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PROSPECTO

RISPERDAL® CONSTA®

RISPERIDONA 12,5 mg; 25 mg; 37,5 mg ó 50 mg

Polvo de liberación prolongada para suspensión inyectable

Industria Suiza (25 mg, 37,5 mg ó 50 mg)

Industria norteamericana (vial con microesferas de risperidona 12,5 mg)

Industria Suiza o Alemana (diluyente) Venta bajo receta archivada

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada gramo de microesferas de liberación prolongada contiene:

Risperidona 0,381 g

Polímero: 7525 DL JN1 [poli-(d,l-láctido-co-glucólido)] 0,619 g

Cada jeringa precargada de diluyente contiene:

Agua para inyectables 2 ml

Las microesferas de risperidona de liberación prolongada para inyección se llenan en viales. Con el

fin de obtener la concentración de dosis equivalente a 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg ó 50 mg de

risperidona, se necesita un factor de sobrellenado de 1,20, que da como resultado un peso de

llenado requerido para la microesfera de 39,4 mg.

DESCRIPCIÓN

RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) es un agente psicotrópico que pertenece a la clase

química de derivados benzisoxasol. La designación química es 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-

benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido [1,2-a]pirimidina-4-

ona. Su fórmula molecular es C23H27FN4O2 y su peso molecular es 410,49. La fórmula

estructural es:

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La risperidona es prácticamente insoluble en agua, libremente soluble en cloruro de

metileno, y soluble en metanol y HCl 0.1 N.

RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) polvo de liberación prolongada para suspensión

inyectable es una combinación de microesferas de liberación prolongada para inyección y

diluyente para uso parenteral.

La formulación de las microesferas de liberación prolongada es un polvo blanco a

blanquecino, de flujo libre que se encuentra disponible en concentraciones de dosis de

12,5; 25; 37,5 ó 50 mg de risperidona por vial. La risperidona está microencapsulada en el

polímero 7525 poliláctico-co-glucólido (PLG) a una concentración de 381 mg de risperidona

por gramo de microesferas.

El diluyente para el uso parenteral es una solución límpida, incolora. La composición del

diluyente incluye polisorbato 20, carboximetilcelulosa de sodio, hidrogenofosfato disódico

dihidrato, ácido cítrico anhidro, cloruro de sodio, hidróxido de sodio, agua para

preparaciones inyectables. Las microesferas se suspenden en el diluyente antes de la

inyección.

RISPERDAL® CONSTA® se proporciona como un envase de dosis, que consiste de un vial

que contiene las microesferas, una jeringa precargada que contiene el diluyente, un

Dispositivo de Acceso del Vial sin Aguja SmartSite®, y dos agujas de seguridad Needle-

Pro® 20G TW (una aguja de seguridad 21G UTW de 1 pulgada con dispositivo de

protección para agujas para la administración en deltoides y una aguja 20G TW de 2

pulgadas con un dispositivo de protección de agujas para la administración en glúteos).

ACCION TERAPEUTICA

Antipsicótico. Código ATC: N05 A X08

INDICACIONES

RISPERDAL® CONSTA® está indicado para el tratamiento de la psicosis esquizofrénica

crónica y aguda y de otros trastornos psicóticos, en los que predominen los síntomas

positivos o negativos. RISPERDAL CONSTA® también alivia los síntomas afectivos asociados

a la esquizofrenia.

RISPERDAL® CONSTA® está indicado como monoterapia o terapia adyuvante al litio o

valproato para el tratamiento de mantenimiento del Trastorno Bipolar I.

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PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinamia

El mecanismo de acción de RISPERDAL® (risperidona), al igual que otros medicamentos

utilizados para tratar la esquizofrenia, se desconoce. Sin embargo, se cree que la actividad

terapéutica de esta droga para la esquizofrenia es mediada a través de una combinación

del antagonismo del receptor de dopamina tipo 2 (D2) y de serotonina tipo 2 (5HT2). El

antagonismo de otros receptores diferentes de D2 y de 5HT2 puede explicar algunos de los

otros efectos de RISPERDAL®.

RISPERDAL® es un antagonista monoaminérgico selectivo que posee una gran afinidad (Ki

de 0,12 a 7,3 nM) por los receptores de serotonina tipo 2 (5HT2), de dopamina tipo 2 (D2),

α1 y α2 adrenérgicos, y receptores histaminérgicos H1. RISPERDAL® actúa como un

antagonista en otros receptores, pero con menor potencia. RISPERDAL® tiene afinidad de

baja a moderada (K1 de 47 a 253 nM) por los receptores de serotonina 5HT1C, 5HT1D y

5HT1A, débil afinidad (Ki de 620 a 800 nM) por los receptores de dopamina D1 y sitio sigma

sensible a haloperidol, y ninguna afinidad (cuando se analiza a concentraciones >10-5 M)

por los receptores muscarínicos colinérgicos o adrenérgicos β1 y β2.

Farmacocinética

Absorción

Tras una sola inyección intramuscular (glútea) de RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) hay

una pequeña liberación inicial del fármaco (alrededor de <1% de la dosis), seguida de un

período de descanso de 3 semanas. Tras la inyección intramuscular (IM), la liberación

mayoritaria de la droga se inicia a partir de la tercera semana, se mantiene de la cuarta a

la sexta semana, y remite en la séptima semana. Por consiguiente, se administrará un

suplemento del antipsicótico por vía oral durante las 3 primeras semanas de tratamiento

con RISPERDAL® CONSTA® para mantener los niveles terapéuticos hasta que haya

comenzado la liberación principal de risperidona del lugar de inyección (véase POSOLOGÍA

Y MODO DE ADMINISTRACIÓN). Luego de dosis únicas de RISPERDAL® CONSTA®, la

farmacocinética de risperidona, 9-hidroxirisperidona (el metabolito principal), y risperidona

más 9-hidroxirisperidona fue lineal en el rango de dosis de 12,5 a 50 mg.

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La combinación de este perfil de liberación y del régimen posológico (una inyección

intramuscular cada dos semanas) de RISPERDAL® CONSTA® produce concentraciones

terapéuticas mantenidas. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se

alcanzan después de 4 inyecciones y se mantienen durante 4 a 6 semanas luego de la

administración de la última inyección. Luego de dosis múltiples de 25 mg a 50 mg de

RISPERDAL® CONSTA®, las concentraciones plasmáticas de risperidona, 9-

hidroxirisperidona y risperidona más 9-hidroxirisperidona fueron lineales. Las inyecciones

intramusculares deltoides y glúteas con las mismas dosis son bioequivalentes y, por lo

tanto, intercambiables.

Distribución

Una vez absorbida, la risperidona se distribuye con rapidez. El volumen de distribución es

de 1-2 L/kg. En el plasma, la risperidona se une a la albúmina y a la glucoproteína ácida

alfa 1. La risperidona se une a las proteínas plasmáticas aproximadamente en un 90%,

mientras que la 9-hidroxirisperidona, su metabolito principal, lo hace en un 77%. Ni la

risperidona ni la 9-hidroxirisperidona se desplazan entre sí de los sitios de unión

plasmáticos. Las altas concentraciones terapéuticas de sulfametazina (100 mcg/mL),

warfarina (10 mcg/mL), y carbamazepina (10 mcg/mL) causaron sólo un ligero aumento en

la fracción libre de risperidona a 10 ng/mL, y de 9-hidroxirisperidona a 50 ng/mL, cambios

de significancia clínica desconocida.

Metabolismo e Interacciones Medicamentosas

La risperidona se metaboliza extensamente en el hígado. La principal vía metabólica es a

través de la hidroxilación de risperidona a 9-hidroxirisperidona por medio de la enzima CYP

2D6. Una menor vía metabólica es a través de la N-dealquilación. El metabolito principal, la

9-hidroxirisperidona, posee una acción farmacológica similar a la risperidona. En

consecuencia, el efecto clínico de la droga (es decir, el grupo funcional activo) se produce a

partir de las concentraciones combinadas de risperidona más 9-hidroxirisperidona.

El CYP 2D6 también denominado debrisoquina-hidroxilasa es la enzima responsable del

metabolismo de varios neurolépticos, antidepresivos y antiarrítmicos, entre otras drogas. El

CYP2D6 puede sufrir polimorfismo genético (entre el 6 a 8% de los caucásicos y un

porcentaje muy bajo de asiáticos tienen poca o ninguna actividad y son “metabolizadores

pobres”) y puede ser inhibido por una cantidad de substratos y no substratos, como por

ejemplo la quinidina. Los metabolizadores extensivos de CYP 2D6 convierten a la

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risperidona rápidamente en 9-hidroxirisperidona, mientras que los metabolizadores pobres

de CYP 2D6 la convierten mucho más lentamente. Si bien los metabolizadores extensivos

tienen concentraciones más bajas de risperidona y más altas de 9-hidroxirisperidona que

los metabolizadores pobres, la farmacocinética del grupo funcional activo, después de dosis

únicas y múltiples, es similar en los metabolizadores extensivos y pobres.

Las interacciones de RISPERDAL® CONSTA® con la co-administración de otras drogas no

han sido evaluadas en forma sistemática en seres humanos. Las interacciones

medicamentosas se basan principalmente en la experiencia con RISPERDAL® oral. La

risperidona puede experimentar dos clases de interacciones droga-droga. En primer lugar,

los inhibidores de CYP 2D6 interfieren con la conversión de risperidona a 9-

hidroxirisperidona (véase PRECAUCIONES – Interacciones medicamentosas). Esto sucede

con la quinidina, dando esencialmente a todos los receptores un perfil farmacocinético de

risperidona típico de metabolizadores pobres. Los beneficios terapéuticos y los efectos

adversos de risperidona en pacientes que reciben quinidina no han sido evaluados, pero las

observaciones en un modesto número (n= 70) de metabolizadores pobres a los que se les

dio risperidona no sugieren diferencias importantes entre los metabolizadores pobres y los

extensivos. En segundo lugar, la co-administración de carbamazepina y otros inductores

enzimáticos conocidos (por ejemplo: fenitoína, rifampicina, y fenobarbital) con risperidona

causa una disminución en las concentraciones plasmáticas combinadas de risperidona y 9-

hidroxirisperidona. También sería posible que la risperidona interfiera con el metabolismo

de otras drogas metabolizadas por CYP 2D6. La unión relativamente débil de risperidona a

la enzima sugiere que esto es improbable. (Véase PRECAUCIONES – Interacciones

Medicamentosas)

Excreción

La risperidona y sus metabolitos son eliminados por la orina, y en un grado mucho menor,

por las heces. Tal como lo ilustra un estudio de equilibrio de masa de una dosis oral única

de 1 mg de 14C-risperidona administrada como solución a tres voluntarios sanos del sexo

masculino, la recuperación total de la radioactividad en la semana 1 fue del 84%,

incluyendo 70% en la orina y 14% en las heces.

La vida media aparente de risperidona más 9-hidroxirisperidona después de la

administración de RISPERDAL® CONSTA® es de 3 a 6 días, y está asociada con una

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disminución monoexponencial en concentraciones plasmáticas. Esta vida media de 3 a 6

días se relaciona con la erosión de las microesferas y la subsecuente absorción de la

risperidona. La depuración de risperidona y risperidona más 9-hidroxirisperidona fue de

13,7 L/h y 5,0 L/h en metabolizadores extensivos de CYP 2D6, y 3,3 L/h y 3,2 L/h en

metabolizadores pobres de CYP 2D6, respectivamente. No se observó acumulación de

risperidona durante el uso a largo plazo (hasta 12 meses) en pacientes tratados cada 2

semanas con 25 mg o 50 mg de RISPERDAL® CONSTA®. La fase de eliminación se

completa 7 u 8 semanas después de la última inyección.

Deterioro renal:

En pacientes con deterioro renal de grado moderado a severo tratados con RISPERDAL®

oral, la depuración de la suma de risperidona más 9-hidroxirisperidona disminuye en un

60% en comparación con adultos sanos. Si bien no se han estudiado pacientes con

deterioro renal con RISPERDAL® CONSTA®, se recomienda que los pacientes con dicha

patología sean cuidadosamente titulados con RISPERDAL® oral antes de iniciar el

tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® a una dosis de 25 mg. Una dosis inicial inferior de

12,5 mg puede ser apropiada cuando los factores clínicos aseguran ajustes de dosis, tal

como en pacientes con deterioro renal (véase PRECAUCIONES - Uso en Pacientes con

Enfermedad Concomitante y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN – Dosis en Poblaciones

Especiales).

