Quimioterapia IQ.F. Samuel Gálvez

Se define como la herramienta terapeutica para la eliminación de células cancerosas.

Quimioterapia

Fármacos activos ante más de uno de los tipos de células que forman la población tumoral.

Mecanismos de acción diferentes o en fases celulares distintas

Toxicidad orgánica diferente o secuencialmente distinta

Basta que sus actividades se sumen pero es preferible que sean sinérgicas o se potencien.

Eficacia de la terapia Antineoplásica

El Fármaco debe ser capaz de acceder en concentraciones suficientes a las células sensibles a él.

Puede ocurrir:◦ Que sus características farmacocinéticas se lo

impidan.◦ Porque la célula a desarrollado mecanismos de

resistencia que consisten en dificultar el paso a través de la membrana.

◦ O porque la concentración eficaz sería tal que implicaría una grave toxicidad.

Conditio sine qua non

Células en ciclo proliferativo añaden masa al tumor.

Ciclo celular

Reposo proliferativo permanente G0

G Perder capacidad reproductora y

diferenciarse.

Luego del ciclo

Específicos del ciclo celular

No específicos del ciclo celular

Nuevos métodos:◦ Inductores de la diferenciación◦ Radiosensibilizantes◦ Modificadores de la respuesta biológica

Clasificación de Antineoplásicos

log de eliminación = -log (fracc. superviviente)

“una fraccion determinada de fármaco aplicada por un periodo de tiempo determinado eliminará un número constante de células tumorales”

Tumores 1g= 109 células.

log kill

No letales◦ Enlentecimiento del crecimiento.◦ Bloqueo en fase determinada◦ Sincronización de células tumorales

Mayor posibilidad de acción en una determinadad fase

Reclutamiento en G0

Efectos farmacológicos

Modificación de la proteína blanc Inducción de enzimas metabólicas Diminución de los mecanismos de entrada Expulsión Rapida reparación del DNA alterado

Resistencias

Glucoproteína transportadora de fármacos◦ Amplifica actividad del gen

Alteración del acceso a la topoisomerasa II Glutatión y Glutatión-s-trasferasa

◦ Detoxificación aumentada

Resistencia múltiple

Factores de crecimiento hemopoyetico◦ Mielo supresión

Antiemeticos ◦ Ondansetrón◦ Granisetrón

Analgésicos

Fármacos Complementarios

Definición◦ Son aquellos fármacos análogos estructurales de

un metabolito funcional, en la sintesis de DNA, que interfieren el proceso para que no se desarrolle en forma normal o se detenga.

Antimetabolitos

Metotrexato Inhibidor de la dihidrofolatorectasa

◦ Reduce el FH2 en FH4 Agota las reservas de FH4 Inhibe la sintesis de dTMP Interrumpe la sintesis de ADN A dosis altas puede inhibir la síntesis de

proteínas.

Análogos del ácido fólico

Farmacocinética Se absorbe por completo en el TGI a dosis

menores de 30mg/m2 A dosis elevadas la absorción es menor por

saturación del mecanismo de transporte Biodisponibilidad baja por inactivación

intestinal y hepática. Excreción urinaria sin modificar de un 90%

◦ Ojo IR

Metotrexato

Depende de concentración alcanzada y tiempo de exposición

Mielosupresión Mucositis gastrointestinal Hepatitis

Diferentes tiempos de exposición y dosis tóxicas por órgano

Reacciones Adversas MTX

Dosis bajas convencionales◦ Psoriasis◦ Artritis◦ LLA◦ Ca mama

Dosis altas con rescate por lecovorina◦ Linfoma maligno◦ Sarcoma osteogénico◦ Carcinoma de pulmón de celulas pequeñas

monitorizar concentraciones plasmáticas

Aplicaciones terapéuticas

Inyecciones◦ 25-50mg/m2 semanales

Oral◦ 10mg/m2 2 veces a la semana

Infusiones rápidas de dosis muy altas◦ 9g/m2 en 4-6 horas

Métodos de uso

Celulas en fase S son menos sensibles Disminución de la entrada activa Disminucion de la afinidad con la enzima Aumento de la dihidrofolatoreductasa

Resistencia

A. Uracilo◦ Fluorouracilo◦ Floxuridina

A. citosina◦ Citarabina◦ Gemcitabina◦ 5-azacitidina

Análogos de bases pirimidínicas

Inhibe la timidilato- sintetasa Incorporación al ARN

Efecto directamente relacionado con la concentración y tiempo de exposición al fármaco.

