Quel avenir pour l’antibiothérapie ? Les résistances ... · Les beaux plans de l’OMS pour le traitement des infections respiratoires ... • moyens en France, en Europe pour

Quel avenir pour l’antibiothérapie ?

Les résistances augmentent,

l’innovation est en panne !

Pourquoi cette situation

• Les médias ne s’intéressent à ce sujet que lorsqu’il est source d’émoi et de scandale

• La BMR vient d’ailleurs, le public attend que des lois nous protègent contre son intrusion et ses méfaits

• Mais qui envisage vraiment

– que des maladies pour lesquelles les notions de gravité et de léthalité ont été perdue

– puissent redevenir les épouvantes d’antan ?

Pneumonies, infections ORL, de la peau, des voies urinaires sont devenues banales, bénignes

Et même méningites, endocardites et infections ostéo-articulaires font la une des médias lorsqu’elles tuent,

16 Janvier 2011 Quel avenir pour l'antibiothérapie 2

Pourquoi cette situation

• la communication est jusqu’à ce jour trop limitée.

Il n’y aurait en gros que deux causes à cette situation

– Le mésusage des antibiotiques,

– La transmission des germes, banale mais devenue une situation quasi-délictueuse lorsqu’un danger se fait jour.

• On a oublié le caractère ubiquitaire et généralisé des bactéries procaryotes,

• Et l’état de symbiose où nous vivons avec les microbes.


Souligné par trois prix Nobel en moins de 15 ans :

– 1939 Gerhard Domagk "for the discovery

of the antibacterials effects of prontosil".

– 1945 Alexander Fleming, Ernst B Chain,

Howard W Florey "for the discovery of

penicillin and its curative effect in various

infectious diseases"

– 1952 Selman Waksman "for his discovery

of streptomycin, the first antibiotic effective

against tuberculosis" 16 Janvier 2011 4 Quel avenir pour l'antibiothérapie


• Légionelloses

• Maladie de Lyme

• Clostridium difficile

• Helicobacter pylori

• Diphtérie

• coqueluche


• SIDA

• Hépatites virales

• SRAS

• Hanta virus

• Dengue

• Chikungunya

• Encéphalites à tiques

• Fièvres hémorragiques

• Rougeole

1.L’impossibilité de traiter les bactéries multirésistantes

2.Des échecs croissants du traitement d’infections

communautaires

3.Le scénario catastrophe serait celui de la perte totale

de tout antibiotique actif.

Délire diront certain,

Les beaux plans de l’OMS pour le traitement des infections respiratoires

basses, de la tuberculose deviendraient caducs et le schéma

prévisionnel suivant pourrait devenir celui-ci :




16 Janvier 2011 10 Quel avenir pour l'antibiothérapie

COM

Des mises en garde sont venues très tôt Extrait du discours pour le prix Nobel le 11 décembre 1945

Fleming racontait l'histoire suivante Mr. X. has a sore throat. He buys some penicillin and gives himself, not enough to kill the streptococci but enough to educate them to resist penicillin.

– He then infects his wife. Mrs. X gets pneumonia and is treated with penicillin. As the streptococci are now resistant to penicillin the treatment fails. Mrs. X dies.

– Who is primarily responsible for Mrs. X’s death? Why Mr. X whose negligent use of penicillin changed the nature of the microbe.

Moral: If you use penicillin, use enough. [1]

En 1981, Yves Chabbert interviewé sur Antenne 2 parlait de l’accroissement des résistances, et au journaliste qui le provoquait : « mais alors, les antibiotiques ne vont plus servir à rien ? », il répondait

« …c’est une sorte de lutte permanente depuis trente-cinq à quarante ans entre les découvertes de nouveaux produits et l’évolution de la résistance […], les antibiotiques sont encore extrêmement actifs et il y a très peu d’infections qui ne peuvent pas être traitées. Il est très probable que dans l’avenir les antibiotiques devront être complétés, si c’est possible, par des produits qui augmenteront les défenses de l’organisme » [2]


[1] Fleming A, Penicillin Nobel Lecture, December 11, 1945

[2] Chabbert Y. Les antibiotiques ont trente ans. ITW Antenne 2, le 25 février 1981.


• 1992 : Stuart B Levy, Director of the Center for Adaptation Genetics and Drug Resistance at Tufts

University School of Medicine

– « cette situation (l’augmentation des résistances) fait naître l’hypothèse stupéfiante que le temps viendra où les antibiotiques ne seront plus qu’un fait d’intérêt historique».

• In « the antibiotic paradox », how miracle drugs are destroying the miracle.

