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.PrQ,ye,cto. .de. . I .nve.st i .ga-cidn p a r a S e r v i c i o S o c i a l . . . ,. . . . < o P q,-z

/Nombre : Rodr iguez Medina Marco A n t o n i o

6 - 57 - 82 - 31 T e l e f o n o 1 P a r t i c u l a r ;

Y ' Lk. C a r r e r a : B i o l o g í a

Area de C o n c e n t r a c i d n : Reprodycc ibn

T r i m e s t r e : Doceavo

Horas Semana : 20 Horas

Lugar : U n i v e r s i d a d Autonoma M e t r o p o l i t a n a Un idad I r t a p a l a p a ,

Fecha de 1 n i c i . a : 16 de J u n i o de €986 .> , .

'Fecha de T e r m i n a c i ó n : 16 .de D i c i e m b r e de 1 9 c /

. /Nombre d e l T u t o r I n t e r n o : D r . En,r%qu.e C.anchala M t r . P r o f r . Asoc iado 11 G 1 1 '

Depto. de $ i o b g , ~ a &e l a Repr.oduccid.n, P i r i s P ó n - CBS

JTítulo . . . : Mecanismos de Acc id is da la P r o g e s t e r o n a en 1.a F a c i l i t a c i 6 . n e ImAi.btic%fin de l a - Condu.ct.e' de. 1 a Ra,da.

F i r m a d.el Alumno :

F i rma d e l T u t o r :

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Anexo 2

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Anexo 1

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23. //. //.8t( PROYECTO DE INVESTIGACION PARA SERVICIO SOCIAL

NONBRE : . TELEFDNO : . CARRERA:.

AREA DE CONCENTRACIDN : . TRIMESTRE : . HORAS SEMANAS:.

LUGAR : .

FECHA DE :INICIO:.

FECHA DE TERMINACION : . N O m R E DEL TUiDR INTERNO:.

TITULO:.

RODRIGUEZ MEDINA MARCO ,ANTONIO

657 82 31

EIoLOGrA

REPRODUCCION

OOCEAVO

20 HORAS

UN1 VERSI OAO A ü i ONOMA METROPOLIT ANA UNIDAD I Z T W A L A P A .

JUNIO 16, 1986.

DICIEMBRE 16, 1986.

OR. ENRIQUE CANCHOLA MARTINEZ PROF. ASOCIADO "C"

FIRMA DEL ALUMNO:.

FIRMA DEL TüiOR:.

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... "MECAkSMOS DE ACCION O€ L A 6ROGESTERONA EN L A

FACILITACION E INHIBTCION DE L A CONDUCTA

REPRODUCTIVA DE L A RATA".

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atraer la etenoidn del macho, Proceptivilidad ; serie de acoiones - por parte de 1. hembra para mantener una interaccidn sexual y Re - ceptivi l idad ; postura caractcristica de l a hembra para poder eer penetrada ( 1 ), esta conducta en caei todae las especies de anima - l ee , depende de l a acción eecuencial de eatrdgenoe ( E ) y proges - terona ( P ) en el cerebro ( 28 ). EA cuanto a l mec4nismo de acoibn mediante e l cual interactuan estos esteroidea para i a induccidn, - modulación y mantenimiento de l a conducta sexual femenina, no exia - ten a l a fecha evidenciae y datos muy contundente8 a l respecto, sin embargo, recientes evidenciae sugieren que l o 8 estrdgenoe : podrían actuar en el cerebro a traves de receptores citoplasm&ticoe ( 32 1, traalocación del 001Dpl8jo receptor hormona a l n6cleo ( 38 1, afnteeie de BHA ( 43 ) y eventuaimente induoiendo l a síntesis de proteinas - ( 51 ) * Esta accidn del eatrdgeno para l a induccidn de l a conducta de lordosis ( poatura caraoteristioa de receptivilidad de l a hembra ; . conducta eatrdgeno dependiente, l a cual se sabe ea potenciada por progeeteroaa, 35 1, puede aer interrumpida por l a adminietracL6n de droga8 que interfieren eon l a d n t e s i e de RNA ( 17 , 24 ) b - con l a a h t e e i s de p r o t e h a ( 36 , 37 ) * Por otra parte, l a natu - ra ieaa o funcidn de i a e proteínas o peptidoe inducidos por l o s es - trógenoa en e l cerebro e8 tema aun de una gran cantidad de contro - versias ( 42 ). Las posibles funoionee que pudieran tener estas mo - leculae en e l te j ido cerebral podrian ser I Inducir receptorea para neurotramiaores ( 16 ), enliimae involucradaa en l a funcibn cd lu - l a r ( 15 1; eíntesis, trasporte o metaboliemo de neurtmeormsiones , neurotraamieorea o neuromoauiadores , ( 12 1, preparar e l o8rebro - para l a accidn de l a P ( 9 ) o inducir cambio8 en l a excitabilidad, modiiicfsndo e l potencial de membrana, ya que se hr demostrado, eete v n r i m de acuerdo con el nivel hormonal ( 6 1. En cuanto a i mecániamo de accidn de l a P se ha propuesto que es capaz de actuar tanto a n i - ve l Genomico; induoisnao sinteela de protekiae, como a nivel membranal; mediante rscep*oreo inducldoo por E, involucrando para e l l o eventos -

