¿PUEDE INFLUIR EL TRATO EN LA RECUPERACIÓN DE LOS ENFERMOS?

Dr. M. MUÑOZ

Laboratorio de Investigación en Neuropeptidos

HHUU VIRGEN DEL ROCÍO SEVILLA

SER HUMANO:CUERPO + MENTE

• ROBOT

CAUSAS DE LA DESHUMANIZACIÓN

• Especialidades medicas (parcelan el organismo).

• Alta tecnificación de la medicina.

• Deshumanización de la sociedad.

• Ver al enfermo solo como un organismo enfermo, que no siente y padece.

TERAPÉUTICACurar con cuidado

• Terapéutica : Curación, Servicio, Cuidado

• Curatio (lat) : Cuidado o Cura

oposición Descuido o Incuria

• Iatreúo (grec) : Cuidar o Curar

 

CURAR/ALIVIAR/CONSOLAR

EFECTO PLACEBO

• Sustancias carentes de acción farmacológica comprobada, que en determinadas ocasiones, pueden ejercerla si el enfermo cree firmemente que la posee.

• Si el fármaco presenta determinadas propiedades, se potenciará su acción cuando el paciente la reciba creyendo en su eficacia

PLATONEl efecto placebo

• “Un recurso terapéutico solo era

eficaz si se sometía al enfermo a un discurso persuasivo .

• “La indocilidad del enfermo podía convertir en inútiles los medicamentos.

(P. Lain Entralgo).

Nuestro cerebro produce y libera neuropéptidos.

Nuestro cerebro produce y libera neuropéptidos.

Nuestros pensamientos y nuestros sentimientos estimulan al cerebro para producir cierto tipo de neurotransmisores (neuropeptidos) que afectan a la persona, y lo que ésta siente es la producción y efectos de esos neuropéptidos.

NEUROPEPTIDOConcepto

• Sustancias de naturaleza peptídica• Localización en tejido cerebral• Características de Neurotransmisor • Liberación intermitente, acción mas duradera y

con menor cantidad. • Actúan a concentraciones muy bajas: 1.000

veces<monoaminas y 100.000 veces < aa

• Inactivación y la regulación de la síntesis se produce por peptidasas

NEUROPEPTIDO Neurotransmisor

• Presencia de la sustancia en concentraciones elevadas en el terminal presináptico

• Neurona con mecanismos para síntesis y degradación

• Liberación por estimulo despolarizante Ca2+

• Modificar excitabilidad eléctrica neuronal

• Respuesta bloqueada por antagonistas

NEUROPEPTIDOMolécula comunicación intercelular

Neurotransmisor

Neuromodulador

Hormona

Neuro-inmuno-modulador

NEUROPEPTIDO Coexistencia

• Coexistencia (Hökfelt 1980) en la misma neurona de neurotransmisores clasicos (monoaminas o aminoacidos) y peptidicos

• Invalidez del principio de Dale y Eccles

• Ejemplos:VIP-Acetilcolina;5HT-SustanciaP

Encefalinas-Adrenalina o Acetilcolina

• Cotransmisión

NEUROPEPTIDOSCLASIFICACIÓN

• Opiaceos: Opiocortinas ACTH,MSH y Endorfinas

Encefalinas: Leu y Met-encefalina

Dinorfinas

Neoendorfinas y otros peptidos opioides• Neurohipofisarios: Vasopresina, Oxitocina, Neurofisina• Secretinas: Secretina, Glucagón, VIP, GIP,PHI, GHRF• Insulinas: Insulina, Relaxina, Somatomedina, NGF• Taquicinas: Sustancia P, Sustancia K, Neuromedina K• Etc.. (Salvador et al 1986)

Encefalinas sobrevida de ratones con leucemias, melanomas, neuroblastomas y

fibrosarcoma (Immunopharmacol. 5: 437, 1983 / JNCI 75: 341, 1985 / lIFE sCI. 43: 1313, 1988 / Int.J. Immunopharmacol. 11: 487,

1989), y Metastasis (Cancer Letters. 35: 133, 1987 / Brain Behav. Immun. 2: 114, 1988).

