UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOSFACULTAD DE FARMACA Y BOQUMCAE.AP. DE FARMACA Y BOQUMCAEvaIuacin de Ias propiedadesfarmacotcnicas en eI diseo yformuIacin de tabIetas de cIorfenaminapor compresin directaTesis para optar al ttulo profesional de Qumico farmacuticoAUTORES:Luisa ManueIa Cornejo TapiaMichaeI JoeI Cordero SantanaASESOR: Dr. Bertran Santiago TrujilloLIMA - PER 20071 NDICE ResumenSumary I.- Introduccin5 II.- Objetivos6 2.1Objetivo principal6 2.2Objetivos especficos6 III.- Aspectos fundamentales6 3.1Conceptos generales6 3.1.1Formulacin de comprimidos6 3.2Composicin de los comprimidos6 3.2.1Diluyentes7 3.2.2Desintegrantes 7 3.2.3Lubricantes7 3.3Caracterizacin fsico-qumica del principio activo y excipientes. 8 3.3.1Caracterizacin del principio activo.8 3.3.2Caracterizacin de los excipientes8 3.4Mtodos de fabricacin de comprimidos10 3.4.1Granulacin hmeda10 3.4.2Granulacin seca11 3.4.3Compresin directa11 3.5Propiedades farmacotcnicas de los polvos12 3.5.1Propiedades estticas12 3.5.2Propiedades dinmicas 13 3.6Estabilidad 14 3.6.1Estudios de estabilidad a largo plazo14 3.6.2Estudios de estabilidad acelerada15 3.6.3Estudios de estabilidad intermedia.15 IV.- Parte experimental16 4.1Equipos y materiales 16 4.1.1Equipos16 4.1.2Materiales16 4.2Componentes de las Formulaciones16 4.3Caracterizacin del principio activo y diluyentes 17 4.3.1Ensayos de las propiedades estticas17 4.3.2Ensayos de las propiedades dinmicas 18 4.4Descripcin de las frmulas preliminares18 4.4.1Procedimiento de fabricacin19 24.4.2Ensayos realizados en las mezclas de polvos de las formulacionespreliminares20 4.4.3Ensayos realizados en la fase de compresin20 4.5Descripcin de las frmulas seleccionadas22 4.5.1Procedimiento de fabricacin23 4.5.2Ensayos realizados en las mezclas de polvos de las formulaciones seleccionadas24 4.5.3Ensayos realizados en la fase de compresin25 V.- Resultados25 5.1 Resultados de caracterizacin de las frmulas del N 1 al 825 5.2 Resultados de caracterizacin de las frmulas A y B37 5.3 Resultados de Estabilidad49 VI.- Discusin55 VII.- Conclusiones59 VIII.- Recomendaciones60 IX.- Referencias bibliogrficas61 X.- Anexos63 3 RESUMEN Enlapresentetesis,seevaluarondiferentesformulacionesdecomprimidosdeclorfenamina de 4 mg obtenidos por compresin directa, diseadas con el objetivo de lograr una formulacin que cumpla con los parmetros establecidos en la Farmacopea de los Estados Unidos XXVIII parael controldelacalidaddelproductoterminado.Apartirdecuatroexcipientes principales diseadosparasuutilizacinencompresindirecta,sedesarrollaronochoformulaciones inicialesevalundoseensusmezclastodassuspropiedadesfarmacotcnicaslascuales puedenclasificarsecomoEstticas:tamaoyformadelaspartculas,distribucin granulomtrica,densidadaparente,Dinmicasentreellaslafluidezylacompresibilidad,seseleccionaron dos excipientes de compresin directa como los idneos para nuestro desarrollo, con los cuales se realizaron dos formulaciones a diferentes porcentajes (lactosa monohidratada y celulosa microcristalina).Entreestasdosformulaciones,ladenominadaFrmulaAcumpliconlosparmetrosdecalidadestablecidos.Losresultadosobtenidosenlosdiferentesmaterialesdeempaque primario(ClorurodepolivinilombaryClorurodepolivinilidenombar)enelestudiode estabilidadalargoplazodeloscomprimidosfabricadosaescalasemiindustrialdemostraron que hasta 1 ao posterior a la fabricacin, stas cumplen con las especificaciones establecidas en la Farmacopea, lo cual permite pasar a la fase de escalamiento a nivel industrial. Palabras claves: clorfenamina, compresin directa, propiedades farmacotnicas, formulacin. 4 SUMARY Variousformulationsofchlorpheniramine4mgtabletswereevaluatedbydirectcompression, designedwiththepurposeofobtainingaformulationthatfulfillstheparametersofthe Pharmacopeia of the United States XXVIII for the control of the quality of the finished product.Starting from four direct compression excipients, eight initial formulations were developed being evaluatedintheirmixturesalltheirpharmacotechnicalpropertieswhichcanbeclassifiedas: static size and particles shape, particle size distribution, apparent and dynamic density among them the fluidity and the compressibility. Two excipients of direct compression were selected as suitableforourdevelopmentfromwhichtwoformulationstodifferentpercentageswiththe selected (lactose monohydrate and microcrystalline cellulose) excipients.Among these two formulations, the denominated Formula A fulfilled the established parameters ofquality.Theresultsobtainedinthedifferentmaterialsofprimarypacking(polyvinylchloride andpolyvinylidenechloridebothamber)inthelongtermstudyofstabilityofthetablets manufacturedtoscalesemiindustrialdemonstratedthatupto1lateryeartotheproduction, these fulfill the specifications settled down in the Pharmacopeia, which let to pass to the phase of the scale up at industrial level. Key words: chlorpheniramine, direct compression, pharmacotechnical properties, formulation. 5 I.