R1-2005

COMITETUL REDACÞIONAL

COMITETUL ªTIINÞIFIC

MEDICINA INTERNÃMEDICINA INTERNÃ

COMITETUL REDACÞIONAL

COMITETUL ªTIINÞIFIC

Prof. Dr. Monica AcalovschiProf. Dr. Dan AndronescuProf. Dr. Eduard ApetreiProf. Dr. Aurel BabeºProf. Dr. Ovidiu BãjenaruConf. Dr. ªtefan BlajProf. Dr. Miron BogdanProf. Dr. Horaþiu BoloºiuProf. Dr. Emilian CaraºcaProf. Dr. Radu CãpâlneanuProf. Dr. Dan CheþaProf. Dr. Rodica ChiriacProf. Dr. Mircea CintezãProf. Dr. Tudorel CiureaProf. Dr. Mihai CoculescuProf. Dr. Maria CovicProf. Dr. Radu CristodorescuProf. Dr. Georgeta DatcuProf. Dr. Mihai DeacProf. Dr. Mircea Diculescu

Prof. Dr. Maria DorobanþuProf. Dr. ªtefan DrãgulescuProf. Dr. D. D. DumitraºcuProf. Dr. George GeorgescuProf. Dr. Lia GeorgescuProf. Dr. Dan GeorgescuConf. Dr. Dan Andrei GheorgheProf. Dr. Carmen GinghinãProf. Dr. Mircea GrigorescuProf. Dr. Nicolae HâncuConf. Dr. Alexandru InczeProf. Dr. Constantin Ionescu-

TârgoviºteProf. Dr. Cezar MacarieConf. Dr. Gabriel MircescuProf. Dr. Delia Mut-PopescuProf. Dr. Dan NemeºProf. Dr. Nour OlinicProf. Dr. Dan Olteanu

Prof. Dr. Oliviu PascuProf. Dr. Constantin PopaProf. Dr. Laurenþiu M. PopescuProf. Dr. Eugen PopescuProf. Dr. Maria RãdoiProf. Dr. Carol StanciuProf. Dr. Victor StoicaProf. Dr. Ioan Paul StoicescuConf. Dr. Adrian Streinu-CercelConf. Dr. Maria ªuþãConf. Dr. ªtefãniþã TãnãseanuProf. Dr. Coman TãnãsescuProf. Dr. Ioan ÞintoiuProf. Dr. Gabriel UngureanuProf. Dr. Marius VintilãConf. Dr. Ana Maria VlãdãreanuProf. Dr. Mihai VoiculescuProf. Dr. Florea VoineaProf. Dr. Radu VoiosuProf. Dr. Ioana Zosin

Editor:BENETT MEDICAL

Publicitate:Benett Medical - [email protected]

Tehnoredactare computerizatã:Lidia Olaru

Toate drepturile asupra acestei publicaþii sunt rezervate Societãþii Române de Medicinã Internã & Benett Medical ©2005

ISSN: 1220-5818

Redactor-ºefProf. Dr. Leonida Gherasim

Redactor executivProf. Dr. Ion Bruckner

Secretar de redacþieConf. Dr. Dan Isacoff

Redactori:Dr. Cristian Bãicuº

Dr. Corina HomentcovschiDr. Ciprian JurcuþDr. Octavian Pârnu

MEDICINA INTERNÃ

Volumul II, nr. 1, aprilie 2005

CUPRINS

I. EDITORIALEReglarea glicemicã în condiþii patologice

Ioana Bruckner ................................................................................................................................................... 5Ecocardiografia transtoracicã. Metodã diagnosticã esenþialã în hipertensiunea arterialã pulmonarã

Minerva Muraru ................................................................................................................................................. 7Nefropatia diabeticã. Un tip actual de boalã cronicã renalã

Leonida Gherasim .............................................................................................................................................. 9

II. REFERATE GENERALEBoala cronicã de rinichi. Modalitate de abordare integratã a insuficienþei renale cronice

Gabriel Mircescu, Cristina Cãpuºã .................................................................................................................. 13Clasificarea, algoritmul diagnostic ºi aspecte terapeutice recente în hipertensiunea arterialã pulmonarã

Miron Alexandru Bogdan, Mona Sara Mitrache, Tudor Constantinescu ....................................................... 29Troponinele în afara sindroamelor coronariene acute

Ana-Gabriela Fruntelatã .................................................................................................................................. 43

III. CONTRIBUÞII ORIGINALEFuncþia sistolicã a ventriculului drept în hipertensiunea pulmonarã

Adriana Gurghean, Dalia Manolache, Luminiþa Vãrzaru, Ioana Tudor, I. Bruckner, M. Bogdan .................... 55Tulburãri de glicoreglare în boala hepaticã alcoolicã

Cãtãlina Lionte, L. ªorodoc, Victoriþa Simionescu ......................................................................................... 61

IV. ACTUALITÃÞI ÎN TERAPEUTICÃProgrese terapeutice în boala inflamatorie cronicã intestinalã

L. Buligescu .................................................................................................................................................... 69

V. PUNCTE DE VEDERERiscul cardiovascular în relaþie cu controlul hipertensiunii arteriale ºi al aderenþei la tratamentul

antihipertensivMariana Rãdoi ................................................................................................................................................. 75

Lista reclamelor din acest numãr ......................................................................................................................... 59

EDITORIALEEDITORIALE

Glucoza este sursa majorã de energie pentru celula nervoasã, celula medularãsuprarenalã sau hematie ºi o sursã importantã pentru toate celelalte celule ale

organismului mamiferelor. Organismul uman dispune de 10-15 g de glucozã în lichidulinterstiþial ºi de un depozit de circa 300 g sub formã de glicogen. Hipoglicemia moderatãeste suferinþa simptomaticã, uneori severã, iar cea sub 20 mg/dl produce leziuni irever-sibile nervoase prin neuroglicopenie. În aceste condiþii existã mecanisme deosebit decomplexe care asigurã menþinerea unui nivel al glicemiei în limite foarte stricte. Reglareaeste dependentã de multiple circuite endocrine, iar un rol esenþial îl are ficatul, carefuncþioneazã pentru glucozã ca depozit (prin glicogen), sursã (prin gluconeogenezahepaticã) ºi consumator (prin glicogenogenezã sau alte procese metabolice). Îndeplineºteaceste roluri diferite în funcþie de informaþia endocrinã ºi metabolicã pe care o primeºteprin sângele portal (Figura 1).

Orice boalã hepaticã, acutã sau cronicã, care duce la deficit funcþional poate perturbaaceste funcþii ºi duce la hipoglicemie, atât prin scãderea depozitului de glicogen,cât ºi prin diminuarea neoglucogenezei ºi implicit prin nivelul insulinemiei, aldinamicii hormonilor de contrareglare ºi/sau efectului periferic al insulinei în contextulbiologic dat.

REGLAREA GLICEMICÃÎN CONDIÞII PATOLOGICE

Ioana Bruckner

Figura 1: Reglarea hepaticã a glicemiei

Clinica de Diabet, Boli Meta-bolice ºi Nutriþie, SpitalulClinic „N. Malaxa”, Bucureºti

6 Medicina Internã, volumul II, nr. 1

EDITORIALE

Alcoolul, unul dintre factorii cauzali sauagravanþi ai bolilor hepatice cronice, are efecteproprii asupra homeostaziei glicemice. Pe de oparte, prin conþinutul în glucozã al multora dinbãuturile alcoolice, poate apare deseori, imediatdupã consum hiperglicemie, pe de altã parte, prinefectul alcoolului de sensibilizare la acþiuneainsulinei ºi inhibare a neoglucogenezei, poateapãrea hipoglicemie, mai ales dupã o perioadãde post, de exemplu nocturn.

În aceste condiþii, bolile hepatice de originealcoolicã, mai ales în condiþiile continuãrii consu-mului toxic, pot fi însoþite de variate perturbãriale echilibrului glicemic.

Articolul publicat în acest numãr de CãtãlinaLionte ºi colaboratorii analizeazã acest aspect labolnavii cu hepatopatii ºi etilism cronic. Trebuieremarcatã varietatea afectãrii hepatice, de lasteatozã la cirozã. Autorii urmãresc atât valorileglicemiei bazale, cât ºi cele ale testului oral detoleranþã la glucozã ºi demonstreazã cã dacãglicemiile bazale sunt în limite normale la practictoþi pacienþii (96% din 68 pacienþi, respectiv 65dintre bolnavii incluºi în studiu), testul detoleranþã la glucozã apare patologic la un procentsimilar, în majoritate prin curbe cu aspecthipoglicemic – 50%, hiperglicemic – 20% sauplat – 23%. Autorii au folosit o modificare atestului de toleranþã prelungind recoltareaprobelor pânã la 6 ore. În aceste condiþii, la

pacienþii cu test standard normal ºi la cei cuaspect de curbe plate apare hipoglicemie tardivã.Desigur, compararea cu un grup martor indemnde boala hepaticã (eventual ºi cu un grup cu boalãhepaticã nonalcoolicã) la care sã se efectueze untest în condiþii similare (prelungit) ar fi permis ointerpretare mai riguroasã, permiþând diferen-þierea reacþiei normale de cea secundarã numaibolii hepatice ºi de cea datoratã consumului cronicde alcool.

De asemenea, o informaþie privind stareafuncþionalã a ficatului, aºa cum apare prin alteinvestigaþii, ar fi fost utilã în înþelegerea ºiintegrarea perturbãrii homeostaziei glicemice întabloul general al afectãrii metabolice secundarehepatopatiei. Aceasta, cu atât mai mult, cu câtvarietatea tipului de afectare hepaticã (de lasteatozã la cirozã) implicã grade diferite de deficitfuncþional hepatic.

De un interes deosebit ar fi dozãri ale insulineiºi hormonilor de contrareglare glicemicã. Asemeneadozãri ar permite o interpretare mai nuanþatã aperturbãrii metabolice, dar sunt foarte dificil derealizat în condiþiile noastre.

Continuarea studiului în aceastã direcþie ºipe un numãr mai mare de bolnavi va creºteinteresul ºi va contribui la definirea mai corectãa implicaþiilor clinice ºi terapeutice ale afectãriimetabolice glicemice la o categorie, din pãcate,numeroasã de bolnavi.


