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C A T H E R I N E M c C U A I GD E R M A T O L O G U E P É D I A T R I Q U E
P H I L I P P E M A J O RN E U R O L O G U E P É D I A T R I Q U E
PRÉSENTATION CONJOINTE: MALADIES NEUROCUTANÉES
22 novembre 2019 1
CONFLITS D’INTÉRÊTS POTENTIELS
Catherine McCuaigAucun pertinent à cette présentationPierre Fabre, Oréal, Celgene, Pfizer, Bausch Health, Galderma, Janssen Abbvie, Novartis, J&J
Philippe MajorNovartis Investigateur principal local pour les projets EXIST-1 et EXIST-3
« Chair » Afinitor TSC Seizure National Advisory Board 2
OBJECTIFS
• Éléments clés dermatologiques et neurologiques des syndromes neurocutanés
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SYNDROMES NEUROCUTANÉS
• Neurofibromatose de type 1• Sclérose tubéreuse• Syndrome de Sturge-Weber)
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AUTRES SYNDROMES NEUROCUTANÉS
• Incontinentia pigmenti• Syndrome de Gorlin (syndrome de carcinome
Nevoid basocellulaire )• Syndrome de PHACES• Syndrome de Wyburn-Mason (Bonnet-Dechaume-
Blanc)• Ataxie-télangiectasies (Syndrome de Louis-Bar)• Syndrome Schimmelpenning Feuerstein Mims
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Pré-test 1
1. Quelle classe de médicaments permet de contrôler la croissance de certaines lésions associées à la sclérose tubereuse?
a. Inhibiteurs de MEKb. Inhibiteurs de mTORc. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensined. Inhibiteurs de protéase
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Pré-test 2
Question 3 : Quel est le risque que ce patient ait une atteinte cérébrale compatible avec le syndrome de Sturge-Weber?
a)Moins de 10%b)10-35%c)35-50%d)50-75%e)100%
https://thriving.childrenshospital.org/living-with-sturge-weber-syndrome/
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SCLÉROSE TUBÉREUSE DE BOURNEVILLE
• Maladie autosomique dominante caractérisée par des hamartomes dans de nombreux organes, incluant la peau, le cerveau, les reins, le cœur, etc.
• Incidence: 1 sur 6000 naissances.
Crino P et al. N Engl J Med 2006;355:1345-1356
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MACULES HYPOPIGMENTÉESPolygonales plus fréquentes En sorbier: Fitzpatrick
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MACULES HYPOPIGMENTÉES
• La lésion vue le plus tôt en ST ; 97.2%
• Mais 5% de la population a une tachehypopigmentée!
• ≥3 macules hypopigmentées (2-40)
• Taches bien circonscrites ovales ou rondes, enfeuille de sorbier (Ash-leaf spot) 1.0 à 12 cm
• Poliose parfoisBonifazi E Eur J Ped Derm 21(2): 97‐112
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MACULES HYPOMÉLANOTIQUES (≥3)
Battini M, …Mazereeuw-Hautier J Ann Dermatol Venereol. 2018 ;145(12):741-748.11
MACULES HYPOPIGMENTÉES
• Une étude retrospective pendant 7 ans
• Enfants référés pour taches hypopigmentées
• 18 cas ST soupçonné• 2 autres signes ST• 6/16 Dx de ST suite aux examens complémentaires• Si taches CAL plus de chance que ce n’est pas ST
Battini M,….Mazereeuw-Hautier J. Ann Dermatol Venereol. 2018 Dec;145(12):741-748.12
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ANGIOFIBROMES FACIAUX
Crino PB et al. NEJM 2006
4 ans 8 ans 21 ans
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ANGIOFIBROMES
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TRAITEMENT DES ANGIOFIBROMES
Rapamycin Topique 0.2%: 20-60% amélioré vs le placebo, bid x12 sem.JAMA Dermatol. 2018 Jul 1;154(7):781-788.
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TRAITEMENT DES ANGIOFIBROMES
Amélioration vue chez:
81.8% groupe de sirolimus 1.0% 65.5% groupe de sirolimus 0.1%25.5% groupe de véhicule (P < .001)
Koenig MK. JAMA Dermatol. 2018;1;154(7):773-780.