- INTRODUCCIN Loscomprimidossonlasformasfarmacuticasque msseadministran debidoalasdiversas ventajas que presentan frente a las dems, una de ellas es la fcil fabricacin a gran escala a nivel industrial. (1) Todo comprimido debe poseer una serie de requisitos que indiquen un nivel de calidad ptimo, talescomoexactitudenladosificacindelprincipioactivo,estabilidad,unabiodisponibilidadadecuada, etc. Todo esto es posible mediante el uso de excipientes y mtodos de fabricacin adecuados.Segnelmtododeobtencindecomprimidossepuedenclasificaren: comprimidos obtenidos por compresin directa y comprimidos obtenidos previa granulacin (ya sea por va hmeda o por va seca). Es importante que la mezcla de partculas obtenidas por cualquieradelosmtodosposeaexcelentespropiedadesdeflujoydeslizamientolocual permite un correcto llenado de la matriz y compresibilidad; por ello se debe realizar un estudio profundodelaspropiedadesfsicasdelamezclapulverulenta.Dichaspropiedadesdelos excipientessondeterminantesparasuaplicacincomoexcipienteparacompresindirecta. Las propiedades que influyen sobre la formulacin pueden clasificarse en: estticas, entre ellas eltamaoyformadelaspartculas;distribucingranulomtrica;densidadaparente;y dinmicas, entre ellas la fluidez y la compresibilidad. Un anlisis detallado de la caracterizacin del principio activo resulta fundamental para el posterior desarrollo de la formulacin. (1,2) Algunasdelasventajasdelacompresindirectafrentealagranulacinhmedasonla economadelprocesocomoreduccindelespaciooperativo,reduccinenelnmerode aparatos y personal necesarios, reduccin significativa de los tiempos de fabricacin, es decir simplifica el proceso de obtencin de comprimidos lo cual hace que mejore la reproducibilidad del mtodo, as como la calidad microbiolgica del producto final. Entrelasdesventajasdeorigentecnolgicoseencuentranlaseparacindelamezclao demezclaporestratificacindeloscomponentesdelamezcla,cuandoladensidadyla distribucin granulomtrica no son homogneas; lo cual conlleva a la necesidad de estudiar las caractersticas tecnolgicas de la mezcla durante la fase de preformulacin y poder lograr una frmulacorrecta(2).Elprocesodedesarrollodebeaportarlosdatossuficientesparasu reproduccin a gran escala. 6II.- OBJETIVOS: 2.1 Objetivo principal Disear una formulacin para la obtencin de tabletas de clorfenamina que cumpla con losparmetrosestablecidosenlaUSPXXVIIIparaelcontroldecalidaddelproducto terminado. 2.2 Objetivos especficos:Destacarlaimportanciadeunaadecuadaevaluacindelaspropiedades farmacotcnicas en el diseo de formulaciones de tabletas de clorfenamina maleato. III.- ASPECTOS FUNDAMENTALES 3.1 CONCEPTOS GENERALES 3.1.1- FORMULACIN DE COMPRIMIDOS Loscomprimidossonformasfarmacuticasslidasderivadasdelacompresinmecnicade granulados o mezclas pulverulentas de uno o varios principios activos con adicin de diversos excipientes. (1,3) Laformulacindeuncomprimidosebasafundamentalmenteentresfactores interrelacionados: Lasustanciaactivayexcipientes,considerandosuspropiedadesfsicasyqumicas;as como la va de administracin. El proceso de elaboracin a emplear. Ellugarylaextensinquesedeseaparasuabsorcinaniveldeltractogastrointestinal (4). 3.2. COMPOSICIN DE LOS COMPRIMIDOS: LOS EXCIPIENTES Losexcipientessonsustanciasadyuvantes,materialesfarmacolgicamenteinertes,quese asocian al principio activo y que nos permiten obtener una forma farmacutica; para ello deben poseer ciertas caractersticas fsicas y mecnicas comouna fluidez adecuada, cohesividady lubricacin (1). Laeleccindelosexcipientesadecuadosdependendevariosfactoresentreellosdelas propiedades fsicas y qumicas del principio activo, de la compatibilidad entre el principio activo ylosexcipientes,eltipodecomprimidoadesarrollarse,lascaractersticasdeseadasdel mismo, del proceso de manufactura a realizarse, el tamao de partculas de los componentes de la formulacin, etc (1,5). 73.2.1. DILUYENTES Estosexcipientessonaadidosalosprincipiosactivosencantidadsuficienteparaproducir comprimidosquepuedanserfcilmentemanipuladosyadministrablesalpaciente.Tambin permite reducir, por dilucin,el contacto entre sustancias incompatibles dentro de una frmula (1).Losdiluyentesdebenposeerunabuenacapacidaddecompresin,serfcilmentedigeribley sabortolerable.Laeleccindeundiluyenteserealizaenfuncinasuspropiedadescomo solubilidadenagua,supoderadsorbente,neutralidad,acidezoalcalinidad,etc.Debidoala proporcin relativamente elevada en la que se aaden, su contenido de humedad desempea un papel importante, ya que, si es elevada, puede conducir a problemas de estabilidad (1,6). Ejemplos: lactosa, celulosa microcristalina, fosfato diclcico, etc. 3.2.2. DESINTEGRANTES Ladesintegracinesnecesariaparalabiodisponibilidaddefrmacospocosolubles.Estoes debidoaqueseincrementasureasuperficial,puesaldesintegrarseeltamaodepartcula decrece, y por consiguiente el rea expuesta aumenta. Para muchos frmacos el tiempo de desintegracin es el proceso limitante para la velocidad de absorcin,yaqueeltiempodedisolucinesdirectamentedependientedelreaespecfica (1,7). Porestaraznlosdesintegrantespromuevenyaceleranlaetapadedesintegracindel comprimido, con lo cual se incrementa el rea superficial de los fragmentos de la misma, cuya finalidad es la liberacin rpida del principio activo.Dichoprocesoseencuentracondicionadoporlasolubilidaddelprincipioactivo,lafuerzade compresinaplicada,laporosidaddelcomprimido,yeltipoyproporcindeldesintegrante aadido (1). Ejemplos: glicolato sdico de almidn, croscarmelosa sdica, etc. 3.2.3. LUBRICANTES Loslubricantesnosvanapermitirevitarlosproblemasderivadosdelafriccingrnulo- grnuloygrnulometal.Segnlafuncinquecumplanloslubricantessepuedenclasificar en:deslizantes,antiadherentesylubricantespropiamentedichos;loscualesvanafacilitarel flujo,evitarlaadherenciadelaspartculasyreducirlafriccinentrelaspartculasdurantela compresin. Estastresclasesdeagenteslubricantespresentanfuncionessolapadas,detalmaneraque unasustanciaantiadherentesuelesertambinunbuenlubricanteypresentarpropiedades deslizantes, aunque no las ejercen con la misma eficacia (1,6,8). Ejemplos: estearatos metlicos, talco, cido esterico, etc. 83.3. CARACTERIZACIN FSICO-QUMICA DEL PRINCIPIO ACTIVO Y EXCIPIENTES 3.3.1 Caracterizacin del Principio Activo Denominacin comn internacional: Clorfenamina Sinonimia: Clorfeniramina maleato Frmula:Como clorfenamina base: C16 H19 Cl N2 PM: 274,8 (9) Como clorfenamina maleato: C16 H19 Cl N2 . C4 H4 O4PM: 390,9(9) Aspecto:Polvo blanco cristalino inodoro. Solubilidad: Como clorfenamina maleato Soluble en 3/4 partes de agua, en 10 partes de alcohol y de cloroformo.Ligeramente soluble en ter y benceno.Una solucin acuosa al 2 % presenta un pH cercano a 5 % (9). Sus soluciones son cidas al papel de tornasol y tienen un pH de 4 a 5 (10). Estabilidad: Debe conservarse en recipientes hermticos y protegidos de la luz. Incompatibilidades: Cloruroclcico,sulfatodekanamicina,tartratocidonoradrenalina,pentobarbitona sdica, meglumina iodipamida. 