Hipertensiunea arterialã pulmonarã este un sindrom ce se caracterizeazã printr-ocreºtere progresivã a rezistenþelor vasculare pulmonare, ceea ce determinã

insuficienþã cardiacã dreaptã ºi deces.Al treilea Simpozion Internaþional pentru Hipertensiune Arterialã Pulmonarã

(Veneþia, 2003), pe baza unei mai bune înþelegeri a mecanismelor patogenice, impuneo nouã clasificare a cauzelor implicate în aceastã afecþiune. Termenul „hipertensiunepulmonarã primitivã” este înlocuit cu hipertensiune pulmonarã idiopaticã. Aceastãclasificare, faþã de cea anterioarã (Evian, 1998), atrage atenþia asupra factorilor de riscºi a condiþiilor asociate hipertensiunii arteriale pulmonare, fiind mai uºor de folosit.

Procesul care iniþiazã modificãrile patologice pulmonare nu este bine cunoscut.Creºterea rezistenþelor vasculare pulmonare se datoreazã unei asocieri patogenice cecuprinde vasoconstricþie, remodelare obstructivã a peretelui vascular pulmonar,inflamaþie ºi trombozã. Cunoaºterea declanºãrii ºi întreþinerii acestor mecanisme vaînsemna beneficiu diagnostic ºi terapeutic. În ciuda complexitãþii mecanismelor deproducere, aspectul clinic este asemãnãtor, indiferent de etiologie. Iniþial, manifestãrilehipertensiunii arteriale pulmonare medii/moderate sunt necaracteristice. Aceastadeterminã o întârziere sau ignorare a diagnosticului. Apariþia disfuncþiei ventricularedrepte reprezintã o etapã avansatã de boalã, lezarea vascularã pulmonarã fiind difuzã.De aceea, prognosticul este grav, decesul fiind obiºnuit.

Metodele de diagnostic precoce permit o terapie agresivã ce poate schimba evoluþiahipertensiunii arteriale pulmonare, cel puþin în unele cazuri. Ghidul european dediagnostic ºi tratament al hipertensiunii arteriale pulmonare (dec. 2004) recomandãecocardiografia – Doppler transtoracicã, metodã excelentã de investigaþie noninvazivã.Examinarea ecograficã este metoda screening ºi de diagnostic, pentru pacienþii cususpiciune clinicã de hipertensiune pulmonarã. ACCP – 2004 considerã cã este ometodã de nivel A.

O altã indicaþie a ecografiei Doppler transtoracice se referã la persoaneleasimptomatice, cu risc crescut. Se considerã persoane cu risc crescut: pacienþii cumutaþii genetice cunoscute, ce predispun la hipertensiune pulmonarã; rudele de gradul

ECOCARDIOGRAFIATRANSTORACICÃ.

METODÃ DIAGNOSTICÃESENÞIALÃ ÎN HIPERTENSIUNEA

ARTERIALÃ PULMONARÃ

Minerva Muraru

Spitalul Clinic Colþea –Clinica Medicalã


EDITORIALE

întâi ale pacienþilor cu HTP familialã; pacienþiicu sclerodermie; pacienþii cu hipertensiuneportalã înainte de transplant hepatic ºi cei cu bolicardiace congenitale cu shunt sistemo-pulmonar.Uneori diagnosticul anomaliei congenitale seface în acelaºi timp cu cel al hipertensiuniipulmonare, iar ecocardiografia de contrast permiteevidenþierea shuntului intracardiac. Dateleobþinute permit aprecierea presiunii sistolice înartera pulmonarã ºi consecinþele hipertensiuniipulmonare: modificãri funcþionale ºi structuraleale cavitãþilor drepte, modificãrile valvelortricuspidã, pulmonarã, mitralã, prezenþa lichiduluipericardic. În absenþa unei obstrucþii, presiuneasistolicã în artera pulmonarã este echivalentã cupresiunea sistolicã a ventriculului drept.

Modificãrile funcþionale ºi structurale aleventriculului stâng sunt de asemenea apreciateprin examinare ecocardiograficã.

În anumite împrejurãri, modificãrile vascularepulmonare apar doar la testul de efort; acestapoate fi obþinut, neinvaziv, prin examinareecocardiograficã. Aprecierea presiunii pulmonaresistolice va þine cont de valorile normale: lapersoane sãnãtoase, la efort mediu, velocitateatricuspidianã creºte de la 1,72 m/s la 2,46 m/s, iarla atleþi creºte de la 2,27 m/s la 3,41 m/s. Exami-narea ecograficã poate supraevalua presiuneaarterialã pulmonarã la persoanele normale. Încazul pacienþilor cu hipertensiune pulmonarãseverã, rezultatele pot fi subevaluate.

Ecocardiografia Doppler transtoracicã per-mite un diagnostic de certitudine cu implicaþiiterapeutice ºi prognostice. În aceastã idee seînscrie studiul publicat în acest numãr de cãtreAdriana Gurghean ºi colaboratorii. Studiulapreciazã funcþia ventriculului drept la diferitecategorii etiologice de hipertensiune arterialãpulmonarã: idiopaticã, asociatã, în boli parenchi-matoase pulmonare ºi boala tromboembolicã.Prezenþa lotului martor, ce cuprinde persoane devârsta comparabilã cu a pacienþilor investigaþi,asigurã corectitudinea rezultatelor.

Evaluarea pacienþilor s-a fãcut prin examenclinic, radiologic, electrocardiografic ºi ecocar-diografic. Din punct de vedere etiologic, cea maimare severitate a hipertensiunii pulmonare ºi amodificãrilor funcþionale ºi structurale ale cavitã-þilor drepte a apãrut la pacienþii cu hipertensiunepulmonarã idiopaticã. Sunt de remarcat o serie deparametri funcþionali, mãsuraþi ecocardiografic, ceau fost folosiþi pentru aprecierea suferinþei ventri-culului drept. TAPSE ºi FAC sunt parametri necesarievaluãrii gradului de hipertensiune pulmonarã,ce ar trebui sã intre în evaluarea de rutinã a bolii.

De asemenea, studiul atrage atenþia asupra uneialte cauze asociatã cu modificãri vasculare pulmonaresevere, subevaluatã diagnostic – boala tromboembolicã.

Astfel de studii atrag atenþia asupra patologieiasociatã cu hipertensiune arterialã pulmonarã dinþara noastrã ºi permit aprecieri terapeutice ºiprognostice ale acestui sindrom.


Boala cronicã de rinichi (BCR), aºa cum este definitã în articolele succesive dinRevista „Medicina Internã” (Nr. 4/2004 ºi Nr. 1/2005) este conceptul epidemio-

logic ºi clinic care dacã, este corect aplicat, poate conduce la reducerea incidenþeiformelor avansate de insuficienþã renalã. Dintre formele anatomo-clinice de BCR,nefropatia diabeticã (ND) ocupã un loc deosebit, datoritã incidenþei sale în creºtere –paralelã prevalenþei în creºtere a diabetului zaharat (DZ) ºi datoritã evoluþiei saleprogresive spre insuficienþã renalã terminalã (ESRD) – condiþie patologicã care obligãla mijloace de substituþie renalã. În SUA, ca ºi în Europa ºi Japonia, ND este cauza ceamai frecventã de ESRD, reprezentând aproximativ 42% din totalul cazurilor, faþã de35% pentru HTA ºi glomerulonefrite. Nefropatia diabeticã are, prin caracterul sãuprogresiv, nu numai risc de ESRD, dar ºi de morbiditate ºi mortalitate cardiovascularã;excesul de risc cardiovascular este mult mai mare decât pentru progresia nefropatiei ºieste corelat cu prezenþa HTA ºi a aterosclerozei accelerate. Aproximativ 60% dintrebolnavii cu ND ºi insuficienþã renalã decedeazã prin infarct miocardic, stroke sauinsuficienþã cardiacã. Nefropatia diabeticã reprezintã astfel un domeniu de cercetãricomune pentru nefrologi, diabetologi, cardiologi ºi neurologi.

Nefropatia diabeticã este definitã de prezenþa ºi persistenþa unei albuminurii depeste 300 mg/24 ore sau peste 200 µg/min, la un pacient cu DZ tip 1 sau 2. Definiþiaeste restrictivã întrucât presupune excluderea albuminuriei de alte cauze ºi în principalboala renalã cronicã de alte etiologii, infecþiile tractului urinar, insuficienþa cardiacãºi HTA. Nefropatia diabeticã afecteazã pânã la 35% dintre pacienþii cu DZ tip 1 (îngeneral dupã 10 ani de evoluþie a DZ), ºi între 25% ºi 60% dintre pacienþii cu DZ tip2 (dupã aproximativ 25 de ani de evoluþie a DZ). Tipul 2 de DZ fiind forma de diabetcea mai frecventã în populaþia generalã, majoritatea problematicii ND se referã lacomplicaþia microvascularã din DZ tip 2.

Relaþiile microalbuminuriei descoperitã la un diabetic (eliminare urinarã de albuminã– EUA – între 30-300 mg/zi) ºi nefropatia diabeticã sunt relativ bine precizate astãzi.În DZ tip 1 microalbuminuria este un marker de afectare microvascularã, se asociazãcu scãderea progresivã a ratei filtrãrii glomerulare (cu aproximativ 3-4 ml/an) ºi esteputernic predictivã prin apariþia macroalbuminuriei ºi a insuficienþei renale progresive.

NEFROPATIA DIABETICÃ.UN TIP ACTUAL

DE BOALÃ CRONICÃ RENALÃ

Spitalul Universitar de Urgenþã,Bucureºti

Leonida Gherasim


EDITORIALE

În DZ tip 2, microalbuminuria se coreleazã cuHTA, obezitatea, sindromul metabolic, excesulde sare, dar ºi cu o ND incipientã. Asociaþia întremicroalbuminurie ºi creºterea TA este mai strânsãdecât între rata excreþiei de albuminã ºi glicemie.În DZ tip 2, ND definitã este sigurã atunci cândmicroalbuminuria a evoluat la macroalbuminurie(> 300 mg/24 ore) sau proteinurie clinicã.

Odatã ce ND s-a instalat, rata de scãdere RFGeste între 4-22 ml/min/an, în medie cu 12 ml/min/an.Microalbuminuria progreseazã la nefropatie la20-40% dintre pacienþii cu DZ tip 2 ºi aceastãevoluþie poate fi în parte controlatã (scãzutã) prinmedicaþie antihipertensivã nefroprotectivã.

Studiile epidemiologice au identificat maimulþi factori de risc pentru dezvoltarea ºi progresiade la microalbuminurie la ND ºi insuficienþãrenalã la pacienþii cu DZ tip 2. HTA, controluldiabetului (hiperglicemiei), ritmul anual de creºterea EUA, durata diabetului, dislipidemia, fumatulºi polimorfismul genetic al enzimei de conversiea angiotensinei (ACE) sunt factorii de risc celmai frecvent citaþi.

