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NATURAL KILLERCLASE 11
Alejandro Retamal Salazar
CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CELULAS
1. Citotoxicidad directa específica: es la llevada a cabo por los (TC), que están restringidos por el haplotipo propio MHC-I, y que poseen CD8+ como moléculas correceptoras.
2. Citotoxicidad directa inespecífica: las células agresoras naturales (NK) reconocen determinantes inespecíficos de células tumorales o infectadas con ciertos virus.
3. Citotoxicidad celular dependiente de Acs: es un mecanismo indirecto por el que células matadoras como NK, eosinófilos, etc., interaccionan con el Ag, por medio de puentes de Ac previamente unidos a receptores para Fc de la célula.
INMUNIDADINMUNIDAD
Mecanismos inmunesMecanismos inmunes
1- inespecíficos Innatos
repetitivos repetitivos
no desarrollan memoria no desarrollan memoria
inmunológica inmunológica
2- Específicas o adaptativas
Mecanismos inmunesMecanismos inmunes
1- inespecíficos Innatos
repetitivos repetitivos
no desarrollan memoria no desarrollan memoria
inmunológica inmunológica
2- Específicas o adaptativas
FagocitosisFagocitosis
Patógenos Reconocidos y eliminados por los Patógenos Reconocidos y eliminados por los fagocitosfagocitos
Los fagocitos poseen Los fagocitos poseen diferentes receptores diferentes receptores que reconocen que reconocen componentes componentes microbianos e inducen microbianos e inducen fagocitosis:fagocitosis:-CD14 (receptor de -CD14 (receptor de LPS)LPS)-CD11b/CD18 (CR3 – -CD11b/CD18 (CR3 – receptor de C)receptor de C)-Receptor de Manosa-Receptor de Manosa-Receptor de Glucano.-Receptor de Glucano.
La unión de bacterias La unión de bacterias a estos receptores a estos receptores innatos producen la innatos producen la activación del activación del fagocito. fagocito. La activación resulta La activación resulta en la síntesis y en la síntesis y liberación de liberación de citoquinas y la citoquinas y la inducción de inducción de mediadores lipídicos mediadores lipídicos de la inflamaciónde la inflamación
Patógenos Reconocidos yPatógenos Reconocidos y eliminados por los fagocitoseliminados por los fagocitos
La unión a estos La unión a estos receptores receptores incrementa la incrementa la fagocitosis y fagocitosis y promueve la promueve la destrucción de destrucción de bacterias en los bacterias en los lisosomas.lisosomas.
Patógenos Reconocidos y eliminados por los Patógenos Reconocidos y eliminados por los fagocitosfagocitos
Tipos de RIRespuesta Innata
Inmunidad Natural • 1er encuentro con el Ag • No exposición previa • No se modifica con posteriores
exposiciones
Tipos de RIRespuesta Adquirida
• 1er encuentro respuesta débil • Se modifica con subsecuentes
exposiciones • Especificidad y Memoria • Receptor codificado genéticamente
de manera somática
Células Natural Killer• Son linfocitos con actividad citotóxica
innata, no expresan TCR ni maduran en el Timo.
• Poseen receptores capaces de detectar ausencia de moléculas MHC.
• Funcionan con receptores que reconocen azúcares por ejemplo:NKRP1 y otro inhibidor que sondea la membrana: KIR, si hay MHC no hay lisis, si no hay MHC el KIR no puede salvar a la célula blanco.
• Usado por virus para evadir la RI.
HLA-IHLA-I
autólogo
HLA-I
No autólogo
Ausencia HLA-I
Interacción de receptores inhibidores de célula NK con moléculas de histocompatibilidad
Se desarrollan en la MO a partir de un Se desarrollan en la MO a partir de un
progenitor común de células linfoides.progenitor común de células linfoides.
linfocitoslinfocitos grandes y con gránulos citoplasmáticosgrandes y con gránulos citoplasmáticos..
con capacidad para matar líneas celulares con capacidad para matar líneas celulares
tumorales in vitro.tumorales in vitro.
Sin necesidad de activación o inmunización Sin necesidad de activación o inmunización
previaprevia..
Los mecanismos líticos son los mismos que los de Los mecanismos líticos son los mismos que los de
los CTL FasL y exocitosis de perforinas y los CTL FasL y exocitosis de perforinas y
granzimas.granzimas.
Matan en las fases iniciales de la infección:Matan en las fases iniciales de la infección:virus, patógenos intracelularesvirus, patógenos intracelulares..
