PROTIALKOHOLICKÝ OBZOR

LEDVINY A ETANOL

T. ZIMA

Ústav lékařské chemie a biochemie, LF UK Praha přednosta : prof. MUDR. 1. Kraml, DrSc.

Souhrn

28, 1993, 2, s. 55 - 60

Poškození ledvin v souvislosti s akutním abúzem etanolu nebo chronickým etylismem je způsobeno metabolickými změnami, které jsou v organismu vyvolány. Dochází k centrálnímu diabetes insipidus, sekundární hyperurikémii a vzácně akutní alkoholické myopatii s rhabdomyolý­zou a myog10binurií. Změny v metabolismu vápníku a fosfátů se mohou projevit jako etiologický faktor intersticiální nefritidy a kalkulózy. Nejčastějším nefrologickým nálezem u etyliků je IgA nefropatie. Etanol je lékem volby u intoxikace metanolem a etylenglykolem.

K I í č o v á s lov a : ledviny - etanol

T. Zima: THE KlDNEY AND ETHANOL

Summary

The metabolic changes after acute or chronic alcohol intake also cause to the kidney injury. There are central diabetes inspidus, secondary hyperuricaemie, rare acute alcoholic myopathy with rhab­domyolysis and myoglobinuria. The changing in calcium and phosphate metabolism during alcohol­ism can be manifest such as etiological factor ofinterstitial nephritis. The most freguent nephrological diagnosis is IgA nephropathy in alcoholics. The ethanol therapy are common used in ethylene glycol and methanol poissoning.

Ke y w o r d s : Kidney - ethanol

Je známý účinek chronického etylismu na rozvoj steatózy a fibrózy jater, akutní účinek alkoholu na žaludeční sliznici . Poškození ledvin alkoholem je vzácné a jedná se především o důsledek zrněn, které alkohol vyvolává v lidském organismu při svém metabolismu.

1. Metabolismus etanolu

Etanol je metabolizován třemi různými způsoby: 1/ alkoholdehydrogenázou (ADH), 2/ mikrosomálnim ethanolovým oxidačním systémem (MEOS) a 3/ katalázou. Tyto enzymové systémy odstraní 90 - 98 % alkoholu z lidského těla a nezměněné zbylé množství se vyloučí dechem, potem a močí (Lieber, 1990).

55

T. ZIMA/ LEDVINY A ETANOL

2. Poškození ledvin v souvislosti s abúzem etanolu

U etyliků s jaterní cirhózou, ale také jen s pouhou alterací jaterních funkcí se můžeme setkat s glomerulonefritidou, nejčastěji se jedná olgA nefropatii, ale vzácně i s rychle progredující glomerulonefritidou i renální papilární nekrózou (Cameron, 1992 a; Pablo, 1986). Abúzus etanolu může být jeden z možných predisponujících faktorů intersticiální nefritidy (Larionova, 1991). Při konzumaci nelegálně vyráběných destilátů (moonshine) se setkáváme s chronickou pomalu progredující intersticiální nefritidou při chronícké intoxi­kaci olovem (Cameron, 1992 b) a při kontaminaci arzénem byly popsány inkompletní skvrnité kortikální nekrózy s následným persistujícím renálním onemocněním (Gerhardt, 1977).

2.1. Změny při akutním abúzu etanolu 2.1.1. Změny diurézy a nález v moči po požití etanolu. Abúzus alkoholu vyvolá centrální diabetes insipidus útlumem supraoptických jader

hypotalamu s blokádou produkce antidiuretického hormonu. Tento inhibiční efekt etanolu je také studován ve vztahu mezi vasopresinem a inzulínem indukovanou hypoglykémií. Etanol v první fázi vyvolá pokles plazmatické hladiny vasopresinu s následnou hypotoníc­kou diurézou se zvýšením clearence volné vody. Tyto reakce zvýší osmalalitu. Snížená hladina atriálního-natriuretického peptidu se vrací na původní hodnoty přibližně za 6 hodin po požití etanolu (Leppaluoto, 1992). Při požití nízkých dávek etanolu diuréza dosahuje maxima mezi 60 - 120 minutou po požití a je úměrná množství etanolu (Jones, 1990). Ze křivek elininace etanolu v krvi a moči může stanovit dobu požití alkoholu (Jones, 1992). Osmolalita moče po požití etanolu se pohybovala okolo 290 mmol/kg H20. Je ovlivněna koncentrací etanolu v moči, které je 1,4krát vyšší než je koncentrace etanolu v plazmě. Tímto nálezem musíme korelovat hodnotu osmolality moče (Magner, 1991). Tvorba moče stoupá při zvyšující se koncentraci etanolu v krvi, ale organismus je intracelulárně dehyd­ratován (Wirght, 1985). U příležitostních pijáků se vylučuje etanol močí nezměněn, ale u alkoholiků zde nacházíme zvýšené hladiny konjugátů etanolu a acetaldehydu, které přetrvávají ještě po 14 dnech abstinence (Tang, 1991).