HTA este unul din principalii factori de riscpentru dezvoltarea ºi progresia microalbuminuriei.În ND incipientã, creºterea TA tinde sã fie de 3-4 mmHg/an, faþã de 1 mmHg în DZ normoalbu-minuric. Ca rezultat, prevalenþa HTA care este deaproximativ 40% la diabeticii cu microalbuminurie,creºte la 70-80% atunci când ND este clinicmanifestã. Hipertensiunea arterialã accelereazãpierderea funcþiei renale la pacienþii cu ND, atâtpentru stadiul incipient, cât ºi pentru ND definitã.Rolul major al HTA în progresia ND a condus larecomandarea noilor þinte pentru nivelul TA ladiabetici (130/80 – 120/80 mmHg) ºi la reco-

mandarea ACE-I sau/ºi blocanþilor receptorilorde angiotensinã, ca medicaþie antihipertensivãpreferatã.

Hiperglicemia este un factor de risc importantpentru debutul microalbuminuriei ºi progresiaspre macroalbuminurie.

Glucotoxicitatea sau produºii de glicare(AGE – advanced glycation end products) suntmecanismele patogenice cel mai frecvent evocatepentru producerea alterãrilor funcþionale ºi struc-turale ale celulelor endoteliale ºi ale mezangiului.Nivelul hemoglobinei glicate (HbAIC) sub 7-7,5%reduce riscul de dezvoltare a microalbuminuriei,iar la pacienþii cu ND definitã, nivelul HbAIC secoreleazã cu reducerea funcþiei renale. În studiulUKPDS (United Kingdom Prospective DiabetesStudy) controlul glicemic intensiv (HbAIC) aredus rata de progresie de la microalbuminurie lanormoalbuminurie. Unele studii au arãtat cãterapia intensivã cu insulinã în DZ tip 2 (maimulte administrãri zilnice) a prevenit progresiade la normoalbuminurie la microalbuminurie, darºi de la microalbuminurie la macroalbuminurie.

Dislipidemia aterogenã din DZ tip 2 ar fi unfactor de risc independent pentru microalbuminurie.Nefrotoxicitatea lipidelor la nivel glomerular arafecta funcþia renalã. Terapia cu statine nu ademonstrat pânã în prezent un efect de protecþierenalã, deºi reduce riscul de aterosclerozã acceleratãîntâlnit în insuficienþa renalã avansatã din ND.

Cunoaºterea altor factori de risc pentrunefropatia diabeticã incipientã, definitã sau cuinsuficienþã renalã avansatã, pe lângã HTA,controlul glicemic ºi dislipidemia, reprezintã opremizã pentru prevenþia ºi tratamentul celei mairedutabile complicaþii microvasculare a DZ.

REFERATE GENERALEREFERATE GENERALE

BOALA CRONICÃ DE RINICHI.MODALITATE DE ABORDAREINTEGRATÃ A INSUFICIENÞEI

RENALE CRONICE

PARTEA a II-a

Gabriel Mircescu, Cristina Cãpuºã

Adresã pentru corespondenþã:Dr. Gabriel MircescuConferenþiar universitar, UMFCarol Davila Bucureºtiªef Clinicã - Departamentul demedicinã internã ºi nefrologieSpitalul Clinic de Nefrologie„Dr. Carol Davila” Bucureºti,Calea Griviþei nr. 4, sector 1tel: 212 91 94fax: 212 91 26e-mail: [email protected]

[email protected]

Dr. Cristina CãpuºãAsistent universitar, UMFCarol Davila BucureºtiDepartamentul de medicinãinternã ºi nefrologieSpitalul Clinic de Nefrologie„Dr. Carol Davila”

REZUMAT

În continuarea articolului din numãrul precedent, care a definit conceptul de „Boalãcronicã de rinichi” ºi a pledat în favoarea introducerii sale ca instrument de uniformizarea limbajului medical ºi de analizã epidemiologicã, sunt detaliate recomandãrileghidurilor de bunã practicã medicalã referitoare la abordarea diagnosticului ºitratamentului bolii cronice de rinichi (BCR). Sunt discutate utilitatea ºi limitelemetodelor uzuale de laborator pentru diagnosticul afectãrii renale cronice, în specialevaluarea proteinuriei ºi a ratei de filtrare glomerularã, precum ºi indicaþiile de efectuarea screening-ului ºi a monitorizãrii paraclinice funcþie de factorii de risc pentrudezvoltarea BCR ºi de stadiul acesteia. Deoarece existã numeroase dovezi cã progresiabolii cronice de rinichi poate fi încetinitã prin mãsuri terapeutice aplicate din stadiileincipiente, a fost acordatã o atenþie deosebitã depistãrii precoce a BCR. De asemenea,sunt prezentate succint intervenþiile terapeutice recomandate în diferitele stadii alebolii cronice de rinichi ºi este sugeratã necesitatea abordãrii integrate, în cooperareinterdisciplinarã, a asistenþei medicale pentru bolnavii renali cronici.

Cuvinte cheie: boalã cronicã de rinichi, proteinurie, ratã de filtrare glomerularã,strategia abordãrii terapeutice


REFERATE GENERALE

ABORDAREA PACIENÞILOR

CU BOALÃ CRONICÃ DE RINICHI

Pornind de la clasificarea stadialã a boliicronice de rinichi, care utilizeazã nivelul filtratuluiglomerular, unanim acceptat ca cel mai bunindicator al funcþiei renale, a fost imaginat cadrulunitar pentru dezvoltarea unui model al evoluþieibolii cronice de rinichi ºi al intervenþiilor terapeu-tice adresate fiecãrei etape evolutive (Figura 1)1.

EVALUARE DIAGNOSTICÃ

Identificarea pacienþilor cu boalãcronicã de rinichi incipientãFactorul de risc este definit prin asocierea cu

un risc crescut pentru o anumitã evoluþie. Unele

caracteristici socio-demografice sau cliniceconstituie factori de risc asociaþi cu boala cronicãde rinichi (Tabelul 1)1,2.

Factorii de risc pentru dezvoltarea BCR potfi clasificaþi în1:

• factori de susceptibilitate – exprimãpredispoziþia la afectarea rinichiului;

• factori de iniþiere – includ condiþii carepot iniþia direct afectarea rinichiului.

Toate persoanele trebuie evaluate cu ocaziacontroalelor medicale periodice pentru identificareafactorilor de risc pentru boala cronicã de rinichi.Indivizii cu factori de risc pentru BCR care auRFG ≥ 90 ml/min/1,73 m2, dar nu ºi indicatori deafectare renalã, trebuie considerate persoane curisc crescut pentru dezvoltarea BCR, iar aceastãstare este definitã ca „stadiul 0” al bolii cronicede rinichi1.

Proporþia persoanelor cu risc crescut pentruBCR nu este cunoscutã, dar estimãrile fãcute înSUA sugereazã cã numãrul acestora poate depãºinumãrul pacienþilor cu boalã cronicã de rinichi3.Identificarea subiecþilor „la risc”, în stadiul 0 alBCR, este deosebit de importantã din punct devedere epidemiologic, deoarece permite aplicareaprecoce ºi sistematicã, la aceste persoane, ametodelor de screening pentru BCR, precum ºiiniþierea mãsurilor de combatere a factorilor derisc influenþabili.

Subiecþii care prezintã factori de suscepti-bilitate sau de iniþiere trebuie testaþi pentrumarkeri de afectare renalã (examen sumar de urinãpentru evidenþierea calitativã a proteinuriei,albuminuriei, hematuriei ºi leucocituriei, raport

Factori de susceptibilitate Factori de iniþiereSocio-demografici Socio-demografici• vârsta înaintatã • expunere la unele substanþe• rasã/etnie (afro-americani, hispanici etc.) chimice ºi condiþii de mediu• pauperitate Clinici• nivel scãzut de educaþie • diabet zaharat

• hipertensiune arterialãClinici • boli autoimune• istoric familial de boli renale • infecþii sistemice• greutate micã la naºtere • infecþii urinare• masa redusã a rinichilor • litiaza reno-urinarã• antecedente de insuficienþã renalã acutã • obstrucþii ale tractului urinar• grefa renalã funcþionalã • medicamente nefrotoxice

Tabelul 1: Factorii de risc pentru dezvoltarea bolii cronice de rinichi

Figura 1: Model operaþional de abordare a bolii cronice de rinichi (dupã NKF-K/DOQI1)

BOALA CRONICÃ DE RINICHI. O ABORDARE INTEGRATÃ A INSUFICIENÞEI RENALE CRONICE

15Medicina Internã, volumul II, nr. 1

albuminã/creatininã în eºantion de urinã emisspontan, creatininemie) ºi pentru evaluarea funcþieirenale (estimarea RFG pe baza creatininemiei)1,2,3.La persoanele cu risc crescut pentru BCR testareatrebuie efectuatã iniþial ºi repetatã periodic, laintervale diferite (1-3 ani) în funcþie de factorulde risc identificat, respectiv de procesul patologicsubiacent2. Alte investigaþii paraclinice (investigaþiiimagistice renale – mai ales ecografie, evaluareaechilibrului hidro-electrolitic ºi acido-bazic,evaluarea funcþiilor de concentrare ºi acidifiereurinarã) sunt recomandate în cazuri selecþionate3.

Rossert ºi Wauters au propus un plan de testarea persoanelor cu risc crescut pentru BCR(Tabelul 2)4.

Bolnavii care au factori de iniþiere trebuietrataþi adecvat fiecãrei afecþiuni în parte (deexemplu: control strict al glicemiei la diabetici,normalizarea valorilor presiunii arteriale la hiper-tensivi, întreruperea expunerii la nefrotoxice etc.)în scopul prevenirii sau întârzierii instalãrii boliicronice de rinichi5.

PARAMETRI DE LABORATOR PENTRU

DIAGNOSTICUL BOLII CRONICE DE RINICHI

Indicatori ai afectãrii rinichiului

ProteinuriaCreºterea excreþiei urinare de proteine este

un indicator sensibil de afectare a rinichiului înmajoritatea bolilor renale, din stadiile incipientepânã în fazele avansate1. De aceea, evaluareaproteinuriei a fost recomandatã ca metodã deidentificare precoce a bolii cronice de rinichi6.

În condiþii fiziologice, excreþia urinarã de pro-teine este foarte redusã, sub 150 mg/zi la adulþi,constã mai ales din mucoproteine ºi doar în micãmãsurã din albuminã (16 mg/zi) sau imunoglo-buline (6 mg/zi)7. Creºterea proteinuriei peste250 mg/zi, persistentã la determinãri repetate îninterval de trei luni, semnificã afectarea rini-chiului1,3. Excreþia urinarã crescutã a albumineipeste 30 mg/zi la determinãri repetate indicãboalã cronicã de rinichi secundarã diabetuluizaharat, bolilor glomerulare sau hipertensiuniiarteriale, în timp ce creºterea eliminãrii de globu-line cu greutate molecularã joasã este un markersensibil al unor boli tubulo-interstiþiale1,3.

