado en subproductos más pequeños.

INDICACIONES TERAPÉUTICASRESISTENCIA A LA INSULINA Y DIABETES MELLITUS (DM)

El control de la glicémia y del estrés oxidativo son cla-ves en la prevención de la DM y de sus complicacio-nes crónicas micro o macro vasculares. El dueto de la hiperglicemia con estrés oxidativo modifica procesos intracelulares, afectando negativamente la acción de la insulina.36 Adicionalmente, este dueto de disfunciones causa modificaciones epigenéticas que generan efec-tos proinflamatorios sobre el endotelio aórtico en hu-manos.37 Por los efectos pleiotrópicos del AAL sobre muchos senderos de señalamiento asociados con los procesos fisiopatológicos de la DM y de sus compli-caciones crónicas, su uso como agente terapéutico es prometedor.

Se ha utilizado el AAL endovenoso (I.V.) en pacientes con DM tipo 2 en dosis de 500 mg y 1000 mg por 10 días, el cual resultó en un mejoramiento de la capta-ción de glucosa estimulada por insulina en un 30% y 50% respectivamente.38,39 Lo mismo se observó en un estudio piloto multicéntrico, controlado con placebo de 74 pacientes de 4 semanas de duración en el cual los grupos tratamientos (diferentes dosis de AAL) tu-vieron un mejoramiento promedio del 27% de la cap-tación de glucosa en comparación con el grupo place-bo.40 Un estudio evaluó el rol del AAL como cofactor del complejo enzimático piruvato deshidrogenasa en individuos delgados y obesos con DM2. El tratamiento con AAL 600 mg, dos veces al día durante 4 semanas mejoró la sensibilidad a la insulina y evitó el aumen-to del lactato sérico inducido por hiperglicemia.29

Un estudio aleatorio controlado con placebo de 38 pa-cientes durante 6 meses demostró una disminución de la HbA1C (dosis dependiente) y de la glicemia en ayu-no con el uso del AAL (300 a 1200 mg/día).41 El AAL se ha usado también en conjunto con otras moléculas (metformina, glimeperida, vitamina E, EPA/DHA) con resultados favorables en pacientes diabéticos.42,43 El AAL ha sido estudiado en complicaciones de la diabe-tes como la nefropatía diabética44, retinopatía diabé-tica45, heridas diabéticas46 y neuropatía cardiovas-cular diabética47 con resultados mixtos cuando se usa solo, pero la evidencia indica que cuando se combina el AAL con otras terapias dentro de un manejo integral del paciente, los resultados son más favorables.48,49

POLINEUROPATÍA DIABÉTICA PERIFÉRICA DE TIPO SENSITIVO-MOTORA

La neuropatía periférica afecta a los pacientes con dia-betes mellitus y puede manifestarse como mononeu-ropatía o polineuropatía. Sus consecuencias van des-

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por vía oral con una dosis de 1800 mg diario durante 6 meses. Mientras no se pudo observar una diferen-cia significativa en los síntomas subjetivos entre los tres grupos aleatorizados (AAL-AAL, AAL-Placebo (P), P-P), se comprobó que el tratamiento con AAL mejoró la función nerviosa.54

Más recientemente, tres estudios aleatorios, doble ciego y controlados con placebo, se realizaron para determinar conclusivamente el grado de eficacia y se-guridad del AAL en pacientes diabéticos con PDPS. En el estudio monocéntrico SYDNEY I (Alpha Lipoic Acid and Symptoms of Diabetic Polyneuropathy) se administraron 14 dosis I.V. de 600 mg de AAL durante 3 semanas en 60 pacientes diabéticos con PDPS; al final del estudio el grupo tratado demostró un mejo-ramiento significativo de los síntomas generales del TSS, en comparación al grupo placebo (disminución promedia de 5.7 vs 1.7) (p<0.001).55 En el 2006 se realizó el estudio multicéntrico SYDNEY II con 181 pacientes, en el cual se uso una dosis oral diaria entre 600 y 1800 mg durante 5 semanas. Al final se concluyó que el mejoramiento de los síntomas y las discapacidades fueron estadísticamente significati-vos en los tres grupos de tratamiento (Ver figura 5) y que los efectos adversos reportados (náusea, vómito y vértigo) fueron dosis dependientes.56 El último de los estudios realizados fue el NATHAN I (Neurological Assessment of Thioctic Acid in Diabetic Neuropathy), un estudio multicéntrico en el cual se usó 600 mg de AAL diario por vía oral durante 4 años, que evaluó los sujetos mediante el “Neuropathy Impairment Score (NIS)” o “Puntaje de Impedimento Causado por la Neuropatía” de los miembros inferiores y siete prue-bas neurofisiológicas. Se determinó al final del perio-do de tratamiento que el uso de AAL permitió, en los casos de PDPS leve a moderado, un mejoramiento clínico significativo, y previno la progresión de los im-pedimentos neuropáticos. Adicionalmente, todos los parámetros electrofisiológicos mejoraron excepto por la latencia del nervio sural.57