• 2009 : Dominique Monnet, Coordinator of the Programme on Antimicrobial Resistance and Healthcare-

Associated infections at ECDC – “A future without effective antibiotics will

exacerbate a situation where already at least

25,000 patients in the EU each year die from infections due to multidrug-resistant bacteria. ”

13

Juillet 2004 - IDSA "Bad bugs – No drugs".

• Épidémie fiction dû à salmonelle résistante à tous les antibiotiques. – Débutant dans le New-Hampshire, et le

Massachusetts, – il y a au 6ème jour 220.000 cas déclarés et 1730

décès dans 15 états. – Le CDC constate : “Doctors can only provide

supportive care, not specific, antibiotic treatment”. – Fiction peut-être, mais peut-on prendre le risque

qu’elle survienne ?

16 Janvier 2011 Quel avenir pour l'antibiothérapie

Vedette incontestée des victoires de la médecine contre

les maladies infectieuses, le médicament antibiotique a en partie abandonné le terrain de

l’innovation et du progrès. Mais une stupéfiante hypothèse

devient aujourd’hui possible : les antibiotiques vont-ils

disparaître ?

14 16 Janvier 2011 Quel avenir pour l'antibiothérapie 14

Les antibiotiques sont victimes de leurs succès

• Ils ont le tord de guérir en quelques jours des maladies dont on a oublié qu’elles étaient mortelles.

• Personne n’évalue plus en terme de morbi-mortalité cette révolution considérée comme définitivement acquise.

• Traitements courts, aux risques minimes,

• Tellement moins rentable qu’un médicament indiqué en permanence pendant des années

• Malgré les campagnes d’information ils sont encore perçus par le public comme un médicament des symptômes, voire comme un antipyrétique,

• On a prit l’habitude de les prescrire dans des non-indications,.

• Et trop souvent par les médecins comme un traitement de leurs angoisses.


16

• Le miracle débute en 1941

• Les premières résistances (1945-1965)

• La première situation préoccupante (1970-1980)

• La deuxième époque du miracle (1980-1990)

• Certes les résistances augmentent,

Germes hospitalier, puis communautaires

• mais grâce aux nouveaux antibiotiques on est persuadés qu’on aura toujours une longueur d’avance sur la résistance.


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• 1980-1990 : l’innovation se tarie, mais on ne le voit pas.

• 1990-2000 : – Les succès attendus ne sont plus au rendez-vous.

– Le crash des quinolones – Les effets pervers d’une méthodologie plus rigoureuse

• 2000-2010 – Incapacité à valoriser de « petits » progrès – Développements a minima sur des standards périmés

– On ne sait pas qu’il faut bouleverser notre façon de prescrire.

• Résistances aux antibiotiques : l’état d’urgence !! • Mais les vieux antibiotiques sont menacés


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• On a eu de nouvelles molécules qui restent aujourd’hui majeures,

– Céfotaxime

– Ceftriaxone – Ceftazidime – Imipenème

– Inhibiteurs de -lactamases coamoxiclavulanate, pipéra-tazo

– Amikacine

– azithromycine – Ciprofloxacine, ofloxacine

– teicoplanine

Mais ce n’était que l’aboutissement de l’histoire commencée en 1941


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• On va au plus facile, au plus rentable; – pourquoi lancer des programmes aux devenirs incertains

quand la nième céphalosporine va générer des profits immédiats ?

– Et on invente divers concept marketing, comme par exemple celui des « nouveaux macrolides ».

[en dehors de quelques créneaux :

longue vie, action sur des mycobactéries]

• Exemples : – multiplication des céphalosporines (19 C3G dont 13

ont été commercialisées en France) (6 C1G orales avec plus de 25 génériques il y a encore deux ans)

Céfazédone Céfépime

céfixime Cefménoxime

Cefmétazole Céfodizime

Céfonicide Céfopérazone

Céfotaxime Céfotiam

Cefpiramide Cefpirome

Cefpodoxime Cefsulodine

Ceftazidime Ceftézole

Ceftizoxime Ceftriaxone

Latamoxef


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• inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne, • inhibition de synthèse protéique, • inhibition de la synthèse des acides nucléiques, • antifoliques

Cinquante ans plus tard

Un nouveau arrive avec la daptomycine :

– Inhibition de la synthèse des acides gras bactériens

Est-on en pleine innovation ? 16 Janvier 2011 Quel avenir pour l'antibiothérapie

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Des molécules autrefois promises à un succès certain, – peinent à trouver une place claire au sein

de l’arsenal thérapeutique – aucune n’a été un grand succès

commercial.

céfépime, cefpirome, isépamicine, méropénem.

dalfopristine-quinupristine .