Bloqueo de receptores de opiodes crecimiento de células tumorales en cultivo e in vivo (Science 221:

671, 1983 / Life Science 35: 409, 1984).

Encefalinas crecimiento de tumor in vitro a concentraciones de 10-10 M (The Cancer Journal 3(2):

101, 1990).

LA SUSTANCIA P

• Descubrimiento1931 Von Euler VS y Gaddum JH :(P “powder”).

• Neurotransmisor nociceptivo 1953 Leembeck.

• Caracterización 1971 Chang y Leeman.

SUSTANCIA P

• SP Neuropeptido 11 aaH- Arg- Pro- Lys- Pro- Gln- Gln-

Phe- Phe- Gly- Leu- Met- NH2

• Familia taquicininas.

• Neurotransmisor activador.

“From a hypothetical point of view, if cellular signalmediators were considered athletes to compete in anOlympiad, tachykinins (TKs) would be included in thedecathlon team” (Almeida et al., 2004).

Taquicininas

• Genes PPT I, PPT II y PPT III

Hemokinina 1

SP NKA NKB

RN

K1

RN

K2

NKA SPNKB

NKB NKA

RN

K3

SP

RECEPTOR NK1

• Mejor caracterizado 407aa

• 6 Isoformas (33-38-46-58-75-106 kDa)

• Lugares de unión:

- SP extremo NH2

- Antagonistas RNK1 en hélices III, IV, V, VI y VII

SUSTANCIA PCaracterísticas

• H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2

• Fragmentos SP 6-11; 7-11 son más activos SP 8-11; 9-11 son inactivos. La actividad se pierde cuando el C-terminal Met se omite

• Caracteristicas: Neurotrasmisor (act.)

Neuromodulador

Hormona

SUSTANCIA PLocalización

• SNC

• SN:Ganglios simpáticos,N. vago,N. ciático, Terminaciones nerviosas de la piel, árbol traqueobronquial, Inervando músculo liso de las paredes vasculares (arterias y venas)

• Sangre, LCR, Saliva, lagrimas, leche materna.

SUSTANCIA PConcentración en SNC

• Hipotálamo ..• Núcleo caudado ..• G.Pallidus ..• Sustancia negra ..• Amígdala ..• Hipocampo ..• Corteza frontal ..• Corteza cerebelosa

113,8+21 (pmol/gtj)112,6+12,1 “518,0+151,4 “921,6+155,9 “25,9+3,0 “33,6+4,0 “8,5+0,9 “0,3+0,1 “

Propiedades/FisiopatologíaSP/NK1R

• Neurotransmisor activador• Sialogoga

• Espasmogénica • Conducta emocional • Sensibilidad nociceptiva• Inflamación neurogénica• Vasodilatadora• Mitogénica• Angiogenesis• Migración celular

• Depresión• Ansiedad • Nocicepción (Dolor) • Inflamación • Inmunidad• Cáncer

SUSTANCIA P

Inflamación neurogénica• Dolor

• Vasodilatación

• Aumenta la permeabilidad capilar

• Extravasación plasmatica

• Infiltración granulocítica y eosinofilica

The diffuse neuroendocrine system consists of specialised endocrine cells and peptidergic nerves and is present in all organs of the body. Substance P (SP) is secreted by nerves and inflammatory cells such as macrophages, eosinophils, lymphocytes, and dendritic cells and acts by binding to the neurokinin-1 receptor (NK-1R). SP has proinflammatory effects in immune and epithelial cells and participates in inflammatory diseases of the respiratory, gastrointestinal, and musculoskeletal systems. Many substances induce neuropeptide release from sensory nerves in the lung, including allergen, histamine, prostaglandins, and leukotrienes. Patients with asthma are hyperresponsive to SP and NK-1R expression is increased in their bronchi. Neurogenic inflammation also participates in virus-associated respiratory infection, non-productive cough, allergic rhinitis, and sarcoidosis. SP regulates smooth muscle contractility, epithelial ion transport, vascular permeability, and immune function in the gastrointestinal tract. Elevated levels of SP and upregulated NK-1R expression have been reported in the rectum and colon of patients with inflammatory bowel disease (IBD), and correlate with disease activity. Increased levels of SP are found in the synovial fluid and serum of patients with rheumatoid arthritis (RA) and NK-1R mRNA is upregulated in RA synoviocytes. Glucocorticoids may attenuate neurogenic inflammation by decreasing NK-1R expression in epithelial and inflammatory cells and increasing production of neutral endopeptidase (NEP), an enzyme that degrades SP. Preventing the proinflammatory effects of SP using tachykinin receptor antagonists may have therapeutic potential in inflammatory diseases such as asthma, sarcoidosis, chronic bronchitis, IBD, and RA. In this paper, we review the role that SP plays in inflammatory disease.