t e l e s oomo : Una eievacidn de los n i v e l e e de nucleotidos c i c l i c o s , l a f o s f o r i l a c i bn y act ivac ión de protefnae previamente, induoides - por E ( 2 ), l a l iberac idn de neurotrasmisores ( 26 ) y s h t e e i a de lisosomas, prostaglandinas e histamina ( 31 ). Algunos datos que - sustentan l o s anter iores poetulados supra señalados ser ian : - I C Y ee- - sabe que l a P es capaz de incrementar l o s n i v e l e s de c ANP en el - - _ _ . .

hipotálamo de ratas ovarectomizadas pretratadss con eatrógenos - ( 3 ), 2.- l e administración de anál&os de c AKP y act ivadores de l a adeni l - c i c l asa son capaces , de induclr l o rdos i s en ra tas QVa - rectomizadas pretratadas con estrbgenos ( 2 ) y ( 13 ) y 3.- e l - tratamiento con inhibidores de l a fosfodiesterasa es capaz de PO - t enc i a r e l e f e c t o de l a P en l a respuesta l o rdo t i ca de ratas ova - rectornizadae preti'atadas con e s t r dg edo~ ( 3 ). Como puede verse d e l mec5nismo preciso de accidn de l a P se sabe muy poco ( 2 1, r e c i en - temente se sabe que l a P es capaz de f a c i l i t a r l a oonducta sexual - femenina, en termino8 de permit i r un decremento en l a dos is d e E - requeridos para e l deepl iege de l a conducta sexual ( 47 ). Otra - l h e a de evidencia supone l a noción de que l a P endogena juega un - papel muy importante en l a f a c i i i t a c i d n de l a conducta sexual feme - nina durante e l c i c l o e s t r a l normal. Experimentos en ratas c i c l i c a s ( 33 ) y puercas de Guinea ( 18 1, l a s cuales eran privadas de P ovarica, justo antee d e l tiempo en e l cual, era esperado e l despl ie- ge de la conducta d e lordos is , demostro .una s i gn i f i can te disminuci - &*de l a conducta sexual, la administracidn de P se observo era capaz d e restab lecer l a conducta aexual femenina en estos animales. Estos datos nos l l e v a r i an a suponer que en l o s roedores el e f e c t o f e c i i i - t a t o r i o de l a P en l a conducta sexual femenina, es dependiente de - condicioLes anter iores de l t e j i d o neural con re iac idn a n i v e l e s de E en uh periodo cornpendido entre 24 y 48 horas. Recientes datos indi- can que l a P f a c i l i t a l a conducta de l o rdos is en l o s roedores a l t e - rando l a neurotrasmicidn aminergica. Va que l a administracidn s iste - matica de drogas que inhiben l a act iv idad monoaminergica cerebral , -

/ 8on capaces de incrementar l a conducta sexual femenina ( 19 ) y - - ( 44 ), s i n embargo, estoa datos son d i f i c i l e s de interpretar , dado que estas drogas i n t e r f i e r en no sdlo con l a Noradrenalina s ino tam - b i en con Dopamina y Serotonina. Recientes evidencias, han p e r f i l ado a l a Noradrenalina como responsable de l a conducta sexual femenina, basendose en el hecho de que l a P ac t i va un sistema noradrenergic0