3.3.2.Caracterizacin de los excipientes A.Celulosa microcristalina Seencuentraconformadaporpolvoscristalinos,detipoporoso,decolorblanco, inodoro, inspido y dotados de cierta fluidez. Es un producto higroscpico pero estable, insoluble en agua (forma dispersiones), insoluble en cidos diludos (es resistente) y en lamayoradedisolventesorgnicos(esinerte),ligeramentesolubleensolucionesde hidrxido sdico al 5 % (presenta hinchamiento). Seutilizamayormentecomodiluyenteenformulacionesdecomprimidosycpsulas. Tambin se suele utilizar, algunas veces, como lubricante y disgregante en formulacin de comprimidos (11,12,5). B.Lactosa monohidratada spray dried Polvodecolorblanco,quefluyelibremente,inodoroydesaborligeramentedulce. Fcilmentesolubleenagua,prcticamenteinsolubleenalcohol.Lalactosaes ampliamente usada como diluyente en formulaciones de comprimidos y cpsulas, con 9bajacapacidaddeadsorberhumedadyconbuenascaractersticasdecompresin (13,12). C.Almidn parcialmente pregelatinizado Esunalmidnquehasidoprocesadoqumicaymecnicamentealrompertodaso parte de los grnulos de almidn y as obtener un almidn con mejores caractersticas de flujo, compresibilidad y capacidad de desintegracin. El almidn pregelatinizado se encuentra como un polvo blanco a blanquezino de textura gruesa a fina; inodoro y tiene unligerosaborcaracterstico.Ligeramentesolubleenaguafra,insolubleenalcohol etlico, soluble en agua caliente.Seutilizaenformulacionesdecomprimidosycpsulascomodiluyente,aglutinantey desintegrante en diversas concentraciones (1,12). D.Fosfato dibsico clcico Es un polvo fino de color blanco, inodoro, inspido. Prcticamente insoluble en etanol al 95 % y agua, soluble en cidos diludos (HCl, HNO3). Se utiliza como diluyente de comprimidos y cpsulas, as como una fuente de calcio en suplementosnutricionales.Presentaadecuadascaractersticasparalacompresin, buenaspropiedadesdeflujoproporcionndoleresistenciaalafracturaymenor capacidaddeadsorberaguaquelalactosapudiendoserutilizadoparasustancias higroscpicas (no es higroscpico a una humedad relativa de 80 %) (1,12,14,5). E.Croscarmelosa sdica Polvo ligeramente blanco a blanco cremoso, insoluble en agua, inodoro y de flujo libre. Eselsuperdesintegrantedeeleccinparamuchasformulacionesdecomprimidosy cpsulas.Enformulacionesdecomprimidospuedeserusadotantoencompresin directa como en granulacin hmeda en concentraciones de 0.5 % a 5 % (12). F.Estearato de magnesio Es un polvo fino, blanco, precipitado, impalpable de baja densidad aparente y presenta unligeroolorysaborcaracterstico.Elpolvoesgrasoaltactoyseadhierealapiel. Prcticamenteinsolubleenetanol(al95%),teryagua,ligeramentesolubleen benceno caliente o etanol caliente. Seutilizaprincipalmentecomolubricanteencomprimidosycpsulasentrelas concentraciones de 0,25 y 2,0 % (12). G.Dixido de silicio coloidal Polvoblancoextremadamentefino,muyliviano,noarenosodecolorblanquezino azulado,inodoroeinspido.Prcticamenteinsolubleensolventesorgnicos,aguay 10cidosconexcepcindelcidofluorhdrico;solubleensolucionescalientesde hidrxidos alcalinos. Forma una dispersin coloidal con agua (12). 3.4MTODOS DE FABRICACIN DE COMPRIMIDOS 3.4.1Granulacin hmeda: Eselmtodotradicionaldefabricacindecomprimidos,queconsistebsicamenteenel aumentodeltamaodepartculas(aglomeracin);constageneralmentedesietepasos: mezcla, amasado, granulado, secado, tamizado, mezcla final y compresin. Este proceso une a laspartculasinicialesenlamezclaparaluegoformarpartculasdemayortamaollamadas grnulosduranteelamasado.Estosgrnulosson,enrealidad,aglomeradosdepartculasy son usualmente de forma esfrica y por lo tanto fluyen libremente (1,6,14). A.Ventajas de la granulacin hmeda: Las principales ventajas de la granulacin hmeda son las siguientes: Las caractersticas fsicas del principio activo no son usualmente importantes. Hay incremento del tamao de partculas y mejor fluidez. (uniformidad del tamao) Una amplia variedad de polvos puede ser procesados en una mezcla uniforme con ptimas propiedades de flujo. Unaptimadensidadpuedeseralcanzadaadecuandoelprocesoparacrearun tamao de partcula final ptimo. Semejoralacompresibilidadmediantelaeleccindelaglutinantecorrectoyel contenido de humedad de los grnulos. Reduccin de la segregacin, as como del polvo fino. La unin o incorporacin de partculas se enlaza en la uniformidad de mezcla. B.Desventajas de la granulacin hmeda: Entre las desventajas de la granulacin hmeda tenemos las siguientes: Proceso con muchas etapas: cada etapa requiere calificacin, limpieza y validacin de limpieza. Requiere un largo perodo de tiempo de proceso, particularmente por el secado. Alto costo de manufactura (costo de mano de obra, gastos generales y limpieza) y mayor costo energtico. Prdidas durante el proceso (aprox. 5%) Problemas asociados con principios activos sensibles al calor o a la humedad. Requiereelusodemsequipos,msespacio,porlotantomayorcostode equipamiento. La disolucin de los grnulos puede ser lenta despus de la compresin. 11Problemasdeanlisispuedenocurrirpordosajedisminucindelprincipioactivo debidoalaextraccinincompletasielprincipioactivoformacomplejoconel aglutinante o es adsorbido por otros excipientes. 