Recientemente, dos meta-análisis evaluaron el uso del AAL en neuropatía diabética. El primero incluyó 1258 pacientes diabéticos tratados con 600 mg de AAL I.V. durante tres semanas y concluyó que el dolor, la pa-restesia y la sensación quemante disminuyeron sig-nificativamente en comparación con el placebo. Adi-cionalmente las pruebas neurológicas sensitivas de pinchazo, de presión táctil y los reflejos del tobillo me-joraron en el grupo tratado con AAL I.V.58 El segundo meta-análisis incluyó 653 pacientes diabéticos trata-dos con AAL oral en diferentes dosis y por vía endove-nosa. La evidencia resaltó que cuando se administra por vía I.V. a una dosis de 600 mg/día durante un pe-ríodo de 3 semanas, el AAL conduce a una reducción

de el dolor que llega a ser incapacitante, hasta estar directamente involucradas con la necesidad de amputar extremidades inferiores, que son de las más graves consecuencias de esta enfermedad. La neuropatía diabética dolorosa (NDD) afecta hasta el 30% de pa-cientes con diabetes mellitus.50 Los datos epidemioló-gicos indican que la prevalencia de NDD es mayor en diabetes DM2 que en DM1, y se detecta en hasta 6% de pacientes con diagnóstico inicial de DM51, con una prevalencia que se incrementa hasta el 30%, de acuer-do con el tiempo de evolución de la DM, sobre todo a partir de los 10 años de evolución.

La neuropatía diabética se clasifica en varios síndro-mes, cada uno con un patrón distintivo de afección de los nervios periféricos. Es común que coexistan varios síndromes en el momento del diagnóstico, y sobre todo, que estos vayan apareciendo sucesivamente a lo largo del tiempo, uno tras otro, en un mismo pacien-te. Una sucesión muy común de neuropatías sensiti-vas consiste en la secuencia: hiperestesia, hipoeste-sia y anestesia. También suele ocurrir que los signos y síntomas se vayan expandiendo de distal a proximal. Los diferentes tipos de dolores que pueden manifes-tarse a causa de polineuropatías diabéticas son: que-mantes, cortantes, con sensaciones eléctricas anor-males (“calambres”), sensación de frío, compresión, o hiperalgesia, predominantemente en las horas nocturnas.

La comunidad científica ha prestado mucha atención al uso terapéutico del AAL en polineuropatía diabética periférica sintomática (PDPS). En la década de los noventa se realizaron tres estudios con número de sujetos importantes, todos aleatorios y controlados con placebo, para evaluar el efecto del AAL sobre la neuropatía. El primero de estos estudios fue el estudio nombrado ALADIN (Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neu-ropathy), el cual fue diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad del AAL I.V. durante tres semanas en 328 pacientes con PDPS asociado a DM2.52 En este estudio se confirmó que la dosis de 600 mg mejora significativamente el “Total Symptoms Score (TSS)” o “Puntaje Total de la Sintomatología” (dolor lancinante, quemante, parestesia y entumecimiento) en compara-ción con el placebo, y que es más segura que la dosis de 1200 mg I.V.. En seguida se realizó el estudio ALA-DIN II, el cual examinó parámetros electrofisiológicos de conducción nerviosa usando las mismas dosis que en el primer estudio, pero administradas por vía oral. Se concluyó después de 2 años de tratamiento que al-gunos componentes de los parámetros de conducción se mejoraron frente al grupo placebo, pero que debido a variabilidades en los resultados electrofisiológicos, solamente 65 de los 299 pacientes iniciales pudieron ser incluidos en el análisis final.53 El ALADIN III evaluó la combinación del AAL I.V. durante 3 semanas y luego