Deterioro hepático:

Si bien la farmacocinética de RISPERDAL® oral en pacientes con enfermedad hepática es

comparable a la de sujetos jóvenes sanos, la fracción libre promedio de risperidona en

plasma aumentó alrededor de un 35% debido a la disminución de la concentración tanto de

albúmina como de glucoproteína ácida alfa1. Si bien no se han estudiado pacientes con

deterioro hepático con RISPERDAL® CONSTA®, se recomienda que los pacientes con dicha

patología sean cuidadosamente titulados con RISPERDAL® oral antes de iniciar el

tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® a una dosis de 25 mg. Una dosis inicial inferior de

12,5 mg puede ser apropiada cuando los factores clínicos aseguran ajustes de dosis, tal

como en pacientes con deterioro hepático (véase PRECAUCIONES - Uso en Pacientes con

Enfermedad Concomitante y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN )

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Ancianos:

En un ensayo con diseño abierto, las concentraciones estables de risperidona más 9-

hidroxirisperidona en pacientes ancianos sin otra enfermedad (≥ 65 años de edad) tratados

con RISPERDAL® CONSTA® durante hasta 12 meses cayeron dentro del rango de valores

observados en pacientes no ancianos sin otra enfermedad. Las recomendaciones de dosis

son las mismas para pacientes ancianos y pacientes no ancianos sin otra enfermedad

(véase POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN).

Efectos según raza y sexo:

No se ha realizado ningún estudio farmacocinético específico para investigar los efectos de

la raza y del sexo, pero un análisis farmacocinético de la población no identificó diferencias

importantes en la disposición de risperidona con relación al sexo (ya sea con corrección

según peso corporal o no) o a la raza.

Ensayos Clínicos

La eficacia de RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) en el tratamiento de esquizofrenia fue

establecida, en parte, sobre la base de la extrapolación de la eficacia establecida de la

formulación oral de risperidona. Además, la eficacia de RISPERDAL® CONSTA® en el

tratamiento de la esquizofrenia fue establecida en un ensayo con control de placebo de 12

semanas de duración en pacientes internados y pacientes ambulatorios psicóticos adultos

que cumplían con los criterios DSM-IV para esquizofrenia.

Se obtuvieron datos de eficacia de 400 pacientes con esquizofrenia que fueron

randomizados para recibir inyecciones de 25; 50 ó 75 mg de RISPERDAL® CONSTA® o

placebo cada 2 semanas. Durante un período de inserción de 1 semana, los pacientes

fueron discontinuados de otros antipsicóticos y fueron titulados a una dosis de 4 mg de

RISPERDAL® oral. A los pacientes que recibieron RISPERDAL® CONSTA® se les

administraron dosis de RISPERDAL® oral (2 mg para pacientes en el grupo de 25 mg; 4 mg

para pacientes en el grupo de 50 mg y 6 mg para pacientes en el grupo de 75 mg) durante

las 3 semanas posteriores a la primera inyección para proporcionar concentraciones

plasmáticas terapéuticas hasta que haya comenzado la principal fase de liberación de

risperidona del lugar de inyección. A los pacientes que recibieron inyecciones de placebo,

se les administró comprimidos de placebo.

La eficacia fue evaluada utilizando la Escala de Síndromes Positivos y Negativos (PANSS),

un inventario validado, multi-artículo, compuesto de 5 subescalas para evaluar los síntomas

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positivos, síntomas negativos, pensamientos desorganizados, hostilidad/excitación

incontrolados, y ansiedad/depresión.

La variable de eficacia primaria en este ensayo fue el cambio desde la admisión hasta el

punto final en la puntuación PANSS total. La puntuación PANSS total media en la admisión

para pacientes esquizofrénicos en el estudio fue 81,5.

Las puntuaciones totales de PANSS mostraron una mejoría significativa en el cambio desde

la admisión hasta el punto final en pacientes esquizofrénicos tratados con cada dosis de

RISPERDAL® CONSTA® (25 mg; 50 mg ó 75 mg) en comparación con pacientes tratados

con placebo. Si bien no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los efectos

del tratamiento para los tres grupos de dosis, el tamaño del efecto para el grupo de dosis

de 75 mg fue en verdad numéricamente menor que el observado para el grupo de dosis de

50 mg.

Los análisis del subgrupo no indicaron ninguna diferencia en el resultado del tratamiento

como una función de la edad, raza, o género.

Trastorno Bipolar – Monoterapia.

La eficacia de RISPERDAL® CONSTA® para el tratamiento de mantenimiento del Trastorno

Bipolar I fue establecida en un estudio multicéntrico, a doble ciego, con control de placebo

de pacientes adultos que cumplieron los criterios DSM-IV para el Trastorno Bipolar Tipo I,

que fueron estables con las medicaciones o experimentaron un episodio maníaco agudo o

mixto.

Un total de 501 pacientes fueron tratados durante un período de diseño abierto de 26

semanas con RISPERDAL® CONSTA® (dosis inicial de 25 mg, y titulada, si se consideraba

clínicamente deseable, a 37,5 mg o 50 mg; en pacientes que no toleraba la dosis de 25 mg,

la dosis se pudo reducir a 12,5 mg). En la fase de diseño abierto, se consideró que 303

(60%) pacientes eran estables y fueron randomizados al tratamiento a doble ciego ya sea

con la misma dosis de RISPERDAL® CONSTA® o placebo y fueron monitoreados por

recurrencia. El parámetro primario fue el tiempo hasta la recurrencia a cualquier episodio

en el estado de ánimo (depresión, manía, hipomanía, o mixto).

El tiempo hasta la recurrencia fue demorado en pacientes que recibían RISPERDAL®

CONSTA® monoterapia en comparación con placebo. La mayoría de las recurrencias fueron

debidas a síntomas maníacos más que a síntomas depresivos. En base a su historia de

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trastorno bipolar, los pacientes que ingresaron en este estudio habían tenido, en promedio,

más episodios maníacos que episodios depresivos.

Trastorno Bipolar – Terapia adyuvante.

Se estableció la eficacia de RISPERDAL® CONSTA® como un adyuvante al tratamiento con

litio o valproato para el tratamiento de mantenimiento del Trastorno Bipolar en un estudio

multicéntrico, randomizado, a doble ciego, con control de placebo de pacientes adultos que

cumplieron con los criterios DSM-IV para Trastorno Bipolar Tipo I y que experimentaron al

menos 4 episodios de trastorno del estado de ánimo que requirieron intervención

psiquiátrica/clínica en los 12 meses previos, incluyendo al menos 2 episodios en los 6

meses previos al inicio del estudio.

Un total de 240 pacientes fueron tratados durante un período abierto de 16 semanas con

RISPERDAL® CONSTA® (dosis inicial de 25 mg, y titulada, si se consideraba clínicamente

deseable, a 37,5 mg o 50 mg), como terapia adyuvante además de continuar con su

tratamiento habitual para el trastorno bipolar, que consistió en estabilizadores del ánimo

(principalmente litio y valproato), antidepresivos y/o ansiolíticos. Todos los antipsicóticos

orales fueron discontinuados después de las primeras tres semanas de la inyección inicial

de RISPERDAL® CONSTA®. En la fase de diseño abierto, se consideró que 124 (51,7%)

pacientes fueron estables durante al menos las últimas 4 semanas y fueron randomizados

al tratamiento a doble ciego ya sea con la misma dosis de RISPERDAL® CONSTA® o

placebo además de continuar con su tratamiento habitual y ser monitoreados por

recurrencia durante un período de 52 semanas. El parámetro principal fue el tiempo hasta

la recurrencia a cualquier nuevo episodio del estado de ánimo (depresión, manía,

hipomanía o mixto).

El tiempo hasta la recurrencia fue demorado en pacientes que recibían terapia adyuvante

con RISPERDAL® CONSTA® en comparación con placebo. Los tipos de recurrencia fueron

aproximadamente la mitad episodios depresivos y la mitad episodios maníacos o mixtos.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

Para pacientes que nunca hayan tomado RISPERDAL® oral, se recomienda establecer la

tolerabilidad con RISPERDAL® oral antes de iniciar el tratamiento con RISPERDAL®

CONSTA® (risperidona).

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RISPERDAL® CONSTA® se debe administrar cada 2 semanas por medio de inyección

intramuscular (IM) profunda en las nalgas. Cada inyección debe ser administrada por un

profesional de la salud utilizando la aguja de seguridad que se acompaña (véase

PRESENTACIONES). Para la administración deltoides, usar la aguja de 1 pulgada,

alternando las inyecciones entre los dos brazos. Para la administración glútea, usar la aguja

de 2 pulgadas alternando las inyecciones entre ambas nalgas. No administrar por vía

intravenosa.

Para el tratamiento de la esquizofrenia la dosis recomendada es 25 mg IM cada 2

semanas. Si bien no se ha establecido la respuesta de la dosis para eficacia para

RISPERDAL® CONSTA®, algunos pacientes que no responden a la dosis de 25 mg pueden

beneficiarse con una dosis más alta de 37,5 mg ó 50 mg. La dosis máxima no debe exceder

los 50 mg de RISPERDAL® CONSTA® cada 2 semanas. No se observó otro beneficio

adicional con dosis mayores a 50 mg de RISPERDAL® CONSTA®; sin embargo, se observó

una incidencia más elevada de efectos adversos.

La dosis recomendada para monoterapia o terapia adyuvante al litio o valproato para el

tratamiento del Trastorno Bipolar I es de 25 mg intramuscular cada 2 semanas. Algunos

pacientes pueden beneficiarse de una dosis más alta de 37,5 a 50 mg. Las dosis mayores a

50 mg no han sido estudiadas en esta población. El médico que elija usar RISPERDAL®

CONSTA® por períodos prolongados debería re-evaluar periódicamente los riesgos y

beneficios a largo plazo de la droga para el paciente individual.

Una dosis inicial inferior de 12,5 mg puede ser apropiada cuando los factores clínicos

aseguran ajustes de dosis, tal como en pacientes con deterioro renal o hepático, para

ciertas interacciones con drogas que aumentan las concentraciones plasmáticas de

risperidona (véase PRECAUCIONES – Interacciones Medicamentosas), o en pacientes que

tienen antecedentes de poca tolerabilidad a las medicaciones psicotrópicas.

La eficacia de la dosis de 12,5 mg no ha sido investigada en ensayos clínicos.

RISPERDAL® oral (u otra medicación antipsicótica) debe administrarse con la primera

inyección de RISPERDAL® CONSTA® y se debe continuar durante 3 semanas (y luego

discontinuarse) a fin de asegurar que se mantengan las concentraciones plasmáticas

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terapéuticas hasta que haya comenzado la fase de liberación principal de risperidona del

lugar de inyección (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS).

El ajuste ascendente de dosis no debe realizarse con una frecuencia mayor que cada 4

semanas. Los efectos clínicos de este ajuste de dosis no deben ser anticipados antes de las

3 semanas posteriores a la primera inyección con la dosis más alta.

En pacientes con factores clínicos tales como deterioro hepático o renal o ciertas

interacciones medicamentosas que aumentan las concentraciones plasmáticas de

risperidona (véase PRECAUCIONES – Interacciones Medicamentosas), la reducción de la

dosis hasta 12,5 mg puede ser apropiada. La eficacia de la dosis de 12,5 mg no ha sido

investigada en ensayos clínicos.

No combinar las dos concentraciones de dosis de RISPERDAL® CONSTA® en una sola

administración.

La eficacia de RISPERDAL® CONSTA® en el tratamiento de la esquizofrenia no ha sido

evaluada en ensayos clínicos controlados durante más de 12 semanas. Por lo tanto, el

médico que elija usar RISPERDAL® CONSTA® por períodos prolongados debería re-evaluar

periódicamente los riesgos y beneficios a largo plazo de la droga para el paciente

individual.

Dosis en poblaciones especiales:

Pacientes ancianos: Para pacientes ancianos tratados con RISPERDAL® CONSTA®, la

dosis recomendada es de 25 mg IM cada 2 semanas. RISPERDAL® oral (u otra medicación

antipsicótica) debe administrarse con la primera inyección de RISPERDAL® CONSTA® y se

debe continuar durante 3 semanas a fin de asegurar que se mantengan las concentraciones

plasmáticas terapéuticas hasta que haya comenzado la fase de liberación principal de

risperidona del lugar de inyección (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS).

Deterioro Renal o Hepático: Los pacientes con deterioro renal o hepático deben ser

tratados con dosis tituladas de RISPERDAL® oral antes de iniciar el tratamiento con

RISPERDAL® CONSTA®. La dosis inicial recomendada es de 0,5 mg de RISPERDAL® oral

dos veces por día durante la primera semana, que se puede aumentar a 1 mg dos veces

por día o 2 mg una vez por día durante la segunda semana. Si la dosis diaria total de al

menos 2 mg de RISPERDAL® oral es bien tolerada, se puede administrar una inyección de

12

25 mg de RISPERDAL® CONSTA® cada 2 semanas. De manera alternativa, una dosis inicial

de 12,5 mg de RISPERDAL® CONSTA® puede ser apropiada. La eficacia de la dosis de 12,5

mg no ha sido investigada en ensayos clínicos.

El suplemento oral se debe continuar durante 3 semanas después de la primera inyección

hasta que haya comenzado la fase de liberación principal de risperidona del lugar de

inyección. En algunos pacientes, la titulación más lenta puede ser médicamente apropiada.