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., .. ceptores noradrenergicos en membranas post- sinapticas. Cualquiera de

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en e l hipotdlamo, causando l a l . i b e r~ c i 6n de noradrenaline .( NA ) de . . res$culas presinapticas l o que causa una sens ib i l i zac idn de l o s re -

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.~ ' - - :''---Crzmiiint'o~'be; "mkcan'ijm6s noradrenergic& en l a f a c i i i t a c i d n de l a con - .,

ducta sexual femenina ex i s ten en ratas ( 29 ) y puercas de Guinea - ( 41 ) . En puercas de Guinea pretratadas con E y en contacto con un estimulador de receptores noradrenergicos ( clonidina ) t i enen una - respuesta semejante a cuando se usaba P en l a f a c i i i t a c i d n de l a l o r - dos is ( 8 ). Por o t r a parte, ae sabe, desde hace tiempo que l a P des - pues de inducir un e f e c t o f a c i l i t a t o r i o sobre l a conducta sexual feme - nina, e j e r ce un e f e c t o inh ib i t o r i o en l a conducta reproductiva de mu - chas especie= de Roedores ( 4,39,10 ). Esta hormona e j e r c e 2 t i pos de efectos inh ib i t o r i o s eobre l a conducta sexual femenina : La inh ib i - cidn Concurrente reg ia t ran dentro de un rango de 15 horas alrededor de l a administra - c ibn de l o s E ( 23 ) y l a inhibic idn secuencial , l a cual ocurre i n - mediatamente después d e l despl iege de conducta sexuel estrdgeno - pro - geeterona inducido ( 34 , 7 , 22 ) . Lo anter io r l l e v o a suger i r que La P podrfa e j e r c e r eetos e fectos inh ib i t o r i o s en la conducta reproduct i - va, por antagonizar oon l o s e fectos neurales de los E ( 40 , 46 ) . Es- t e e f e c t o inh ib i t o r i o secuencia1 de l a P pudieee e e r un f a c t o e que deter- mine l a temporalidad de l a conducta reproductiva. En cuanto a l mecánie - ma de acción de l a P para inh ib i r l a conducta eexual femenina, se ha - propuesto que e s t e efecto podrfa es tar mediado por l a f a l t a de recepto - r e a a nivel c e lu l a r para l a P ( 20 1. Otroa datos demuestran que ia - - estimulaci6.n de los elsfemas dopaminergicoe y serotoninergicos dan como resultado una disminución d e l desp l iege de l a conducta sexual femenina - ( 8 , 11 , 25 1, intereeaatemente s imi larea resultados fueron obeervados en l a inhib ic ión &e l a l iberac idn de Gonadotropinas ( 45 ). La re lac idn de Betoa hal lesgos en cuanto a l a acción inh ib i to r ia de l a P todav ia no ea clara. S in embargo, implantes de P a n ive l de cerebro medio ( punto - d e or i gen de l a s neuronaa dopaminergicas ) caueaba l a inhibic idn de l a oonducta sexual de l a puerca de Guinea ( 27 1. Lo anter ior l l e v o a -

l a oual se presenta cuando a l t o s n i v e l e s de P ee ---- ------.. ----------

s u g e r i r 91:. l a P tentativamente podrfa a c t i v a r e l sistema nigro - e s t r i a l dopaminergico y que cada punto de e s t e sistema, actuaba den - t r o de las neuronas sens i t ivas a l o s E en e l hipotálamo . Acaso l a i n h i b i c i 6 n de la iordosia fuese debida a la dopamine ( 5 ) . .. O quiza - de aleun modo, l a P inhibe a l a Serotonina inicialmente parerfacf-li--- t a r l a conducta reproductiva>( 21 ), se sabe, que apl icaciones 'direc - t a s de bloqueadores Serotoninergicos -( hidroclorido de cinanserina y meleato de metisergida ) en e l area medial preoptica d e l hipot6lamo - a n t e r i o r , a c t i v a a l t o s niveles de conducta lordot ica ( 47 ) . Bn - base a los anter iorea deitos ea p o s i b l e que la mediadora de la i n h i - b i c i b n secuencia1 de l a P sobre l a conducta sexual femenina sea l a ??mtor,ina. En base a todos eetos estudios nos proponemos es tudiar - r r l a:ec&nismo de accidn secuencia1 de l a P, util izando bloqueadores - noradrenergicos y antagonistas de l a B i o s i n t e s i s de Serotonina, t ra tando de e s t a forma de di lucidar e l papel que juegan es tos neuro - trasmiaores como mediadores de l a P en la i n h i b i c i d n de l a conduota sexual femenina.