significativa y clínicamente relevante del dolor neuro-pático (grado de recomendación A). También resalta que hay mejoras observadas después de 3-5 sema-nas de administración oral a una dosis superior o igual a 600 mg/día, pero con menor relevancia clínica en comparación con el suministro endovenoso del AAL.59

ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA

La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es conside-rada como la enfermedad hepática de mayor preva-lencia a nivel mundial. La EHNA es frecuentemente asociada con síndrome metabólico, obesidad, DM y dislipidemia. Actualmente, se reconoce que la dis-función mitocondrial, el estrés oxidativo y la inflama-ción juegan un papel importante en la patogénesis de la EHNA.60 En los últimos años, algunos estudios en animales han descrito los posibles mecanismos tera-péuticos del AAL en la EHNA. En un estudio, el uso del AAL generó un mejoramiento en los niveles séricos de insulina, ácidos grasos libres, glucosa, IL-6, triglicé-ridos y otros marcadores de inflamación y activación de la inmunidad innata (Toll like receptor 4) en el tejido hepático.61 En otros dos estudios en animales alimen-tados con dieta rica en grasa, fue observado que el AAL disminuyó la síntesis de lípidos y mejoró la función mitocondrial, mediante el aumento de la acción de las proteínas sirtuinas, las cuales están asociadas con va-

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DURACIÓN DEL TRATAMIENTO

Inicio Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Semana 5

Leyenda: Placebo AAL600 AAL1200 AAL1800

Estadísticamente signi�cativo para los tres grupos tratamientos

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Figura 5. Evolución estadísticamente significada del mejoramiento del puntaje TSS de los grupos tratados con AAL vs. placebo durante un periodo de 5 semanas, en el estudio SYDNEY II.

rios senderos intracelulares antioxidantes.62,63 En hu-manos, la evidencia clínica preliminar sugiere que el consumo de 600-900 mg de AAL por día durante dos meses puede reducir el tamaño del hígado, reducir la colestasis y mejorar los síndromes dispépticos en pa-cientes con EHNA.64

INTOXICACIÓN POR METALES PESADOS

Estudios in vitro y en animales sugieren que el uso del AAL sería beneficioso en el tratamiento de la intoxi-cación por metales pesados, particularmente para el plomo, cadmio, mercurio y cobre. En un estudio en ra-tas, se aplicaron inyecciones intraperitoneales de AAL (25mg/kg) durante 7 días, las cuales lograron modifi-car significativamente el estrés oxidativo causado por intoxicación al plomo.65 En otro estudio en ratas, se demostró que una concentración de 5mM de AAL pro-tege los hepatocitos de la intoxicación al cadmio (200 uM), manteniendo los niveles de glutatión total y dismi-nuyendo la peroxidación de lípidos.66 Adicionalmente, un estudio sobre intoxicación al mercurio demostró que una inyección de 10 mg/kg/día de AAL adicionada a 1 mg/kg/día de cloruro de mercurio en ratas prote-ge contra la peroxidación de lípidos y el daño al tejido nervioso.67 Las ratas Long-Evans Cinnamon tienen un defecto genético que causa acumulación de cobre a ni-vel hepático, en una manera similar a los pacientes con

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Figura 6. Respuesta finita del vaso sanguíneo ante factores de agresión.

enfermedad de Wilson; el uso de AAL en estas ratas permitió evitar el desarrollo de hepatitis espontáneas.68

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

A la raíz etiológica de la enfermedad cardiovascu-lar (ECV) están la inflamación y el estrés oxidativo.69 Observando varios aspectos de la ECV en animales y humanos, se ha estudiado el AAL como sustancia an-tioxidante y antiinflamatoria.