22 16 Janvier 2011 Quel avenir pour l'antibiothérapie

16 Janvier 2011 Quel avenir pour l'antibiothérapie 23 Quel ave




– C SSSI (complicated Skin and subcutaneous Skin Infections) – C IAI (complicated Intra Abdominal Infection).

• Pathologies très hétérogènes : • Impétigo, furoncle, abcès … cellulite extensive • Appendicite, cholécystite, infections de paroi … péritonite stercorale

• Affublées du qualificatif [ambiguë] de« compliqué » • Confusion entre compliqué et grave

• Où l’ évaluation de la gravité est très mal faites, avec beaucoup de malades inclus pas graves du tout.

• Un nombre élevé – et non défini - va guérir sans antibiotique.

• Les identifications de bactéries résistantes ne portent que sur des effectifs réduits –voire minuscules.

• Leur imputabilité est trop souvent incertaine

• La démonstration certaine d’efficacité chez des malades graves porteur de bactéries résistantes est [au mieux] « discutable »

Aucun nouvel antibiotique – linézolide

– tigécycline,

– daptomycine,

– doripénem

n’a constitué un progrès significatif, et encore moins une véritable avancée pour le traitement des BMR.


• Seule indication depuis dix ans où l’on ait réussi à démontrer, quelque chose :

• Ne concerne que deux molécules :

–linézolide

–doripénem




Problème des vieux antibiotiques


Nombreuses réunions et actions

• USA : FDA - IDSA

• Europe : EMEA, ECDC - Birmingham –Paris -

Strasbourg - Prague – Stockholm - Londres

Sans grands résultats jusqu’ici


• le développement

• L’évaluation

• L’usage

Des antibiotiques


• améliorer le bon usage et la prescription des antibiotiques

• moyens en France, en Europe pour suivre les résistances de bactéries désignées ? Synthèse des systèmes de surveillance ?

• prévenir la transmission des bactéries résistantes.


15 % des services de réanimation ont déclaré en 6 mois au moins dix bactéries résistantes à tout. ECDC – D Monnet, sept 2009

• Relevé des conséquences clinique de la résistance : solutions et impasses thérapeutiques. Registre des évolutions défavorables ?

• Etat des molécules antibiotiques en cours de développement avec estimation critique prédictive sur les promesses de chaque DCI.

• Alternatives au seul traitement antibiotique : – vaccins, – immunothérapie non spécifiques, – phagothérapie !! – ou tout autre chose.


Relevé des conséquences clinique de la résistance : solutions et impasses thérapeutiques. Registre des évolutions défavorables

Ce sont les rôles en France des • CLIN = Comité de Lutte contre les Infections

Nosocomiales

• CCLIN = Centres de Coordination de la Lutte contre les Infections Nosocomiales)

• CTINILS = Comité Technique des Infections Nosocomiales et des Infections Liées aux Soins)

• InVS



• Actual data

• Presumed activity

COM


Research to finding novel antibacterial drugs Jenny Fernebro – Swedish institute for infectious disease control


• Arguments pour valider la nécessité de sauvegarder de vieilles molécules menacées de disparition. Quels antibiotiques seraient concernés ?

• Propositions pour une évaluation modifiée des antibiotiques destinés au traitement d’infections graves à bactéries résistantes

• Optimiser les procédures de diagnostic pour limiter le traitement « PROBABILISTE habituel ».

• Des questions majeures du « coût » des nouveaux médicaments, comme des anciens.



JOURNEE DE TRAVAIL

« AVENIR DES ANTIBIOTIQUES »

ORGANISEE PAR LA SPILF.

Date : vendredi 9 octobre 2009

Lieu : faculté de Médecine - Paris 7ème – Site Villemin - 10 avenue de Verdun 75010 PARIS

Fonctionnement : ateliers de travail et de réflexion, représentation des diverses institutions, sur

invitation.

CHMP draft for revision of

Guideline on the Evaluation of Medicinal Products

indicated for Treatment of Bacterial Infections

Workshop in London 7-8th of february 2011

• Lance un appel pour :

«narrow the gap between multidrug-resistant bacterias in the E.U, and the

development of new antibacterial agents».

• Trois groupes de travail (3 derniers items des quatre précédents)

On rassemblé des experts des pays de l’UE

• En présence

– de quatre ministres

– des représentants exécutifs de l’European Medecines Agency (EMA),

– de l’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC).

– de la Commission Européenne,

– de l’OMS

– de représentants de l’industrie



Quatre font l’objet de la réflexion de ce jour

• Arguments pour valider la nécessité de sauvegarder de

vieilles molécules menacées de disparition. Quels

antibiotiques seraient concernés ?