Los pacientes con deterioro renal pueden tener menos capacidad para eliminar la

risperidona que los adultos normales. Los pacientes con deterioro en la función renal

pueden tener un aumento en la fracción libre de risperidona, que posiblemente produzca

un efecto aumentado (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS). Los pacientes ancianos y

los pacientes con predisposición a reacciones hipotensas o para quienes dichas reacciones

podrían poseer un riesgo particular deben ser instruidos en intervenciones no

farmacológicas que ayudan a reducir la ocurrencia de hipotensión ortostática (por ejemplo,

sentarse en el borde de la cama durante varios minutos antes de intentar pararse por la

mañana y levantarse lentamente de la posición de sentado). Estos pacientes deben evitar

la depleción de sodio y la deshidratación, y circunstancias que acentúen la hipotensión

(ingesta de alcohol, alta temperatura ambiente, etc). Se debe considerar el monitoreo de

signos vitales ortostáticos (véase PRECAUCIONES).

Terapia de mantenimiento:

Si bien no se han conducido estudios controlados para responder la pregunta de por

cuánto tiempo los pacientes deben ser tratados con RISPERDAL® CONSTA®, la risperidona

oral ha demostrado ser eficaz en demorar el tiempo de recaídas en el uso a largo plazo. Se

recomienda que los pacientes que respondan al tratamiento con RISPERDAL® CONSTA®

continúen con el mismo a la menor dosis necesaria, siendo periódicamente reevaluados a

fin de determinar la dosis apropiada y la necesidad de continuación del tratamiento.

Reinicio del tratamiento en pacientes que lo discontinuaron previamente:

No existe información disponible específicamente referida a la reiniciación del tratamiento.

Cuando se reinicia a pacientes que hayan tenido un intervalo libre de tratamiento con

RISPERDAL® CONSTA®, se debe administrar suplemento con RISPERDAL® oral (u otra

medicación antipsicótica).

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Cambio a otros antipsicóticos:

No existe información sistemáticamente recolectada para tratar específicamente el cambio

de pacientes esquizofrénicos de otros antipsicóticos a RISPERDAL® CONSTA®, o con

respecto a la administración concomitante con otros antipsicóticos. Los antipsicóticos

previos se deben continuar durante 3 semanas después de la primera inyección de

RISPERDAL® CONSTA® a fin de asegurar que se mantengan las concentraciones

terapéuticas hasta que haya comenzado la fase de liberación principal de risperidona del

lugar de inyección (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS). Para pacientes

esquizofrénicos que nunca hayan tomado RISPERDAL® oral, se recomienda establecer la

tolerabilidad con RISPERDAL® oral antes de iniciar el tratamiento con RISPERDAL®

CONSTA®. Tal como se recomienda con otras medicaciones antipsicóticas, la necesidad de

continuar con medicación antiparkinsoniana deberá reevaluarse periódicamente.

Co-administración de RISPERDAL® CONSTA® con otras medicaciones:

La co-administración de carbamazepina y otros inductores enzimáticos CYP 3A4 (por

ejemplo, fenitoína, rifampicina, y fenobarbital) con risperidona podría causar disminuciones

en las concentraciones plasmáticas del grupo funcional activo (la suma de risperidona y 9-

hidroxirisperidona), que podría conducir a una disminución en la eficacia del tratamiento de

RISPERDAL® CONSTA®. Es necesario titular la dosis de risperidona de manera acorde para

los pacientes que reciben estos inductores enzimáticos, especialmente durante la iniciación

o discontinuación de la terapia con estos inductores (véase PROPIEDADES

FARMACOLÓGICAS y PRECAUCIONES). En el inicio de la terapia con carbamazepina u otros

inductores conocidos de la enzima hepática CYP 3A4, los pacientes deben ser

estrechamente monitoreados durante las primeras 4-8 semanas, debido a que la dosis de

RISPERDAL® CONSTA® puede requerir ajustes. Se puede considerar un aumento de la

dosis, o más RISPERDAL® oral. Con la discontinuación de carbamazepina u otros inductores

de la enzima hepática CYP 3A4, la dosis de RISPERDAL® CONSTA® debe ser re-evaluada y,

si fuera necesario, disminuida. Los pacientes pueden ser administrados con una dosis más

baja de RISPERDAL® CONSTA® entre 2 a 4 semanas antes la discontinuación planificada de

carbamazepina u otros inductores de la enzima hepática CYP 3A4 para ajustar el aumento

esperado en las concentraciones plasmáticas de risperidona más 9-hidroxirisperidona. Para

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pacientes tratados con la dosis recomendada de 25 mg de RISPERDAL® CONSTA® y que

discontinuaron la carbamazepina u otros inductores de la enzima CYP 3A4, se recomienda

continuar el tratamiento con la dosis de 25 mg a menos que en la opinión clínica se

necesite disminuir la dosis de RISPERDAL® CONSTA® a 12,5 mg o se necesite la

interrupción del tratamiento con RISPERDAL® CONSTA®. La eficacia de la dosis de 12,5 mg

no ha sido investigada en ensayos clínicos.

La fluoxetina y la paroxetina, inhibidores de CYP 2D6, han demostrado aumentar la

concentración plasmática de risperidona de 2,5 a 2,8 veces y de 3 a 9 veces,

respectivamente. La fluoxetina no afectó la concentración plasmática de la 9-

hidroxirisperidona. La paroxetina disminuyó la concentración de 9-hidroxirisperidona en

aproximadamente un 10%. Es necesario titular la dosis de risperidona de manera acorde

cuando se co-administra fluoxetina o paroxetina. Cuando se inicia o se discontinúa ya sea

fluoxetina o paroxetina concomitante, el médico debe re-evaluar la dosis de RISPERDAL®

CONSTA®. Cuando se considera el inicio de fluoxetina o paroxetina, los pacientes pueden

ser administrados con una dosis más baja de RISPERDAL® CONSTA® entre 2 a 4 semanas

antes del inicio planificado de la terapia con fluoxetina o paroxetina para ajustar el aumento

esperado en las concentraciones plasmáticas de risperidona. Cuando se inicia fluoxetina o

paroxetina en pacientes tratados con la dosis recomendada de 25 mg de RISPERDAL®

CONSTA®, se recomienda continuar el tratamiento con la dosis de 25 mg a menos que en

la opinión clínica se necesite disminuir la dosis de RISPERDAL® CONSTA® a 12,5 mg o se

necesite la interrupción del tratamiento con RISPERDAL® CONSTA®. Cuando RISPERDAL®

CONSTA® se inicia en pacientes que ya están recibiendo fluoxetina o paroxetina, se puede

considerar una dosis de inicio de 12,5 mg. La eficacia de la dosis de 12,5 mg no ha sido

investigada en ensayos clínicos. Los efectos de discontinuación de la terapia concomitante

de fluoxetina o paroxetina en la farmacocinética de risperidona y 9-hidroxirisperidona no

han sido estudiados (véase PRECAUCIONES – Interacciones Medicamentosas).

15

Instrucciones de Uso

RISPERDAL® CONSTA® debe ser reconstituido sólo en el diluyente proporcionado en el

envase de dosis, y debe administrarse con la aguja suministrada en el envase de dosis para

la administración glútea (aguja de 2 pulgadas) o deltoides (aguja de 1 pulgada). Se

requiere de todos los componentes para la administración. No sustituir ninguno de los

componentes del envase de dosis. Para asegurarse que se proporcione la dosis propuesta

de risperidona, se deben administrar todos los contenidos del vial. La administración de los

contenidos parciales puede no proporcionar la dosis propuesta de risperidona. -

Retirar de la heladera el envase de dosis de RISPERDAL® CONSTA® y dejar que alcance la

temperatura ambiente antes de la reconstitución.

1. Retirar el tapón de plástico de color del vial.

16

2. Abrir la bolsa blister y retirar el Dispositivo de Acceso del Vial sin aguja SmartSite®

sosteniendo la tapa lúer blanca. No tocar la punta de perforación fuera del dispositivo de

acceso en ningún momento.

3. Colocar el vial sobre una superficie dura. Sostener la base del vial. Orientar el Dispositivo

de Acceso SmartSite® en forma vertical de modo que la punta de perforación esté en el

centro del tapón de goma del vial. Empujando en forma directa hacia abajo, presionar la

punta de perforación del Dispositivo de Acceso SmartSite® a través del centro del tapón de

goma del vial hasta que el dispositivo se afirme de manera segura en la parte superior del

vial.

17

4. Limpiar con un algodón el punto de conexión de la jeringa (círculo azul) del Dispositivo

de Acceso SmartSite® con un antiséptico preferido antes de acoplar la jeringa al

Dispositivo de Acceso SmartSite®.

5. La jeringa prellenada tiene una tapa blanca que consiste de 2 partes: un aro estriado y

una tapa blanda. Para abrir la jeringa, sostenerla por el aro estriado y quitar la tapa

blanda (NO RETORCER LA TAPA).

Para todos los pasos de ensamblado de la jeringa, mantener la jeringa sólo por el aro

blanco, ubicado en la punta de la jeringa. Tener cuidado de no ajustar en exceso los

componentes durante el ensamblado. Las conexiones demasiado ajustadas pueden hacer

que se aflojen las partes componentes de la jeringa del cuerpo de la misma.

6. Presionar el extremo de la jeringa en el Dispositivo de Acceso del vial y girar en

sentido de las agujas del reloj para asegurar que la jeringa se ajuste con seguridad a la

tapa blanca tipo lúer del dispositivo de acceso del vial.

Mientras sostiene el cuello blanco de la jeringa, inserte y presione el extremo de la

jeringa en el círculo azul del dispositivo de acceso del vial y gírelo con un movimiento en el

18

sentido de las agujas del reloj para asegurar la conexión de la jeringa al dispositivo del

acceso del vial (evite girar demasiado).

Sostener el contorno del dispositivo de acceso del vial durante la conexión para evitar que

gire.

Mantener la jeringa y el dispositivo de acceso del vial alineados.

7. Inyectar todos los contenidos de la jeringa que contiene el diluyente dentro del vial.

8. Agitar el vial de forma enérgica manteniendo mientras sostiene la varilla del émbolo

hacia abajo con el pulgar durante, al menos, 10 segundos para asegurar una suspensión

homogénea. Cuando se mezcla correctamente, la suspensión adquiere un aspecto

uniforme, espeso y de color lechoso. Las microesferas serán visibles en el líquido, pero no

quedarán microesferas secas.

9. NO ALMACENAR EL VIAL DESPUÉS DE LA RECONSTITUCIÓN O LA

SUSPENSIÓN SE PUEDE DEPOSITAR

19

10. Invertir el vial completamente y retirar lentamente los contenidos completos de la

suspensión del vial en la jeringa.

Desprenda la sección de la etiqueta del vial en la perforación y aplique la etiqueta

desprendida a la jeringa para los fines de identificación.

11. Mientras sostiene el cuello blanco de la jeringa, desenroscar la jeringa del dispositivo

de acceso del vial. Desechar tanto el vial como el dispositivo de acceso del vial de manera

apropiada.

20

12. Abrir el envase de la aguja y seleccionar la aguja apropiada. NO tocar la parte de

conexión de la aguja, sólo tocar la envoltura transparente de la aguja:

Para inyecciones en la región GLÚTEA, seleccionar la aguja de 2 pulgadas TW de 20G

(aguja más larga con cono de color amarillo).

Para la inyección en la región DELTOIDE, seleccionar la aguja de 1 pulgada TW de 20G

(aguja más corta con cono de color verde).

13. Mientras sostiene el cuello blanco de la jeringa, sujete la conexión Luer del dispositivo

de seguridad Needle-Pro® anaranjado a la jeringa con un movimiento de giro fácil en el

sentido de las agujas del reloj.

14. Mientras continua sosteniendo el cuello blanco de la jeringa, tomar la envoltura

transparente de la aguja y fijar la aguja firmemente en el dispositivo de seguridad Needle-

Pro® anaranjado empujando y girando en el sentido de las agujas del reloj.

21

15. LA RESUSPENSIÓN DE RISPERDAL® CONSTA® SERÁ NECESARIA ANTES DE LA ADMINISTRACIÓN YA QUE SE PRODUCIRÁ LA SEDIMENTACIÓN CON EL TIEMPO UNA VEZ QUE EL PRODUCTO SE RECONSTITUYA. RESUSPENDER LAS MICROESFERAS EN LA JERINGA AGITANDO VIGOROSAMENTE.

16. Mientras sostiene el cuello blanco de la jeringa, sacar la aguja transparente de la

envoltura en forma recta a la aguja. NO GIRAR la envoltura ya que se pueden soltar las

conexiones Luer.

17. Golpee suavemente la jeringa para hacer que suba cualquier burbuja de aire a la parte

superior. Sacar el aire en la jeringa presionando la varilla del émbolo mientras sostiene la

aguja en posición vertical. Inyectar el contenido completo de la jeringa por vía

intramuscular en el músculo deltoide o glúteo seleccionado del paciente La inyección en la

región glútea se debe realizar en el cuadrante superior-externo del área glútea.