2.1.2. Alkoholická ketoacidóza Alkoholická ketoacidóza je spojena s hyponatrémií, hypokalémií, hypofosfatémií,

hyperglikémií, hypokalcémií, hypomagnezinémií, nauzeou, bolestí břicha, zvracením, tachykardií, Kussmaulovým acidotickým dýcháním a hypotermií. Dochází také k depleci extracelulárního objemu, která zvyšuje hladinu katecholominů, kortisolu, růstového hor­monu a glukagonu. Při vyšším poměru NADH/NAD a inhibici citrátového cyklu je acetát ve větší míře přeměňován na kyselinu beta-hydroxymáselnou. Klesá glukoneogeneza a hladina inzulínu. Uvolněný glukagon redukuje hodnoty malony1u Co-A s následným zvýšením karnitinu a acyltransferázy s následnou beta oxidací. Tento stav je při správné terapii rychle reverzibilní s nízkou mortalitou (Wrenn, 1991). Alkoholická ketoacidóza se může vyskytovat s metabolickou alkalózou vyvolanou zvracením a respirační alkalózou při sepsi (aspirace) (Cameron, 1992 c).

Při osmotických inzultechje především pons citlivý a náchylný k demyelinizaci, avšak při hyponatrémií se setkáme i s demyelinizací rnímo oblast pontu a tento syndrom můžeme charakterizovat jako osmotickou demyelinizaci (Sterns, 1986). U 25 % myelinolýzy se setkáme s hyponatrémií před diagnostikováním myelinolýzy pomocí CT nebo NMR (Ayus, 1985) a poprvé byla centrální ponitinní myelinolýza popsána u alkoholiků (Adams, 1959).

2.1.3. Akutní rhabdomyolýza Alkohol vyvolává akutní alkoholickou myopatii (rhabdomyolýza), která je ojedinělou

komplikací abúzu etanolu spojenou se vzestupem CK a myoglobinurií. Svaly jsou citlivé

56

T. ZIMA/ LEDVINY A ETANOL

a bolestivé s úbytkem svalové hmoty, histologicky je popisována myonekróza s dezorgani­zací myobibril a zánětlivou celulizací. Postiženy jsou převážně vlákna typu I - pomalá s aerobní glykolýzou. Experimentálně bylo toto poškození vyvoláno volnými radikály, vzhledem k nízké aktivitě antioxidačních systémů ve svalové tkáni (Rosalki, 1991). Akutní rhabdmyolýzaje spojena s následným renálním selháním různého stupně. Včasná diagnóza tohoto onemocnění je důležitá pro zahájení účinné terapie a prevenci akutního renálního selhání na podkladě myoglobinurie (Piazza, 1989).

2.2. Poškození ledvin při chronickém etylismu 2.2.1. IgA nefropatie Poprvé byla IgA nefropatie popsána Bergerem (1969) v roce 1968 jako onemocnění

charakterizované depozicemi IgA v mesangiu. Vedle primární IgA nefropatie se vyskytují i sekundární formy, z níchž k nejčastějším patří IgA nefropatie související s jaterním onemocněním. 19A nefropatie se také vyskytuje společně s Henoch-Schonleinovou purpu­rou, SLE, cystickou fibrózou a revmatickými onemocněními . U alkoholiků stoupá hladina 19A a jeho depozita působí jako chemotaktický stimul pro polymorfonukleární neutrofily uplatňující se nejen u alkoholické hepatitidy. Zvýšení IgA může být způsobeno: 1. poško­zením žaludeční a střevní mukózy, stimulující sekrecí IgA; 2. zvýšením syntézy 19A a snížením jeho degradace; 3. zvýšením spontánní produkce IgA v periferních mononuk­leárech; 4. poruchou vychytávání IgA žluče.