Metoda utilizatã pentru detectarea proteinelordin urinã ºi timpul de colectare a specimenuluide urinã pentru analizã influenþeazã rezultatele.Principalele metode disponibile pentru eviden-þierea proteinuriei sunt prezentate sintetic înTabelul 3. Determinãrile calitative care permitidentificarea rapidã a proteinuriei patologicecuprind:

• metoda colorimetricã a benzilor-test(dipstick) – limita de sensibilitate a ben-zilor-test standard pentru proteine totaleeste de 250 mg/l7, iar benzile-test specificepentru albuminã depisteazã concentraþiiale albuminei în urinã ≥ 3-4 mg/dl (30-40 mg/l)1;

• metode turbidimetrice – detecteazã con-centraþii de proteine de ≥ 2,5 mg/dl7.

Evaluarea cantitativã este posibilã prin metodeturbidimetrice, colorimetrice ºi metoda biuretului,aceasta din urmã fiind consideratã metodã de elecþie7.

Deoarece albuminuria este cel mai sensibilindicator al BCR consecutive diabetului zaharat,

Tabelul 2: Plan de aplicare a screening-ului pentru boala cronicã de rinichi (dupa Rossert si Wauters4)

Cui se adreseazã? Cum se efectueazã? Când este indicat?Pacienþi „la risc” 1. Benzi-test (în urina emisã spontan) 1. Dacã screening-ul a fost negativ →HTA/boli cardiovasculare pentru proteinurie, hematii, leucocite repetare la 1-3 ani (funcþie de factorul de risc)Diabet zaharat - Dacã (+) pt. proteinurie → mãsoarã 2. Dacã au fost evidenþiate anomalii →Alte boli sistemice proteinurie/creatininurie aplicarea metodelor de diagnostic ºi tratamentAntecedente familiale de boli renale - Dacã (-) pt. proteinurie la bolnavi cu

DZ sau HTA → test albuminurieInfecþii urinare recurente - Dacã (+) pt. hematii/leucocite →

examenul sedimentului urinarExpunere la medicamente/toxice 2. Estimarea filtratului glomerular

(formula Cockroft-Gault)


REFERATE GENERALE

hipertensiunii arteriale ºi nefropatiilor glomerulare,care sunt cele mai frecvente tipuri de boli renalela adulþi, utilizarea benzilor-test specifice pentrualbuminã este indicatã pentru detectarea ºimonitorizarea afectãrii rinichiului la adulþi ºi laadolescenþii cu diabet zaharat1. Datoritã costuluimai ridicat al metodelor de evidenþiere a albumi-nuriei, în populaþia generalã screening-ul poatefi efectuat cu benzi-test standard, însã benzile-test specifice pentru albuminã sunt obligatorii înmonitorizarea categoriilor de persoane cu risccrescut pentru dezvoltarea BCR (Tabelul 1).Prevalenþa BCR datoratã anomaliilor de tracturinar ºi bolilor tubulare congenitale, care nu suntcaracterizate prin albuminurie, este mai mare lacopii. De aceea, la copii este indicatã utilizareabenzilor-test standard pentru proteine totale carepot detecta proteinuria cu greutate molecularãmicã, prezentã în boli renale non-glomerulare1.

Microalbuminuria, definitã drept excreþiaurinarã de albuminã între 30-300 mg/zi (valorisituate sub limita de detecþie a proteinelor totaleprin metodele convenþionale), este pusã înevidenþã prin tehnicile imunochimice ºi radio-imunologice8.

Pânã de curând, colectarea urinii din 24 deore era metoda preferatã pentru efectuareadeterminãrilor cantitative ale proteinuriei. Totuºi,metoda este consumatoare de timp ºi supusã unorerori semnificative datorate imperfecþiunilor decolectare integralã a urinii emise, iar rezultatelesunt influenþate de starea de hidratare a bolna-vului1. Colectarea urinii din cursul nopþii a fostpropusã ca o metodã alternativã, dar ºi aceastaeste supusã erorilor de colectare, iar eroriledatorate eliminãrii incomplete a vezicii urinaresunt mai importante în cazul intervalelor decolectare mai scurte1.

Tabelul 3: Metode de evidenþiere a proteinuriei

Metoda Avantaje DezavantajeA. Evaluare calitativã1. metoda benzilor-test standard specificitate ridicatã sensibilitate redusã

uºor de efectuat depinde de pH-ul urineicost redus nu detecteazã microalbuminuria ºi lanþurile uºoare

de imunoglobuline2. metoda benzilor-test specific identificã microalbuminuria cost ridicat

(pentru albuminã) nu detecteazã proteinuria non-glomerularã3. metode turbidimetrice sensibilitate ridicatã specificitate redusã

cost redus interferã cu numeroase medicamenteB. Evaluare cantitativãa) Metoda de laborator1. metode turbidimetrice larg disponibile depind de temperaturã

cost redus supraestimeazã albuminainterferã cu numeroase medicamente

2. metode colorimetrice cost redus depind de diluþia probeisubestimeazã proteinuriile tubulareinterferã cu medicamente

3. metoda biuretului sensibilitate egalã pentru toate proteineleinterferenþe minimeeste metoda de elecþie

b) Specimenul de urinã1. urina din 24 ore consumatoare de timp

imperfecþiuni de colectare completãdepinde de starea de hidratare a bolnavului

2. urina din cursul nopþii evitã influenþa ortostatismului ºi imperfecþiuni de colectare completãefortului fizic erori datorate eliminãrii incomplete a vezicii

3. proteine (albuminã)/creatininã nu depinde de starea de hidratare acurateþe imprecis definitãîn prima urinã de dimineaþã evitã influenþa ortostatismului

uºor de aplicat



Pentru a evita inconvenientele colectãriiurinii într-un interval de timp determinat, a fostintrodusã, ca metodã alternativã de evaluarecantitativã, mãsurarea raportului proteine(albuminã)/creatininã într-un specimen de urinãemis spontan1,3,7. În principiu, deoarece proteineleurinare ºi creatinina au hidrosolubilitate ridicatã,ceea ce face diluþia lor în urinã sã fie similarã ºidacã excreþia urinarã a creatininei este relativconstantã pe parcursul zilei, raportul proteine/creatininã reflectã excreþia de proteine1. Estepreferatã prima urinã emisã spontan dimineaþa,deoarece are cea mai bunã corelaþie cu excreþiade proteine în 24 de ore ºi evitã apariþia protei-nuriei ortostatice. Dacã prima urinã de dimineaþãnu este disponibilã, evaluarea raportului proteine(albuminã)/creatininã este posibilã ºi într-uneºantion de urinã emis spontan în cursul zilei6.La copii, pentru excluderea proteinuriei orto-statice este necesarã analiza urinii matinale, dacãa fost gãsitã proteinurie la un eºantion recoltatîntâmplãtor1.

Valorile normale ale raportului proteine/creatininã sunt < 200 mg/g, iar ale raportuluialbuminã/creatininã < 30 mg/g3,6. Deºi eliminareavariabilã a creatininei în funcþie de sex, vârstã,rasã ºi masa corporalã ar putea reduce nivelul deprecizie a metodei, mai multe studii care auanalizat comparativ raportul proteine (albuminã)/creatininã din eºantion spontan de urinã cudozarea proteinuriei (albuminuriei) din urinacolectatã în 24 de ore, la adulþi ºi copii, cu saufãrã diabet zaharat, au arãtat o bunã corelaþie, cuo sensibilitate de 93% ºi o specificitate de 94%1.În consecinþã, evaluarea raportului proteine(albuminã)/creatininã este indicatã pentru confir-marea unei proteinurii patologice suspectatã dupãun test calitativ pozitiv ºi pentru monitorizareaproteinuriei la bolnavi cu boalã cronicã de rinichi1,3.Din considerentele enunþate anterior, raportulalbuminã/creatininã este recomandat la adulþi,iar raportul proteine/creatininã la copii.

Ghidurile practice pentru evaluarea boliicronice de rinichi1 propun urmãtoarele recoman-dãri referitoare la utilizarea proteinuriei dreptindicator al afectãrii rinichiului:

1. Detectarea ºi monitorizarea proteinurieitrebuie efectuatã pe specimene de urinãemise spontan, preferabil prima urinã dedimineaþã, cu toate cã ºi o probã recoltatã

întâmplãtor este acceptabilã. În majoritateacazurilor nu este necesarã colectarea uriniidin 24 de ore1,3;

2. Metoda benzilor-test standard sau speci-fice pentru albuminã este indicatã ca testscreening pentru detectarea proteinuriei.Pacienþii cu test pozitiv trebuie evaluaþi îninterval de 3 luni prin metode cantitative:determinarea raportului proteine/creati-ninã sau albuminã/creatininã în eºantionde urinã emis spontan1,3;

3. Pacienþii cu risc crescut pentru dezvoltareabolii cronice de rinichi trebuie testaþipentru albuminurie fie cu benzi-testspecifice, fie prin determinarea raportuluialbuminã/creatininã1,3;

4. Pacienþii cu cel puþin douã teste cantitativepozitive (proteine/creatininã >200 mg/gsau albuminã/creatininã >30 mg/g) îninterval de 3 luni au proteinurie persistentãºi trebuie evaluaþi ºi trataþi ca pacienþi cuBCR1,3;

5. Monitorizarea pacienþilor cu boalã cronicãde rinichi trebuie realizatã prin mãsurãtoricantitative ale proteinuriei: preferabil,raportul albuminã/creatininã. Dacã acestadepãºeºte 500-1000 mg/g, poate fi folositraportul proteine totale/creatininã1.

Principalul dezavantaj al evaluãrii proteinurieidrept indicator de afectare a rinichiului derivãdin marea variabilitate intra-individualã a excreþieiurinare de proteine ºi albuminã. Deviaþia standardraportatã de majoritatea studiilor este de 40-50%1.Activitatea fizicã, dieta, menstruaþia ºi infecþiiletractului urinar sunt situaþii clinice care influen-þeazã proteinuria. Rezultate fals-pozitive pentruproteinurie, care nu semnificã BCR, apar în cazuride deshidratare, hematurie macroscopicã, infecþiiurinare, efort fizic, pH urinar alcalin (dupã agenþifarmacologici sau din alte cauze) etc.1 De aceea,testele anormale trebuie repetate, iar diagnosticulde afectare a rinichiului trebuie afirmat numaidacã proteinuria persistã (unii autori recomandãpânã la 5 teste pozitive) ºi dupã analiza atentã asituaþiei clinice a bolnavului1.