NO ADMINISTRAR POR VÍA INTRAVENOSA.

22

ADVERTENCIA: Para evitar una lesión por el pinchazo con una aguja contaminada:

*No utilice la mano libre para presionar el dispositivo de seguridad Needle-Pro® sobre la

aguja.

*no desconecte intencionalmente el dispositivo de seguridad Needle-Pro®

*no intente enderezar la aguja o conectar el dispositivo Needle-Pro® si la aguja está

inclinada o dañada.

*no manipule de manera inadecuada el dispositivo de seguridad Needle-Pro® ya que puede

hacer sobresalir la aguja del mismo.

18. Después de completar la inyección, presionar la aguja dentro del dispositivo de

seguridad Needle-Pro® anaranjado usando una técnica de una sola mano.

Realice una técnica de una sola mano presionando SUAVEMENTE el dispositivo de

seguridad Needle-Pro® anaranjado contra la tapa de la mesa u otra superficie dura y plana.

A MEDIDA QUE SE PRESIONA EL DISPOSITIVO DE SEGURIDAD NEEDLE-PRO®

ANARANJADO, LA AGUJA SE ENGANCHARÁ FIRMEMENTE EN EL DISPOSITIVO DE

SEGURIDAD NEEDLE-PRO® ANARANJADO. Confirme visualmente que la aguja esté

enganchada completamente en el dispositivo de seguridad Needle-Pro® anaranjado antes

23

de desechar. Elimine la aguja de manera adecuada. También deseche la otra aguja (sin

usar) proporcionada en el envase de la dosis.

CONTRAINDICACIONES

RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) está contraindicado en los pacientes con

hipersensibilidad conocida al producto o cualquiera de sus componentes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Aumento de mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia. Los pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia en tratamiento con drogas antipsicóticas tienen un mayor riesgo de muerte. RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada a demencia

Eventos adversos cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular, en

pacientes con psicosis relacionada a demencia:

Los eventos adversos cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques

isquémicos transitorios), incluidas las muertes, fueron informados en pacientes (promedio

de edad 85 años; rango 73-97) en ensayos de risperidona oral en pacientes ancianos con

psicosis relacionada a demencia. En ensayos con control de placebo, hubo una incidencia

significativamente mayor de eventos adversos cerebrovasculares en pacientes tratados con

risperidona oral en comparación con pacientes tratados con placebo. RISPERDAL®

CONSTA® no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada a

demencia. (Véase recuadro de ADVERTENCIAS).

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM):

Un complejo de síntomas potencialmente fatal conocido como Síndrome Neuroléptico

Maligno (SNM) ha sido reportado en asociación con el uso de medicamentos antipsicóticos.

Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hiperpirexia, rigidez muscular, alteración

del estado mental y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial

irregular, taquicardia, diaforesis y arritmia cardiaca). Algunos signos adicionales pueden

incluir la elevación de la creatinina fosfoquinasa, mioglobulinuria (rabdomiólisis) e

insuficiencia renal aguda.

24

La evaluación diagnóstica de los pacientes con este síndrome es complicada. Al llegar a un

diagnóstico, es importante excluir los casos donde la presentación clínica incluya tanto a la

enfermedad médica seria (por ejemplo, neumonía, infección sistémica, etc.) como los

signos o síntomas extrapiramidales (EPS) tratados incorrectamente o sin tratamiento. Otras

consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen la toxicidad

anticolinérgica central, golpe de calor, fiebre medicamentosa, patología del Sistema

Nervioso Central (SNC) primario.

El manejo del SNM deberá incluir: (1) la discontinuación inmediata de los medicamentos

antipsicóticos y otros medicamentos que no son esenciales para la terapia concurrente; (2)

tratamiento sintomático intensivo y monitoreo médico; y (3) tratamiento de cualquier

problema médico serio concomitante para el cual se encuentran disponibles tratamientos

específicos. No hay un acuerdo general acerca de los regímenes de tratamiento

farmacológicos específicos para el SNM no complicado.

Si un paciente requiere un tratamiento de un medicamento antipsicótico luego de la

recuperación del SNM, la reintroducción potencial de la terapia medicinal debe ser

cuidadosamente considerada. Al paciente se lo debe monitorear con cuidado dado que se

ha informado recurrencias del SNM.

Disquinesia Tardía:

Un síndrome de movimientos disquinéticos, involuntarios y potencialmente irreversibles

pueden desarrollarse en pacientes que estén bajo tratamiento con medicamentos

antipsicóticos. Aunque la prevalencia del síndrome parece ser mayor en los ancianos,

especialmente las mujeres ancianas, es imposible confiar en adelantarse a decir, al

comienzo del tratamiento con un antipsicótico, cuáles pacientes tienen posibilidades de

desarrollar el síndrome.

Se desconoce si los medicamentos antipsicóticos difieren en su potencial para causar

disquinesia tardía.

El riesgo de desarrollar disquinesia tardía y la probabilidad de que se vuelva irreversible se

cree que aumenta con la duración del tratamiento y la dosis acumulativa total de los

medicamentos antipsicóticos administrados al paciente. Sin embargo, el síndrome puede

desarrollarse luego de períodos de tratamiento relativamente breves con dosis bajas,

aunque mucho menos comúnmente.

25

Se desconoce el tratamiento para casos establecidos de disquinesia tardía, aunque el

síndrome puede aliviarse, parcial o completamente, si el tratamiento antipsicótico se retira.

Sin embargo, el tratamiento antipsicótico mismo puede ocultar (u ocultar parcialmente) los

signos o síntomas del síndrome y de este modo puede enmascarar posiblemente el proceso

subyacente. Se desconoce el efecto que la supresión sintomática tiene en el curso del

síndrome a largo plazo.

Dadas estas consideraciones, RISPERDAL® CONSTA® debe prescribirse en una manera que

sea la forma más posible de minimizar la aparición de disquinesia tardía. El tratamiento

antipsicótico crónico debe generalmente estar reservado para los pacientes que sufren de

una enfermedad crónica que (1) es conocida por responder a medicamentos antipsicóticos,

y (2) para quienes, los tratamientos alternativos igualmente efectivos pero potencialmente

menos dañinos no se encuentran disponibles o no son adecuados. En pacientes que no

requieran tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más pequeña y la duración de

tratamiento más corta que produzca una respuesta clínica satisfactoria. La necesidad de

tratamiento continuo debe ser re-evaluada periódicamente.

Si los signos o síntomas de disquinesia tardía aparecen en un paciente tratado con

RISPERDAL® CONSTA®, se deberá considerar la discontinuación del tratamiento. Sin

embargo, algunos pacientes pueden requerir el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® a

pesar de la presencia del síndrome.

Hiperglucemia y Diabetes Mellitus:

En pacientes tratados con antipsicóticos atípicos incluyendo RISPERDAL®, se ha informado

hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar

o muerte. La evaluación de la relación entre el uso antipsicótico atípico y las anormalidades

de glucosa es complicada por la posibilidad de un mayor riesgo de diabetes mellitus en

pacientes con esquizofrenia y una mayor incidencia de diabetes mellitus en la población en

general. Dados estos factores de confusión, la relación entre el uso antipsicótico atípico y

los episodios adversos relacionados con la diabetes no se comprende completamente. Sin

embargo, los estudios epidemiológicos indican un mayor riesgo de reacciones adversas

relacionadas con hiperglucemia emergente del tratamiento en pacientes tratados con

antipsicóticos atípicos. Las estimaciones de riesgo precisas para estas reacciones adversas

relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos no se

encuentran disponibles.

26

Los pacientes con un diagnóstico de diabetes mellitus establecido que comienzan con

antipsicóticos atípicos deben ser monitoreados regularmente en búsqueda de un control de

glucosa empeorado. Los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (por ejemplo,

obesidad, antecedentes familiares con diabetes) que están comenzando un tratamiento con

antipsicóticos atípicos deben realizarse pruebas de glucosa en sangre en ayunas al

comienzo del tratamiento y periódicamente durante el mismo. Todo paciente tratado con

antipsicóticos atípicos debe ser monitoreado en búsqueda de síntomas de hiperglucemia

incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollen síntomas

de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben realizarse

pruebas de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se resolvió

cuando el antipsicótico atípico fue discontinuado; sin embargo, algunos pacientes

requirieron una continuidad del tratamiento para la diabetes a pesar de la discontinuación

del medicamento que se supone causa el problema.

Hiperprolactinemia:

Al igual que otras drogas que antagonizan los receptores dopamina D2, la risperidona eleva

los niveles de prolactina y dicha elevación persiste durante la administración crónica. La

risperidona está asociada con niveles más altos de elevación de prolactina que otros

agentes antipsicóticos. La hiperprolactinemia puede suprimir la GnRH hipotalámica,

produciendo una reducida secreción de la gonadotropina pituitaria. Esto, a su vez, puede

inhibir la función reproductiva mediante el deterioro de las esteroidogénesis gonadal tanto

en los pacientes del sexo masculino como femenino. Se ha informado galactorrea,

amenorrea, ginecomastia e impotencia en pacientes que recibieron compuestos que elevan

la prolactina. La hiperprolactinemia crónica cuando se asocia con hipogonadismo puede

conducir a una disminución de la densidad ósea tanto en sujetos del sexo masculino como

del sexo femenino.

Los experimentos con cultivos tisulares indican que aproximadamente un tercio de los

cánceres de mamas en humanos dependen de prolactina in vitro, un factor de potencial

importancia si la prescripción de esas drogas se contempla en un paciente con cáncer de

mamas previamente detectado. Se observó un aumento en la glándula pituitaria, glándula

mamaria, y neoplasia de células de islotes pancreáticos (adenocarcinomas mamarios,

adenomas pituitarios y pancreáticos) en los estudios de carcinogenicidad de risperidona

conducidos en ratones y ratas (véase PRECAUCIONES – Carcinogénesis, Mutagénesis,

27

Deterioro de la Fertilidad). Ni los estudios clínicos ni los estudios epidemiológicos

conducidos hasta la fecha han demostrado una asociación entre la administración crónica

de esta clase de drogas y la tumorigénesis en humanos: la evidencia disponible se

considera demasiado limitada para ser conclusiva en este momento.

Hipotensión Ortostática:

RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) puede provocar hipotensión ortostática asociada con

mareos, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el inicio del

período de la titulación de la dosis, probablemente reflejando propiedades antagonistas

adrenérgicas α1. En el 0,8% (12/1499 pacientes) de los pacientes tratados con

RISPERDAL® CONSTA® se informó síncope en estudios de dosis múltiples. Se debe instruir

a los pacientes en intervenciones no farmacológicas que ayudan a reducir la ocurrencia de

hipotensión ortostática (por ejemplo, sentarse en el borde de la cama durante varios

minutos antes de intentar pararse por la mañana y levantarse lentamente de la posición de

sentado).

RISPERDAL® CONSTA® debe ser empleado con especial cuidado 1) en los pacientes con

enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio o de

enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca o anormalidades de la conducción),

enfermedad cerebrovascular o condiciones que predispondrían a los pacientes a la

hipotensión (por ejemplo, deshidratación e hipovolemia y 2) en los pacienes ancianos con

deterioro renal o hepático. El monitoreo de signos vitales ortostáticos se debe considerar

en dichos pacientes, y se debe considerar una reducción de la dosis si se produce

hipotensión. Se ha observado hipotensión clínicamente significativa con el uso

concomitante de RISPERDAL® oral y medicación antihipertensiva.

Leucopenia, Neutropenia y Agranulocitosis.

En ensayos clínicos y experiencia post-marketing, se han informado eventos de

leucopenia/neutropenia temporalmente relacionados con agentes antipsicóticos, incluyendo

risperidona. También se ha informado agranulocitosis (incluyendo casos fatales).

Los posibles factores de riesgo para leucopenia/neutropenia incluyen el recuento bajo

preexistente de glóbulos blancos (WBC) y una historia de leucopenia/neutropenia inducida

por la droga. Los pacientes con un WBC bajo preexistente o una historia de

leucopenia/neutropenia inducida por la droga deben monitorear con frecuencia su recuento

28

sanguíneo completo (CBC) durante los primeros pocos meses de terapia y se debe

considerar la discontinuación de RISPERDAL® CONSTA® ante el primer signo de una

disminución en el WBC en ausencia de otros factores causantes.

Los pacientes con neutropenia deben ser monitoreados cuidadosamente por fiebre u otros

síntomas o signos de infección y se tratados rápidamente si se presentan tales síntomas o

signos. Los pacientes con neutropenia severa (recuento absoluto de neutrófilos

<1000/mm3) deben discontinuar RISPERDAL® CONSTA® y deben tener seguimiento de

su WBC hasta la recuperación.

Potencial de Deterioro cognitivo y motor:

La somnolencia fue reportado por un 5% de pacientes tratados con RISPERDAL®

CONSTA®, en ensayos de dosis múltiples. Debido a que la risperidona puede alterar el

pensamiento, el juicio y las destrezas motoras, los pacientes deben ser advertidos acerca

del riesgo de operar maquinarias y/o manejar automóviles hasta que confirmen

razonablemente que el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® no los afecta

adversamente.