. E l obje t ivo de estos estudios, es conocer l o s mecanismos básicos

de acción de l a s hormonas Gonadales para l a inducción de l a c o w

ducta reproductiva y de esta forma participar sobre e l control - da l a producción animal y l a reproducción humana.

Pera r e a l i z a r estoa experimentos se u t i i i z a rbn ra tas Wistar I hembras vírgenes de un peso entre 200 y 300 grs. - l a s cualee fueron mantenida8 en un b i o t e r i o ( UAM - I, cbs ) a - 22 + - grados centigradoa, con un c i c l o de l u z obscuridad inver - t i d o ( 1 4 hrs. de l u z por 10 hrs. de obscuridad ) y con alimenta - c ibn de Purica y agua “ad l i b i t u m **.

OOF’ORECTOM I A =!P==BPI=SPE==

Las Ooforectomias se rea l i zaron en forma b i l a t e r a l - ba jo anestesia con Bter.

. 15 días después loa animales fueron tratados con estrdgenos y progesterona y sometidos a pruebas de conducta sexual femenina a l a hora O, 44, 43, 72, y 96 , en presencia de machos ex - per tos ( acondicionados con hembras estfmulo, pretratadas con 30 ug. de benzoato de es t rad io l cada 72 horas y seciones de 2 horas d ia - r i a s de entrenamiento, excepto los días de prueba de conducta - - sexual ) y vigorosos sexualmente y su cociente de r e c ep t i v i l i d ad medida en l o rdos i s fue cuantif icada de acuerdo a l a s iguiente formula t

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Cociente de r e cep t i v i l i dad No. lordosis / No. de - montas x 100 .

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Para el aná l i s i s de resultedos , uti l izamos - e l estadis- .. t i c o de prueba conocido como T de Student ( Diferencfa de medias )

y basandonos primordialmente en e l esquema de las pruebas de Hipo - *-

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EXPERIMENTO I : Efec to ‘ Fac i l i t a t o r i o .

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i Dos semanas deapués de la Ooforectomia, los animales, I

fueron tratados a l a hora O con 2 u&. de benzoato de e s t r ad i o l - ( BE ) y 2 mg. de progesterona ( P ) 44 horas después. La prueba de l a coriducta sexual se r e a l i z o a l a s 48 hrs. post - api ichc ibn de BE y fueron seleccionado0 aqueiioa animaiee que presentaron LCn coe f i c i en t e de r e cep t i v i l i dad de + de 80, las contro les fueron - t ratadas en l a misma forma, sustituyendo por a c e i t e alguna de l a s hormonas o con a c e i t e los dos.

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I i t t ( Vease figura # 1 1.

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Para eate experimento se uti i izarón l a s ratas se - leccionadae del experiaiento I ( efecto Zacil itatorio 1, - l a s cuales fueron divididas en tree grupos de 15 animalea y tratadas en l a forma siguiente :

Grupo Control. ~ . p i m i n f l a e s . ( l

A este grupo de anha les se l e s administro en forma aubcutanea 2 ug. de BE a l a hora O, 44 horae despues se l e e administro 2 mg. de P en forme seouencial y 4 horas después se l e s midio l a conducta sexual femenina, después de l a - - prueba realizada a l a hora 48 se inyecto eoiucibn ealine. - 24 horae deaptaes de l a primera adminietracih de P se inyecto una segunda dosis de P y 4 horae despues se realizaron l a s -

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t t pruebas de conducta sexual femenina.