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PLAQUES FIBREUSES CÉPHALIQUES
La signe cutanée la plus spécifique pour ST
Un type d’angiofibrome > 1 cm
Oyerinde O.. JAAD. 2018 ;78(4):717-724.
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LES PLAQUES DE CHAGRIN
Chez > 50% Avant l'âgé de 10 ans
Bongiorno MA JAMA Dermatol. 2017;153(7):660-665. 18
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Au dos un hamartome folliculocystique et collagèneux.
Madaan et al. Arch Dis Child doi:10.1136/archdischild-2019-317218
Copyright © BMJ Publishing Group Ltd & Royal College of Paediatrics and Child Health. All rights reserved.
Hypopigmentation mosaique
D’AUTRES SIGNES
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PRATICOPRATIQUE POUR LES MANIFESTATION CUTANÉES
Angiofibromes excellente réponse et prévention; 50% CC à 9 moisPlaques céphaliques fibreuse: > 50% amélioration vs chirurgie
Tous les patients avec ST devront avoir un Tx topique de sirolimus
Le laser a colorant pulsé, le ND-YAG 1064 (Versapulse), et le CO2 sont réservés pour les cas réfractaires; un seul cas rapporté de Txphotodynamique ALA sans récidive pour 6 ans
Malissen N. J Am Acad Dermatol. 2017 Sep;77(3):464-472.e3Shi Photodiagnosis Photodyn Ther. 2019 .
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CRITÈRES DX DE LA STB
• A. Critère génétique• Une mutation TSC1 ou TSC2 connue comme étant
pathologique est suffisante pour poser le Dx.• À noter, on ne retrouve pas de mutation chez 15% des patients
avec un Dx clinique de STB
• B. Critères cliniques• Dx certain: 2 majeurs ou 1 majeur + 2 mineurs• Dx possible: 1 majeur ou ≥ 2 mineurs
Roth J, et al. Pediatr Neurol 2013: 1-6
ET/OU
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CRITÈRES CLINIQUES
MAJEURS1. Macules hypomélanotiques (≥3; ≥
5 mm de diamètre)2. Angiofibromes (>3) ou plaque
fibreuse céphalique3. Fibromes unguéaux (≥2)4. Peau de chagrin ou collagénomes
multiples5. Hamartomes rétiniens multiples6. Dyplasies corticales (>3)*7. Nodules sous-épendymaires (≥2)8. Tumeur sous-épendymaire à
cellules géantes (SEGA)9. Rhabdomyome cardiaque10. Lymphangiomyomatose (LAM)**11. Angiomyolipomes (≥2)**
MINEURS1. Lésions cutanées « Confetti » 2. Puits de l’émail dentaire (≥3)3. Fibromes intra-oraux (≥2)4. Tache achromique rétinienne5. Kystes rénaux multiples 6. Hamartomes extra-rénaux
*Inclut tubers et les lignes de migration neuronale** La combinaison des 2 majeurs LAM et AML sans autre critère ne compte pas pour un Dx définitif
Roth J, et al. Pediatr Neurol 2013: 1-6 22
TROUVAILLES CARACTÉRISTIQUES À L’IMAGERIE CÉRÉBRALE
TubersNodules sous-épendymaires
Ligne de migration neuronale
SEGA
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SUIVI MULTIDISCIPLINAIRELONGITUDINAL
Gén
éticien
Prénatal Nourrisson Enfance Adolescence Adulte
Obst/gynéco
Cardiologue
Péd
iatre
Neu
rologue péd
iatrique
Dermatologue
Ophtalm
ologue
Nep
hrologue
Urologue
Omni/MD interne
Pneu
mologue
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CASCADE MOLÉCULAIRE
DE LA STB
Moavero R, et al. The management of SEGA in TSC. Childs Nerv Syst 2011
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INHIBITEURS DE MTOR: SIROLIMUS ET EVEROLIMUS
• Immunosuppresseurs utilisés surtout pour prévenir le rejet de greffe.