Convulsiones:

Durante los análisis previos a la comercialización, las convulsiones ocurrieron en el 0,3%

(5/1499 pacientes) de los pacientes tratados con RISPERDAL® CONSTA®. Por lo tanto,

RISPERDAL® CONSTA® debe ser usado con cuidado en pacientes con antecedentes de

convulsiones.

Disfagia:

La dismotilidad y aspiración esofágica se han asociado con el uso de drogas antipsicóticas.

La neumonía por aspiración es una causa común de morbilidad y mortalidad en los

pacientes mayores, en particular aquellos con demencia tipo Alzheimer. RISPERDAL®

CONSTA® y otras drogas antipsicóticas deben usarse con cuidado en los pacientes con

riesgo de neumonía por aspiración. (Véase recuadro de ADVERTENCIAS y ADVERTENCIAS

Y PRECAUCIONES).

Priapismo:

Se ha informado priapismo durante la vigilancia post-marketing (ver Reacciones Adversas).

El priapismo severo puede requerir una intervención quirúrgica.

29

Púrpura trombótica trombocitopénica (TTP):

Se ha reportado un solo caso de púrpura trombótica trombocitopénica en una paciente de

28 años de edad durante el tratamiento con RISPERDAL® oral en un gran ensayo clínico,

abierto, de premarketing (aproximadamente 1300 pacientes). Esta paciente experimentó

ictericia, fiebre, y hematomas, pero se recuperó mediante tratamiento con plasmaféresis.

La relación con el tratamiento con RISPERDAL® se desconoce.

Regulación de la temperatura corporal:

La interrupción de la regulación de la temperatura corporal ha sido atribuida a agentes

antipsicóticos. Se ha reportado tanto hipertermia como hipotermia con el uso de

RISPERDAL® oral. Se debe tener por lo tanto precaución al indicar RISPERDAL® CONSTA®

a pacientes que van a estar expuestos a temperaturas extremas.

Administración:

RISPERDAL® CONSTA® debe ser inyectado en el músculo glúteo, y se debe tener cuidado

de evitar la inyección accidental en un vaso sanguíneo. (Véase POSOLOGÍA Y MODO DE

ADMINISTRACIÓN y REACCIONES ADVERSAS – Informes posteriores a la introducción

[oclusión de la arteria retinal])

Efectos antieméticos:

La risperidona demostró poseer efecto antiemético en animales, el cual puede presentarse

también en humanos. Este efecto puede encubrir signos y síntomas de sobredosis con

ciertas drogas o de afecciones tales como obstrucción intestinal, síndrome de Reye y

tumores cerebrales.

Suicidio:

La posibilidad de intento de suicidio es inherente en la esquizofrenia y por lo tanto el

tratamiento farmacológico debe acompañarse de una estrecha vigilancia en los pacientes

de alto riesgo. RISPERDAL® CONSTA® debe ser administrado por un profesional de la salud

(véase POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN); por lo tanto, es improbable el suicidio

debido a una sobredosis.

Uso en Pacientes con enfermedades concomitantes:

La experiencia clínica con RISPERDAL® CONSTA® en pacientes con ciertas enfermedades

sistemáticas concomitantes es limitada. Se informó que los pacientes con enfermedad de

Parkinson o demencia con cuerpos de Lewy que reciben antipsicóticos, incluyendo

RISPERDAL® CONSTA®, tienen una mayor sensibilidad a medicaciones antipsicóticas. Se

30

ha informado que las manifestaciones de esta sensibilidad aumentada incluyen confusión,

embotamiento, inestabilidad postural con frecuentes caídas, síntomas extrapiramidales, y

características clínicas consistentes con el síndrome neuroléptico maligno.

Se debe tener precaución al indicar RISPERDAL® CONSTA® a pacientes que padecen

enfermedades que pueden alterar el metabolismo o las respuestas hemodinámicas.

RISPERDAL® CONSTA® no ha sido evaluado ni empleado durante un período considerable

de tiempo en pacientes con historia reciente de infarto de miocardio o enfermedad cardiaca

inestable. Los pacientes con diagnóstico de estas afecciones fueron excluidos en los

ensayos clínicos durante la evaluación pre-marketing del producto.

El aumento de concentraciones plasmáticas de risperidona y 9-hidroxirisperidona ocurre en

pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2)

tratados con RISPERDAL® oral; también se observa un aumento en la fracción libre de

risperidona en pacientes con deterioro hepático severo. Los pacientes con deterioro renal o

hepático con deben ser cuidadosamente titulados con RISPERDAL® oral antes de iniciar el

tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® a una dosis de 25 mg. Una dosis inicial inferior de

12,5 mg puede ser apropiada cuando los factores clínicos aseguran ajustes de dosis, tal

como en pacientes con deterioro renal o hepático (véase PRECAUCIONES - Uso en

Pacientes con Enfermedad Concomitante y POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN –

Dosis en Poblaciones Especiales)

Osteodistrofia y Tumores en Animales:

RISPERDAL® CONSTA® produjo osteodistrofia en ratas macho y hembras en un estudio de

toxicidad de un año de duración y un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración

con una dosis de 40 mg/kg administrada IM cada 2 semanas.

RISPERDAL® CONSTA® produjo tumores tubulares renales (adenoma, adenocarcinoma) y

feocromocitomas adrenomedulares en ratas macho en el estudio de carcinogenicidad de 2

años con una dosis de 40 mg/kg administrada IM cada 2 semanas. Además, RISPERDAL®

CONSTA® produjo un aumento en un marcador de proliferación celular en el tejido renal en

machos en el estudio de toxicidad de 1 año y en machos con tumor renal en el estudio de

carcinogenicidad de 2 años con una dosis de 40 mg/kg administrada IM cada 2 semanas (la

proliferación celular no fue medida con la dosis baja o en hembras en ningún estudio).

La dosis efectiva para la osteodistrofia y los hallazgos de tumor es 8 veces la dosis humana

máxima recomendada (MRHD, maximum recommended human dose) IM (50 mg) sobre

31

una base de mg/m2 y está asociada con una exposición plasmática (AUC) de 2 veces la

exposición plasmática (AUC) en la dosis humana máxima recomendada IM. La dosis sin

efecto para estos hallazgos fue 5 mg/kg (igual a la dosis humana máxima recomendada IM

sobre una base de mg/m2). La exposición plasmática (AUC) con la dosis sin efecto fue un

tercio la exposición plasmática esperada (AUC) con la dosis humana máxima recomendada

IM.

Ni los tumores renales ni los adrenales, ni la osteodistrofia, fueron observados

en estudios de risperidona administrada por vía oral. No se observó osteodistrofia

en perros con dosis de hasta 14 veces (en base a la AUC) la dosis humana máxima

recomendada IM en un estudio de toxicidad de 1 año de duración.

Los tumores renales tubulares y adrenomedulares en ratas macho y otros hallazgos de

tumor se describen con más detalles bajo ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES,

Carcinogenicidad, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad.

Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en seres humanos.

Monitoreo: Pruebas de Laboratorio

No se recomienda ninguna prueba de laboratorio específica

INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES

Se les advirtió a los médicos discutir los siguientes temas con los pacientes a quienes

prescriben RISPERDAL® CONSTA®.

Hipotensión ortostática:

Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de hipotensión ortostática y se los debe

instruir en intervenciones no farmacológicas que ayudan a reducir la ocurrencia de

hipotensión ortostática (por ejemplo, sentarse en el borde de la cama durante varios

minutos antes de intentar pararse por la mañana y levantarse lentamente de la posición de

sentado). [Ver Advertencias y Precauciones]

Interferencia con el funcionamiento motor y cognitivo:

Debido a que RISPERDAL® CONSTA® tiene el potencial de alterar el pensamiento, el juicio

y las destrezas motoras, los pacientes deben ser advertidos acerca del riesgo de operar

maquinarias y/o manejar automóviles hasta que confirmen que el tratamiento con

RISPERDAL® CONSTA® no los afecta adversamente. [Ver Advertencias y Precauciones]

Embarazo:

32

Se debe advertir a las pacientes de notificar a su médico si quedan embarazadas o intentan

quedar embarazadas durante la terapia y por al menos 12 semanas después de la última

inyección de RISPERDAL® CONSTA®. [Ver Uso en Poblaciones Específicas]

Lactancia:

Se debe advertir a las pacientes de no amamantar a un lactante durante el tratamiento y

por al menos 12 semanas después de la última inyección de RISPERDAL® CONSTA®. [Ver

Uso en Poblaciones Específicas]

Medicación Concomitante:

Se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos si están tomando o planean

tomar, cualquier medicamento de venta libre o de venta bajo receta, ya que hay un

potencial de interacciones [ver Interacciones Medicamentosas].

Alcohol:

Se debe aconsejar a los pacientes que eviten tomar alcohol durante el tratamiento con

RISPERDAL® CONSTA® [ver Interacciones Medicamentosas].

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Las interacciones de RISPERDAL® CONSTA® y otras drogas no han sido evaluadas en

forma sistemática en seres humanos. Los datos de interacciones medicamentosas

proporcionados en esta sección se basan en estudios con RISPERDAL® oral.

Drogas de acción central y Alcohol

Dados los efectos primarios de la risperidona sobre el SNC, se utilizará con precaución

cuando se combine RISPERDAL® CONSTA® con otros fármacos de acción central o alcohol.

Drogas con Efectos Hipotensivos

Debido a su potencial de inducir hipotensión, RISPERDAL® CONSTA® puede aumentar los

efectos hipotensivos de otros agentes terapéuticos con este potencial.

Levodopa y otros agonistas de la dopamina

RISPERDAL® CONSTA® puede antagonizar el efecto de la levodopa y otros agonistas de la

dopamina.

Amitriptilina

La amitriptilina en administración concomitante con RISPERDAL® oral, no afecto la

farmacocinética de risperidona y 9-hidroxirisperidona

33

Cimetidina y ranitidina

Aumentaron la biodisponibilidad de la risperidona en un 64% y 26%, respectivamente. Sin

embargo, la cimetidina no afectó el AUC del grupo funcional activo, mientras que la

ranitidina aumentó el AUC del grupo funcional activo en un 20%.

Clozapina

La administración crónica de clozapina con risperidona puede disminuir la depuración de

risperidona.

Litio

Las dosis orales repetidas de risperidona (3 mg dos veces por día) no afectó la exposición

(AUC) o las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de litio (n=13).

Valproato:

Las dosis orales repetidas de risperidona (4 mg una vez por día) no afectaron las

concentraciones plasmáticas promedio o pre-dosis y exposición (AUC) de valproato (1000

mg/día en tres dosis divididas) en comparación con placebo (n=21). Sin embargo, hubo un

aumento del 20% en la concentración plasmática máxima de valproato (Cmax) después de

la administración concomitante de RISPERDAL® oral.

Digoxina:

RISPERDAL® (0,25 mg dos veces por día) no mostró un efecto clínicamente relevante en la

farmacocinética de digoxina.

Topiramato

RISPERDAL® oral administrado en dosis desde 1-6 mg/día concomitantemente con

topiramato 400 mg/día dio como resultado un 23% de disminución en la Cmax de

risperidona y en un 33% de disminución en el AUC 0-12 horas en estado de equilibrio. Se

observaron reducciones mínimas en la exposición a risperidona y 9-hidroxirisperidona

combinadas, y ningún cambio para la 9-hidroxirisperidona. Es improbable que esta

interacción sea de significancia clínica. No hubo un efecto clínicamente relevante de

RISPERDAL® oral sobre la farmacocinética de topiramato.

Drogas que inhiben al CYP 2D6 y otras isoenzimas CYP:

La risperidona es metabolizada a 9-hidroxirisperidona por CYP 2D6, una enzima que es

polimórfica en la población y que puede ser inhibida por una variedad de psicotrópicos y

otras drogas (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS). Las interacciones

medicamentosas, que reducen el metabolismo de risperidona a 9-hidroxirisperidona,

34

podrían aumentar las concentraciones plasmáticas de risperidona y disminuir las

concentraciones de la 9-hidroxirisperidona. Análisis de estudios de clínicos realizados en un

número modesto de metabolizadores pobres (n ≅ 70) no sugieren que los metabolizadores

pobres y extensivos tuvieran diferentes porcentajes de efectos adversos. No se han

realizado comparaciones de eficacia en los dos grupos.

Los estudios in vitro mostraron que las drogas metabolizadas por las isoenzimas CYP,

incluyendo 1A1, 1A2, 2C9, 2C19, y 3A4, son sólo inhibidores débiles del metabolismo de

risperidona.