Agresiones

Biomecánicas

Hemodinámicas Presión arterial

Flujo Sanguíneo

BiohumoralesMicroorganismos

NutricionalesMetabólicasAntígenos

Toxinas ambientales

Neoantígenos

Respuestas Limitadas

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL ENF. M. LISO VASCULAR

Bioquímicas

ENFERMEDAD VASCULAR (Vasoconstricción, Permeabilidad, Adhesión, Esclerosis, Isquemia)

INFLAMACIÓN ESTRÉS OXIDATIVO RESPUESTA INMUNE

TLR (I y 4) PPR NOD Caveolas

Disfunción endotelial

En un modelo animal, se determinó en los sujetos que fueron alimentados con dieta alta en colesterol, que el uso del AAL durante 12 semanas disminuyó el estrés oxidativo y mejoró la reactividad vascular. Adicional-mente, se observó una disminución de la activación del NFkB, que generó a su vez una reducción en el volumen de la pared de la aorta abdominal con una disminución de la progresión de la placa ateromatosa y de la expresión de moléculas de adhesión en la aorta torácica.70 En humanos, la evidencia preclínica sugie-


re que el uso del AAL (300 mg, 2 veces al día) puede reducir el dolor asociado con el ejercicio en pacientes con enfermedad arterial periférica y claudicaciones.71 En otro estudio, se ha evaluado el uso puntual de 600 mg de AAL combinado con vitaminas C y E, lo cual ge-neró una reversión aguda de los marcadores del estrés oxidativo y de la disfunción endotelial, medido por flujo de vasodilatación en la arteria braquial en pacientes ancianos.72 Finalmente, el estudio ISLAND (Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction), utilizó una combinación de AAL (300mg/día) e Irbesartan (150mg/día) durante 4 semanas y concluyó que la combinación de ambas sustancias generó efectos sinérgicos que impactaron favorablemente los marcadores de disfun-ción endotelial, inflamación y estrés oxidativo, resal-tando reducción en los niveles plasmáticos de IL-6 y 8-isoprostano.73

Lesión por reperfusión post-isquémica

Estudios en animales soportan la eficacia del AAL como sustancia de protección post-iquémica del tejido cardíaco y neurológico. A nivel cardíaco se ha demos-trado que disminuye el tamaño del infarto, los niveles de TNF-alfa, mieloperoxidasa, lactato deshidrogenasa y creatinina quinasa. También, aumenta la expresión de genes de varias enzimas antioxidantes, eso en una do-sis de 15mg/kg.74 A nivel neurológico, el uso del AAL mejoró a la semana la amplitud del potencial de acción sensitivo y la velocidad de conducción sensitiva.75

Cirugía de baipás coronario

Un estudio clínico que utilizó el AAL en combinación con CoQ10, magnesio, selenio y ácidos grasos omega 3, durante 2 meses antes del procedimiento y hasta 1 mes después demostró una reducción de los niveles plasmáticos de troponina y una reducción de los días de hospitalización de 1.2 días en promedio.76

Falla cardíaca

La fibrosis cardíaca, el hallazgo principal de la cardio-miopatía y comúnmente encontrado en pacientes con falla cardíaca, fue investigada en animales con DM in-ducidos por streptozotocina.77 En estos animales, el uso del AAL mejoró la función cardíaca y la fibrosis cardíaca. También se observó en secciones del ventrí-culo izquierdo un mejor perfil oxido reductivo, una dis-minución de la expresión del TGF-b y de la actina del músculo liso (ambas sustancias asociadas con pro-ducción de colágeno). Otro estudio clínico preliminar sugiere que el consumo de AAL en pacientes con falla cardíaca reduce de manera significativa el promedio de la presión arterial y la resistencia vascular, en com-paración con el placebo.78