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Grupo Experimental C=PSPPPDPWDPDfle====

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que en lugar de soluci6n salina se inyectduna dosis d l - J f erente de Paraclorofenii

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A ) 75 mg. por Kg. de peso a 15 enimalea. ? *> B) 150 me. por Kg. .. .. ..

C ) 300 mg. por Kg. ** .. ..

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r- . Mismo procedimiento que e l grupo control adlo que en

lugar de solucidn aalina se inyectd una dosis de - - Clorpromazina ( CPMA ) y l a ultima prueba de conducta

sexual femenina ae real izo a l a hora 72.

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r. CLORPROMAZINA : - . -

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La figura &aero 5 nos muestra que l a Progee - terona f ac i l i t a l a conducta sexual femenina, cuando se administra a ratas ovarectomizadas pretratadas con estr&genos, a s i mismo, - podemos observar que tanto l o s estrdgenos como l a Progesterone - cuando Be administran en forma separada son incapaces de resta - blecer l a conducta reproductiva de l a Rata. Estos datos concuer - dan con l o s datos previamente reportados por ( 30 ).

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Loa resultados de nuostroa experfoientos como puede observarse en las figurae 6, 7 y 8 muestran una prevenci6n de l a i n - hibiG-j,bz &&enCia7; ia condw&a- sexual femenina, estadisticomen - t e signif icativa, que guarda una reiacidn dosis respuesta con l a - - adminietracidn de PCPA en üosis de 75 , 150 ..y 300 mg. pot Kg. de - peso ( Veme Tabla

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# 1 1.

TABLA 1. *.

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En cambio l a administracibn de 10 mg. por Kg. de peso de CPMA result6 ineficaz para prevenir la inhibicibn secuencia1 de l a progesterone sobre l a conducta reproduotiva de l a Rata, como puede observarse en l a tabla ndmero 2 y en l a f igure # 9 .

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TABLA 2 .

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COEF I C IEh’TE DE RECEPT iV IL I D A D

72 Hrs,

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p>0.05 no signif icativa a l comparar e l grupo oontrol ( aelina ) con e l grupo tratado con CPkA .

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E l oerebro como se sabe es e l principal organ0 blanco de l a s hormonas enteroides, para regular una gran cantidad de -

- a~entos- f is io~o, i -eoa, entre s i los ia mcduiacibn da l a conducta - reproductiva. Loa resultados del presente estudio confirman l a - accibn fec i l i t a tor ia e inhibitorfa de l a progeaterona sobre' l a conducta sexual Semenina de l a Rata, previomente reportados - - ( 19 , 20 , 29 , 44 , 49 , 50 ) , a d miem9 , aonfirman l a iiihi - bicibn de l a serotonina y dopamina por l a accibn de i n progeste b

rona para inducir eata oonducta. Sin embargo, no ae conoce en - forma directa si eeta disminución de estos neurotrasmieorea - - permanece durante e l tiempo que l a progesterona mantiene l a - - conducta aaruai. femenina , aunque eotudioe de conducta sexual f e .I menina indican que l a participaoidn de l a eerotonina es aun di - i f c i l de evaluar ( 47 ). En cambio 108 resultados obtenidos con PCPA en este estudio, podrían estar perfilando a l a aerotonina - como l a mediadora de l a inhibiaidn secuencia1 de l a conducta ae - x u a inducida por ia progesterona y concuerdai con algunos es - tudioa ( 29 , 30 1, l o a cuales premen l a inhibicibn secuenoial por l e administracibn interoerebral de inhibidores de la sin - - nteais de protehas. En cuanto a l a poaible participacibn de otros neurotramisorea en esta acoibn inhibitoria secuenciel, l o o r e .. euitadoa de eatoe eatudios podrían descartar s l a iforadrenaiina oomo l a reeponaable. Bn cambio desde he08 algun tiempo se ha ve - nido apoyando l a idea de que l a Noradrenalina induce Sacil ita - cibn ( 31 , 46 , 47 , 53 ). Con apoyo en l o anterior y en nu88 - t rce resuitadon podrlmos poetular que l a Noradrenaiina iueee e i neurotraemieor reeponeable de l a fac i l i tac idn , l a dopaminr de l a inhibiaidn tbnfca y l a aerotonina l a reaponeabie de l a inhibicibn eecuenoial de la conducta sexual femenina de l a Rata, dado que l a aacidn de l a progesterone, e8 oapae de inducir l iberaoidn de Nor - adrenaiina ( 12 1 y eeta requiere para BU acoidn de fendmenos e€- iu larea membranalea ( 2 ) y la elnteaie %e eerotonina e8 depen -