Fluoxetina y Paroxetina:

La fluoxetina (20 mg una vez por día) y la paroxetina (3 mg una vez por día) han

demostrado aumentar la concentración plasmática de risperidona de 2,5 a 2,8 veces y de 3

a 9 veces, respectivamente. La fluoxetina no afectó la concentración plasmática de la 9-

hidroxirisperidona. La paroxetina disminuyó la concentración de 9-hidroxirisperidona en

aproximadamente un 10%. Cuando se inicia o se discontinúa ya sea fluoxetina o paroxetina

concomitante, el médico debe re-evaluar la dosis de RISPERDAL® CONSTA®. Cuando se

considera el inicio de fluoxetina o paroxetina, los pacientes pueden ser administrados con

una dosis más baja de RISPERDAL® CONSTA® entre 2 a 4 semanas antes la

discontinuación planificada de fluoxetina o paroxetina para ajustar el aumento esperado en

las concentraciones plasmáticas de risperidona. Cuando se inicia fluoxetina o paroxetina en

pacientes tratados con la dosis recomendada de 25 mg de RISPERDAL® CONSTA®, se

recomienda continuar el tratamiento con la dosis de 25 mg a menos que en la opinión

clínica se necesite disminuir la dosis de RISPERDAL® CONSTA® a 12,5 mg o se necesite la

interrupción del tratamiento con RISPERDAL® CONSTA®. Cuando RISPERDAL® CONSTA®

se inicia en pacientes que ya están recibiendo fluoxetina o paroxetina, se puede considerar

una dosis de inicio de 12,5 mg. La eficacia de la dosis de 12,5 mg no ha sido investigada en

ensayos clínicos. (Véase además POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN). Los efectos

de discontinuación de la terapia concomitante de fluoxetina o paroxetina en la

farmacocinética de risperidona y 9-hidroxirisperidona no han sido estudiados.

Eritromicina.

No hubo interacciones significativas entre la risperidona y la eritromicina.

35

Carbamazepina y otros inductores de la enzima CYP 3A4:

La co-administración de carbamazepina con RISPERDAL® oral disminuyeron las

concentraciones plasmáticas de risperidona y, 9-hidroxirisperidona, disminuyeron en

aproximadamente un 50%. Las concentraciones plasmáticas de carbamazepina no

parecieron estar afectadas. La co-administración de inductores enzimáticos conocidos (por

ejemplo, fenitoína, rifampicina, y fenobarbital) con risperidona puede causar disminuciones

similares en las concentraciones plasmáticas combinadas de risperidona y 9-

hidroxirisperidona, que podría conducir a una disminución en la eficacia del tratamiento de

RISPERDAL® CONSTA®. En el inicio de la terapia con carbamazepina u otros inductores

conocidos de la enzima hepática CYP 3A4, los pacientes deben ser estrechamente

monitoreados durante las primeras 4-8 semanas, debido a que la dosis de RISPERDAL®

CONSTA® puede requerir ajustes. Se puede considerar un aumento de la dosis, o más

RISPERDAL® oral. Con la discontinuación de carbamazepina u otros inductores de la

enzima hepática CYP 3A4, la dosis de RISPERDAL® CONSTA® debe ser re-evaluada y, si

fuera necesario, disminuida. Los pacientes pueden ser administrados con una dosis más

baja de RISPERDAL® CONSTA® entre 2 a 4 semanas antes la discontinuación planificada de

carbamazepina u otros inductores de la enzima hepática CYP 3A4 para ajustar el aumento

esperado en las concentraciones plasmáticas de risperidona más 9-hidroxirisperidona. Para

pacientes tratados con la dosis recomendada de 25 mg de RISPERDAL® CONSTA® y que

discontinuaron la carbamazepina u otros inductores de la enzima CYP 3A4, se recomienda

continuar el tratamiento con la dosis de 25 mg a menos que en la opinión clínica se

necesite disminuir la dosis de RISPERDAL® CONSTA® a 12,5 mg o se necesite la

interrupción del tratamiento con RISPERDAL® CONSTA®. La eficacia de la dosis de 12,5

mg no ha sido investigada en ensayos clínicos. (Véase también POSOLOGÍA Y MODO DE

ADMINISTRACIÓN).

Drogas metabolizadas por CYP 2D6:

Los estudios in vitro indican que la risperidona es un inhibidor relativamente débil de CYP

2D6. Por lo tanto, no se espera que RISPERDAL® CONSTA® inhiba sustancialmente la

depuración de drogas que son metabolizadas por la vía enzimática. En los estudios de

interacción medicamentosa, la risperidona oral no afectó significativamente la

farmacocinética de donepezil y galantamina, que son metabolizadas por CYP 2D6.

36

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Embarazo:

El potencial teratogénico de la risperidona oral se estudió en tres estudios de desarrollo

embriofetal en ratas Sprague-Dawley y Wistar (0,63-10 mg/kg o 0,4 a 6 veces la dosis oral

humana máxima recomendada sobre una base de mg/m2) y en un estudio de desarrollo

embriofetal en conejos New Zealand (0,31-5 mg/kg o 0,4 a 6 veces la dosis oral humana

máxima recomendada sobre una base de mg/m2). La incidencia de malformaciones no

aumentó en comparación con los controles en crías de ratas o conejos a los que se les

administró dosis equivalentes a 0,4 a 6 veces la dosis oral humana máxima recomendada

sobre una base de mg/m2. En tres estudios de reproducción en ratas (dos estudios de

desarrollo peri/post-natal y un estudio multigeneracional) se encontró un aumento de la

mortalidad neonatal durante los primeros cuatro días de la lactancia, con dosis de 0,16 a 5

mg/kg o equivalentes a 0,1 a 3 veces la dosis oral humana máxima recomendada sobre

una base de mg/m2. Se desconoce si estos hallazgos fueron debidos a un efecto directo

sobre los fetos o neonatos o a un efecto sobre las madres.

No fue encontrada la dosis sin efecto para el aumento de la mortalidad en neonatos de

ratas. En un estudio de desarrollo peri/post-natal, se encontró un aumento de los recién

nacidos muertos en ratas a una dosis de 2,5 mg/kg o 1,5 veces la dosis oral humana

máxima recomendada sobre una base de mg/m2.

En un estudio de crianza cruzada (cross-fostering) en ratas Wistar, se observaron efectos

tóxicos en el feto o crías, tal como lo evidencia una disminución en el número de crías vivas

y un aumento en el número de crías muertas al nacimiento (Día 0), y una disminución en el

peso del nacimiento en crías de madres tratadas con la droga, sin considerar si las crías

tuvieron o no crianza cruzada. La risperidona también pareció deteriorar el comportamiento

materno en que el aumento del peso corporal y la supervivencia de las crías (de los Días 1

a 4 de lactancia) fueron reducidos en crías nacidas para control pero criados por madres

tratadas con la droga. Todos estos efectos fueron observados con la única dosis de

risperidona analizada, es decir 5 mg/kg o 3 veces la dosis oral humana máxima

recomendada sobre una base de mg/m2.

No se condujeron estudios con RISPERDAL® CONSTA®.

Se ha detectado en crías de ratas la transferencia placentaria de la risperidona. No hay

estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Sin embargo, fue

37

informado un caso de agenesia de cuerpo calloso en un neonato expuesto a la risperidona

"in utero". Se desconoce la relación causal con RISPERDAL® oral. Se observaron síntomas

extrapiramidales reversibles en el neonato después del uso post-comercialización de

risperidona durante el último trimestre de embarazo.

RISPERDAL® CONSTA® sólo debería usarse durante el embarazo si los potenciales

beneficios superan los riesgos potenciales para el feto.

Trabajo de parto y parto:

Se desconocen los efectos de RISPERDAL® CONSTA® sobre el trabajo de parto y el parto

en seres humanos.

Lactancia:

En estudios en animales, la risperidona y la 9-hidroxirisperidona se excretaron por la leche.

La risperidona y la 9-hidroxirisperidona también se excretan por la leche humana. Por lo

tanto, las mujeres que estén recibiendo RISPERDAL® CONSTA® no deberían amamantar y

por al menos 12 semanas después de la última inyección.

Uso Pediátrico:

RISPERDAL® CONSTA® no ha sido estudiado en niños menores de 18 años de edad.

Uso en ancianos:

En un estudio de diseño abierto, 57 pacientes ancianos clínicamente estables, (≥ 65 años

de edad) con esquizofenia o trastorno esquizoafectivo recibieron RISPERDAL® CONSTA®

cada 2 semanas durante hasta 12 meses. En general, no se observaron diferencias en la

tolerabilidad de RISPERDAL® CONSTA® entre los pacientes ancianos y no ancianos sin otra

enfermedad. Por lo tanto, las recomendaciones de dosis para los pacientes ancianos sin

otra enfermedad, son las mismas que para los pacientes no ancianos. Debido a que los

pacientes ancianos exhiben una mayor tendencia a hipotensión ortostática que los

pacientes no ancianos, los pacientes ancianos deben ser instruidos en intervenciones no

farmacológicas que ayudan a reducir la ocurrencia de hipotensión ortostática (por ejemplo,

sentarse en el borde de la cama durante varios minutos antes de intentar pararse por la

mañana y levantarse lentamente de la posición de sentado). Además, el control de signos

vitales ortostáticos debe ser considerado en pacientes ancianos para quienes la hipotensión

ortostática es una preocupación (véase FARMACOLOGÍA CLÍNICA, PRECAUCIONES, y

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN).

38

Uso Concomitante con Furosemida en pacientes ancianos con psicosis

relacionada a demencia:

En dos de cuatro ensayos controlados con placebo en pacientes ancianos con psicosis

relacionada a demencia, se observó una mayor incidencia de mortalidad en los pacientes

tratados con furosemida más risperidona oral que en los pacientes tratados con risperidona

oral sola o con placebo oral más furosemida. No se ha identificado un mecanismo

patológico para explicar este hallazgo y no se observó ningún patrón uniforme de causa de

mortalidad.

Se observó un aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada a

demencia con el uso de risperidona oral sin considerar el uso concomitante de furesomida.

RISPERDAL® CONSTA® no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis

relacionada a demencia (véase ADVERTENCIAS: Aumento de Mortalidad en Pacientes

Ancianos con Psicosis relacionada a Demencia)

ABUSO Y DEPENDENCIA DE LA DROGA

Abuso: RISPERDAL® CONSTA® no se ha estudiado sistemáticamente en animales o en

los humanos, por su potencial de abuso. Debido a que RISPERDAL® CONSTA® debe ser

administrado por un profesional de la salud, el potencial de sobredosis por parte de los

pacientes es bajo.

Dependencia: RISPERDAL® CONSTA® no se ha estudiado sistemáticamente en animales

o en los humanos, por su potencial de abuso, tolerancia o dependencia física.

Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad:

Carcinogénesis – Oral:

Los estudios de carcinogenicidad se llevaron a cabo en ratones albinos Swiss y ratas Wistar,

administrándose la risperidona a través de la dieta en dosis de 0,63; 2,5 y 10 mg/kg

durante un período de 18 meses en ratones y de 25 meses en ratas (dosis equivalentes a

2,4; 9,4 y 37,5 veces la dosis humana máxima recomendada -16 mg/día- sobre la base de

mg/kg), o 0,2, 0,75, y 3 veces la dosis humana máxima recomendada oral (ratones) o 0,4,

1,5, y 6 veces la dosis humana máxima recomendada oral (ratas) sobre una base de

mg/m2. No se alcanzó una dosis máxima tolerada en ratones macho. Se encontró un

aumento significativo en adenomas pituitarios en ratones hembra con dosis de 0,75 y 3

39

veces la dosis humana máxima recomendada oral sobre una base de mg/m2. Se encontró

un aumento significativo en adenomas del páncreas endocrino en ratas macho con dosis de

1,5 y 6 veces la dosis humana máxima recomendada oral sobre una base de mg/m2. Hubo

un aumento significativo en adenocarcinomas mamarios en ratones hembra con todas las

dosis analizadas (0,2, 0,75 y 3 veces la dosis humana máxima recomendada oral sobre una

base de mg/m2), en ratas hembra con todas las dosis analizadas (0,4, 1,5 y 6 veces la dosis

humana máxima recomendada oral sobre una base de mg/m2), y en ratas macho con una

dosis que era 6 veces la dosis humana máxima recomendada oral sobre una base de

mg/m2.

Carcinogénesis – IM:

RISPERDAL® CONSTA® fue evaluado en un estudio de carcinogenicidad de 24 meses de

duración en el que las ratas SPF Wistar fueron tratadas cada 2 semanas con inyecciones IM

ya sea de 5 mg/kg o 40 mg/kg de risperidona. Estas dosis son 1 y 8 veces la dosis humana

máxima recomendada (50 mg) sobre una base de mg/m2. Un grupo de control recibió

inyecciones de NaCl al 0,9%, y un grupo de control con vehículo fue inyectado con

microesferas placebo. Se encontró un aumento significativo en adenomas pituitarios,

adenomas del páncreas endocrino y feocromocitomas adrenomedulares con 8 veces la

dosis humana máxima recomendada IM sobre una base de mg/m2. La incidencia de

adenocarcinomas mamarios aumentó significativamente en ratas hembra con ambas dosis

(1 y 8 veces la dosis humana máxima recomendada sobre una base de mg/m2). Se observó

un aumento significativo en los tumores renales tubulares (adenoma, adenocarcinomas) en

ratas macho con 8 veces la dosis humana máxima recomendada IM sobre una base de

mg/m2. Las exposiciones plasmáticas (AUC) en ratas fueron 0,3 y 2 veces (con 5 y 40

mg/kg, respectivamente), la exposición plasmática esperada (AUC) con la dosis humana

máxima recomendada IM.