• Effets médiés par l’inhibition de mTOR (mammalian target of rapamycin).
• Effets secondaires:• Ulcères buccaux, hyperlipidémie, augmentation
du taux d’infections. • Effets à long terme mal connus.
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CIBLES POTENTIELLES DES INHIBITEURS DE MTOR EN STB
• Cerveau: • SEGA• Epilepsie• Atteinte cognitive• Autisme
• Angiomyolipomes (AML)• Lymphangioléiomyomatose (LAM)• Rhabdomyomes cardiaques• Peau:
• Angiofibromes faciaux; plaques frontales, chagrin• Hamartomes rétiniens
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INDICATIONS ACTUELLES APPROUVÉES PAR SANTÉ CANADA POUR L’UTILISATION DE L’EVEROLIMUS EN LIEN
AVEC LA STB
Tumeurs sous-épendymaires à cellules géantes (SEGA)• Tx des patients avec un SEGA associé à la STB, qui a démontré
une croissance et qui ne sont pas candidats à une chirurgie et pour lequels une intervention chirurgicale immédiate n’est pas indiquée. • Afinitor et Afinitor Disperz
Angiomyolipome rénal (AML)• Tx des adultes avec angiomyolipome rénal associé à la STB, qui
ne nécessitent pas de chirurgie. • Afinitor
Épilepsie• Tx des crises épileptiques associées à la sclérose tubéreuse de
Bourneville (STB) qui ne sont pas maîtrisées efficacement par les médicaments antiépileptiques chez les enfants âgés de plus de 2 ans et les adultes. • Afinitor Disperz
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RÉGRESSION D’UN SEGA SOUS RAPAMYCIN
3 mois post
A. Birca, C. Mercier, P. Major. Rapamycin as an alternative to surgical treatment of subependymal giant cell astrocytomas in a patient with tuberous sclerosis complex. J Neurosurg Pediatr 5(4): 381-384, 2010
PRÉ
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NEUROFIBROMATOSE TYPE 1
• Maladie autosomique dominante• Pénétrance complète, mais expression variable
• Prévalence: 1:1900 à 1:3500• Associé à une réduction de 8 à 15 ans de
l’espérance de vie (cancers et problèmes cardio-vasculaires)
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NOUVEAUX CRITÈRES DX NF1
• Présence d’au moins deux des critères suivants:1. 6 taches café au lait: souvent bien délimitée sur la peau ayant >5 mm chez
le pré-pubère et > 15 mm après la puberté.2. Lentigines bilatéraux (freckling)3. Au moins 2 neurofibromes: ou au moins un neurofibrome plexiforme4. Au moins 2 nodules de Lisch ou au moins 2 anomalies choroïdiennes. 5. Gliome des voies optiques: Tumeur touchant le nerf des yeux.6. Lésion osseuse distinctive, comme dysplasie aile du sphénoide, dysplasie
tibiale, pseudarthrose des os longs. 7. Un variant pathogénique hétérozygote dans le gène NF1.8. Un parent avec diagnostic de NF1
Plenary session: Revision of Dx criteria, mené par Drs Légius, Plotkin, Evans, HusonCongrès international NF, Paris Novembre 2018
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MANIFESTATIONS NON DERMATOLOGIQUES DE LA NF-1
• Tumeurs SNP et SNC (neurofibromes et gliomes)• Troubles d’apprentissage et TDA(H)• Traits autistiques• Anomalies osseuses (dysplasies os longs, scoliose)• Épilepsie• Troubles de sommeil• Vasculopathies (moya-moya, sténose artère rénale)• Cancers non neurologiques: CA sein,
phéochromocytome
Campen CJ, et al. Optic Pathway Gliomas in Neurofibromatosis Type 1. J Child Neurol 2018; 33(1), 73-81 33
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Voies métaboliques RAS et NF1
https://sites.google.com/site/sp15bio318neurofibromatosis5/tumor-suppressors-and-oncogenes/neurofibromatosis-type-1-tumor-suppressors 34
INHIBITEURS DE MEK POUR NEUROFIBROMES PLEXIFORMES
Dombi et al. Activity of selumetinib in NF1-related plexiform neurofibromas. NEJM 2016
Au moins 70% des patients ont eu une diminution de taille de 20-50% de leur neurofibromes plexiformes inopérables.