3.4.2 Granulacin seca: Este mtodo consiste en obtener por pre-compresin unos aglomerados llamados tabletones o briquetas,loscualessontrituradasytamizadosobtenindosegrnulosdetamaouniformey demejorcompactacin.Esteprocesogeneralmenterequieredeseisetapas:mezcla,pre-compresin,pulverizacinomolienda,tamizado,mezclaycompresin.Esteprocesoes continuo y no requiere procesos de secado o amasado, a pesar de que el tamao de partcula de la mezcla se ve incrementado (1,6). A.Ventajas de la granulacin seca: Entre las ventajas de la Granulacin seca tenemos: Permite la manipulacin mecnica sin prdida en la calidad de mezcla. Eliminalosproblemasdebidoalosprincipiosactivossensiblesalcalorola humedad. Mejoralaspropiedadesdeflujodelospolvosporincrementodeltamaode partculas. Disminuyelarecuperacindelaelasticidaddeciertoscomponentes,asse incrementa la compactabilidad final. Facilitalacuantificacindelprincipioactivoduranteelanlisisdedosaje(muestra menor tendencia de interferencias debido al polmero que utiliza como aglutinante) Se utiliza menos equipos y espacio que la granulacin por va hmeda. B.Desventajas de la granulacin seca: Las principales desventajas de la granulacin seca son las siguientes: Mayor cantidad de reprocesos (por disolucin, friabilidad, exceso de polvo fino, etc) Prdidas durante la etapa de pre-compresin. Erosindepartculasysegregacindurantelamezclafinalymanipulacin (uniformidad de contenido) Limitaciones en variedad de color. 3.4.3 Compresin directa:Esunmtodosimplificadodefabricacindecomprimidosquegeneralmenteconsistedetres pasosclaves:eltamizado,lamezclaylacompresin,enlacuallasmezclasdepolvos (principioactivoyexcipientes)poseenbuenaspropiedadesdeflujoysoncompactadas obtenindose as los comprimidos deseados (5,6,14,15). 12A.Ventajas de la compresin directa: Las principales ventajas de la compresin directa son las siguientes: 9Menorcostodemanufactura(ahorrodeenerga,equipos,personal,espacio)y menor costo energtico. 9Menor nmero de etapas, por lo tanto menor tiempo de fabricacin 9Seeliminanlosproblemasdebidoalosprincipiosactivossensiblesalcaloroala humedad. 9Lacuantificacindelosprincipiosactivosnoesafectadaduranteelanlisisde dosaje debido a los polmeros que se utilizan como aglutinante. 9La eleccin de excipientes permite al formulador mejorar o retardar la disolucin. 9Estabilidad fsica y qumica. B.Desventajas de la compresin directa: A continuacin se presentan las principales desventajas de la compresin directa: 9Lanaturalezacrticadelasmateriasprimascrealanecesidaddeunespecfico control de calidad que debe asegurar la uniformidad de lote a lote. 9Difcilobtencindecomprimidoscondurezaapropiadacuandoeldosajedestas es muy alta y de difcil reproceso. 9Distribucinnohomogneadeprincipioactivosconbajadosisdebidoala segregacin despus de la mezcla (uniformidad de contenido) 9Las mezclas de compresin directa son sensibles a la sobrelubricacin. 9Requiere un adecuado tamao y distribucin de partculas entre el principio activo y excipientes. 9Requiere alimentacin asistida de la tolva y pre-compresin para algunos principios activos de alta dosis. 3.5. PROPIEDADES FARMACOTCNICAS DE LOS POLVOS: Las propiedades que hay que tomar en cuenta para examinar a los granulados a fin de poder preveerlosposiblesproblemasquepuedanpresentarseduranteelprocesodecompresiny los cuales nos van a brindar informacin valiosa son: 3.5.1.- PROPIEDADES ESTTICAS A.DISTRIBUCINGRANULOMTRICA:Esunparmetroqueinfluyetantoenlas propiedadesreolgicasdelamezclacomoenlascaractersticasfinalesdel comprimido.Estampliamenteaceptadoquelagranulometramsadecuadapara unamezclapulverulentaeslacomprendidaentre0,25y1mm,aunqueuna pequeaincorporacindefinosreducelaporosidadymejoralacapacidadde deslizamiento (2). 13Lastcnicas deanlisiscomnmente utilizadas sonlamicroscopaylatamizacin analtica (1,16). El objetivo de dicha propiedad es evaluar el tamao de las partculas, la distribucin de los tamaos y la forma de las mismas, permitiendo una reparticin estadstica de sus componentes en funcin del tamao de los mismos (1,5). B.DENSIDADAPARENTEsincompactacin(DASC):Sedefinecomoelpesopor unidaddevolumencomprendidoporlaspartculasslidas,incluyendolosporos internosyexternos;ylosespaciosinterparticularesdelpolvoenunestadode emplazamiento determinado (1,17). Siungranuladotieneunadensidadaparentemuybaja,esmuyprobableque presente una alta porosidad, lo cual no es deseable, pues si el granulado tiene baja densidadsepresentaelfenmenodelaminacinexcesiva,ademsdeuna variacindepesomuygrande,mssisetrataandeelaborarcomprimidosde dimensiones reducidas (1,5,17,18). C.DENSIDAD APARENTE con compactacin (DACC): Es el volumen ocupado por laspartculastraslamximareduccindeesosespaciosinterparticulares,por acomodamientoporvibracinperoanpersistelapresenciadeporosointernos (17,19). D.COMPRESIBILIDAD: se refiere a la capacidad de un polvo o mezcla pulverulenta deformarunamasa compactaalestarsometidoaunapresinyestenrelacin inversaalafluidez.Esunarelacindedensidades,segnlasiguienteexpresin (1,2): C (%) =DACC DASC x100 DACC E.HUMEDAD: El contenido de humedad residual de una mezcla pulverulenta influye sobresuspropiedadesreolgicascomocaractersticasdeflujo,compresiny consolidacin del granulado, por lo tanto, es un parmetro muy importante durante elproceso de compresin; y la estabilidad de sus componentes (2). 3.5.2.- PROPIEDADES DINMICAS:Son de gran importancia debido a que la mayor parte de mezclas son sometidas a diversas operaciones en las que stas tienen que estar puestas en movimiento. A.VELOCIDADDEDESLIZAMIENTO:Lafluidezesunadelaspropiedadesms representativasyaqueenundeterminadomomentolaspartculasquelo constituyen tienen que rodar unas sobre otras para permitir la mezcla, por tanto es 14dependiente de la forma y tamao de sus partculas, la distribucin granulomtrica, ladensidadylahumedaddelproducto.Determinaelposteriorrendimientodela mquina de comprimir (2,17,20).