VirusVirus
Células (NK)Células (NK)
Se activan en presencia de INF-Se activan en presencia de INF-αα y y ββ e IL-12 IL-15, e IL-12 IL-15,
IL-18 producida por DCIL-18 producida por DC
IL-12 + TNF-IL-12 + TNF-αα induce la producción de INF- induce la producción de INF-γγ por por
las células NKlas células NK
Las células NK:Las células NK:Contienen algunas infecciones virales hasta el desarrollo de LT Contienen algunas infecciones virales hasta el desarrollo de LT
citotóxicos especificas de Agcitotóxicos especificas de Ag
Intervienen en el Control de infecciones intracelulares: Listeria, Intervienen en el Control de infecciones intracelulares: Listeria,
Toxoplasma, leishmaniaToxoplasma, leishmania
Respuesta a citoquinas Respuesta a citoquinas por células NKpor células NK
Citotoxicidad mediada por NK• NK son linfocitos granulares grandes,
"inespecíficos", pertenecientes al sistema de inmunidad natural
• 5% de las células linfoides en sangre, • carecen de los marcadores de LT y LB.• El mecanismo citotóxico de las células NK es
parecido al de los linfocitos citolíticos (CTL), pero carecen de especificidad y de memoria.
• Tienen importante rol en los primeros días de una infección viral, al eliminar células en las que el virus se esté multiplicando.
• Constituyen un mecanismo efector celular temprano, antes de que lleguen los LTC,
• Modelo de 2 receptores para explicar cómo reconocen estas células inespecíficas a las células infectadas por virus o tumorales.
• Se piensa que las NK reciben señales de dos receptores de modo que distinguen entre células sanas y enfermas.
• Según este modelo, el receptor NKR-P1 se une a oligosacáridos de glucoproteínas de superficie de la célula enferma, procedentes de glucosilaciones anómalas. Esta señal le indica a la NK que debe prepararse para matar a la célula con la que ha contactado, pero para ello debe de ocurrir simultáneamente una ausencia de señal procedente de otro receptor, el Ly-49.
Citotoxicidad mediada por NK
El receptor Ly-49 de la célula NK se une a ciertos alelos de moléculas MHC-I. Cuando una célula NK se encuentra ante una célula normal, aunque reciba la señal de NKR-P1, no la mata, ya que la interacción entre Ly-49 y las MHC-I envía una señal a la NK para que detenga su mecanismo de muerte.En cambio, muchas células enfermas (por virus o tumorales) presentan un bajo nivel de MHC-I, por lo que el mecanismo dependiente de NKR-P1 no se ve frenado.
Citotoxicidad mediada por NK
•Receptor Fc de la IgG (FcReceptor Fc de la IgG (FcγγRIIIa ó CD16)RIIIa ó CD16)•Se unen a células cubiertas de IgGSe unen a células cubiertas de IgG•Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCCCitotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC))
•Receptores inhibidoresReceptores inhibidores (KIR) (KIR)•Reconocen moléculas MHC clase IReconocen moléculas MHC clase I
•Receptores activadoresReceptores activadores (KAR): (KAR):•Reconoce moléculas en la superficie de las células Reconoce moléculas en la superficie de las células nucleadasnucleadas
sin restricción por MCHsin restricción por MCH mediante mediante varios tipos de receptoresvarios tipos de receptores
Las células NK reconocen
sus dianas sin restricción
•Distinguen entre células infectadas y no infectadasDistinguen entre células infectadas y no infectadas•Reconocen lo “propio alterado”Reconocen lo “propio alterado”
•2 tipos de receptores2 tipos de receptores
•Receptor inhibidor (KIR)Receptor inhibidor (KIR)•Inhiben la reacción líticaInhiben la reacción lítica•Son específicos para moléculas Son específicos para moléculas de clase I del MCHde clase I del MCH•Previenen la destrucción de células Previenen la destrucción de células normalesnormales•Matan selectivamente células con Matan selectivamente células con niveles bajos o nulos de moléculas niveles bajos o nulos de moléculas de clase I del MCHde clase I del MCH
•Receptor activador (KAR)Receptor activador (KAR)•Desencadena el “killing” de las Desencadena el “killing” de las células NKcélulas NK•Varios tipos de receptores (lectinas)Varios tipos de receptores (lectinas)
Receptores de las Receptores de las células NKcélulas NK
Actividad anti-tumoral y anti-viral (citotoxicidad mediada por receptores NK y secreción de IFN-)Inmunidad contra infecciones por bacterias y parásitos intracelulares (activación de macrófagos por secreción de IFN-)CCDA: citotoxicidad celular dependiente de Ac (receptores para fracción constante de Ac)Regulación de la respuesta inmune a través de un diálogo recíproco con CDs y secreción de citoquinas
Funciones conocidas de las células NK
La lógica del sistema inmune y las células NK
“lo microbiano no-propio” RRPs
“lo propio ausente” NKRs“lo propio alterado/inducido”
RECEPTORES DE LAS CÉLULAS NK
(NKRs):
KIRs, NKG2, etc.