Reaktivitu IgM s acetaldehydem vázaným na proteiny nacházíme u mírných pijáků a v jaterních lesích bez souvislosti s abúzem etanolu (Lieber, 1990; Worrall, 1991). Sérové IgA je vyšší u jaterních onemocnění vyvolaných alkoholem pravděpodobně vlivem akti­vace B-lymfocytů (Deviere, 1991). U chronického etylismu je snížený jaterní katabolismus a imunitní komplexy déle přetrvávají s vysokou hladinou polymerů a monomerů IgA převážně u cirhotiků (Woodroffe, 1980; Sancho, 1981 ; Kutteh, 1982; Coppo 1985). Ab­normální hladiny IgA imunítních komplexů se mohou vyskytovat u alkoholiků s alterací jaterních funkcí bez nálezu cirhózy. Stoupá sérová hladina 19A se sekundárními depozicemi v masangiu glomerulů ledvin. Elektronová denzní depozita se nacházejí u alkoholického abúzu v mesangiu a odpovídají zejména imunoglobulinu 19A. V málo případech nacházíme pouze imunoglobulin IgM (Smith, 1990 a). V patologických nálezech u zemřelých s pozi­tivní anamnézou alkoholového abúzu se ve vzorcích ledvin, kůže, jater nachází častá široce rozprostřená cévní depozita 19A. Frekvence 19A depozit v povrchových malých cévách dermis se nelišila mezi jedinci s IgA nefritidou a bez této diagnózy. Jestliže nemáme uspokojivá klinická vysvětlení pro renální onemocnění, můžeme z výsledku kožní biopsie při průkazu 19A depozit vyslovit podezření na IgA nefropatii (Smith, 1990 b).

2.2.2. Chronická alkoholová myopatie Chronická myopatie je mnohem častější a rozvíjí se během 5-10 let abúzu alkoholu.

U těchto pacientů nacházíme intermitentní myoglobinurii, hodnoty CK jsou v mezích normy. Histologicky je ve svalech popisován různý stupeň atrofie vláken typu II (tzv. rychlá) bez nekróz a dezorganizace fibril. Je popisována reversibilita tohoto postižení zhruba za 1 rok abstinence (Rosalki, 1991).

3. Poruchy metabolismu iontů při etylismu

3.1. Vápník a fosfor Akutní abúzus etanolu vede k přechodnému hypoparathyreodismu s hypokalcémií a

hyperkalciúrií (později hypoka1ciúrií) a hypermagnezémií beze změn v metabolismu vitamínu D. Rebound fenomén vyvolaný hypoka1cémií vede k hyperparathyroidismu, který mobilizuje vápník z kostí. Alkohol je jeden z významných etiologických faktorů osteopo-

57

T. ZIMA! LEDVINY A ETANOL

rózy, spolu s menopauzou a stářím. Chronický etylismus zvyšuje hladinu parathormonu s nízkou hladinou metabolitů vitamínu D v séru a s výslednou malabsorpcí kalcia, hypo­kalciémií a hypokalciúrií spolu s hypomagnezémií a hypermagneziúrií (Laitinen, 1991). Deplace fosfátu je zapříčiněna snÍŽením jeho příjmu, zvracením, malnutricí, malabsorpcí, se kterými se spolupodílí deficit vitamínu D a porušená absorpce vápníku. Renální exkrece fosfátu je zvýšená při sekundárnim hyperparathyroidismu (Cameron, 1992 d) . Změny v metabolismu vápniku a fosfátů se mohou projevit jako etiologický faktor intersticiálni nefritidy a kalkulózy.

3.2. Hořčík Alkoholismus je častou příčinou hypomagnezémie (Flink, 1986), kterou nacházíme

u třetiny etyliků . Více než 80 % etyliků po delirium tremens má hypomagnezémii. Na tomto stavu se podílí snÍŽený příjem hořčíku potravou, který je prohlubován zvracením a diarhoe, vedoucí k redukci intestinální absorpce, spojenou s pankreatickou a jaterní dysfunkcí pří etylismu. Zvýšená sekrece hořčíku do moči pří abúzu etanolu souvisí s poruchou jeho reabsorpce v tlustém raménku Henleho kličky a spolupodílí se na rozvoji deplece hořčíku (McCollister, 1963). U alkoholové kongestivní kardiomyopatie nacházíme u pacientů spolu s karencí vitamínů skupiny B, akumulací lipidů v myokardu, také pokles hladiny magnézia (Auffermann, 1991).