B.NGULODEREPOSO:Esindicativadelafriccininterparticular,propiedad intrnsecadecualquierpolvoomezclaquesetraduceenunaresistenciaaun movimientodiferencialcuandolaspartculassonsometidasafuerzasexternas. (17).Serefierealnguloqueformalapendientedelconodegranuladoconel planohorizontalsobreelcualseapoya.(2)Esindicativodelafriccin interparticular del polvo o mezcla que se traduce en una resistencia al movimiento diferencial cuando las partculas son sometidas a fuerzas externas (2). Para determinar el ngulo de reposo se utiliza la siguiente expresin: = arctg h / rdonde:h = altura r = radio 3.6. ESTABILIDAD Estabilidad se define como la extensin o el tiempo durante el cual un producto mantiene dentro de unos lmites especficos y a travs del perodo de almacenamiento y uso (su vida media)lasmismaspropiedadesycaractersticasqueposeaenelmomentodesu fabricacin (21, 22). El propsito de la prueba de estabilidad es proporcionar evidencia de cmo la calidad de unprincipioactivoomedicamentovaraconeltiempobajolainfluenciadeunavariedad defactoresambientalestalescomolatemperatura,lahumedadylaluzambiental,y establecer un perodo de vida media y las condiciones de almacenamiento recomendadas (23,24). 3.6.1Estudios de estabilidad a largo plazo Aplicablesaestudiosdeestabilidadderutina,serealizanbajolascondicionesde almacenamiento recomendadas para el producto. Su tiempo de duracin es mnimo 12 mesesydebesercontinuadaporunperododetiemposuficienteparaestimarsu tiempo de vida de almacenamiento. *EnlasegundarevisindelaguadelaICHQ1ARseproponecomocondicinde almacenamiento alternativa en los estudios de estabilidad a largo plazo: 30 C + 2 C / 65 % HR + 5 % HR, con la finalidad de que los resultados obtenidos puedan garantizar laestabilidaddelprincipioactivoomedicamentoconservadoencualquierregin climtica del mundo (23,25). 153.6.2Estudios de estabilidad acelerada Estudiosdiseadosparaincrementarlatasadedegradacinqumicaydealteracin fsica de un medicamento sometindolo a condiciones de almacenamiento muy severas comopartedeunestudiodeestabilidadestablecido.Losdatosdeestosestudios,en conjunto con los datos de los estudios a largo plazo, pueden ser usados para estimar losefectosqumicosamayorlargoplazoacondicionesnoaceleradasyevaluarel efectoacortoplazoquepodraocurrirduranteelembarque,porejemplo;yapoyar extrapolaciones de estabilidad en las condiciones de conservacin propuestas (23,24). 3.6.3Estudios de estabilidad intermedia Estudios diseados para incrementar moderadamente la tasa de degradacin qumica y de alteracin fsica de un medicamento para ser almacenado a largo plazo a 25 C. Estosestudiosserealizansiduranteeltranscursodelosestudiosdeestabilidad acelerados(alosseismeses)seproducencambiossignificativosenelmedicamento (23,24). Sedefinecomouncambiosignificativoencondicionesaceleradasparaun medicamento:Si en los resultados finales hay una disminucin igual al 5 % del contenido inicial en principio activo. Siseexcedeellmiteespecificadodecompuestosdedegradacinparaun producto. Cuando se ven afectadas las propiedades fsicas y aspecto del medicamento, como el color, separacin de fases, la dureza, resuspensin, etc. Cuando el pH del producto se encuentra fuera de especificaciones. Cuandolosresultadosdelapruebadedisolucindecomprimidosseencuentran fuera de especificaciones (23). EnlaTabla1serecogenlascondicionesdealmacenamientodelasmuestraspara cada uno de los estudios de estabilidad. Tabla 1. Condiciones de almacenamientoEstudio Condiciones de almacenamiento Perodo mnimo de tiempoEstabilidad a largo plazo 25 C + 2 C / 60 % HR + 5 % HR 30 C + 2 C / 65 % HR + 5 % HR * 12 meses Estabilidad Intermedia30 C + 2 C / 60 % HR + 5 % HR6 meses Estabilidad Acelerada40 C + 2 C / 75 % HR + 5 % HR6 meses Fuente:InternationalConferenceonHarmonization(ICH),StabilityTestingofnewdrugsubstancesandproducts (Revisin 2), ICH Harmonised Tripartite Guideline, ICH Q1(AR2) (CPMP/ICH/2736/99), Febrero 2003. 16 IV.- PARTE EXPERIMENTAL 4.1EQUIPOS Y MATERIALES 4.1.1. EQUIPOS Balanza Mettler Toledo PB3001 Mezclador Rotacubo Erweka tipo UG # 13678 Agitador de Tamices Soiltest Modelo Cl305.A Equipo de ngulo de Reposo Balanza Ohaus Modelo 6010 Probeta graduada de 100 mL Balanza Mettler Toledo PB303 Friabilizador Erweka Modelo TA Calibrador con indicacin Digital Mitutoyo CD 6CS Microscopio Wild Herrbrugg swizerland M11 Desintegrador Erweka Modelo ZT3-4 Durmetro Erweka TBH Tableteadora rotativa I Tableteadora rotativa II 4.1.2. MATERIALES Bandejas de acero inoxidable Cucharones de acero inoxidable Mallas de acero inoxidable N 20 y N 60 Bolsas plsticas de polietileno Papel glassine 4.2COMPONENTES DE LAS FORMULACIONES Clorfenamina maleato Celulosa microcristalina Lactosa monohidratada spray dried Fosfato dibsico de calcio Almidn parcialmente pregelatinizado Estearato de magnesio Dixido de silicio coloidal 17 4.3CARACTERIZACIN DEL PRINCIPIO ACTIVO Y DILUYENTES 4.3.1ENSAYOS DE LAS PROPIEDADES ESTTICAS A.Distribucin granulomtrica Mtodo de tamizacin por agitacin mecnica. Procedimiento: Se tomaron 03 muestras de los siguientes puntos de muestreocentro, derecha e izquierdadelequipomezclador,cadamuestradeaproximadamente9g.Setom un pool de 25 g de las 03 muestras. Se coloc la muestra en el tamizador, agitando con una frecuencia de oscilacin de 250 ciclos por minuto en un tiempo de 20 minutos provisto de las siguientes mallas: N40(425m) - N60 (250m) - N100(150m) - N200(75m) - N270(53m) (21). B.Densidad aparente sin compactacin y con compactacin Mtodo de la Probeta Procedimiento: Sepesaron50gdepolvo,dejandocaercuidadosamentelamuestraenuna probetagraduadade100mLlacualdiunaprimeralectura(DASC),luegose procediagolpetear1250veceslaprobetasobre unasuperficiehorizontal desde una altura de 14mm (+/- 2 mm) a 120 150 golpes por minuto yse ley el DACC (21). DASC: Densidad Aparente Sin Compactacin DACC: Densidad Aparente Con Compactacin C.Compresibilidad Mtodo por frmula Procedimiento: Conlosdatosanteriormenteobtenidossecalculalacompresibilidadapartirdela siguiente expresin (21):