Fluorouracilo

Absorción oral errática Vía general de utilización IV Metabolismo hepático 5% se elimina por la orina

Farmacocinética

Adenocarcinomas del tubo digestivo

Por vía tópica se utiliza el tratamiento de la psoriasis y queratosis premaligna.

Aplicaciones terapéuticas

Es el desoxirubonucleótido del 5-FU Se activa directamente por fosforilación Puede metabolizarse a 5-FU pero prima la

ruta activadora. Su acción principal es en la fase S del ciclo

celular.

Floxuridina

Análogo de la desoxicitidina Inhibe la DNA polimerasa

◦ Por esta característica actúa mayormente en fase S

Su actividad será máxima si se consigue abordar a la células en fase de síntesis de DNA, por ejemplo, en periodos de recuperación luego de la administración de otro citotóxico.

Citarabina

Elevado efecto de primer paso

Biodisponibilidad oral baja

Se administra por VI en inyección rápida o infusión continua.

T1/2 : 7 – 20 minutos (muy corto)

Alcanza buenas concentraciones en LCR, en caso de metástasis meníngeas se administra por vía intratecal.

Farmacocinética

Mielosupresión◦ Granulocítica

Gastrointestinal◦ Náuseas◦ Vómitos◦ Diarrea

Disfunción hepática reversible

Reacciones adversas

Leucemias◦ Mieloblástica aguda

Linfomas no hodgkinianos

Intratecal◦ Infiltraciones meníngeas leucóticas

Aplicaciones terapéuticas

Análogo de citosina

Se incorpora al ARN y en parte la de ADN.

Penetra con facilidad y es desaminada por la

citidin desaminasa

Alta toxicidad a los 7-14 días de comenzado el tratamiento.

5-azacitidina

2´,2´-difluorodosoxicitidina

Inhibe a la ribonucleótido-reductasa◦ Inhibe la síntesis del ADN por competición con

CTP

Produce leve a moderada neutropenia

Trastornos cutáneos

Gemcitabina

6-MP 6-tioguanina Fludarabina

Análogos de bases púricas

Son activados a sus correspondientes nucleótidos por la:◦ Hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa.

Forman análogos del ácido:◦ Inosílico Tioinosílico◦ Guanilico Tioguanílico

6-MP y 6-tioguanina

6MP se absorbe por vía oral Biodisponibilidad 50% T1/2 : breve 20 a 60 min Baja UPP Al asociar con alopurinol reducir dosis en 25%

6TG se absorbe de forma incompleta por vía oral.

T1/2: 90 min También puede ser oxidada por la

xantinoxidasa.

Farmacocinética

Leucopenia Trombocitopenia Anemia

Alt. Gastrointestinales Terátógenos especialmente en el 1er

trimestre.

Reacciones Adversas

Ciertas formas de leucemias 6MP asociada a otros compuestos se

emplea en inducción como en tratamiento de leucemia linfoblástica aguda.

6TG en leucemias linfocíticas agudas.

Aplicaciones terapéuticas

Hidroxiurea◦ Análogo de la urea capaz de inhibir

selectivamente la ribonucleótido-reductasa◦ Su acción principal la ejerce en fase S◦ T1/2 3 horas◦ Leucemia granulocítica crónica◦ Policitemia vera

Otros análogos

Alcaloides de la vinca

Taxanos

Inhibidores de la Topoisomerasa

Farmacos que se fijan a la tubulina.