Los antagonistas del receptor de dopamina D2 han demostrado elevar crónicamente los

niveles de prolactina en roedores. Los niveles de prolactina sérica no se midieron durante

los estudios de carcinogenicidad con risperidona oral; sin embargo, las mediciones tomadas

durante estudios de toxicidad subcrónica mostraron que la risperidona oral eleva los niveles

de prolactina sérica 5 a 6 veces en ratas y ratones, a las mismas dosis utilizadas en los

estudios de carcinogenicidad. Los niveles séricos de prolactina aumentaron de una manera

dependiente de la dosis hasta 6 y 15 veces en las ratas macho y hembra, respectivamente,

40

al final del tratamiento de 24 meses con RISPERDAL® CONSTA® cada 2 semanas. Se ha

encontrado un aumento de neoplasias mamarias, pituitarias y del páncreas endocrino en

roedores luego de la administración crónica de otras drogas antipsicóticas y se considera

que tal aumento es mediado por prolactina.

Se desconoce la relevancia del riesgo para los humanos de los hallazgos de tumores

endocrinos mediados por prolactina en roedores (véase PRECAUCIONES -

Hiperprolactinemia).

Mutagénesis:

No se ha encontrado evidencia de potencial mutagénico de la risperidona en los siguientes

ensayos: mutación reversa de Ames in vitro, linfoma murino in vitro, reparación de ADN in

vitro en hepatocitos de rata, micronúcleos en ratón in vivo, letalidad recesiva ligada al sexo

en Drosophila, aberraciones cromosómicas in vitro en linfocitos humanos y en células de

hámster Chinese.

Además, no se encontró evidencia de potencial mutagénico en el ensayo in vitro de

mutación reversa de Ames para RISPERDAL® CONSTA®.

Deterioro de la fertilidad:

La risperidona oral (0,16 a 5 mg/kg) ha demostrado ocasionar un deterioro del

apareamiento, pero no de la fertilidad en tres ensayos de reproducción en ratas Wistar (dos

estudios de apareamiento y fertilidad y un estudio multigeneracional) a dosis equivalentes

a 0,1 a 3 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos (16 mg/día) sobre una

base de mg/m2. El efecto parece estar relacionado con las hembras, dado que no se notó

un deterioro del comportamiento de apareamiento en el estudio de apareamiento y

fertilidad en el que sólo se trató a los machos. En un estudio de toxicidad subcrónica en

perros Beagle a los que se administró risperidona en dosis de 0,31 a 5 mg/kg, se observó

una disminución de la motilidad y la concentración de espermatozoides a dosis equivalentes

de 0,6 a 10 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos sobre una base de

mg/m2. Se encontró también una disminución dosis dependiente de la testosterona sérica a

las mismas dosis. Tanto el nivel de testosterona sérica como los parámetros espermáticos

se recuperaron parcialmente, pero permanecieron disminuidos luego de discontinuar el

tratamiento. No se observaron las dosis sin efecto en rata y en perro.

No se llevaron a cabo estudios de apareamiento y fertilidad con RISPERDAL® CONSTA®.

41

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más comunes en ensayos clínicos (≥5%) fueron: cefalea,

parkinsonismo, mareos, acatisia, fatiga, constipación, dispepsia, sedación, aumento de

peso, dolor en las extremidades, y boca seca.

Las reacciones adversas más comunes que fueron asociadas con la discontinuación del

estudio a doble ciego, con control de placebo de doce semanas de duración (causando la

discontinuación en ≥ 1% de los pacientes) fueron agitación, depresión, ansiedad y acatisia

[ver Reacciones Adversas Asociadas con la discontinuación del tratamiento].

Los datos descriptos en esta sección derivan de una base de datos de ensayos clínicos que

consiste de 2392 pacientes expuestos a una o más dosis de RISPERDAL® CONSTA® para el

tratamiento de la esquizofrenia. De estos 2392 pacientes, 332 fueron pacientes que

recibieron RISPERDAL® CONSTA® mientras participaban en un ensayo a doble ciego, con

control de placebo, por 12 semanas. Un total de 202 de los 332 fueron pacientes

ezquizofrénicos que recibieron 25 mg o 50 mg de RISPERDAL® CONSTA®. Las condiciones

y duración del tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® variaron enormemente e incluyeron

(en categorías superpuestas) estudios a doble ciego, de dosis fijas y flexibles, con control

de placebo o de activo, y fases abiertas de estudios, pacientes internados y ambulatorios, y

exposiciones a corto plazo (hasta 12 semanas) y a plazos más prolongados (hasta 4 años).

La seguridad fue evaluada mediante la recolección de eventos adversos y realizando

exámenes físicos, signos vitales, pesos corporales, análisis de laboratorio, y ECGs.

Los eventos adversos durante la exposición al tratamiento de estudio fueron obtenidos por

una encuesta general y registrados por los investigadores clínicos usando su propia

terminología. En consecuencia, para proporcionar un estimado significativo de la proporción

de individuos que experimentaron eventos adversos, los eventos fueron agrupados en

categorías estandarizadas utilizando terminología MedRA.

Las reacciones adversas son eventos adversos que se consideraron que estaban

razonablemente asociados al uso de RISPERDAL® CONSTA® (reacciones adversas a la

droga) en base a la evaluación abarcativa de la información disponible sobre eventos

adversos. Una asociación causal para RISPERDAL® CONSTA® con frecuencia puede no

estar establecida en casos individuales de manera confiable. Además, debido a que los

ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones ampliamente variables, los porcentajes

42

de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de una droga no pueden

compararse directamente con los porcentajes en los ensayos clínicos de otra droga y no

pueden reflejar los porcentajes observados en la práctica clínica.

La mayoría de todas las reacciones adversas fueron leves a moderadas en severidad.

Eventos adversos comúnmente observados en ensayos clínicos a doble ciego,

con control de placebo.

La Tabla 1 enumera los eventos adversos que ocurrieron con una incidencia del 2% o más

de pacientes con esquizofrenia tratados con RISPERDAL® CONSTA® en un ensayo a doble

ciego, con control de placebo de 12 semanas de duración.

Tabla 1: Reacciones adversas en ≥ 2% de pacientes con esquizofrenia tratados

con RISPERDAL® CONSTA® en un ensayo clínico a doble ciego, con control de

placebo de 12 semanas de duración

Clase de Sistema Orgánico Reacción adversa

Porcentaje de Pacientes que reportaron eventos

RISPERDAL CONSTA Placebo 25 mg

(N=99) 50 mg

(N=103)

(N=98)

Trastornos oculares Visión borrosa

2

3

0

Trastornos Gastrointestinales Constipación Boca seca Dispepsia Naúseas Dolor de dientes Aumento de saliva

5 0 6 3 1 4

7 7 6 4 3 1

1 1 0 5 0 0

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración Fatiga* Edema periférico Dolor Pirexia

3 2 4 2

9 3 1 1

0 1 0 0

Infecciones e Infestaciones Infección en el tracto respiratorio superior

2

0

1

Investigaciones Aumento de peso Disminución de peso

5 4

4 1

2 1

43

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Dolor en las extremidades

6

2

1

Trastornos del Sistema nervioso central Cefalea Parkinsonismo Mareos Acatisia* Sedación* Temblores Síncope Hipoestesia

15 8 7 4 5 0 2 2

21 15 11 11 6 3 1 0

12 9 6 6 3 0 0 0

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino Tos Congestión sinusal

4 2

2 0

3 0

Trastornos de la Piel y del tejido subcutáneo Acné Piel seca

2 2

2 0

0 0

*La fatiga incluye fatiga y astenia. El parkinsonismo incluye trastornos extrapiramidales,

rigidez musculoesquelética, y bradiquinesia. La acatisia incluye acatisia e inquietud. La

sedación incluye sedación y somnolencia.

Eventos adversos comúnmente observados en ensayos clínicos a doble ciego,

con control de placebo – Trastorno Bipolar.

La tabla 2 enumera las reacciones adversas emergentes del tratamiento informadas en el

2% o más de los pacientes tratados con RISPERDAL® CONSTA® en el tratamiento a doble

ciego, con control de placebo de 24 meses del período del ensayo que evaluó la eficacia y

la seguridad de RISPERDAL® CONSTA® cuando se administró como monoterapia para el

tratamiento de mantenimiento en pacientes con Trastorno Bipolar I.

Tabla 2: Reacciones adversas en ≥ 2% de pacientes con Trastorno Bipolar I

tratados con RISPERDAL® CONSTA® como Monoterapia en un Ensayo a doble

ciego, con control de placebo, de 24 meses de duración

44

Porcentaje de Pacientes que

reportaron eventos

Clase de Sistema Orgánico

Reacción adversa

RISPERDAL®

CONSTA®

(N=154)

Placebo

(N=149)

Investigaciones

Aumento de peso

5

1

Trastornos del sistema nervioso

Mareos

3

1

Trastornos vasculares

Hipertensión

3

1

La Tabla 3 enumera las reacciones adversas emergentes del tratamiento informadas en el

4% o más de los pacientes en la fase de tratamiento a doble ciego, con control de placebo

de 52 semanas de un ensayo que evaluó la eficacia y la seguridad de RISPERDAL®

CONSTA® cuando se administró como tratamiento de mantenimiento adyuvante en

pacientes con trastorno bipolar.

Tabla 3: Reacciones adversas en ≥ 4% de pacientes con Trastorno Bipolar

tratados con RISPERDAL® CONSTA® como Terapia Adyuvante en un ensayo a

doble ciego, con control de placebo de 52 semanas de duración.

Porcentaje de Pacientes que

reportaron eventos

Clase de Sistema Orgánico

Reacción adversa

RISPERDAL®

CONSTA® +

tratamiento

habituala

(N=72)

Placebo +

tratamiento

habituala

(N=67)

Trastornos generales y

45

condiciones en el sitio de

administración

Marcha anormal

4

0

Infecciones e infestaciones

Infección en el tracto respiratorio

superior

6

3

Investigaciones

Aumento de peso

7

1

Trastornos del metabolismo y

nutrición

Disminución del apetito

Aumento del apetito

6

4

1

0

Trastornos musculoesqueléticos

y del tejido conectivo

Artralgia

4

3

Trastornos del sistema nervioso

Temblores

Parkinsonismob

Disquinesiab

Sedaciónc

Trastornos en la atención

24

15

6

7

4

16

6

3

1

0

Trastornos del sistema

reproductivo y mamario

Amenorrea

4

1

Trastornos respiratorios,

torácicos y del mediastino

Tos

4

1 a Pacientes que recibieron RISPERDAL® CONSTA® o placebo a doble ciego además de

continuar su tratamiento habitual, que incluyó estabilizadores del ánimo, antidepresivos,

y/o ansiolíticos.

46

b El parkinsonismo incluye rigidez muscular, hipoquinesia, rigidez de rueda dentada, y

bradiquinesia. La disquinesia incluye contracciones musculares y disquinesia. ----

c La sedación incluye sedación y somnolencia.

Otros eventos adversos observados durante la evaluación pre-marketing de

RISPERDAL® CONSTA®:

Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en < 2% en el ensayo clínico a doble ciego,

con control de placebo, de 12 semanas de duración arriba mencionado. Además también se

incluyen reacciones adversas informadas en pacientes tratados con RISPERDAL® CONSTA®

que participaron en otros estudios, incluyendo estudios a doble ciego, con control de activo

y abiertos en esquizofrenia.

Trastornos de la Sangre y el Sistema Linfático

Anemia, Neutropenia

Trastornos Cardíacos:

Taquicardia, Bloqueo atrioventricular de primer grado, Palpitaciones, Bradicardia sinusal,

Bloqueo de la rama izquierda, Taquicardia sinusal, Bloqueo de la rama derecha

Trastornos del Oído y del Laberinto:

Dolor de oído,Vértigo.

Trastornos endocrinos:

Hiperprolactinemia

Trastornos Oculares:

Conjuntivitis

Trastornos Gastrointestinales:

Diarrea, Vómitos, Dolor abdominal, Malestar Estomacal, Gastritis,

Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración

Dolor en el lugar sitio de la inyección. Malestar de pecho, Dolor de pecho, Enfermedad

similar a influenza, Aletargamiento, Malestar, Induración, Induración en el sitio de la

inyección, Reacción en el sitio de la inyección

Trastornos del Sistema Inmune:

Hipersensibilidad

47

Infecciones e Infestaciones: Nasofaringitis, Influenza, Bronquitis, Infección del tracto

urinario, Rinitis, Infección de oído, Neumonía, infección del tracto respiratorio inferior,

Faringitis, Sinusitis, Infección viral, Infección, Infección localizada, Cistitis, Gastroenteritis,

Abceso subcutáneo.