Alti indicatori ai afectãrii rinichiuluiAnomaliile sedimentului urinar (hematurie,

leucociturie, cilindrurie) sunt markeri adiþionaliai bolii cronice de rinichi care pot, în plus, sugera


REFERATE GENERALE

tipul de nefropatie1. Evidenþierea calitativã prinmetoda benzilor-test este, de obicei, suficientãpentru screening, însã examinarea sedimentuluiurinar este necesarã pentru stabilirea tipului deboalã renalã, la pacienþii cu BCR ºi trebuie luatãîn considerare la persoanele cu risc crescut pentruBCR1.

Examenul microscopic al urinii este influenþatde pH-ul ºi osmolalitatea probei: la pH alcalinsau osmolalitate <360 mOsm/kg H2O (densitateurinarã <1009), eritrocitele ºi leucocitele tind sãfie lizate ºi pot sã nu fie evidenþiate la microscop7.Cu cât intervalul de timp între recoltarea probeiºi examinarea microscopicã este mai mare, cu atâtcreºte riscul aspectului fals-negativ la examenulsedimentului urinar9. În consecinþã, examenulmicroscopic de rutinã (în câmp strãlucitor) are osensibilitate redusã ºi nu poate fi consideratmetodã etalon. Cuantificarea hematuriei „semni-ficative” poate fi realizatã9:

• pe eºantion de urinã colectat în timp deter-minat (metodã consumatoare de timp, darcu posibilitãþi de eroare mai limitate) –limita maximã a excreþiei urinare normalede hematii a fost consideratã 500 000hematii/12 ore;

• în camere de numãrat (pe unitatea decâmp) – valoarea maximã normalã este de2 hematii/µl, ceea ce corespunde aproxi-mativ cu 2 hematii/câmp. Impreciziametodei derivã din dependenþa sa derecuperarea celulelor dupã centrifugare(variazã între 50-90%), de volumul în caresedimentul este resuspendat, de volumulexaminat sub lamelã (poate varia de pânãla 10 ori).

Metoda etalon pentru examinarea sedimen-tului urinar este consideratã microscopia cucontrast de fazã, dar aceasta nu este disponibilãîn mod curent9.

Datoritã limitelor metodelor uzuale, este pre-ferabilã corelarea examinãrii sedimentului urinarcu metoda benzilor-test pentru hemoglobinã ºiesteraza leucocitarã7. Celulele eliminate în urinãprovin fie din rinichi, fie din diverse regiuni aletractului urinar sau genital1, astfel încât identi-ficarea hematuriei sau leucocituriei prin metodelecalitative ale benzilor-test trebuie completatã cuanaliza aspectului celulelor din sedimentul urinarºi necesitã coroborarea cu date clinice pentru a

afirma boalã cronicã de rinichi. Hematuriapersistentã este sugestivã pentru o nefropatieglomerularã dacã 75-80% dintre eritrocite suntdismorfe7, dacã este asociatã cu cilindri hematicisau granuloºi, sau dacã sunt prezente ≥5%acantocite7. Hematuria cu hematii izomorfe poatefi prezentã în boli renale chistice, dar, în majoritateacazurilor, este expresia unor afecþiuni ale tractuluiurinar (tumori, litiazã, infecþii) care nu suntîncadrate în contextul BCR, ci reprezintã numaifactori de risc pentru dezvoltarea acesteia1. Inves-tigaþiile imagistice reno-urinare oferã informaþiiutile pentru diagnostic în aceste situaþii.

Cilindruria cu cilindri granuloºi, ceroºi saucelulari (hematici, leucocitari, epiteliali) indicãafectarea rinichiului, în timp ce cilindrii hialinipot apãrea ºi în alte condiþii clinice: insuficienþãcardiacã, stãri febrile, efort fizic intens sau chiarla persoane sãnãtoase7.

Leucocituria este semn de BCR dacã esteasociatã cu cilindri leucocitari, respectiv eozino-filurie (aspect sugestiv pentru nefropatii tubulo-interstiþiale) sau dacã este însoþitã de proteinurieexprimatã prin raport proteine/creatininã >200mg/g1. Dimpotrivã, leucocituria chiar persistentãîn absenþa proteinuriei (raport proteine/creatininã<200 mg/g) sugereazã leziuni ale tractului urinar1

sau originea în tractul genital (mai ales la femei).Anomaliile investigaþiilor imagistice renale

(ecografie, urografie intravenoasã – UIV, tomo-grafie computerizatã – TC, rezonanþã magneticãnuclearã, explorãri izotopice) pot sugera fie boliurologice, fie boli renale intrinseci. Investigaþiileimagistice sunt indicate la pacienþii cu boalãcronicã de rinichi ºi la cei cu risc crescut dedezvoltare a BCR datoratã litiazei, infecþiilor,obstrucþiei, refluxului vezico-ureteral sau boliipolichistice renale1. Datoritã uºurinþei de efectuareºi inocuitãþii sale, ecografia reno-urinarã este ceamai utilizatã investigaþie imagisticã. Oferãinformaþii morfologice asupra rinichilor ºi cãilorurinare ºi poate identifica bolile renale chistice,nefrocalcinoza, litiaza, tumorile, hidronefroza.Investigaþiile radiologice cu substanþe de contrastiodate (UIV, TC) prezintã risc de toxicitate renalãmai ales la pacienþii cu disfuncþie a rinichiului.De aceea, trebuie indicate numai dacã beneficiuldiagnostic pe care îl oferã depãºeºte riscurile1.

Pacienþii cu boalã cronicã de rinichi ºi persoa-nele cu risc crescut pentru dezvoltarea BCR



necesitã evaluare pentru anomalii ale sedimen-tului urinar. Investigaþiile imagistice renaletrebuie efectuate la pacienþii cu BCR ºi, selectiv,la indivizi cu risc crescut pentru BCR1.

Filtratul glomerularRata de filtrare glomerularã este cel mai bun

indicator global al funcþiei renale1,3. DeoareceRFG totalã este egalã cu suma ratelor de filtrareale fiecãrui nefron funcþional, aceasta poate fifolositã drept index al masei renale funcþionale1.În Tabelul 4 sunt sintetizate metodele directe ºiindirecte de evaluare a filtratului glomerular.

Cea mai precisã apreciere a RFG este obþinutãprin mãsurarea clearance-ului inulinei, iarmetodele izotopice (cu 125I-iothalamat, 99mTc-DTPAsau 51Cr-EDTA) ºi clearance-ul plasmatic al unorsubstanþe exogene de contrast radiologic (iohexol)au o foarte bunã corelaþie cu acesta11,12. Deoarecesunt dificil de efectuat, în practica uzualã suntpreferate clearance-urile unor substanþe endogene(îndeosebi creatinina) ºi metodele indirecte bazatepe creatinina sericã.

Utilizarea creatininemiei drept parametrubiochimic pentru estimarea RFG s-a bazat pe

Tabelul 4: Metode de evaluare a filtratului glomerular

Metoda Avantaje DezavantajeA. Determinare directã1. Clearance-uri ale unor substanþele exogene filtreazã liber glomerular metode laborioase

substanþe exogene precizie ridicatã necesitã colectarea urinii în interval fixnu permit evaluare rapidã ºi repetitivã

- inulina este eliminatã exclusiv prin FG coeficient de variaþie a mãsurãrii inulineieste metoda „etalon” ≈5%

- izotopi radioactivi sunt eliminaþi aproape exclusiv prin FG cost mai ridicat faþã de inulinãcoeficient de variaþie a mãsurãrii RI≈1% expunere la radiaþiicoeficient de corelaþie cu Clinulinei = 0,97a nu sunt disponibili pe scarã largã

- substanþe de contrast coeficient de corelaþie cu Clinulinei = 0,986a risc de reacþii alergice la iodpermite efectuarea concomitentã a UIV dependenþã de masa corporalã

2. Clearance-uri ale unor uºor de efectuat necesitã colectarea urinii în interval fixsubstanþe endogene cost redus

evitã administrarea de substanþe exogene- creatinina corecþie pentru vârstã ºi suprafaþã corporalã - depinde de rata de generare a creatininei

evitã variabilitatea funcþie de masã muscularã imprecizia metodei analitice pt. creatininãcoeficient de corelaþie cu ClI-thalamat = 0,72b supraestimeazã FG datoritã secreþiei

tubulare a creatininei- uree – depinde de aportul proteic

subestimeazã FG datoritã reabsorbþiei tubulare a ureei- Cluree+Clcreat/2 coeficient de corelaþie cu ClI-thalamat = 0,72b

corecteazã supraestimarea Clcreatinineiutilã pentru FG<15-20 ml/min/1,73 m2

B. Estimare indirectã1. creatininemie metodã rapidã ºi simplã depinde de masa muscularã, vârstã, sex

nu necesitã colectarea urinii imprecizia metodei analitice pt. creatininãcoeficient de corelaþie cu ClI-thalamat = 0,72b supraestimeazã FG deoarece creatinina

este excretatã ºi pe cale extrarenalã2. ecuaþii bazate pe nu necesitã colectarea urinii

creatininã + alte variabile includ ºi alte variabile decât creatinina imprecizia metodei analitice pt. creatininã- ecuaþii MDRD coeficient de corelaþie cu ClI-thalamat = 0,71b sunt supuse erorilor în anumite condiþii clinice:

edeme, obezitate, pierderi musculare, vârste extremevegetarieni, modificãri rapide ale funcþiei renale

- ecuaþia Cockroft-Gault metodã rapidã ºi simplãcoeficient de corelaþie cu ClI-thalamat = 0,68b

FG: filtrat glomerular; RI: radioizotop; UIV: urografie intravenoasã; Cl: clearance; a: date dupã Dear ºi Newell10 ; b: date din NFK-K/DOQI1.


REFERATE GENERALE

presupunerea cã ratele de generare ºi excreþie alecreatininei sunt constante ºi cã este eliminatãexclusiv pe cale renalã, prin filtrare glomerularã11.Însã, producþia creatininei depinde de masamuscularã, vârstã ºi sex11,12, excreþia renalã se faceºi prin secreþie tubularã ºi existã eliminare extra-renalã prin degradare intra-intestinalã (la bolnaviicu reducere marcatã a funcþiei renale, aceasta dinurmã asigurã pânã la 2/3 din eliminarea zilnicã acreatininei)1,12. În plus, sensibilitatea metodeianalitice (mai ales metoda Jaffé) este redusãdatoritã interferenþei cu cromogeni plasmatici11,12

ºi existã variaþii semnificative între laboratoareîn privinþa calibrãrii metodelor, cu diferenþesistematice de pânã la 0,2-0,4 mg/dl1. Ca urmare,creatininemia este un indicator lipsit de sensi-bilitate al RFG: filtrarea glomerularã trebuie sãscadã cu ≈50% pentru a induce creºterea creati-ninei serice peste limita superioarã a normalului3

sau, altfel spus, 40% dintre persoanele cu RFGscãzutã au creatininemia în limitele normale alelaboratorului1.