3.3. Kyselina močová Konzumace alkoholu je spojována s hyperurikémií a dnou. Tento efekt je dán několika

mechanismy. Dochází ke snÍŽení clearence kyseliny močové v ledvinách v důsledku zvýšené hladiny laktátu v krvi, který se tvoří pří metabolismu etanolu. Avšak vysvětlení alkoholické sekundární hyperurikémie pouhou hyperlaktacidémií je nedostatočné. Etanol také stimuluje obrat.adeninových nukleotidů a zvýšení syntézy kyseliny močové, zatímco vylučování bývá nezměněno (Faller, 1982). Uplatňuje se i hyperurikemický efekt některých alkoholických nápojů, např. piva, ve kterých je vyšší obsah purinů. Zvýšená hladina laktátu, poměr laktátu: pyruvátu (Dittmar, 1978) a poměr NADHlNAD, který inhibuje cytosolovou pyruvátkarboxykinázu (enzym potřebný pří glukoneogenezi) (Bode, 1979). Glukoneoge­neza z pyruvátu v kůře ledvin, kde je nízká aktivita ADH, není inhibována (Krebs, 1969).

4. Terapeutické použití etanolu v nefrologické praxi

4.1. Intoxikace Etanol je lékem volby u intoxikace metanolem a etylenglykolem (Fridex), kdy blokuje

jejich metabolismus přes ADH a umožňuje jejich vyloučení z organismu v nezměněné formě (Mattila, 1990) a vhodně doplňuje hemodialyzační terapii, která je základní pří těchto intoxikacích. Při otravě etylenglykolem se etylenglykol metabolizuje alkoholdehyd­rogenázou na ,kyselinu glykolovou a dále na oxalát, který váže vápník, a tak dochází k hy­pokalcémii. Učinnou terapií této intoxikace je podání etanolu, aby byla kompetitivně inhibována alkoholdehydrogenáza (t.j . hladina okolo 1 %), hemodialýza a prevence acidózy (Nogue, 1990). Při intoxikaci metanolem postupujeme obdobně, tvoří se formaldehyd a dále kyselina mravenčí. V posledních letech se uvádí terapeutická možnost podání 4-metyl pyrazolujako inhibitoru ADH (Mattila, 1990; Cameron, 1992 e).

4.2. Benigní cysty a tumory Etanol užíváme k obliteraci benigních cyst ledvin, kdy po punkční aspiraci cyst

instilujeme 95 % etanol, který sklerotizuje dutinu. Tento výkon je prakticky bez komplikací a za 12 - 24 měsíců nebyl u většiny pacientů (90 %) pozorován relaps (Garcia Novio, 1990; Hobarth, 1991 ; Bianchi, 1990). K vyvolání infarktu ledviny pří tumorech, karcinomech je možné použít etanol. Podává se přiblížně 15 ml97 % etanolu cestou balonkového akluzního

58

T. ZIMA! LEDVINY A ETANOL

katetru nebo superselektivní metodou do renální artérie při průtoku katetrem 1-2 mVs. Indikací renálního infarktu je buď předoperační přerušení průtoku krve renální artérií anebo jako primární terapie nebo paliativní výkon u Grawitzova tumoru a angiomyolipomu (Park, 1987; Craven, 1991).

LITERATURA

Adams, R. D. - Victor, M. - Mancal, E. L. : Centra I pontine myelinolysis : a hitherto undescribed disease occuring in alcoholic and malnourished patients. Arch Neurol Psychiatr, 81, 1959, s. 154 - 172 .