NEURODEGENERACIÓN

Actualmente, la evidencia indica que la producción exacerbada de radicales libres, combinada a una ca-pacidad antioxidante limitada, conlleva a un estado de estrés oxidativo y disfunción mitocondrial, lo cual juega un papel importante en el desarrollo de las enfermeda-des neurodegenerativas y lesiones cerebrales.79 Un estudio animal demostró que el AAL mejora la memoria a largo plazo en ratones de edad avanzada, mientras que no se observó este mismo efecto en ra-tones jóvenes, lo que sugiere que el AAL compensa los déficits de memoria relacionados con el envejecimien-to.80 Otro estudio con un modelo de animales transgé-nicos con enfermedad de Alzheimer (EA), el AAL pudo mejorar la plasticidad neuronal y muchos senderos de señalamiento de la insulina a nivel cerebral en una forma similar a la metformina.81 En humanos, la evi-dencia preclínica sugiere que el AAL puede detener el decaimiento de la función cognitiva en pacientes con varios subtipos de demencia cuando es utilizado en un periodo aproximado de 12 meses.82 En fibroblastos de pacientes con EA, la combinación de AAL con N-ace-til-cisteína generó protección contra el estrés oxidativo al disminuir las proteínas caspasas responsables del proceso apoptótico.83 A la fecha, se han publicado dos estudios clínicos abiertos para evaluar el uso del AAL (600mg/día) en pacientes con EA, enfermedad que fue denominada diabetes tipo 3 cuando su patogénesis está relacionada con la progresión de la DM2.84 Un estudio incluyó a 9 pacientes con tratamiento de 12 meses85 y el segundo siguió 43 pacientes durante 48 meses86; ambos demostraron que el uso del AAL logra frenar la progresión de la enfermedad, actuando como agente neuroprotectivo.

ENFERMEDADES DIVERSAS

El AAL se ha utilizado en otras condiciones clínicas asociadas con un desequilibrio de oxido-reducción. Se tiene a la fecha un grado interesante de evidencia científica, la cual sugiere usar AAL dentro de estrate-gias terapéuticas integrales para el manejo de Glauco-ma87,88, Obesidad89, Osteoporosis90,91 y Vitíligo.92

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN ÁCIDO ALFA LIPOICO POR VÍA ENDOVENOSA

En los casos más severos y/o con el fin de lograr efec-tos terapéuticos más rápidos, se recomienda iniciar con la terapia parenteral.59 Para la forma endovenosa se debe usar la sal de trometamina del isómero R del ácido alfa lipoico debido a que ha sido la única forma

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utilizada en los estudios clínicos publicados. Con el fin de evitar reacciones adversas, especialmente la hipo-glicemia, se recomienda iniciar la terapia con infusión de 100 mg y aumentar progresivamente hasta llegar a los 600 mg por infusión o según la tolerancia del pa-ciente. Se recomienda no superar los 10mg/kg, lo cual previene potenciales efectos dañinos por sobredosis de AAL endovenosa. Aún así pueden ocurrir reacciones leves de hipoglicemia, y por ende, el facultativo debe estar preparado para corregir esta situación con solu-ción glucosada o bebidas dulces.93 La dosis puede ser menor a 600 mg (según tolerancia) para la prevención del estrés oxidativo, o en el manejo integral de condi-ciones como la prediabetes, diabetes, enfermedades agudas y crónicas hepáticas, intoxicación a metales pesados, enfermedades autoinmunes, enfermedades vasculares y cáncer. El esquema terapéutico consiste en administrar 1-2 infusiones semanales durante 8 se-manas. Esto se puede repetir cada 3 meses, dando 2 meses de tratamiento, un mes de descanso, y repi-tiendo. Para el tratamiento de la sintomatología severa secundaria a la polineuropatía diabética, la evidencia indica que la dosis terapéutica es de 600 mg por in-fusión, 5 días a la semana, durante 3-4 semanas.55 En el caso de que este esquema no sea posible, se debe administrar lo más frecuentemente posible, acercán-dose al esquema propuesto, y usando la forma oral (600 mg cada 8-12 horas) los días que el paciente no puede recibir la infusión.94

Se debe administrar la sal de trometamina del R-ácido alfa lipoico diluido y sin otros fármacos en la misma preparación, en una solución de 100-250 ml de NaCl 0.9%, o de dextrosa al 5% (DW5) en casos de pacien-tes vulnerables a reacciones de hipoglicemia, durante un periodo aproximado de 30 minutos. La solución preparada debe ser protegida de la luz (p.ej. con pa-pel aluminio).