Les vieux antibiotiques sont menacés Ils ont perdu la protection de brevets

– S’ils sont beaucoup prescrits, ils sont génériqués

– Bonne affaire pour les finances, se dit-on !, mais aussi véritable course aux prix de plus en plus bas.

– le bon moyen de diminuer le coût des traitements antibiotiques est de supprimer toutes les prescriptions inutiles - nous en sommes loin.

Mais sait-on que de vieux antibiotiques n’ont plus, pour les firmes qui les vendent, la moindre rentabilité ?

Mais, à ce jour, personne n’a encore défini et précisé de quels antibiotiques nous aurons toujours besoin dans 5,10 ou 20 ans.



• Propositions pour une évaluation modifiée des

antibiotiques destinés au traitement d’infections graves à

bactéries résistantes




Remarks about evaluation and validation

of new antibiotics. • focus the future new molecules primarily on

– the treatment of resistant bacteria in severe patients.

• Validating through very large clinical trials the treatment of non-serious (mild to moderate) infections due to sensitive bacteria, often in community,

is irrelevant for our goals.

• Clinical trials which would include only patients with serious infections by resistant bacteria

– are often unethical and / or impossible.

• Testing a new molecule must first – demonstrate its effectiveness – and then provide strong arguments to validate, with no doubt, the indications claimed by the

firm in serious infections by resistant bacteria.

• That has not been the case for any of the 4 antibiotics mentioned above.


These considerations lead to the followings:

Could we imagine that an adequate demonstration of efficacy

• will be provided by presumptive pre-requisites ? – i.e. microbiological (spectrum, MICs)

– crossed with the pharmacokinetic parameters,

– completed by animal models.

After half-a-century of antibiotic developments, – is it possible to validate the efficacy of antibiotics for community moderate

infections ??

– without very expansive trials of non-inferiority including thousands of patients and bringing very poor conclusions. ???

Practically we think that comparative trials, – are unrealistic in severe infections with resistant bacteria,

– and should be replaced by non-comparative trials requiring » less patients

» but objective and strong evaluation criteria.


Modifying the conditions of future antibiotic assessments requires:

• A consensus of experts - including methodologists. – to avoid non-inferiority trials – to establish that trials vs. placebo are impossible

in severe patients with resistant bacteria (see FDA meeting on 17 and 18 January 2008).

• An agreement between agencies, policy makers and administratives (EMEA, FDA, ECDC, EU, each government ...), the experts, and the pharmaceutical industry.





• Optimiser les procédures de diagnostic pour limiter le

traitement « PROBABILISTE habituel ».








• Des questions majeures du « coût » des nouveaux

médicaments, comme des anciens.



Incapacité à valoriser les nouveautés

Déterminer le prix des rares nouveautés est un défi : En France la commission de transparence attribuera

– Un SMR important à un antibiotique.

– Mais quelle ASMR ?

Faut-il payer plus si on traite un germe résistant à tous les autres antibiotiques ?

Mais moins si on traite avec la même molécule une infection qui peut se soigner avec un vieux produit

Comment garder un antibiotique, pas indispensable aujourd’hui, mais qui le sera peut-être demain ?

Financial and legislative options Review of possible new business models for

antibiotic development

How to stimulate antibiotic development without necessarily assuming soaring sales?

Can Public Private Partnerships be more applied in the area?

Can experiences from previous directed EU regulatory legislation for orphan drugs, drugs for pediatric use and advanced therapies be utilized to improve the availability of new antibiotic drugs?


Stockholm 17 sept 2009 - Workgroup 2 [Financial and legislative options ]

Chair : Richard Laing WHO


1. approches traditionnelles peu performantes 2. La société (public, médecins, politiques;;;) n'est pas convaincue que

de nouveaux antibiotiques sont nécessaires alors que de nombreux produits existants sont encore très efficaces

3. La mise au point de nouveaux antibiotiques demande beaucoup de temps et d'argent,

4. L'approbation des agences d'enregistrement est ardue et risquée, 5. Les critères d'évaluation et de valorisation sont inadaptés, et

devraient être révisés. 6. le retour sur investissement est très mauvais comparé au

rendement des médicaments des maladies du cœur, des maladies mentales, de l'hypercholestérolémie, du THS ou pour améliorer la «qualité de vie» (p. ex. Viagra®) …etc…

7. Les spécialistes souhaitent protéger les nouveaux antibiotiques en limitant leurs indications ( ce qui réduit encore le retour sur l'investissement)

8. les brevets sont de courte durée, et souvent les résistances au nouveau produit apparaissent avant même sa mise sur le marché


Que faire :

Documents

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