În consecinþã, concentraþia creatininei sericenu trebuie folositã ca metodã unicã pentruevaluarea nivelului funcþiei rinichilor1,3.

Mãsurarea clearance-ului creatininei endogeneoferã unele avantaje12 (Tabelul 4), însã nu este ometodã cu mult mai fidelã de apreciere a filtrãriiglomerulare deoarece:

– colectarea urinii într-un interval fix detimp (24 de ore sau 100 minute) estesupusã erorilor1,3, care pot fi responsabilede variaþii în eliminarea creatininei de 3-14% la persoanele instruite ºi de pânã la70% la pacienþii insuficient instruiþi12;

– excreþia creatininei este variabilã de la ozi la alta1;

– creatinina este eliminatã urinar prin filtrareglomerularã ºi secreþie tubularã. Aceastadin urmã creºte compensator pe mãsurareducerii filtrãrii glomerulare, astfel încâtclearance-ul creatininei supraestimeazãfiltrarea glomerularã cu 10-40% la indiviziisãnãtoºi ºi cu un procent mai mare, darimprevizibil la pacienþii cu BCR1,12. Secreþiatubularã este maximã la o creatininemiede aproximativ 2 mg/dl13.

Mãsurarea clearance-ului creatininei peeºantioane de urinã colectate în timp determinatnu amelioreazã precizia estimãrii ratei de filtrare

glomerularã comparativ cu rezultatele ecuaþiilorde predicþie, dar furnizeazã informaþii utile înunele situaþii clinice1:

– evaluarea RFG la pacienþi vegetarieni, lacei care primesc supliment de creatinã saucare au reducerea masei musculare(amputaþii, malnutriþie, boli muscularescheletice, para- sau cvadriplegie);

– evaluarea statusului nutriþional;– evaluarea necesitãþii de iniþiere a dializei.În scopul corectãrii supraestimãrii RFG de

cãtre clearance-ul creatininei, a fost propusãestimarea RFG prin calcularea mediei aritmeticedintre clearance-urile ureei ºi creatininei, deoareceureea este reabsorbitã tubular ºi clearance-ul ureeisubestimeazã RFG12. Deºi acest calcul nu are suportfiziologic ºi este supus unei mari variabilitãþi, s-adovedit a fi o metodã precisã de estimare a filtrãriiglomerulare, bine corelatã cu clearance-ulinulinei, la bolnavii cu BCR avansatã (RFG <15-20 ml/min/1,73 m2)12.

Blocarea competitivã a secreþiei tubulare decreatininã prin administrarea Cimetidinei pe caleoralã încearcã, de asemenea, sã evite unul dintrefactorii de supraestimare a RFG prin clearance-ulcreatininei endogene, însã numãrul pacienþilorstudiaþi este relativ mic ºi nu existã o standar-dizare a tehnicii12.

Pentru a depãºi limitele enumerate au fostimaginate o serie de ecuaþii de predicþie a RFGpe baza concentraþiei serice a creatininei. Toateformulele iau în considerare inversul creatinineiplasmatice drept cea mai importantã variabilãindependentã pentru calcularea RFG12 ºi includ,de asemenea, alte variabile (greutate, înalþime,sex, vârstã, rasã etc.) precum ºi diferiþi factori decorecþie3,12,13. Cea mai simplã ºi des utilizatã esteecuaþia Cockroft-Gault3,12:

(dacã subiectul este femeie)unde:Clcr – clearance-ul creatininei;

G – greutatea corporalã;Scr – concentraþia creatininei serice.

Acurateþea ecuaþiei Cockroft-Gault pentruestimarea RFG este acceptabilã dacã nivelulcreatininemiei este stabil11. Ecuaþiile derivate din

Clcr (ml/min) = × 0,85[140 – vârsta (ani)] × G (kg)72 × Scr (mg/dl)



studiul MDRD (Modification of Diet in RenalDisease Study) care iau în considerare, în plus,azotul ureic ºi albumina sericã permit o estimaremai precisã a RFG12,14, mai ales la bolnavii cuRFG <90 ml/min/1,73 m2[3] ºi la cei cu creatini-nemie >2,5 mg/dl12. La subiecþii cu RFG normalãsau crescutã, ecuaþia MDRD are acurateþe mai redusãºi nu oferã avantaje faþã de ecuaþia Cockroft-Gault14. Cea mai utilã în practicã este12,13:

RFG = 170 x (Scr)-0,999 x (vârsta în ani)-0,176 x(BUN)-0,170 x (Alb)+0,318 x 0,762 (dacã subiectul

este femeie) x 1,18 (pentru rasa neagrã)

unde:RFG – rata de filtrare glomerularã în ml/min/1,73 m2;

Scr – concentraþia creatininei serice în mg/dl;BUN – concentraþia azotului ureic sanguin în mg/dl;

Alb – concentraþia albuminei plasmatice în g/dl.

O ecuaþie MDRD abreviatã, fãrã albuminã ºi azotureic sanguin, oferã o precizie satisfãcãtoare3,13:

RFG = 186 x (Scr)-1,154 x (vârsta în ani)-0,203 x 0,742(dacã este femeie) x 1,21 (pentru rasa neagrã)

Ecuaþiile de predicþie a RFG sunt supuseerorilor în unele situaþii clinice: vârste extreme,malnutriþie severã, obezitate, boli musculo-scheletice, paraplegie ºi cvadriplegie, dietãvegetarianã, modificãri rapide ale funcþiei renale,necesitatea calculãrii dozelor optime ale medica-mentelor potenþial toxice care sunt excretate prinrinichi. În toate aceste situaþii este necesarã mãsu-rarea directã RFG prin metode de clearance3,13.

Ghidurile de practicã medicalã1 recomandãestimarea ratei de filtrare glomerularã drept celmai bun indicator global al nivelului funcþieirinichilor. Nivelul RFG trebuie estimat cu ajutorulecuaþiilor de predicþie care iau în calcul concentraþiasericã a creatininei ºi unele sau toate variabileleurmãtoare: vârstã, sex, rasã, masã corporalã1.Pentru adulþi, cele mai utile estimãri sunt realizatede ecuaþiile MDRD ºi Cockroft-Gault1.

Performanþele ecuaþiilor de predicþie în eva-luarea RFG depind de acurateþea tehnicilor delaborator pentru determinarea creatininei serice.Diferenþele dintre laboratoare în privinþa calibrãriitehnicilor de mãsurare a creatininemiei suntresponsabile de erori în estimarea RFG de pânã

la 20%, mai ales la pacienþii cu valori apropiatede normal3.

În consecinþã, laboratoarele clinice ºi produ-cãtorii de analizoare automate trebuie sã calibrezetehnicile de determinare a creatininei sericefolosind un standard internaþional1.

Având în vedere problemele ridicate de utili-zarea creatininei plasmatice pentru estimareaRFG, a fost propusã înlocuirea sa cu altã proteinãendogenã plasmaticã: cistatin C. Cistatin C esteprodusã de celulele nucleate cu o ratã constantã,independentã de masa muscularã sau sex, nein-fluentaþã de procese inflamatorii sau maligne ºieste filtratã liber prin glomeruli. Este reabsorbitãla nivel tubular, dar numai pentru a fi integralmetabolizatã la acelaºi nivel12. Concentraþiaplasmaticã a cistatin C este corelatã liniar cu RFG,astfel încât este mai sensibilã decât creatininemiapentru detectarea reducerilor mici ale RFG12. Deºivariaþia intraindividualã a cistatin C este maimare decât a creatininei, concentraþia sa plasmaticãa permis o evaluare bunã a modificãrilor RFG întimp11. Deocamdatã, deºi pare promiþãtor, acestnou parametru endogen al RFG nu s-a impus pescarã largã deoarece nu poate fi determinatãcurent decât în puþine laboratoare ºi, mai ales,deoarece nu existã suficiente studii care sã-lvalideze la toate categoriile de pacienþi.

EVALUAREA PACIENÞILOR CU BOALÃ

CRONICÃ DE RINICHI IDENTIFICATÃ

Toþi pacienþii cu boalã cronicã de rinichitrebuie investigaþi pentru a determina1:

– diagnosticul etiologic (tipul bolii renale);– afecþiunile asociate (co-morbiditãþi);– severitatea BCR pe baza nivelului funcþiei

renale;– complicaþiile asociate declinului funcþiei

renale;– riscul de pierdere a funcþiei renale ºi de

apariþie a bolii cardiovasculare.Anamneza, examenul fizic ºi analizele de

laborator uzuale oferã indicii utile privind tipulbolii de rinichi ºi sunt, deseori, suficiente pentruafirmarea diagnosticului. Diagnosticul etiologiccert este realizat pe baza examenului anatomo-patologic prin biopsia renalã sau pe baza investi-


REFERATE GENERALE

gaþiilor imagistice reno-urinare1. Datoritãriscurilor pe care le prezintã, biopsia renalã ºiinvestigaþiile imagistice invazive sunt evitatedacã diagnosticul cert nu modificã tratamentulºi prognosticul bolii1.

Având în vedere marea diversitate a afecþiu-nilor renale progresive care reprezintã substratulbolii cronice de rinichi, definite conform aspec-

tului histopatologic ºi etiologiei (Tabelul 5),precum ºi intervenþiile terapeutice specificeunora dintre acestea, mai ales în stadiile precoceale BCR, trebuie întreprinse toate eforturilepentru identificarea corectã a bolii renale cauzale.Ori de câte ori este posibil, trebuie instituitemãsurile de tratament specifice care ar putea stopasau întârzia progresia bolii3.