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PARFOIS DIFFICILE DX NF1 ≤ 2 ANS
Nevus anemicus Xanthogranulome juvenile
Du prurit 20%; peau douce, hyperpigmentée, macules hypopigmentées Hernández-Martín A, Actas Dermosifiliogr. 2016 ;107(6):465-73.36
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. Café-au-lait Macules and Neurofibromatosis Type 1
• ≥ 6 CALM• 6 études• 9.5- 57.1% pas le NF1• 19.5- 64.9% NF1; 2.5% Legius• A noter le signe de Crowe
n’était pas inclus
Bernier A, Larbrisseau A, Perreault S: Pediatr Neurol. 2016 Jul;60:24-29.37
TACHES CAFÉ AU LAIT (TCAL)≠ NF1
• Un grand nombre de patients qui présententavec des TCAL n’ont pas le NF1
• < 65 % CHUSJ <42 % chinois < 57,1 %
• Éliminer le syndrome Legius (mutation SPRED1) qui a aussi TCAL et ephelides axillaires; RASopathies
• Il existe un sous-type de TCAL ( une bordure floue) chez les Caucasiens qui n’ont pas le NF1
Bernier A. Pediatr Neurol. 2016 ;60:24‐29St John J. Pediatr Dermatol. 2016 ;33(5):526‐9
Yao R. J Dermatol. 2016 May;43(5):537‐4238
NEUROFIBROME PLEXIFORME
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NEUROFIBROME PLEXIFORME
Une fille de 11 ans avec une masse SQ mollasse depuis l’age de 7 ans
Naevus anemicus
Ferrari F. JAMA Dermatol. 2014 ;150(1):42‐6.40
PETITE PERLE NF1
• phaeochromocytomes/paragangliomes(PHAEO/PG) seulement 52% hypertensive
• métanéphrines fractionnées urinaires aux 3 ans a partir de l’adolescence
• Défauts endocriniens: déficit ou ↑GH, puberté précoce centrale, résistance à l'insuline; ↓ ACTH, ↓ TSH
Al Sharefi Eur Endocrin 2019;15(2):95–100Horm Res Paediatr. 2017;87(3):179-188.
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• Angiomatose encéphalofaciale• ‘Angiome plan’ congénital du visage• Malformations des vaisseaux sanguins leptoméningés• « angiome » choroide de l’œil
• Affecte 1/20,000-50000• Clinique:
• Neuro • Oculaire:
• Glaucome
SYNDROME DE STURGE-WEBER
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RISQUE DE STURGE WEBER
J Am Acad Dermatol. 2015 Mar;72(3):473‐80.
NB. Il faut abandonner la notion de l’atteinte du V1
44
Pediatric Dermatology, Volume: 35, Issue: 1, Pages: 30-42, First published: 16 October 2017, DOI: (10.1111/pde.13304)
RISQUE DE STURGE WEBER
• Haute risque devra être référer à un neurologiste tôt
• Pas d’évidence si EEG chez présymptomatique est utile
• Mais il y a de l’évidence que une meilleure contrôle de convulsions se traduit en moins de séquelles neuro
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RISQUE DE STURGE WEBER
• (a) les placodes embryoniques: ↑ risqué au front • (b,c,d) Tache de vin frontonasale, bilatérale,
front devront avoir un IRM a 3 mois• Si atteinte paupières supérieure et inférieure : ↑risque de glaucome 50%
Waelchli R. Br J Dermatol. 2014 Oct;171(4):861‐7. Comi A. Semin Pediatr Neurol. 2015 Dec;22(4):295‐301.46
RISQUE DE STURGE WEBER
J Am Acad Dermatol. 2015 Mar;72(3):473‐80.