Alcaloides naturales de la Vinca rosea Vindesina es un análogo semisintético

Vincristina y vinblastina

Penetran mediante un sistema de transporte

Dentro de la célula◦ Interaccionan específicamente con la tubulina

Producen detención de la mitosis en metafase

Fase M del ciclo Resistencia principalmente por

imposibilidad de ingreso a la célula.

Mecanismo de acción

Mal absorbidas por la vía oral Vincristina y vinblastina se acumulan en las

plaquetas Son ampliamente metabolizadas en el

hígado Sus metabolitos se excretan por la bilis y

heces.

Farmacocinética

Vincristina◦ Neurotoxicidad

Perdida de reflejos tendinosos Parestesias Diplopía Parálisis facial

◦ Afecta poco la médula ósea ◦ Puede producir alopecia

Reacciones adversas

Vinblastina◦ Náuseas◦ Vómitos◦ Leucopenia

Luego de algunos días en tratamiento◦ Neurotoxicidad

En menor grado que vincristina◦ Alopecia◦ Secrecion de ADH inadecuada.◦ Mucositis

Reacciones Adversas

Vindesina◦ Leucopenia

Similar a la vinblastina pero de menor duración◦ Neurotoxicidad

En menor grado que vincristina No llega a limitar la dosis

◦ Alopecia◦ Flebitis◦ Mucositis

Reacciones Adversas

Enfermedad Hodking Leucemia linfoblástica aguda en niños Cáncer testicular Sarcoma de Kaposi Cáncer colorectal

Aplicaciones Terapéuticas

Paclitaxel◦ Extracto de Taxus Brevifolia

Se une a la tubulina y genera microtúbulos disfuncionales

Taxanos

Alta e intensa UPP Se elimina más rápido a bajas

concentraciones Metabolismo hepático T1/2: 11 horas Eliminación más lenta en pacientes con

enzimas hepáticas elevadas.

Farmacocinética

Leucopenia o neutropenia◦ Temprana y de corta duración◦ Limitante en la dosificación

Reacciones de hipersensibilidad◦ Frecuentes◦ Intensas◦ Administrar antihistamínicos

Neuropatías periféricas Neuralgias Artralgias

Reacciones adversas

Cáncer de ovario ◦ Asociado a cisplatino

Cáncer de mama metastásico Tumores sólidos

◦ Cabeza◦ Cuello◦ Pulmón

Aplicaciones terapéuticas

Separan las cadenas del ADN y provocan la muerte celular

Topoisomerasa I◦ Camptotecina◦ Irinotecam◦ Topotecam

Topoisomerasa II◦ Podofilotoxinas

Inhib. De la Topoisomerasa

Profármaco◦ Activado por una carboxilesterasa

Ensayado en cáncer colorectal Pude ser útil

◦ Carcinoma de pulmón◦ Cuello uterino◦ Ovario

Produce diarrea y neutropenia que limitan la dosificación.

Irinotecán

Carcinoma metastásico de ovario◦ Resistente al tratamiento con otros fármacos

20- 40 se elimina sin modificación por la orina.

Leucopenia◦ Limitante en la terapeutica

RAM◦ Gastrointestinales◦ Diarreas menos intesas que con el anterior.

Topotecán

Topoisomerasa II◦ Podofilotoxinas

Etopósido Tenipósido

Glucósidos semisintéticos de la podofilotoxina.

Provocan la rotura la cadena de ADN

MOSTAZAS NITROGENADAS: ◦ Clorambucil, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Melfalan,

Mecloretamina NITROSOUREAS:

◦ Lomustina, Carmustina TRIAZENO-IMIDAZOLICOS:

◦ Dacarbazina, Temozolomida ANTIBIOTICOS: ANTRACICLINAS

◦ Doxorrubicina, Actinomicina D, Bleomicina

Agentes alquilantes

5 de hierro 5 de anemia II 2 quimio 1 ACO 2 Heparina

Solemne