Tabelul 5: Substratul posibil al bolii cronice de rinichi (modificat dupã NKF-K/DOQI1)

Aspect anatomo-patologic Exemple de etiologieI. Boli glomerulare (primitive sau secundare)

A. Glomerulonefrite proliferative Lupus eritematos sistemic, vasculite, crioglobulinemie, infecþii virale ºi bacteriene- mezangio-proliferative- membrano-proliferative- proliferativã focalã- proliferativã difuzã- proliferativã extracapilarã

B. Boli glomerulare non-inflamatorii- boala glomerularã cu leziuni minime Boalã Hodgkin- glomeruloscleroza focalã ºi segmentarã Infecþie cu HIV, toxicitatea heroinei- nefropatie membranoasã Carcinoame, toxicitate medicamentoasã- boli glomerulare fibrilare Amiloidozã- glomeruloscleroza diabeticã Diabet zaharat tip I ºi II- nefrite ereditare Sindrom Alport

II. Boli vasculareA. ale vaselor mari Stenozã de arterã renalã, nefropatie ischemicãB. ale vaselor medii – nefroangioscleroza Hipertensiune arterialãC. ale vaselor mici – microangiopatii Sindrom hemolitic uremic, siclemie

III. Boli tubulo-interstitialeA. Nefrite tubulo-interstiþiale

- pielonefrite Infecþii, litiazã- nefropatie la analgezice Antiinflamatorii nesteroidiene- nefrite interstiþiale alergice Antibiotice- nefrite interstiþiale autoimune- nefrite interstiþiale granulomatoase Sarcoidozã

B. Boli tubulo-interstiþiale non-inflamatorii- nefropatie de reflux Reflux vezico-ureteral- nefropatie obstructivã Litiazã, neoplazii, afecþiuni prostatice- nefropatii metabolice Hiperuricemie, oxalozã, cistinozã- rinichi mielomatos Mielom multiplu

IV. Boli renale chistice- boala polichisticã Autozomal dominantã sau recesivã- boala chisticã medularã- scleroza tuberoasã- boala von Hippel-Lindau

V. Boli ale grefei renale- rejet cronic- boalã recurentã Boli glomerulare- toxicitate medicamentoasã Ciclosporina, Tacrolimus- glomerulopatie de transplant



A doua etapã a evaluãrii diagnostice apacienþilor cu BCR cuprinde identificarea co-morbiditãþilor: afecþiuni asociate independentede boala renalã sau afecþiuni potenþial generatoareale BCR precum diabetul zaharat, hipertensiuneaarterialã sau obstrucþii ale tractului urinar1. Oatenþie deosebitã trebuie acordatã bolilorcardiovasculare datoritã influenþei lor asupramorbiditãþii ºi mortalitãþii pacienþilor cu BCR.Trebuie aplicate mãsurile adecvate de îngrijire atuturor co-morbiditãþilor identificate1,3. Deasemenea, trebuie depistate ºi tratate toate cauzelepotenþial reversibile de agravare a declinuluifuncþional renal: depleþie volemicã prin deshi-dratare, insuficienþã cardiacã sau stare septicã,obstrucþiile tractului urinar, hipertensiuneaarterialã necontrolatã, agenþi nefrotoxici2.

La toþi bolnavii cu BCR trebuie evaluatãseveritatea afecþiunii (stadializarea bolii, funcþiede RFG care exprimã gradul declinului funcþional

renal) ºi trebuie identificate complicaþiilepotenþial asociate: anemie, malnutriþie, boalãosoasã renalã, neuropatie, scãderea calitãþiivieþii3,13. Evaluarea sistematicã a acestora esteindicatã începând cu stadiul 3 al BCR (RFG<60 ml/min/1,73 m2) prin parametri specifici:hemogobina, parametri ai statusului fierului,albuminemie, scor global subiectiv de aprecierea stãrii de nutriþie, calcemie, fosfatemie, parathor-mon seric, electroliþi serici, viteza de conducerenervoasã, chestionare privind calitatea vieþii1,15

(Tabelul 6).În toate stadiile BCR este indicatã depistarea

factorilor favorizanþi ai accelerãrii declinuluifuncþional renal (Tabelul 7) ºi combatereaacestora1,2. Monitorizarea regulatã a presiuniiarteriale este obligatorie în toate stadiileBCR1,3,13. Monitorizarea paraclinicã trebuieefectuatã periodic, la intervale diferite în funcþiede stadiul BCR (cel puþin anual în primele douã

Tabelul 6: Evaluarea suplimentarã recomandatã la bolnavii cu RFG <60 ml/min/1,73 m2 (dupã Kaus ºi Levey15)

Complicaþie Parametri uzuali de evaluare Parametri adiþionaliAnemie Hemoglobinã Dacã existã anemie:

- indici eritrocitari- numãrãtoare reticulocite- status-ul fierului (sideremie, capacitate de legare a fierului, saturaþia

transferinei, feritinemie)- hemocult- evaluarea co-morbiditãþilor

Malnutriþie Greutate Dacã existã malnutriþie:Anamneza dieteticã - excreþie urinarã de azot ureic (urina/24 ore)Albumina sericã - aprecierea aportului caloric ºi de proteineScor global subiectiv - evaluarea co-morbiditãþilor

Boala osoasã Calcemie Dacã sunt anormale:Fosfatemie - nivelul seric de vitamina DParathormon seric - radiografii osoase

- densitometrie osoasãNeuropatie Parestezii Dacã existã simptome:

Senzaþie de „picioare neliniºtite” - examen neurologicAnomalii ale status-ului mental - electroliþi sericiTulburãri de somn - vitezã de conducere nervoasã

- electroencefalogramã- evaluarea co-morbiditãþilor

Alterarea calitãþii vieþii Chestionare standardizate Dacã existã anomalii:(SF-36, KDQOL etc.) - evaluarea co-morbiditãþilor

- reabilitare fizicã- reabilitare vocaþionalã- psihoterapie- educaþia auto-îngrijirii


REFERATE GENERALE

stadii ºi mai des pentru cazurile cu RFG <60 ml/min/1,73 m2) ºi trebuie sã includã1,13:

– creatininemia pentru estimarea RFG prinecuaþii de predicþie;

– raportul albuminã/creatininã din urinaemisã spontan;

– examenul sedimentului urinar;– investigaþii imagistice renale;– bilanþ hidro-electrolitic ºi acido-bazic

(sodiu, potasiu, clor, bicarbonat în ser).Monitorizarea paraclinicã mai frecventã este,

de asemenea, indicatã la bolnavii cu reducereaRFG cu 4 ml/min pe an, în prezenþa factorilor derisc pentru progresie acceleratã (Tabelul 7), încaz de expunere la factori de risc pentru scãdereacutã a RFG, sau când sunt aplicate metodeterapeutice de încetinire a progresiei bolii renale.În stadiile avansate trebuie determinaþi ºi alþiparametri biologici pentru identificarea ºi moni-torizarea eventualelor complicaþii.

INTERVENÞII TERAPEUTICE

Obiectivul principal al definirii stadiale a boliicronice de rinichi constã în detectarea precoce aafectãrii rinichiului pentru iniþierea mãsurilorterapeutice individualizate la momentul potrivitîn evoluþia progresivã a BCR, cu scopul încetiniriiacesteia ºi al prevenirii efectelor sale nefavorabile2,3.

Pentru fiecare pacient trebuie stabilit un planclinic de acþiune adecvat stadiului bolii cronice derinichi, definit conform clasificãrii NKF-K/DOQI1.

Persoanele cu risc crescut pentru dezvoltareabolii cronice de rinichi, dar fãrã semne de afectare

a rinichiului beneficiazã de screening-ul periodicpentru BCR (cu ocazia consultului medicalgeneral) prin examen de urinã ºi creatininemie,precum ºi de instituirea mãsurilor de combatere afactorilor de risc modificabili (controlul strict alglicemiei ºi al valorilor presiunii arteriale,întreruperea administrãrii de agenþi nefrotoxici,îndepãrtarea obstrucþiilor tractului reno-urinar,tratamentul infecþiilor urinare)2,3,5.

O sintezã a abordãrii terapeutice a pacienþilorcu BCR, diferenþiatã dupã stadiul bolii ºi în relaþiecu complicaþiile metabolice specifice fiecãruistadiu, este prezentatã în Tabelul 8.

Principalele mãsuri terapeutice adresateprevenirii ºi/sau încetinirii progresiei BCR, careºi-au dovedit eficienþa ºi trebuie aplicate dinprimele stadii constau în1,2,5:

– controlul strict al glicemiei la diabetici:menþinerea hemoglobinei glicozilate sub7%;

– controlul strict al presiunii arteriale:• valori sub 130/80 mmHg la pacienþi cu

boli renale non-diabetice ºi proteinuriemicã;

• valori sub 125/75 mmHg la pacienþicu diabet zaharat sau proteinurie ≥1g/zi;

– renoprotecþie prin blocarea efectelorangiotensinei II.

Inhibitorii enzimei de conversie a angioten-sinei (IECA) ºi blocanþii receptorilor tisulari AT 1ai angiotensinei (BRA) reduc rata de progresie aBCR, independent de acþiunea lor antihipertensivã.Aceasta se datoreazã efectelor hemodinamiceglomerulare (reducerea hipertensiunii din capi-larele glomerulare) ºi, implicit, reducerii filtrãriiglomerulare a proteinelor, cu scãderea protei-nuriei1,16. Efectul benefic a fost demonstrat pentruproteinurie >0,5 g/zi la pacienþi non-diabetici1.La bolnavii diabetici, IECA ºi BRA diminuã albu-minuria ºi întârzie apariþia microalbuminuriei1,16.În plus, medicamentele care antagonizeazãacþiunile angiotensinei II pot oferi renoprotecþieºi prin reducerea proliferãrii celulare ºi a fibrozeimediate de angiotensina I. IECA ºi/sau BRA suntrecomandaþi tuturor pacienþilor cu boalã cronicãde rinichi în absenþa contraindicaþiilor (stenozãde arterã renalã bilateralã sau pe rinichi unic). Labolnavii cu creatininemie ≥3 mg/dl utilizareaacestor medicamente rãmâne indicatã, dar necesitã

Tabelul 7: Factori de accelerare a declinuluifuncþiei renale (dupã Parmar MD2)

Activitate persistentã a bolii de bazãProteinurie persistentãHipertensiune arterialãHiperglicemieDietã hiperproteicãDietã bogatã în fosfaþiHiperlipidemieHiperfosfatemieAnemieBoli cardiovasculareFumat



precauþie: tratamentul va fi început cu doze mici,crescute progresiv sub controlul creatininemieiºi al potasemiei la o sãptãmânã dupã iniþiereaadministrãrii. Creºterea creatininemiei cu ≤30% ºimenþinerea potasiului seric la valori ≤5,5 mEq/lpermit continuarea tratamentului. În studiile REINºi RENAAL a fost demonstratã reducerea risculuide iniþiere a dializei cu 35% la bolnavii cu RFGîntre 10-30 ml/min/1,73 m2 ºi, respectiv, cu 32%la bolnavii cu creatininemie >2 mg/dl17,18.