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diente de mscdniemoe gen6micoa ( 29 ), podrieamoe proponer que l a - fac i l i tac ión de l e conducta oexual femenina dependiera de eventoe - mombranales y l e inhibición aecuencial de fendmenoe genbmicos. Sin - embargo, concidermos que es necesario l levar a cabo mds estudios para apoyar oon mayor certeza

- - ise propoaicionee que aqüi h a 8 i m O ~ .

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Se concluye : Que l a progeaterona adminietrada previo tratamiento con eetrbgenos, ee capaz de reatable - cer l a oonducta sexual femenina en rata8 Ooforectomizadae. En cuanto a l efecto inhibitorio eecuencial de l a progee - terona, nosotros podriamoa conoluir de acuerdo con nuee - t roe experimentoe que l a Serotonína ae encuentra involu - crada y en cambio no encontramos una iavoiucraoíbn de l a Noradrenaiina. Por l o tanto, podríamos sugerir que l a pro- gesterona involucra a l a Noradrenalina para f a c i l i t a r l a oonducta eexual femenina aomo l o iur reportado previamen - te ( 31 ) y a f a Serotonina como l a reaponsable de l efecto inhibitorio como previamente l o hemoe reportado ( 52 ). Fi - naiaente,podriamoa proponer que l a progeeterona involucra - eventoe membranalee para l a fací l i tacibn de l a conducta ae - xual femenina y meciniamoa Cenbmicos para l a índuccidn de - l a inhíbicídn secuenofalr

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- =- -La conducta aexual femenirre de l ae ratae hembrae gonedecto - mizadae, puede eer reetableeida por l a administracidn eecuenoial de estrdgenoa ( E ) y progesterona ( P ). La P ejerce tambien‘un efecto inhibitOri0 secuencial sobre l a conducta sexual femenina ,‘deepuee de su accidn fac i l i t a tor ia en ratas pretratadae con eatrbgenoe, determi- ncndo de eeta forma l a temporalidad de l a oonducta reproductiva. En ciaanto a l o e mechismoo de accidn a nivel c h a l a r de eeta hormona, y ara f a c i l i t a r e inhibir la conducta reproductiva, se conoce POCO.

Reoieatemente ee ha eugerido la par t i c ipac i b de neurotrasmieoree en dichoa eventos, s in embargo, se deaconoce e i ea e l mimo neurotrae - mieor e l responeable de l a f ac i l i t sc ibn e inhibición aecuancicl . Pa- r a estudiar seta poeibilidad, utilizamos ratae Wietar aduitaa gonadec- tomizadaa y tratada6 oon E m i s P en forma aecuencial, posteriormente ae administro ( deapuéa de P ) salina o una doeia de las eiguientee - drogas : Paraclorofenilalanina ( PCPA ) y Clorpromazina ( CPMA ), - inhibidoras de l a Serotonina ( en eu Bioeinteeia ) y Noradrenaiina - ( antagonista Noradrsnergico respectivamente. 24 horae despu6a do

P, eo administro un8 segunda dosie de esta hormona y l o s animales - fueron sometidos a una prueba do conducta eexuel a I r e 72 y 96 horas, excepto para CPblA que adlo 80 probo a l a s 72 horas. Loa animales - tratados con POPA mostraron prevencidn de i efecto inhibitorio eecuen- cia1 de l a P eobre Ir conducta sexual femenina, eetadfsticmente - signi f icat iva oon pecto 108 controles ; mientras que l o a t rata - dos con CPEdA no mostraron d i ferench alguna. De acuerdo con l o a da - en e1 efecto inhibitorio secuencia1 de l a P sobre l a conducta eexuai femenina de l a ñata.

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i L L tos obtenidos, podemos postular que la Serotonina eetli fnvolucrada

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