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蛋白質中の電子構造を計算するQM/MM法

蛋白質のポテンシャルエネルギーを計算する

電子の運動E     電子―核クーロンE 電子間反発クーロンE     核間反発クーロンE

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電子 核電子1

電子電子 核核

3

•大規模な分子を計算したいが量子化学計算ができない。

•局在した電子構造が定義しやすい場合– 電子構造を解く領域→QM領域：量子化学計算

– それ以外の領域 →MM領域：分子力学（古典力学、静電理論）計算

→量子化学計算と分子力学計算の組み合わせ[1]：QM/MM法

凝集系： 蛋白質、溶液 複雑な置換基を持つ化合物

溶液中の色素：結合なし 蛋白質中の色素：単結合を介した複合分子の部分系

NO

HN

NOH

H RR

RH

O

S電子構造を解く領域

[1]Warshel, A.; Levitt, M. J. Mol. Biol. 1976, 103, 227-249.

大規模分子の量子化学計算をいかに行うか？

分子力学法（Molecular Mechanics; MM）における相互作用モデル

1

2 34, q4

結合長変化

結合角変化 二面角変化

6

5, q5

クーロン相互作用

vdW相互作用

2

2,3 2,3 2,3 2,3bond eqV K r r

2

1,2,3 1,2,3 1,2,3 1,2,3angle eqV K 1,2,3,4 1,2,3,41 cos

2dihedral n

n

VV n

4 54,5

4,5

coulomb q qV

r

4,6 4,64,6 12 6

4,6 4,6

vdw A BV

r r

分子力学法（Molecular Mechanics; MM）におけるポテンシャルエネルギー関数

○解析的に原子核に働く力を計算できる。→高速処理– 蛋白質のような大規模分子の長時間シミュレーションが可能

×経験的なポテンシャルで万能ではない。→非常に注意を要する。– 反応は扱えない。

– クーロン相互作用→点電荷間の相互作用

– 環境が変わってもパラメータは固定。

, , , , , , , ,( ) ( ) ( )

2, ,, , ,12 6

( ), , ,

, , , , , ,

coulomb vdW bond angle torsionMM I J I J I J I J K I J K L

I J I J I J K I J K LMM MM MM

I J I J eqI JI J I J I J

I J I JI J I J I JMM MM

I J K I J K I J K

V V V V V V

A Bq qK r r

r r r

K

2

, , ,( ) ( )

1 cos2

eq nI J K L

I J K I J K LMM MM

Vn

66

QM/MM法でエネルギーは如何に計算されるか。

MM領域

RetinalLys

Counter residues

wat

The rest of protein and waters

QM領域

クーロン相互作用

van der Waals interaction(MM level)

R2

C

O

C

NR1

H

HC

C

CO-O

HH

HH

MM region

QM region

QM領域とMM領域の相互作用

(1)Non-bonding interaction (2)Through bond interaction(MM level)

Stretch

Tortion

Bending

Tot QM MM QM MME E E E QM/MM法で計算されるエネルギー

nonQM BondM dM BonE E E

vdn Won Bo Couln o bd mE EE

i Ar Q

BondE EE E Bending TStr oretch tion

7

切断する結合をどのように取り扱うか？

•実際の化学結合上にQM領域とMM領域の境界が入るとき、

→Link atom

•量子化学で従来より用いられてきた計算モデルの簡素化手法

•Link atomを用いて、類似した電子構造

•Link atomを用いるのが困難な結合（切ることが困難なケース）

C CQM MM

C Hσ(C-C)単結合 σ(C-H)単結合

QM MM

多重結合： π系は切断すると誤った電子構造を与える。

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代表的なlink atom

•水素原子

•“Pseudo bond”: Pseudo atom (Cps)の導入[1]

•Generalized hybrid orbital (GHO)[2]– 前もってsp3混成軌道を用意し、

QM領域の原子との結合にのみ用いる。

C CQM MM

C Hσ(C-C)単結合 σ(C-H)単結合

σ(C-Cps)単結合

C

[1]Y. Zhang, T.-S. Lee, W. Yang, J. Chem. Phys. 1999, 110, 46.[2]J. Gao, P. Amara, C. Alhambra, M. J. Field, JPCA 1998, 102, 4714-4721.

Cps: 一本の単結合しか生成しない擬炭素原子。結合長、角度、二面角が通常の炭素原子に近くなるようにEffective Core Potentialを置いて経験的に調節する。

諸熊らによるONIOM法[1]

• モデル系(S)からリアル系(R)へのモデルの拡張

高精度High理論による結果は、高速計算可能なLow理論により近似できる。

• リアル系(R)のHigh理論の近似式

9[1]F. Maceras, K. Morokuma, J. Comput. Chem. 16, 1170, (1995); M. Svensson, S. Humbel, R. D.J. Froese, T. Matsubara, S. Sieber, and K. Morokuma, J. Phys. Chem., 100, 19357 (1996)

図．３層オニオム法の概念図「●」は実際に計算する理論とモデルのレベル。破線の矢印は、オニオム法におけるエネルギー補正を示している。

≅

≅

R, High理論 S, High理論

=

R, Low理論 S, Low理論

+ -

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蛋白質の構造と励起状態を計算する方法：QM/MM法の開発

•QM/MM法の利点

⇒蛋白質の構造と励起状態が計算可能

発光状態の構造、発光エネルギー

構造を持った静電ポテンシャル

蛋白質の役割を詳細に解析できる。

•分子集合体への拡張[1]– 複数個のQM領域を含むことができる。

⇒ 複数個の色素を含む蛋白質が計算可能

図２. 光合成反応中心における色素集合体の最適化構造[1]Y. Kiyota, J. Hasegawa, K. Fujimoto, B. Swerts, and H. Nakatsuji

J. Comp. Chem. 30(8), 1351-1359 (2009).

図１. 赤色蛍光蛋白質の発色団結合サイト