Auffermann, W. - Wu, S. T - Wikman-Coffelt, J - Parmley, W. w.: Cardiac function and metabolism after chronic alcohol comsumption adaptation reversibility and effects ofverapamil Am Heart J, 122,1991 , s. 122

Ayus, J C. - Krothapa/li, R. K. - AriejJ. A . J.: Changing concepts in treatrnent of severe symptomatic hyponatremia. Am J Med, 78, 1985, s. 897 - 902

Berger, J : IgA glomerular deposits in renal disease, Transplantation Proceedings. I. 1969, s. 939 -944

Bianchi, G. - Cavalleri, S. - D 'Amico, A. - Tallarigo, C. - Malossini, G. - Beletrami, P. : Le traite­ment des kystes renaux par drainage et alcoolisation percutanes. Notre experience. 1. Urol (FRANCIE) 96, 1990, 4, s. 185 - 188

Bode, J C. - Bode, C. - Thiele, D.: Alcohol metabolismus in man: effect of intravenous fructose infusion on blood ethanol elimination rate following stimulation by phenobarbital treatment or chronic alcohol consumption. Klin Wochenschr, 57,1979, s. 125 - 130

Cameron, S. - Davidson, A. M. - Grunfeld, J P. - Kerr, D. - Ritz, E .: Oxford textbook of Clinical Nephrology. Oxford University Press, 1992, s.231Ia; s.838b; s.959c; s.1792d; s.931 - 932e

Coppo R, a kol. : Presence and origin od IgAI and IgA2 containing circulating immune complexes in chronic alcoholic Iiver diseases with and without glomerulonephritis, Clin lmmunol lmmu­nolopathol, 35, 1985, s. I - 8

Craven, W. M. - Redmond, P. L. - Kumpe, D. A. - Durham, J D. - Wettlaufer, J N : Planned delayed nephrectomy after ethanol amebolization ofrenal carcinoma. J Urol (Baltimore), 146, 1991,3, s. 704 - 708

Deviere, J - Vaerman, J P. - Content, J - Denys, C. - Schandene, L. - Vandenbussche, P. - Sibi/le, Y. - Dupont, E .: IgA triggers tumor necrosis factor alfa secretion by monocytess : A study in normal subjects and patients with alcoholic cirrhosis. Hepatologi 13, 1991, s. 670 - 675

Dittmar, E. A. - Heteny i, G. : The effect of ethanol on glucose homeostasis, Can J Physiol Pharmacol, 56, 1978, I, s. 54 - 61

Faller, J - Fox, I. H. : Ethanol induced hyperurikemia. Evidence for increased urate production by activation of adenine nucleotide tumover, Neth Engl J Med, 307, 1982, s. 1598 - 1602

Flink, E. B.: Magnesium deficiency in alcoholism, Alcoholism (NY), 10, 1986, s. 590 - 594 Garcia Novio, F - Rey Rego, R. - Mateo Cambon, L. - Perez Mendana, P. - Asorey Fernandez,

A. - Ruiz Diaz, E. : Quistes renales simples sintomaticos. Tratamiento mediante puncion-aspira­cion y esclerosis con etanol 95 por 100, Arch Esp Urol, 43, 1990, (3), s. 269 - 272

Gerhardt, R. E. - Crecelis, E. A. - Hudson, J B.: Moonshine -related arsenic poisoning. Arch lntem Med, 140, 1977,s. 211-213

Hobarth, K. - Kratzik, c.: Perkutane Nierenzystenverodung mit Alkohol Urologe, 30, 1991 (3), s. 189 - 90

Jones, A. w. : Excretion of alcohol in urine and diuresis in healthy men in relation to their age, the dose administered and the time after drinking. Forensic Sci lnt, 45 , 1990, 3, s. 217 - 224

Jones, A . w. : Ethanol distribution ratios between urine and capillary blood in controlled experiments and in apprehended drinking drivers. J Forensic Sci, 37, 1992, I, s. 21 - 34

Krebs, H. A. - Freedland, R. A. - Hems, R. - Stubbs, M: lnhibition of hepatic gluconeogenesis by ethanol. Biochem J, 112, 1969, s. 117 - 124 .

