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Pharmacocinétique des anesthésiques halogénés
Propriétés physico-chimiques
Concentration alvéolaire minimale
Cinétique
Métabolisme et toxicité
Anesthésiques volatils halogénés : historique
Ether : 1842Chloroforme : 1847
Protoxyde d ’azote : 1844
1° Agent halogéné moderne : halothane 1951
composé volatil utilisé pour ses propriétés anesthésiques générales, administré sous forme de vapeur
Les halogénés
Les halogénés : principe d’administration
Composés volatils conservés sous forme de liquide et administrés sous forme de vapeur
Les halogénés :propriétés physiochimiques
Les halogénés :propriétés physiochimiques
PoidsMoléculaire
T°Ebullition
Pression devapeur
Saturante (20°)
Halothane 197 50 240
Enflurane 184 56 175
Isoflurane 184 48,5 240
Sévoflurane 200 58 ,6 157
Desflurane 168 23,5 644
Pharmacocinétique des halogénés :coefficients de partage Sang-Gaz
- ISOFLURANE : 1,30- ENFLURANE : 1,90- HALOTHANE : 2,47- SEVOFLURANE : 0,65- DESFLURANE : 0,42- N2O : 0,47- N2 : 0,014
CerveauSang
Foiesang
Reinsang
Musclesang
Graissesang
Halothane 2,0 2,1 1,2 4,0 62
Enflurane 1,4 2,1 1,7 36
Isoflurane 1,6 1,8 1,2 3,4 52
Sévoflurane 1,7 1,8 1,2 3,6 55
Desflurane 1,3 1,4 1,0 2,3 30
Pharmacocinétique des halogénés :coefficients de partage
Concentration alvéolaire d’anesthésique
Equilibre entre la pression partielle alvéolaire des agents gazeux et la pression partielle artérielle et tissulaire, en particulier cérébrale
variations de concentration alvéolaire = reflet des variations de concentration cérébrale
Monitorage aisé de la concentration alvéolaire des halogénés
Concentration alvéolaire minimale qui provoque l’absence de réponse à un stimulus nociceptif chez 50% des patients
= index de l ’effet anesthésique
halothane : 0,76enflurane : 1,68isoflurane : 1,15desflurane : 7,25sévoflurane : 2,05
Les halogénés : notion de concentration alvéolaire minimale
CAM :
De la concentration à l’effet…De la concentration à l’effet…
MAC
MAC 95 = 1,3 MAC
MAC awake ≈≈≈≈ 0,3-0,4 MAC
Evolution de la concentration alvéolaire
Influence de la ventilation alvéolaire sur l’évolution de la concentration alvéolaire par rapport à la concentration inspirée
Captage sanguin
C = λλλλ. Q. (PA - PV)/PB
C : quantité de gaz halogéné capté par le tissuλλλλ : coefficient de partage sang/gazQ : débit cardiaquePA-PV : différence alvéoloveineuse de pression partiellePB : pression atmosphérique
Captage sanguin
C = λλλλ. Q. (PA - PV)/PB
C : quantité de gaz halogéné capté par le tissu
λλλλ : coefficient de partage sang/gaz
Coefficient de partageml gaz/ml sang (37°)
Halothane 2,4Enflurane 1,8Isoflurane 1,4Sévoflurane 0,69Desflurane 0,46
Evolution de la concentration alvéolaire par rapport à la concentration inspirée en fonction du temps
Evolution de la concentration alvéolaire par rapport à la concentration inspirée en fonction du temps
Captage sanguin: rôle du débit cardiaque
Augmentation du débit cardiaque
augmentation du captage
ralentissement de la vitesse d ’accroissement FA/FI
endormissement plus lent
Influence du débit cardiaque sur l’évolution de la concentrationalvéolaire par rapport à la concentration inspirée
Captage tissulaire et gradient alvéolo-veineux
Facteurs déterminant le captage au niveau des tissus :
débit régionalcoefficient de partage entre les tissus et le sanggradient de pression partielle artério-tissulaire
Distribution tissulaire des halogénés
Evolution de la pression partielle d’anesthésique dans les différents territoires
Propriété essentielle, déterminant la pharmacocinétique des halogénés
Coefficient de partage = Rapport des concentrations d ’anesthésique entre deux phases à l ’équilibre
Les halogénés : Solubilité dans les différents milieux
Coefficient de partageml gaz/ml liquide (37°)
Dans l ’eau dans le sang dans l’huile
Halothane 0,8 2,4 224Enflurane 0,8 1,8 97Isoflurane 0,6 1,4 91Sévoflurane 0,37 0,69 47Desflurane 0,23 0,46 19
Evolution de la concentration alvéolaire à l’arrêt de l’administration
Métabolisme des halogénés
Le métabolisme des halogénées influence la cinétique lorsque la fraction métabolisée est élevée.
Métabolisme hépatique principalPhase I : dégradation par les monooxygénases, cytochrome P450
Phase II : glucuroconjugaison
halothane : 20 - 45%enflurane : 2,5 - 8,5%isoflurane : 0,17%desflurane : 0,02%sévoflurane : 3,3%
Métabolisme des halogénés : halothane
Métabolisme des halogénés
Desflurane acide trifluoroacétique + F-
Peu ou pas d ’induction enzymatique
Sévoflurane hexafluoroisopropanol + F-
Augmentation du métabolisme par isoniazide, phénytoïne, éthanol, phénobarbital chez l’animal
Métabolisme des halogénés : isoflurane
Très peu métabolisé
Isoflurane
Acide trifluoroacétique + F-
Induction enzymatique théorique mais, absence d ’augmentation de la production de F-
Métabolisme des halogénés : enflurane
enflurane
Acide chlorofluoacétiqueacide difluoroacétique
+ F- + Cl-
faible induction enzymatique par le pentobarbital, la phénitoïne, l ’éthanol
Augmentation importante du métabolisme par l ’isoniazide
Toxicité hépatique des Halogénés : Halothane
Deux types d ’atteinte hépatique
Forme mineure : 1/4 anesthésies à l’halothaneDiscrète cytolyseNécrose hépatique focaleExposition unique
Forme grave : hépatite à l’halothane (1/30000 anesthésies)Insuffisance hépatocellulaireNécrose hépatique massiveExpositions multiplesAnomalies immunologiques :
éosinophilescomplexes immuns circulantsautoanticorps