Lesiones: Caída, Dolor durante el procedimiento. Análisis de laboratorio:: Aumento de la prolactina sérica, Aumento de la alanina

aminotransferasa, Electrocardiograma anormal, Aumento de la gamma glutamil transferasa,

Aumento de la glucemia, Aumento de las enzimas hepáticas, Aumento de la aspartato

aminotransferasa.

Trastornos del Metabolismo y la Nutrición

Aumento del apetito, Disminución del apetito.

Trastornos musculoesqueléticos del Tejido Conectivo y de huesos:

Mialgia, Dolor de espalda, artralgia, Dolor de nalgas, Debilidad muscular, Dolor de cuello,

Dolor de pecho musculoesquelético.

Trastornos del Sistema Nervioso

Distonia, Disquinesia, Disquinesia tardía, Babeo, Parestesia, Mareos posturales,

Convulsiones

Trastornos Psiquiátricos: Insomnio, Ansiedad, Agitación, Depresión, Trastornos del

Sueño, Disminución de la libido, Nerviosismo.

Trastornos Renales y Urinarios:

incontinencia urinaria

Trastornos del Sistema Reproductivo y de las Mamas:

Disfunción eréctil, Galactorrea, Disfunción sexual, Ginecomastia.

Trastornos de la piel y el Tejido Subcutáneo:

Rash, Eczema, Prurito.

Trastornos Vasculares: Hipertensión, Hipotensión, Hipotensión ortostática

Asociadas con la discontinuación del tratamiento:

Aproximadamente el 11% (22/202) de pacientes tratados con RISPERDAL® CONSTA® en

el ensayo clínico a doble ciego, con control de placebo de 12 semanas de duración

discontinuaron el tratamiento debido a un evento adverso, en comparación con el 13%

(13/98) de los que recibieron placebo. Las reacciones adversas asociadas con la

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discontinuación en dos o más pacientes tratados con RISPERDAL® CONSTA® fueron:

agitación (3%), depresión (2%), ansiedad (1%) y acatisia (1%).

Dependencia de dosis de reacciones adversas en ensayos clínicos:

Síntomas extrapiramidales:

Se utilizaron dos métodos para medir síntomas extrapiramidales (EPS) en el ensayo con

control de placebo, de 12 semanas de duración en el que se compararon tres dosis de

RISPERDAL® CONSTA® (25 mg; 50 mg; y 75 mg) con placebo, incluyendo: 1) la incidencia

de reportes espontáneos de síntomas EPS, y 2) el cambio desde la admisión hasta el punto

final en la puntuación total (suma de puntuaciones de subescalas para parkinsonismo,

distonía y disquinesia) de la Escala de Clasificación de Síntomas Extrapiramidales (ESRS).

Como se muestra en la Tabla 1, la incidencia general de eventos adversos relacionados con

EPS (acatisia, distonia, parkinsonismo y temblores) en pacientes tratados con 25 mg de

RISPERDAL® CONSTA® fue comparable con aquella de pacientes tratados con placebo: la

incidencia de eventos adversos relacionados con EPS fue mayor en pacientes tratados con

50 mg de RISPERDAL® CONSTA®.

El cambio promedio desde la admisión hasta el punto final en la puntuación ERSS total no

mostró empeoramiento en pacientes tratados con RISPERDAL® CONSTA® en comparación

con pacientes tratados con placebo: 0 (grupo con placebo); - 1 (grupo con 25 mg,

significativamente menos que el grupo tratado con placebo); y 0 (grupo con 50 mg).

Distonía.

Efecto de clase: los síntomas de distonía, las contracciones anormales prolongadas de los

grupos musculares, pueden ocurrir en individuos susceptibles en los primeros pocos días

de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen: espasmo de los músculos del cuello, a

veces progresando a rigidez de la garganta, dificultad al tragar, dificultad al respirar, y/o

protrusión de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir en bajas dosis, ocurren con

más frecuencia y con mayor severidad con dosis más altas y de alta potencia de drogas

antipsicóticas de primera generación. Se observa un elevado riesgo de distonía aguda en

grupos del sexo masculino y grupos etarios más jóvenes.

Alteraciones en el peso:

En el ensayo a doble ciego, con control de placebo de 12 semanas de duración, el 9% de

los pacientes tratados con RISPERDAL® CONSTA®, en comparación con el 6% de pacientes

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tratados con placebo, experimentaron un aumento de peso de >7% del peso corporal en el

punto final.

Cambios electrocardiográficos: Se evaluaron los electrocardiogramas de 202 pacientes

esquizofrénicos tratados con 25 mg ó 50 mg de RISPERDAL® CONSTA® y 98 pacientes

esquizofrénicos tratados con placebo en un ensayo a doble ciego, con control de placebo

de 12 semanas de duración.

En comparación con el placebo, no hubo diferencias estadísticamente significativas en los

intervalos QTc (usando los factores de corrección lineal y de Fridericia) durante el

tratamiento con RISPERDAL® CONSTA®.

Evaluación del dolor y reacciones locales en el lugar de inyección: La intensidad

media del dolor de la inyección informada por pacientes que utilizaron una escala análoga

visual (0= sin dolor a 100= insoportablemente doloroso) disminuyó en todos los grupos de

tratamiento desde la primera hasta la última inyección (placebo: 16,7 a 12,6; 25 mg: 12,0

a 9,0; 50 mg: 18,2 a 11,8). Después de la sexta inyección (Semana 10), las clasificaciones

del investigador indicaron que el 1% de los pacientes tratados con 25 mg o 50 mg de

RISPERDAL® CONSTA® experimentaron enrojecimiento, hinchazón o endurecimiento en el

lugar de inyección.

En un estudio separado para observar la tolerabilidad local del sitio en el que se administró

RISPERDAL® CONSTA® en el músculo deltoide cada 2 semanas o durante un período de 8

semanas, ningún paciente discontinuó el tratamiento debido al dolor o reacción en el sitio

de administración. Las clasificaciones clínicas indicaron que sólo se observó enrojecimiento

leve, hinchazón o endurecimiento en el sitio de la inyección en pacientes tratados con 37,5

mg o 50 mg de RISPERDAL® CONSTA® a las 2 horas posteriores a la inyección deltoide.

Todas las clasificaciones regresaron a la línea basal en la evaluación pre-dosis de la

siguiente inyección 2 semanas más tarde. No se observaron reacciones moderadas o

severas en ningún paciente.

Experiencia Post-marketing:

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la

aprobación de risperidona; debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de

una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia:

agranulocitosis, alopecia, reacción anafiláctica, angioedema, fibrilación atrial, cetoacidosis

diabética en pacientes con deterioro en el metabolismo de la glucosa, secreción hormonal

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antidiurética inadecuada, hipotermia, obstrucción intestinal, ictericia, manía, pancreatitis,

priapismo, prolongación QT, síndrome de apnea del sueño, trombocitopenia e intoxicación

por agua. Además, se han observado las siguientes reacciones adversas durante el uso

posterior a la aprobación de RISPERDAL® CONSTA®: trastorno cerebrovascular,

incluyendo accidente cerebrovascular y diabetes mellitus agravada.

Se ha informado oclusión de la arteria retinal después de la inyección de RISPERDAL®

CONSTA® durante la vigilancia post-marketing. Esto ha sido informado en presencia de

anastomosis arteriovenosa anormal.

Se han reportado reacciones serias en el lugar de la inyección incluyendo abscesos,

celulitis, quistes, hematomas, necrosis, nódulos y úlceras con RISPERDAL® CONSTA®

durante la vigilancia post-marketing. Casos aislados requirieron intervención quirúrgica.

Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en < 2% en el ensayo clínico a doble ciego,

con control de placebo, de 12 semanas de duración arriba mencionado. Además también se

incluyen reacciones adversas informadas en pacientes tratados con RISPERDAL® CONSTA®

que participaron en otros estudios, incluyendo estudios a doble ciego, con control de activo

y abiertos en esquizofrenia.

SOBREDOSIS

No se reportaron casos de sobredosis en los estudios previos a la comercialización con

RISPERDAL® CONSTA® (risperidona). Debido a que RISPERDAL® CONSTA® debe ser

administrado por un médico, el potencial de sobredosis por parte de los pacientes es bajo.

En la experiencia previa a la comercialización con RISPERDAL® oral (risperidona), hubo

ocho reportes de sobredosis aguda con RISPERDAL®, con dosis estimadas que variaron de

20 a 300 mg y sin muertes. En general, los signos y síntomas reportados fueron aquellos

que resultaron de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos de la droga, es

decir, somnolencia y sedación, asociadas con hiponatremia, hipocalemia, QT prolongado, y

QRS ensanchado. Otro caso, que involucró una sobredosis estimada de 36 mg, fue

asociado con una convulsión.

La experiencia posterior a la comercialización con RISPERDAL® oral incluye reportes de

sobredosis aguda, con dosis estimadas de hasta 360 mg. En general, los signos y síntomas

reportados con más frecuencia son aquellos que resultaron de una exageración de los

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efectos farmacológicos conocidos de la droga, es decir, somnolencia, sedación, taquicardia,

hipotensión, y síntomas extrapiramidales. Otros eventos adversos reportados desde la

introducción al mercado relacionados con la sobredosis de RISPERDAL® oral incluyen

intervalo QT prolongado.

Se ha informado Torsades de Pointes en asociación con la sobredosis combinada de

RISPERDAL® y paroxetina.

Tratamiento de la sobredosis: En caso de sobredosis aguda, establecer y mantener una

vía aérea y asegurar la oxigenación y ventilación adecuadas. Inmediatamente se debe

comenzar el monitoreo cardiovascular y debe incluir un monitoreo electrocardiográfico

continuo para detectar posibles arritmias. Si se administra una terapia antiarrítmica,

disopiramida, procainamida y quinidina tienen un riesgo teórico de provocar efectos

aditivos de prolongación del QT que pueden ser aditivos para aquellos de risperidona. De

manera similar, es razonable esperar que las propiedades afla-bloqueantes del bretilio

puedan ser aditivas a aquellas de la risperidona, causando hipotensión problemática.

No existe un antídoto específico para RISPERDAL® oral. Por lo tanto, se deben instituir

medidas de soporte apropiadas. Se debe considerar la posibilidad de incluir múltiples

drogas. La hipotensión y el colapso circulatorio deben ser tratados con medidas adecuadas,

tal como líquidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos (no se deben utilizar

epinefrina y dopamina, ya que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión en el

ámbito de bloqueo alfa inducido por risperidona). En casos de síntomas extrapiramidales

severos, se debe administrar medicación anticolinérgica. La estrecha supervisión médica y

el monitoreo deben continuarse hasta la recuperación del paciente.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano

o comunicarse con los Centros de Toxicología de:

Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez – Tel: (011) 4962-6666 / 2247

Hospital A. Posadas – Tel: (011) 4654-6648 y 4658-7777

PRESENTACIÓN

RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) se presenta en concentraciones de dosis de 12,5,

25, 37,5 o 50 mg de risperidona. Se presenta como un envase de dosis, que consiste en un

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vial que contiene las microesferas de risperidona, una jeringa precargada que contiene 2

mL de diluyente para RISPERDAL® CONSTA®, un Dispositivo de Acceso del Vial sin Aguja

SmartSite®, Dos agujas Needle-Pro® para inyección intramuscular (una aguja de seguridad

21G UTW de 1 pulgada con dispositivo de protección para agujas para la administración en

deltoides y una aguja 20G TW de 2 pulgadas con un dispositivo de protección de agujas

para la administración en glúteos)

ALMACENAMIENTO

Todo el envase se debe conservar en la heladera, entre 2º C – 8º C y protegido de la luz.

Si no se dispone de refrigeración, RISPERDAL® CONSTA® se puede almacenar sin exceder

los 25º C durante no más de 7 días antes de la administración. No exponer el producto no

refrigerado a temperaturas superiores a 25º C.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud.

Certificado Nº. 42.759

Director Técnico: Miguel A. Larroca

RISPERDAL® CONSTA® 25 mg; 37,5 mg ó 50 mg:

Elaborado por CILAG AG, Ochstrasse 201 – ch-8205- Schaffhausen, SUIZA

RISPERDAL® CONSTA® 12,5 mg:

Las microesferas son elaboradas por:

Alkermes Controlled Therapeutics II, 265 Olinger Circle, Wilmington, Ohio 45177, U.S.A.

El diluyente es elaborado por:

Vetter Pharma Fertigung GmbH & Co. KG., Schutzenstrasse 87, 88193 Ravensburg ó

Eisenbahnstrasse 2-4, 88085 Langenargen, Alemania ó

Cilag AG, Hochstrasse 201, 8205 Schaffhausen, Suiza.

Importado por JANSSEN CILAG Farmacéutica S.A.,

Mendoza 1259, (1428) Buenos Aires ARGENTINA

Fecha de última revisión: Setiembre 2010