D.Humedad Mtodo de prdida de peso por rayos Infrarrojos Procedimiento: 18Setomaron03muestrasdelossiguientespuntosdemuestreocentro,derechae izquierdadel equipomezclador,cadamuestradeaproximadamente5gysehizo un pool de aprox. 15 g. Sepesaron10gdemuestraesparcidademodouniformesobreelplatillodela balanza Ohaus. Se encendi el equipo y se dej correr la muestra por 15 minutos. Luego se ley el % de humedad. 4.3.2ENSAYOS DE LAS PROPIEDADES DINMICAS A.Angulo de reposo Mtodo del embudo Procedimiento: Seutilizunembudodedimetro:6cmconunaberturade0,5cmdedimetro ubicado a 5 cm de la superficie plana y redonda de 6 cm de dimetro. Se tap la salida inferior del embudo y se colocaron 20 g de mezcla, luego se abri elpuntodesalidadelembudodejandocaerlibrementelamezclasobrela superficie inferior redonda; se midi la altura del cono formado por la mezcla (21). Para hallar el ngulo de reposo se utiliz la siguiente frmula:

Donde: r: es el radio del cono formado que es constante 3 cm. h: es la altura del cono formado. B.Velocidad de flujoProcedimiento: Seutilizelmismoequipoanteriorcronometrandoeltiempoquetardaencaerla totalidad del polvo y expresando el resultado final en g/seg (21). 4.4DESCRIPCIN DE LAS FRMULAS PRELIMINARES: Sedesarrollaron8formulaciones,conelfindeevaluarelcomportamientoporseparadode cadatipodediluyenteenunamezclacon3,43%declorfenaminamaleato(lacualfue sobredosada al 103%), un 4,0% de disgregante (croscarmelosa sdica), un 0,5% de lubricante (estearato de magnesio) y solamente en las formulaciones 2, 4, 6 y 8 se adicion un 0,5 % de agenteglidante(dixidodesiliciocoloidal)talesformulacionessedetallanenelsiguiente cuadro: 19 FRMULAS (%) Descripcin de materias primas 12345678 Clorfenamina maleato3,433,433,433,433,433,433,433,43 Celulosa microcristalina92,0791,57------------------------------------------------------ Lactosa spray dried------------------92,0791,57------------------------------------ Almidn parcialmente gelatinizado------------------------------------92,0791,57------------------ Fosfato dibsico de calcio------------------------------------------------------92,0791,57 Croscarmelosa sdica4,004,004,004,004,004,004,004,00 Estearato de magnesio 0,500,500,500,500,500,500,500,50 Dixido de silicio coloidal---------0,50---------0,50---------0,50---------0,50 100,00100,00100,00100,00100,00100,00100,00100,00 4.4.1. PROCEDIMIENTO DE FABRICACIN Temperatura de ambiente: Mximo 26 C Humedad de ambiente: Mximo 60% Cantidad de tabletas: 7 500 1.- Se tamizaron por malla N 20 en el siguiente orden: Clorfenamina maleato Diluyente (segn sea el caso) 2.-Seaadialpasoanteriorysemezclpor10minutosenelmezcladorrotacubo Erweka:Croscarmelosa sdica 3.- Se tamiz por malla N 60 por separado: Estearato de magnesio Dixido de silicio coloidal (segn sea el caso) 4.- Se aadi al paso N 2 y se mezcl en el mezclador cbico por 2 minutos: Polvos tamizados en Paso N 03 5.- Comprimir en: Tableteadorarotativa I. Punzn: Cncavo, dimetro 7 mm sin ranura. 20Nmero de punzones: 12Velocidad de compresin: 23 rpm A.DIAGRAMA DE FLUJO DEL PROCESO DE FABRICACIN 4.4.2ENSAYOSREALIZADOSENLASMEZCLASDEPOLVOSDELAS FORMULACIONES PRELIMINARESA.ENSAYOS DE LAS PROPIEDADES ESTTICAS.(Ver item4.3.1) B.ENSAYOS DE LAS PROPIEDADES DINMICAS (Ver item4.3.2) 4.4.3ENSAYOS REALIZADOS EN LA FASE DE COMPRESINA.ASPECTO Mtodo Inspeccin visual Clorfenamina maleatoDiluyente Tamizar por malla n20 Croscarmelosa sdica Mezclar por 10 minutos Estearato de magnesio Dixido de silicio coloidalTamizar por malla n60 Mezclar por 2 minutos Tamizar por malla n60 CompresinTableteadora rotativa I21Procedimiento Se tomaron muestras de 10 tabletas de la mquina tabletedora en operacin al inicio, medio y final del proceso; se observaron visualmentecada tabletamuestreada sobre fondo blanco y luz blanca. Se anotaron los defectos encontrados. Clasificacin de defectos:Defectoscrticos:presenciadepartculasmetlicasensusuperficie,presenciade puntos negros mayores a 1mm.Defectosmayores:comprimidosrotos,laminados,conbordesdefectuosos,muy frgiles. Defectos menores: comprimidos con ligero desgaste en el borde, con ligera porosidad en su superficie. B.UNIFORMIDAD DE PESO Procedimiento Setomaronmuestrasde10tabletasdelamaquinatableteadotaenoperacin,se pesaronindividualmenteenlabalanzaanalticaconaproximacinalmilsimoyse registraron. Se evalu segn USP XXVIII.La frecuencia de muestreo para las frmulas del 1 al 8 fue cada 3 minutos. C.DUREZA Procedimiento Setomaronmuestrasde10tabletasdelamquinatabletedoraenoperacin;con ayudadeunapinzametlicasecolocaronenelDurmetro,semidilafuerza requerida para romper la tableta, se calcul la media y registr. La frecuencia de muestreo para las frmulas del 1 al 8 fue cada 3 minutos. D.FRIABILIDAD Procedimiento Setomaronmuestrasalinicio,medioyfinaldelproceso,lacantidaddetabletas equivalentea6,5g(aprox.55tabletas)lascualesfuerondesempolvadas cuidadosamente antes de llevar a cabo la prueba. Se pesaron las tabletas (Pi) La friabilidad se determina 25 rpm durante 4 minutos en el friabilizador segn USP XXVIII. Con una pinza se retiraron las tabletas del equipo, libres de polvo (excepto las rotas) y se pesaron (Pf). Clculos: Friabilidad (%)=(Pi-Pf) x100 Pi 22 Donde: Pi=Peso inicial de las tabletas Pf =Peso final despus del rodamiento de lastabletas E.DESINTEGRACIN Procedimiento Se tomaron muestras de 6 tabletas de la mquina tabletedora en operacin al inicio y final del proceso de compresin,las cuales se colocaron en las canastillas del equipo dedesintegracinsegnloestablecidoenUSPXXVIII.Seregistraronlostiempos obtenidos. F.DOSAJE DE PRINCIPIO ACTIVO Procedimiento Se valor la concentracin de principio activo de 3 comprimidos individualmente por el mtodo de Cromatografa de Alta Performance (HPLC) segn USP XXVIII. G.UNIFORMIDAD DE CONTENIDO EN PRINCIPIO ACTIVO Procedimiento Paraestoseanalizarn10tabletasdecadaintervalodemuestreo,cadatabletase analiz individualmente por el mtodo de Cromatografa Lquida de Alta Performance (HPLC) segn lo indicado en USP XXVIII. H.DISOLUCIN Procedimiento Setomaron6tabletasporcadaintervalo(inicio,medioyfinaldelacompresin)las cualessecolocaronencadarecipientedelmedioindicadodelequipoDisolutor HansonResearchoErweka,unaveztranscurridoslos30minutossedeterminla cantidad disuelta segn USP XXVIII. 4.5DESCRIPCIN DE LAS FRMULAS SELECCIONADAS: Sedesarrollaron2formulaciones,lascualesagrupanalosdiluyentesquepresentaron mejorespropiedadesdinmicasyestticastalescomo;celulosamicrocristalina;lactosa monohidratada spray dried, en el siguiente cuadro se detalla las formulaciones: 23 FRMULAS Descripcin de materias primas A (%)B (%) Clorfenamina maleato3,433,43 Celulosa microcristalina45,7964,10 Lactosa spray dried45,7927,48 Croscarmelosa sdica4,004,00 Estearato de magnesio0,500,50 Dixido de silicio coloidal0,500,50 100,00100,00