Kutteh, W. H. a kol. : Properties ofimmunoglobin A in serum ofindividuals with liver disease and in hepatic bile. Gastroenterology, 82, 1982, s. 1847

59

T. ZIMA/ LEDVINY A ETANOL

Laitinen, K. - Lamberg-Allardt, C. - Tunninen, R. - Karonen, S L. - Ylikahri, R. - Valimaki, M. : Effects of 3 weeks moderate alcohol intake on bone and mineral metabolism in normal men. Bone Mineral, 13, 1991, s. 139 - 151

Larionova, T. A.: lnterstitsial ďnyi nefrit v urologicheskoi praktike. Urol Nefrol, 1991, 3, s. 57 - 60 Leppaluoto, J - Vuolteenaho, o. - Arjamaa, o. - Ruskoaho, H. : Plasma immunoreactive atrial na­

triuretic peptide and vasopressin after ethanol intakte in man, Acta Physiol Scand, 144, 1992, s. 121 - 127

Lieber, C. S: lnteraction ofalcohol and otherdrugs and nutrients Drugs, 40, Suppl, 1990, 3, s. 23 - 44 Magner, P. o. - Ethier, J H. - Kamel, K. S - Halperin, M. L. : lnterpretation ofthe urine osmolality

- The role of ethanol and the rate of excretion of osmoles. Clin lnvest Med, 14, 1991 , 4, s. 355 - 358

Matti/a, M. J : Alcohol and drug interactions. Ann Med, 22, 1990, s. 363 - 369 McCollister, R. J - Flink, E. B. - LeWis, M. D.: Urinary excretion ofmagnesium in man following

in ingestion ofethanol. Am J Clin Nutr, 12, 1963, s. 415 -420 Nogue, S - Camplistol, J - Torras, A. - Munne, P. - Revert, L. : lnsuficiencia renal aguda en la

intoxicacion por etilenglicol. Rev Clin Esp, 186, 1990, 3, s. 124 - 126 Pablo, N C. - Churg, J - Needle, M. A. - Ganesharajah, M : Renal Papillary necrosis : relapsing from

associated with alcoholism. Am J Kidney Dis, 1986, 7, s. 88 - 94 Park, J H. - Kim, W. S. - Han, M. C. - Lee, C. w.: Renal arteria1 embolization with absolute ethanol,

1. Korean Med Sci, 2, 1987, 1, s. \3 - 18 Piazza, J. - Girardi, A .: Rabdomiolisi acuta, mioglobinuria ed insufficienza renale da etanolo:

revisione della letteratura e descrizione di un caso clinico ad evoluzione infausta. G Clin Med, 70,1989,11, s. 661 - 669

Rosalki, S B. : Pathology of Alcoholism. JR Soc Med, 84, 1991 , s. 506 - 508 Sancho, J - Egido, J - Sanchez-Crespo, M. - Blasco, R.: Detection of monomeric and polymeric

IgA containing immuned complexes in serum and kidney from patients with alcoholic liver disease, Clin Exper lmmunol, 47, 1981, s. 327 - 335

Sminth, S M. - Welford, A. - Chiovetti, R. - Hoy, W. E.: Alcohol abuse - related mesangial glomeru­lonephritis : immunoelectron microscopy. 1. Histochem Cytochem, 38, 1990,5, s. 699 -702a

Smith, S M. - Hoy, W. E.: Dermal vascular IgA deposits in IgA nephropathy secondary to alcohol abuse. J Cutan Pathol, 17, 1990, 4, s. 193 - 196b

Sterns, R. H. - Riggs, J E. - Schochet, S S Jr.: Osmotic demyelination syndrome following correction ofhyponatremia, N Engl J Med, 305, 1986, s. 263 - 266

Tang, B. K. : Urinary markers of chronic excessive ethanol consumption. Alcohol Clin Exper Res, 15,1991 , 5, s. 881 - 885

Woodroffe, A. J a kol. : lmmunologic studies in IgA nephropathy. Kidney lnt, 18, 1980, s. 366 - 374 Worrall, S - Jersey, D. E. - Shanely, B. C. - Wilce, P. A .: Antibodies against acetaldehyde modified

epitopes: an elevated IgA response in alcoholics. Eur J Colin lnvest, 21 , 1991 , s. 90 - 95 Wrenn, K. D. - Slovis, C. M. - Minion, G. E. - Rutkowski, R.: The syndrome of alcoholic ketoacido­

sis. Am J Med, 91,1991, s. 119 - 128 Wright, R. - Millward-Sadler, G. H. - Alberti, K. G. M. M. - Karran, S : Liver and Biliary Disease:

pathophysiology, diagnosis, management. Billiere Tindall, 1985, s. 905

Do redakcie prišlo dňa: 23. 11 . 1992 Adresa autora: MuDr. T. Zima, Vinohradská 14, 12000 Praha 2

60