ÁCIDO ALFA LIPOICO POR VÍA ORAL

Posología adulta:

Dependiendo de la severidad del cuadro clínico, la do-sis del ácido alfa lipoico es de 600 mg cada 24 horas, cada 12 horas o cada 8 horas, aproximadamente 30 minutos antes de los alimentos. El tratamiento debe tener una duración mínima de 3 meses, y puede exten-derse a largo plazo de acuerdo al carácter crónico del proceso fisiopatológico.

La dosis profiláctica para el adulto saludable que bus-ca efectos antioxidantes y desintoxicantes es de 300 mg al día.

Posología pediátrica y en adolescentes:

Se determina la dosis diaria según el peso del pacien-te, que puede ser tomada una vez al día o dividida en 2 a 3 tomas.95

- 20 Kg: 75-150 mg

- 30 Kg: 150-225 mg

- 40 Kg: 225-300 mg

- 50 Kg: 300-400 mg

En esta población no hay suficiente evidencia para sugerir de manera general el uso profiláctico del AAL, pero en caso de riesgo inminente de recaída en la en-fermedad, se puede considerar el uso de la mitad de la dosis terapéutica dentro de un programa preventivo.

INTERACCIÓN MEDICAMENTOSA Teóricamente, el uso concomitante del AAL con hi-poglicemiantes orales o insulina podría intensificar el efecto hipoglicemiante, y por ende, se recomienda en tales casos monitorear la glicemia, especialmente al inicio del tratamiento con AAL. En casos aislados, podrá ser necesario reducir la dosis de insulina o de hipoglicemiantes orales con el fin de evitar los sínto-mas de hipoglicemia.29 Sin embargo, en un estudio que evaluó la coadministración de una única dosis de AAL con glibenclamida o acarbosa, se determinó que no causó ninguna interacción medicamentosa detec-table en pacientes saludables.96 El AAL puede reducir el efecto quimioterapéutico del cisplatino cuando son administrados de manera concomitante.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIASHipersensibilidad conocida al ácido alfa lipoico. El AAL por su acción quelante, está contraindicado en casos de hiperparatiroidismo y en los casos muy graves de insuficiencias renales y/o hepáticas.

Se recomienda que no haya consumo concomitante de alcohol durante el tratamiento con ácido alfa lipoico.

Los estudios toxicológicos no indican riesgo de inferti-lidad ni trastornos del desarrollo embrionario tempra-no, y no hay indicación de que el AAL pase a la leche materna. Como precaución general, se recomienda evaluar riesgos y beneficios antes de usar AAL en ni-ños, adolescentes y mujeres en estado de embarazo o lactancia.


Las reacciones adversas asociadas a la administra-ción del AAL se han descrito en los estudios clínicos, y generalmente no son diferentes a las reacciones asociadas al placebo. Las reacciones son muy raras <1/10.000 e incluyen:

A) Síntomas gastrointestinales: náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal.

B) Reacciones alérgicas: erupción cutánea (“rash”), urticaria, prurito.

C) Disminución de la glicemia debido a una ma-yor utilización de la glucosa con aparición de sín-tomas asociados a la hipoglicemia (mareo, su-doración excesiva, dolor de cabeza y trastornos visuales).

D) En casos muy raros después de la administra-ción oral, se ha reportado pérdida temporal del sentido del gusto.

CONCLUSIÓNEl AAL tiene múltiples funciones biológicas en diferen-tes sistemas intracelulares, resultando en un amplio rango de acciones como: protección antioxidante di-recta, regeneración de otros antioxidantes, quelación de metales pesados, regulación de la glucosa, antiin-flamatorio, antitumorogenésis, mejoramiento de la fun-ción endotelial, regulación del apetito y mejoramiento de la función cognitiva. El amplio espectro de acciones del AAL hace de esta sustancia una herramienta muy útil en la práctica clínica, especialmente para el manejo integral de procesos crónicos complejos, con múlti-ples desequilibrios clínicos y disfunciones fisiológicas.

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