4.5.1PROCEDIMIENTO DE FABRICACIN En la fabricacin de las 3 formulaciones se emple el siguiente procedimiento: Temperatura de ambiente: Mximo 26 C Humedad de ambiente: Mximo 60% Cantidad de tabletas: 12 400 1.-SetamizpormallaN20en elsiguienteordenysemezcl por5minutosen el mezclador rotacubo Erweka: Clorfenamina maleato Diluyente 1 (segn sea el caso) (20% del total) 2.-Seaadialpasoanteriorysemezclpor10minutosenelmezcladorrotacubo Erweka: Croscarmelosa sdicaDiluyente 1 (segn sea el caso) (80% del total) Diluyente 2 (segn sea el caso) 3.- Se tamiz por malla N 60 en el siguiente orden: Estearato de magnesio Dixido de silicio coloidal (segn sea el caso) 4.- Se aadi al paso N 2 y se mezcl en el mezclador cbico por 2 minutos: Polvos tamizados en Paso N 03 5.- Comprimir en. 24Tableteadora rotativa II. Punzn: Cncavo, dimetro 7 mm sin ranura. N de punzones: 23Velocidad de compresin: 24 rpm Temperatura del Ambiente: Menor a 25C. Humedad relativa del ambiente: Menor a 60% A.DIAGRAMA DE FLUJO DEL PROCESO DE FABRICACIN 4.5.2ENSAYOSREALIZADOS A LA MEZCLA DE POLVOS DE LAS FORMULACIONES SELECIONADAS A.ENSAYOS DE LAS PROPIEDADES ESTTICAS.(Ver tem4.3.1) Clorfenamina MaleatoDiluyente 1 (20% del total) Tamizar por malla n20 Croscarmelosa sdicaMezclar por 10 minutos Estearato de magnesio Dixido de silicio coloidalTamizar por malla n60 Mezclar por 2 minutos Tamizar por malla n60 CompresinTableteadora rotativa II.Diluyente 2Diluyente 1 (80% del total) Clorfenamina maleatoMezclar por5 minutos 25B.ENSAYOS DE LAS PROPIEDADES DINMICAS (Ver tem4.3.2) 4.5.3ENSAYOS REALIZADOS EN LA FASE DE COMPRESIN Serealizaronlosensayosdescritoseneltem4.4.3,dondelafrecuenciade muestreo para los ensayos de uniformidad de peso y dureza fue cada 2.5 minutos. Adicionalmente, se realiz el siguiente ensayo: A.ESPESOR Procedimiento Se tomaron muestras de 10 tabletas de la mquina tableteadora en operacin cada 5minutos(parafrmulasAyB),semidielespesorindividualmenteconel calibrador Mitutoyo, yregistr. V.- RESULTADOS 5.1 RESULTADOS DE CARACTERIZACIN DE LAS FRMULAS DEL N 1 AL 8 Losresultadosdecaracterizacindelaspropiedadesestticasydinmicassemuestranen los cuadros 5.1.1 al 5.1.4 Los resultados de caracterizacin durante la compresin se muestran en los cuadros 5.1.5 al 5.1.11 Cuadro 5.1.1 Propiedades Estticas: Comparativo Distribucin granulomtricaFormulas N 1 al 8FORMULASPorcentaje de la muestra retenido con particulas entre 75 - 250 m (%)Porcentaje de la muestra retenido con partculas 80% en 30 min 95.82% 101.11% 99.87% 98.69% 91.36% 95.09%Disminuy en 0.73 %CumpleUniformidad de contenido85% - 115%DSR: 6 %104.30DSR: 3.36NA NA NA NA NA -------- CumpleCuadro 5.3.2 Resultados obtenidos durantela estabilidad de las tabletas Frmula A a 30C en PVC mbarENSAYO Frmula ACONDICIONES AMBIENTALES Temperatura 30C + 2 %Humedad relativa 60 %+ 5 %TECNICA DE ANALISISUSP 28MATERIAL DE EMPAQUE PRIMARIOBLISTER ALUMINIO PVC AMBARPRUEBAS ESPECIFICACIONES INICIO 30 das 60 das 90 das 180 dasVariacin entre datos iniciales y 180 dasResultadosAspecto Tableta redonda de 7 mm dedimetro de color blanco.Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme No hay variacin CumplePeso promedio 120 mg118.80 mgDS: 2.88121.10 mgDS: 2.51120.71 mgDS: 3.38122.82 mgDS: 2.47121.90 mgDS: 2.33Aument en 3.1 mgCumpleDureza Mayor a 2 kp12.81 Kp DS: 2.428.88 KpDS: 1.716.89 KpDS: 1.555.78 KpDS: 1.393.68 KpDS: 0.68Disminuy en 9.13 KpCumpleDesintegracin Mx. 15 min 1 min 1 min 1 min < 1 min < 1 min Disminuye CumpleFriabilidad Mx. 1 % 0.08% 0.25% 0.17% 0.16% 0.65%Aument en 0.57%CumpleIdentificacinClorfenamina maleatoConforme NA NA NA NA --------- CumpleDosaje clorfenamina maleato 4 mg/tab 4.155 mg/tab NA NA NA NA --------- CumpleDosaje % 90 - 110 %103.88%DSR: 0.95NA NA NA NA --------- CumpleDisolucin Q > 80% en 30 min 95.82% NA NA NA NA --------- CumpleUniformidad de contenido85% - 115%DSR: 6 %104.30DSR: 3.36NA NA NA NA --------- CumpleCuadro 5.3.3 Resultados obtenidos durantela estabilidad de las tabletas Frmula A a 40C en PVC mbarENSAYO Frmula ACONDICIONES AMBIENTALES Temperatura 40C + 2 %Humedad relativa 75 %+ 5 %TECNICA DE ANALISISUSP 28MATERIAL DE EMPAQUE PRIMARIOBLISTER ALUMINIO PVC AMBARPRUEBAS ESPECIFICACIONES INICIO 30 das 60 das 90 das 180 dasVariacin entre datos iniciales y 180 dasResultadosAspecto Tableta redonda de 7 mm dedimetro de color blanco.Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme No hay variacin CumplePeso promedio 120 mg118.80 mgDS: 2.88122.50 mgDS: 2.01121.42 mgDS: 2.02119.75 mgDS: 2.63119.20 mgDS. 2.57Aument en 0.40 mgCumpleDureza Mayor a 2 kp12.81 Kp DS: 2.427.66 KpDS: 1.367.95 KpDS: 0.888.09 KpDS: 1.576.76 Kp DS: 1.19Disminuy en 6.05 KpCumpleDesintegracin Mx. 15 min 1 min < 1 min 1 min < 1 min < 1 min Disminuye CumpleFriabilidad Mx. 1 % 0.08% 0.16% 0.24% 0.16% 0.17%Aument en 0.09 % CumpleIdentificacinClorfenamina maleatoConforme NA NA NA NA ---------- CumpleDosaje clorfenamina maleato 4 mg/tab 4.155 mg/tab 3.79 mg/tab 4.03 mg/ tab3.91 mg/tab4.05 mg/tab Disminuy en 0.105 mgCumpleDosaje % 90 - 110 %103.88%DSR: 0.9594.75%DSR: 0.59100.75%DSR: 2.2097.75%DSR: 0.91101.25%DSR: 2.30Disminuy en2.63 %CumpleDisolucin Q > 80% en 30 min 95.82% 100.62% 94.89% 96.08% 96.99%Aument en 1.17 %CumpleUniformidad de contenido85% - 115%DSR: 6 %104.30DSR: 3.36NA NA NA NA ---------- CumpleCuadro 5.3.4 Resultados obtenidos durantela estabilidad de las tabletas Frmula A a 25C en PVDC mbarENSAYO Frmula ACONDICIONES AMBIENTALES Temperatura 25C + 2 %Humedad relativa 60 %+ 5 %TECNICA DE ANALISISUSP 28MATERIAL DE EMPAQUE PRIMARIOBLISTER ALUMINIO PVDC AMBARPRUEBAS ESPECIFICACIONES INICIO 30 das 60 das 90 das 180 das 360 dasVariacin entre datos iniciales y 360 dasResultadosAspecto Tableta redonda de 7 mm dedimetro de color blanco.Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme No hay variacin CumplePeso promedio 120 mg118.80 mgDS: 2.88120.60 mgDS: 3.66120.95 mgDS: 3.20120.27 mgDS: 1.93119.96 mgDS: 3.05119.50 mgDS: 4.41Aument en0.70 mgCumpleDureza Mayor a 2 kp12.81 Kp DS: 2.428.15 KpDS: 1.4810.95 KpDS: 2.3010.33 KpDS: 2.418.94 KpDS: 2.608.70 KpDS: 2.07Disminuy en 4.11 KpCumpleDesintegracin Mx. 15 min 1 min 1 min 1 min < 1 min 1 min 1 min - 5 minAument en 4 minutosCumpleFriabilidad Mx. 1 % 0.08% 0.11% 0.15% 0.16% 0.16% 0.17%Aument en 0.09 %CumpleIdentificacinClorfenamina maleatoConforme NA NA NA NA NA -------- CumpleDosaje clorfenamina maleato 4 mg/tab 4.155 mg/tab NA NA NA NA NA -------- CumpleDosaje % 90 - 110 %103.88%DSR: 0.95NA NA NA NA NA -------- CumpleDisolucin Q > 80% en 30 min 95.82% NA NA NA NA NA -------- CumpleUniformidad de contenido85% - 115%DSR: 6 %104.30DSR: 3.36NA NA NA NA NA -------- CumpleCuadro 5.3.5 Resultados obtenidos durantela estabilidad de las tabletas Frmula A a 30C en PVDC mbarENSAYO Frmula ACONDICIONES AMBIENTALES Temperatura 30C + 2 %Humedad relativa 60 %+ 5 %TECNICA DE ANALISISUSP 28MATERIAL DE EMPAQUE PRIMARIOBLISTER ALUMINIO PVDC AMBARPRUEBAS ESPECIFICACIONES INICIO 30 das 60 das 90 das 180 dasVariacin entre datos iniciales y 180 dasResultadosAspecto Tableta redonda de 7 mm dedimetro de color blanco.Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme No hay variacin CumplePeso promedio 120 mg118.80 mgDS: 2.88118.50 mgDS: 2.92120.27 mgDS: 3.41120.45 mgDS: 2.33122.70 mgDS: 1.93Aument en 3.9 mgCumpleDureza Mayor a 2 kp12.81 Kp DS: 2.4210.26 KpDS: 1.9810.75 KpDS: 1.209.21 KpDS: 1.989.27 KpDS: 2.39Disminuy en 3.54 KpCumpleDesintegracin Mx. 15 min 1 min 1 min 1 min < 1 min < 1 min Disminuye CumpleFriabilidad Mx. 1 % 0.08% 0.08% 0.17% 0.11% 0.16%Aument en 0.08 %CumpleIdentificacinClorfenamina maleatoConforme NA NA NA NA --------- CumpleDosaje clorfenamina maleato 4 mg/tab 4.155 mg/tab NA NA NA NA --------- CumpleDosaje % 90 - 110 %103.88%DSR: 0.95NA NA NA NA ---------- CumpleDisolucin Q > 80% en 30 min 95.82% NA NA NA NA ---------- CumpleUniformidad de contenido85% - 115%DSR: 6 %104.30DSR: 3.36NA NA NA NA ---------- CumpleCuadro 5.3.6 Resultados obtenidos durantela estabilidad de las tabletas Frmula A a 40C en PVDC mbarENSAYO Frmula ACONDICIONES AMBIENTALES Temperatura 40C + 2 %Humedad relativa 75 %+ 5 %TECNICA DE ANALISISUSP 28MATERIAL DE EMPAQUE PRIMARIOBLISTER ALUMINIO PVDC AMBARPRUEBAS ESPECIFICACIONES INICIO 30 das 60 das 90 das 180 dasVariacin entre datos iniciales y 180 dasResultadosAspecto Tableta redonda de 7 mm dedimetro de color blanco.Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme No hay variacin CumplePeso promedio 120 mg118.80 mgDS: 2.88119.70 mgDS: 2.45121.92 mgDS: 4.24119.51 mgDS: 2.91120.10 mgDS: 3.51Aument en 1.30 mgCumpleDureza Mayor a 2Kp12.81 Kp DS: 2.429.53 KpDS: 1.079.63 KpDS: 2.469.92 KpDS: 1.756.75 KpDS: 1.79Disminuy en 6.06 KpCumpleDesintegracin Mx. 15 min 1 min 1 min 1 min < 1 min 1 min No hay variacin CumpleFriabilidad Mx. 1 % 0.08% 0.17% 0.25% 0.08% 0.16%Aument en 0.08 %CumpleIdentificacinClorfenamina maleatoConforme NA NA NA NA --------- CumpleDosaje clorfenamina maleato 4 mg/tab 4.155 mg/tab NA NA NA NA --------- CumpleDosaje % 90 - 110 %103.88%DSR: 0.95NA NA NA NA --------- CumpleDisolucin Q > 80% en 30 min 95.82% NA NA NA NA --------- CumpleUniformidad de contenido85% - 115%DSR: 6 %104.30DSR: 3.36NA NA NA NA --------- Cumple59VII.- CONCLUSIONES LafrmulaA,cumplesatisfactoriamentelosparmetrosdecalidadestablecidosenla USP XXVIII y adems, es aquella que presenta mejores propiedades farmacotcnicas en relacin con las dems formulaciones estudiadas para compresin directa. Enelestudiodeestabilidadalargoplazoalos360dasseevidenciaquelos resultadosobtenidoscumplenconlasespecificacionesestablecidasenelmaterialde empaque PVC mbar. No se observ ningn cambio significativo durante el estudio de estabilidad acelerada (40Cy75%HR)enelmaterialdeempaquePVCmbar,parmetrosimportantes como el dosaje y la disolucin de la clorfenamina maleato fueron conformes. 60 VIII.- RECOMENDACIONES

Comounaalternativaparamejorarlauniformidaddecontenido,alrealizarlos siguienteslotespilotos,serecomiendadisminuireltamaodepartculadelprincipio activopreviamentemezcladocondospartesdediluyente(2:1diluyente:principio activo)manteniendounadistribucingaussianadeltamaodepartculadelamezcla depolvos,luegocontinuarconunamezclacrecienteconelrestodeexcipientesy realizar muestreos para determinar el tiempo de mezcla ptimo con la cual se garantice la uniformidad de contenido del principio activo. Durante eldesarrollo del lote piloto considerar utilizar equipos que cumplan el mismo principio de los equipos utilizados en los lotes comerciales. Considerarel10%delloteindustrialparaeltamaodellotepilotoduranteel escalamiento industrial. 61IX. REFERENCIAS BIBLIOGRAFCAS 1.Garca,J.yDomnguez-Gil,A.(1993)PreformulacindeMedicamentos.EnFauliT.,C. Tratado de Farmacia Galnica.1 Edicin. Editorial Luzn 5 S.A. 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