UN PATÓGENO PODRÁ TRANSFORMAR
UNA CÉLULA DEL HUÉSPED EN
BLANCO POTENCIAL DE LAS CÉLULAS
NK POR DOS MECANISMOS:
Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa
Inmediata
Lenta
No es clonal
Es clonal
Reconoce motivos conservados: RRP pesentes en
la línea germinal
Antígeno-específica: TCR y BCR generados por
reordenamientos génicos
No genera memoria Genera memoria
INTERACCION
Diferencias entre inmunidad innata y adaptativa
LENTA
VirusVirusToma de decisiones Toma de decisiones
por células NKpor células NK
•Todas las células nucleadas expresan Todas las células nucleadas expresan normalmente moléculas de clase I del MCHnormalmente moléculas de clase I del MCH
•Pueden no expresar moléculas en:Pueden no expresar moléculas en:•Infección intracelularInfección intracelular•Transformación neoplásicaTransformación neoplásica•Células anormalesCélulas anormales
•Pérdida de la señal inhibitoria del KIRPérdida de la señal inhibitoria del KIR
•Muerte de la célula dianaMuerte de la célula diana
VirusVirus
Expresión de clase I Expresión de clase I y lisis por células NKy lisis por células NK
•Respuesta citotóxica
•Exocitosis citotoxinas
•Moléculas de membrana FasL
•Respuesta citotóxica
•Exocitosis citotoxinas
•Moléculas de membrana FasL•Inmunomodulación
Producción de citoquinas
•Inmunomodulación
Producción de citoquinas
Acciones biológicas de las células NK
NKcell
NKcell
Mecanismos de acción citotóxica
caspasas
Exocitosis polarizada de gránulos con citotoxinas
Moléculas de membrana FasL
Entrada de granzimas: Serin proteasas inductoras de apoptosis
Lisis celular mediada por perforinas y granzimas
IL-2 Estimula citotoxicidad, proliferación y producción de citoquinas
IL-12 Estimula citotoxicidad, proliferación y producción de citoquinas
IL-15 Estimula citotoxicidad, proliferación y producción de citoquinas
IFN- Estimula citotoxicidad
IFN- Estimula citotoxicidad
IL-10 Inhibe produccion de citocinas
Citoquinas que regulan laactividad de las células NK
IFN- Inducción respuesta Th1. Activación de monocitos y macrófagos
TNF Mediador de la respuesta inflamatoria. Activa monocito y L.T. Acción lítica
GMCSF Factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos
TGF- Inmunosupresión
IL-3 Induce proliferación y diferenciación de precursores hematopoyéticos
IL-10 Inmunosupresión
Citoquinas secretadas por células NK
Células NK T• Son un subtipo de LT con dos posibles fenotipos:
CD4+ y CD4- CD8- (DN).• Expresan
1. receptores de células NK 2. Un TCR semi-invariante, restricto por la molécula
de histocompatibilidad CD1d.• Se considera que participan en la respuesta inmune
innata pues sus TCR son semiinvariantes • Su capacidad de secretar inmediatamente grandes
cantidades de citoquinas cuando sus TCR son activados les confiere un papel inmunoregulador.
Las células NKT proporcionan cooperación a las células B que es restringida por CD1d
• Son tan eficientes como los linfocitos CD4+ TH0 para promover in vitro la proliferación de linfocitos B autólogos, y la producción de Ig.
• Los dos mayores subtipos de células NKT expresan niveles comparables de CD40L y citoquinas, e inducen niveles similares de proliferación de células B.
• Las células NKT CD4+ inducen altos niveles de producción de Ig.
* Defensa antitumoral* Defensa antitumoral* Defensa antitumoral* Defensa antitumoral
* Defensa antimicrobiana* Defensa antimicrobiana* Defensa antimicrobiana* Defensa antimicrobiana
Implicaciones clínicobiológicas de las células NK
* Enfermedades autoinmunes: * Enfermedades autoinmunes: artritis artritis reumatoide, PTA (purpura…)reumatoide, PTA (purpura…)
* Enfermedades autoinmunes: * Enfermedades autoinmunes: artritis artritis reumatoide, PTA (purpura…)reumatoide, PTA (purpura…)
* Fracaso de la tolerancia injerto placentaria* Fracaso de la tolerancia injerto placentaria* Fracaso de la tolerancia injerto placentaria* Fracaso de la tolerancia injerto placentaria
* Rechazo de trasplantes* Rechazo de trasplantes* Rechazo de trasplantes* Rechazo de trasplantes
* Enfermedad de injerto frente a huésped* Enfermedad de injerto frente a huésped* Enfermedad de injerto frente a huésped* Enfermedad de injerto frente a huésped
Implicaciones inmunopatogénicas