SUSTANCIA P

Inmunoregulación• Libera interleukina 1: Regula celulas B y

T Producción PGE2 y Producción Proteasas

• Expresión de los ICAM –1

• Degranulación de los mastocitos

• Incrementa la expresión CD11b de neutrófilos

SUSTANCIA P

Inmunoregulación

Sustancia P

SISTEMA INMUNE

InmunidadSNC y SNP

Inmunidad celular Inmunidad Humoral

SP/MITOGENESIS/NEOANGIOGENESIS/METASTASIS

• SP nM en gliomas Mitogénesis. Luo et al Cáncer Res (1996)

• SP nM Neongiogénesis

Ziche et al. Microvasc Res (1990)

• SP µM Migración células tumorales.Lang et al. Int J Cancer (2004)

SP. MITOGÉNESIS

• SP (pM) concentraciones plasmáticas• Aumento niveles en: Inflamación y estrés emocional.• SP (5-500 nM ) mitogénica en: Astrocitoma, glioma,

Melanoma, retinoblastoma, neuroblastoma, páncreas carcinoma…

Muñoz et al Melanoma Res 2004; Neuropeptides; Invest Ophthamol Vis Sci 2005; Lett Drug Des Discovery 2006; Inves New Drugs 2008; Lab Investigation 2010.

Rosso et al Tumor Biol 2008

INVASION Y METASTASIS METASTASIS

• SP estimula la migración celular tumoral. Lang et al. Int J Cancer (2004)

COMPORTAMIENTO EMOCIONALSISTEMA LIMBICO

SP/NK1R

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL / RNK1

• SP y receptores NK1 están presentes en el sistema limbico del SNC De Vane CL Pharmacotherapy 2001

• SP puede estar involucrada en la integración de la respuesta emocional al estres, sugiriendo la posibilidad que alteraciones en SP o receptor NK1 estén relacionada con la patogénesis de la depresión.

Kramer et al. Science (1998)

• Los niveles de SP disminuyen con antidepresivos Lieb et al. Pharmacopsychiatry (2004)

SNCEstres libera SP

• El Sistema limbico del SNC a través de la SP y de los NK1R podrían regular la proliferación de las células tumorales, la neoangiogenesis y las metástasis (aumento y liberación nM SP)

• 1- via mecanismo neuroendocrino• 2- via SNP.

Muñoz et al. Arch Ital Biol (2004)

Muñoz et al. Progress in Brain Cancer Research (2006)

SP/RNK1 y Cáncer

SP

RN

K1

ESTRÉS:ANSIEDAD DEPRESIÓN

DOLORINFLAMACION

CANCER

SP/RK1

Sistema límbico

La respuesta del sistema inmune está condicionada por los pensamientos y los sentimientos.

La respuesta del sistema inmune está condicionada por los pensamientos y los sentimientos.

ARISTÓTELESTekhne versus empirismo

• Empirismo:

Saben el qué, pero no el porqué.

• Tekhne:

Conocen el porqué y la causa, conocimiento de los mecanismos íntimos

(método científico).

CONCLUSIONES

• El comportamiento emocional regula vía SP/NK1R: Dolor, Inflamación, inmunidad, los tumores (proliferación celular tumoral, neoangiogenesis, migración celular tumoral para invasión y metástasis .

• El trato al enfermo puede influir en su recuperación o en su empeoramiento vía SP/NK1R