Patrons 5,6 à risque OR 7 et 10 respectivementPatrons 1,3 suivi clinique
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STURGE WEBER
Preventive treatment with oral sirolimus and aspirin in a newborn with severe Sturge-Weber syndrome
EEG , glaucome négatifTx débutait a 3 sem
Développement neuro N a 23 mois
10 séances laser a colorant pulsé a date
Pediatr Dermatol. 2019 Jul;36(4):524-527.48
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ÉVOLUTION ET PRONOSTICCUTANÉ
• Évolution de la morphologie: macule bien délimitée→ épaissie + papulaire et + nodulaire
• Rose → violacée• ↑taille mandibule• ↑ taille tissus sous-cutanés
• gencives, lèvres↑ taille dents
• Altération cosmétiqueet défiguration
& Bolognia49
EVOLUTION DE 3 ANS À 16 ANS
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ÉVOLUTION SANS INTERVENTION
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1‐ Habif: Clinical Dermatology, 5th ed.2,3‐Wolff K. and Allen R.(2009),Fitzpatrick’s Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology, Sixth Edition: McGRawHill
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http://www.radiologyassistant.nl/en/p4f53597deae16/role-of-mri-in-
epilepsy.html
SYNDROME DE STURGE-WEBER
• Le Dx requiert une IRM avec contraste.
• On retrouve rehaussement des vaisseaux leptoméninges
• IRM doit être fait plus tôt si région a risque, sinon vers 1 an
• Hémi-atrophie se développe avec le temps
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SYNDROME DE STURGE-WEBER
• Congénitale
• Non héréditaire• Mutation somatique GNAQ qui ont un effet sur les
voies de signalisation MAPK et / ou PI3K vasculaires
• Mutation 4 et 8 semaines de gestation; le timing influence l’étendue et la sévérité
Shirley MD. Sturge‐Weber syndrome and port‐wine stains caused by somatic mutation in GNAQ. N Engl J Med. 2013 23;368(21):1971‐9. 53
CLINIQUE SWS
• Spectre de manifestations cliniques variables• Cerveau (atteinte isolée dans 10%)• Oculaire isolée• Oculaire et cutanée isolées• Oculaire et cerveau isolés• Cutané, oculaire cerveau
• L’atteinte cutanée isolée ≠Sturge-Weber
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MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES SWS
• Épilepsie
• 75% avant 1 an• 90% avant 2 ans• Atteinte neurologique corrèle avec âge précoce de début des
convulsions• Des AVC peuvent survenir au site d’origine des convulsions, car
absence de réponse vasculaire attendue permettant augmentation du flot sanguin.
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MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES SWS
• Traitement epilepsie:
• Présymptomatique peut être envisagé, mais aucune étude ne démontre réel bénéfice
• Médicaments conventionnels + diète + VNS + CBD
• Hémisphérotomie fonctionnelle chez enfants avec crises focales réfractaires sévères, hémiparésie significative, atteintes visuelles centrales.
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• Migraines
• Souvent associées avec les convulsions• Précipitées par manque de sommeil
• TPM et VPA peuvent être utiles• Triptans sont sécuritaires
MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUESSWS
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MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUESSWS
• AVC/épisodes AVC-like
• Souvent associés avec migraines et convulsions• Définition: déficit neurologique focal d’une durée
supérieure à 24 heures.• ASA à basse dose (3-5mg/kg/jr) est de plus en plus utilisée
pour prévention des AVC, mais pas d’étude solide pour le supporter.
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ANOMALIES NEUROLOGIQUES
• Calcifications cérébrales• Lobe occipital surtout• Lobes pariétal, temporal et frontal• Railroad track sign: densités curvilinéaires le long des
convolutions cérébrales.• Convulsions• Déficits neurologiques focaux
• Hémiplégie, hémianopsie• Degré très variable de retard mental
• Intellect parfois normal
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RÉFÉRÉE POUR LES MOLLUSCA
Keratose pilaire Verrues planes
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RÉFÉRÉE POUR MOLLUSCA
• Retard de développement• Absence du corps calleux• Faciès typique:
macrocéphalie, hypertélorisme,
• racine nasale large, prognathisme mandibulaire, asymétrie faciale
• Hypertélorisme, synophrys, colobome, plis épicanthiques
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RÉFÉRÉE POUR MOLLUSCA
CurettageEt une biopsie était rajoutée
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LE SYNDROME DE GORLIN (BCNS)
Am J Med Genet A. 2011 Sep;155A(9):2091-7. Consensus
Quel est le test plus important à demander?
Un PANOREX
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SYNDROME DE GORLIN OU LA NAEVOMATOSE BASOCELLULAIRE
• transmission autosomique dominante.
• la mutation d'un gène suppresseur de tumeur, le gène PTCH
• Faciès typique• Multiples carcinomes
basocellulaires• Anomalies du
squelette : calcifications de la faux du cerveau
• Kystes mandibulaires de type kératokystes odontogéniques
• Atteinte neurologique médulloblastomes, fibromes ovariens, cardiaques
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THÉRAPIE DU SYNDROME DE GORLIN
Destruction locale
• l’excision ou Moh’s• le curettage +/--
électrocautérisation suivie par l’application d’Imiquimodtopique à 5%. ou 5 fluorouracilet vit A acide 0,5% hs
• la thérapie photodynamique1
Inhibition des tumeursIsotretinoin
inhibiteurs SMO GDC-0449/Vismodegib and LDE225/Sonidegib reduisent la formation de nouvelles BCCs maissont limités a seulement 17% des patients car anorexie et myalgieet résistance
Li QR Acta Pharmacol Sin. 2018 May 18.
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INCONTINENTIA PIGMENTI
Incontinentia pigmenti est une dysplasie neuroectodermique rare 26,7 cas chaque année mondialeCausée par un défaut du gène IKBKG (NEMO).65-75% sont des mutations sporadiques25-35% familiales.
4 stades cutanés: vesiculaire: 0-2 sem < 90%Verruqueux 2-6 sem ou plus tard, peut perdurerHyperpigmentation linéaire 90%Hypopigmenté et atrophique 75% adolescence
J Pediatr Health Care. 2017 31(6):e45-e52 66
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LA STADE VÉSICULAIRE ET VERRUQUEUX
Vesiculaire: 0-2 sem < 90%Verruqueux 70% 2-6 sem ouplus tard, peut perdurer
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LA STADE HYPERPIGMENTÉE
• Hyperpigmentation linéaire 90%
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LA STADE HYPOPIGMENTÉ ET ATROPHIQUE
Une fillette La maman: la seule manifestation: absence de poils aussi
Présente chez 75%; peut débuter a l’adolescence 69
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L’ALOPÉCIE ET LES DENTS CONIQUES
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INCONTINENTIA PIGMENTI
• Onychodystrophie <40% des patients, des altérations surviennent; Kératose périungual et subunguale peuvent être douloureuses.
Quel test il faut demander?• Ophtalmologie: 17-77% microphtalmie, cataractes,
atrophie du nerf optiqueEt…..
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MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES
• Chez 30% des personnes atteintes d’IP:• Épilepsie• Retard moteur et/ou intellectuel• Microcéphalie• Ataxie
• Phénotype du SNC est très variable en raison de la nature imprévisible de inactivation biaisée liée à l'X.
• Le début des manifestations neurologiques:• Généralement durant la 1ere semaine, mais peut aussi être in
utero.• 88% des problèmes se présentent d'ici la fin de première année de vie,
bien que chez 10% des individus, les crises et les accidents vasculaires cérébraux récurrents peuvent se produire plus tard durant enfance (Mini c et al., 2013; Mulkey et al., 2016).
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POST-TEST 1
1. Quelle classe de médicaments est utilisée dans la sclérose tubereuse?
a. Inhibiteurs de MEKb. Inhibiteurs de mTORc. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensined. Inhibiteurs de protéase
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POST-TEST 2
Question 3 : Quel est le risque que ce patient ait une atteinte cérébrale compatible avec le syndrome de Sturge-Weber?
a)Moins de 10%b)10-35%c)35-50%d)50-75%e)100%
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Les MALADIES NEUROCUTANÉES
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