Alte intervenþii propuse pentru reducerea rateide progresie a BCR, incomplet evaluate încã,sunt1:

– restricþia dieteticã de proteine;– terapia hipolipemiantã (statine);– corecþia anemiei renale.Bolnavii cu boalã cronicã de rinichi moderatã

sau severã (stadiile 3 ºi 4) trebuie atent evaluaþipentru identificarea complicaþiilor (anemie,tulburãri ale metabolismului fosfo-calcic,

malnutriþie, acidozã etc.) ºi trebuie trataþicorespunzãtor3,5,13. Pacienþii ºi personalul medicalcurant trebuie educaþi în sensul prezervãriicapitalului vascular la membrul superior non-dominant în vederea viitoarei cãi de abord vascularpermanent pentru hemodializã2. Realizarea fistuleiarterio-venoase este recomandatã la un nivel alRFG <25 ml/min/1,73 m2 sau când necesitateainiþierii TSFR este anticipatã în urmãtorul an2.

RESPONSABILITÃÞILE

SPECIALITÃÞILOR MEDICALE

Îngrijirea pacienþilor cu boalã cronicã derinichi necesitã o abordare multidisciplinarã, cuparticiparea a numeroase specialitãþi medicale:medici de familie, interniºti, nefrologi, cardiologi,endocrinologi, chirurgi cardiovasculari, diete-ticieni, asistenþi medicali ºi asistenþi sociali13. Un

Tabelul 8: Intervenþii terapeutice recomandate în diferitele stadii ale bolii cronice de rinichi(dupã datele din referinþele K/DOQI1 ºi Parmar2)

Stadiul BCR Consecinþe metabolice Intervenþii terapeutice*

1. afectarea rinichiului – • controlul strict al glicemieicu RFG ≥90 • controlul strict al presiunii arteriale

• medicaþie specificã bolii renale cauzale:imunosupresie în glomerulonefrite

• evitarea agenþilor nefrotoxici• depistarea ºi reducerea factorilor de risc cardiovascular• oprirea fumatului• mãsuri de încetinire a progresiei ºi ↓ a proteinuriei:

blocarea sistemului reninã-angiotensinã2. afectarea rinichiului începe sã creascã parathormonul seric • estimarea progresiei prin monitorizarea RFG la 6-12 luni interval

cu RFG = 60-89 (la RFG ≈ 60-80) • evaluarea ºi tratamentul co-morbiditãþilor3. RFG = 30-59 reducerea absorbþiei calciului (RFG < 50) • evaluarea ºi tratamentul complicaþiilor:

scade activitatea lipoproteinlipazelor - monitorizarea dieteimalnutriþie - controlul anemiei (eritropoietina, feroterapie)debutul hipertrofiei ventriculare stângi - controlul fosfatemiei (dietã, chelatori intestinali)debutul anemiei (deficit eritropoietina) - controlul hipocalcemiei (calciu per os, vitamina D)

- evitarea malnutriþiei4. RFG = 15-29 hiperfosfatemie • restricþie dieteticã de potasiu

acidozã metabolicã • alcalinizante (bicarbonat de sodiu)tendinþã la hiperpotasemie • pregãtire psihologicã în vederea TSFRcreºterea trigliceridelor plasmatice • alegerea modalitãþii TSFR

• crearea cãii de abord vascular pentru hemodializã5. decompensarea rini- uremie • iniþierea TSFR (dacã este prezentã uremia)

chiului (RFG < 15) boalã cardiovascularã • iniþierea mai precoce a TSFR la diabetici

*: includ mãsurile terapeutice din stadiul precedent; BCR: boalã cronicã de rinichi; RFG: rata de filtrare glomerularã exprimatã în mL/min/1,73 m2; ↓: scãdere; TSFR:tratament de substituþie a funcþiilor renale.


REFERATE GENERALE

element important în strategia de îngrijire aacestei grupe de bolnavi îl reprezintã împãrþirearesponsabilitãþilor între diferite categorii despecialitãþi medicale, îndeosebi între medicii defamile, interniºti ºi nefrologi.

Datoritã prevalenþei ridicate a BCR, mediciinefrologi care au în tratament un numãr dejasemnificativ de pacienþi cu boalã cronicã renalãavansatã (în stadiul de decompensare a rinichiului)nu pot asigura integral îngrijirea continuã atuturor categoriilor de pacienþi cu BCR încã dinstadii incipiente5. Rolul esenþial în depistareaprecoce a BCR, precum ºi în monitorizareapermanentã a acestor bolnavi revine medicilorde familie care trebuie sã cunoascã factorii derisc pentru dezvoltarea BCR ºi modalitãþile descreening al pacienþilor5. Medicii cardiologi,interniºti ºi specialiºtii în boli de nutriþie au, deasemenea, responsabilitatea identificãrii BCR înstadiile incipiente la bolnavii hipertensivi ºidiabetici. Tot lor le revine sarcina aplicãriimãsurilor terapeutice de prevenire sau întârzierea apariþiei bolii cronice de rinichi la grupurile depacienþi cu risc crescut, în colaborare cu mediciinefrologi.

Medicii nefrologi au obligaþia de a furnizamedicilor de familie, dar ºi altor categorii depersonal medical potenþial interesate, ghiduripractice pentru screening-ul pacienþilor cu factoride risc pentru boala cronicã de rinichi.

Odatã depistat, pacientul cu probabilã boalãcronicã de rinichi trebuie îndrumat cãtre nefrologpentru confirmarea diagnosticului, identificareabolii renale cauzale, stadializarea BCR, evaluareafactorilor de co-morbiditate ºi stabilirea planuluiterapeutic adecvat5. Este unanim acceptat cãimplicarea cât mai precoce a specialistului nefrologpermite întârzierea progresiei BCR ºi prevenireaevoluþiilor nefavorabile. Numeroase studii auevidenþiat cã îndrumarea tardivã la nefrolog esteasociatã cu un risc crescut de deces19. De exemplu,Stack ºi col. au gãsit o mortalitate cu aproape70% mai mare la grupul de bolnavi care au ajunsla nefrolog cu maxim 4 luni înaintea iniþieriidializei faþã de cei trimiºi mai devreme20. Deasemenea, douã sau mai multe consulturi nefro-logice în stadiile pre-terminale ale BCR (stadiile3-4) au fost asociate cu o mortalitate cu 30% mai

micã decât un singur consult nefrologic sauabsenþa acestuia20.

Intervenþia optimã a medicului nefrologconstã, mai ales, în instituirea mãsurilor deprevenþie secundarã, în controlul complicaþiilorºi co-morbiditãþilor, în educaþia pacientuluiprivind dieta ºi în alegerea optimã a momentuluipregãtirii ºi iniþierii terapiei de substituþie afuncþiilor renale19. Dupã evaluarea iniþialã apacientului, medicul nefrolog trebuie sã continuecolaborarea cu medicul de familie, punându-iacestuia la dispoziþie toate datele medicale alebolnavului ºi planul de mãsuri terapeuticerecomandat. Îngrijirea, monitorizarea ºi educaþiacontinuã a pacientului privind stilul de viaþã ºirespectarea recomandãrilor medicale fac partedintre responsabilitãþile medicului de familie5.

Stabilirea momentului din care bolnavultrebuie urmãrit ºi îngrijit prin serviciile despecialitate nefrologice este esenþialã ºi, conformghidurilor de practicã medicalã, depinde de niveluldegradãrii funcþiilor renale. Acest moment estefixat la valori ale RFG <30 ml/min/1,73 m2 (în SUAºi Australia), sau ale creatininemiei >1,7 mg/dl19.Este important de subliniat cã bolnavul trebuietrimis mai devreme la nefrolog dacã medicul defamilie nu are posibilitãþile tehnice de realizare amonitorizãrii corecte a parametrilor legaþi deevoluþia bolii cronice de rinichi.

Este evident cã fragmentarea îngrijirii medicalecare este acordatã fiecãrui individ cu afectarerenalã cronicã pe parcursul întregii evoluþii a boliisale nu poate avea decât influenþe negative21. Dinacest motiv, rolul principal al introduceriiconceptului de boalã cronicã de rinichi constã înasigurarea cadrului unitar pentru furnizareaintegratã de servicii medicale de-a lungul tuturoretapelor evolutive. Este un mijloc de facilitare acomunicãrii ºi colaborãrii între diferitele specia-litãþi medicale implicate în îngrijirea bolnavuluirenal cronic. Totodatã, poate contribui la educaþiabolnavilor deoarece îi ajutã sã înþeleagã mai bineevoluþia ºi implicaþiile bolii de care suferã. Nu înultimul rând, conceptul este util pentru realizareade studii epidemiologice în scopul descrieriiprevalenþei bolilor renale cronice, pe baza cãrorasã fie, ulterior, elaborate programe coerente deprofilaxie la nivel naþional.



Bibliografie1. *** K/DOQI Clinical Practice Guidelines for chronic

kidney disease: evaluation, classification, and stratifi-cation. Am J Kidney Dis, 2002, 39(2, suppl 1):S1-S246

2. Parmar MS. Chronic renal disease. BMJ, 2002,325(7355):85-90

3. Levey AS, Coresh J, Balk E, Kausz AT, Levin A,Steffes MW, Hogg RJ, Perrone RD, Lau J, EknoyanG. National Kidney Foundation Practice Guidelinesfor chronic kidney disease: Evaluation, classification,and stratification. Ann Intern Med, 2003, 139:137-147

4. Rossert JA, Wauters JP. Recommendations for thescreening and management of patients with chronickidney disease. Nephrol Dial Transplant, 2002,17(Suppl 1):19-28

5. St Peter WL, Schoolwerth AC, McGowan T,McClellan WM. Chronic kidney disease: issues andestablishing programs and clinics for improved patientoutcomes. Am J Kidney Dis, 41(5):903-924, 2003

6. Keane WF, Eknoyan G. Proteinuria, albuminuria,risk, assessment, detection, elimination (PARADE):A position paper of the National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis, 1999, 33(5):1004-1010

7. Fogazzi GB, Fenili D. Urinalysis and microscopy.În: Oxford Textbook of Clinical Nephrology, vol I.Ed a II-a. sub red. Davison AM, Cameron JS, GrunfeldJP, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG. Oxford UniversityPress, Oxford, 1998:21-38

8. Bolocan T, Ursea N. Examenul de urinã. În: Manualde Nefrologie, sub red. Ursea N, Edit. FundaþieiRomâne a Rinichiului, Bucureºti, 2001:309-333

9. Tomson C, Porter T. Asymptomatic microscopic ordipstick haematuria in adults: which investigationsfor which patients? A review of the evidence. BJUInternational, 2002, 90(3):185-198

10. Dear P, Newell SJ. Renal function and testing offunction. În Oxford Textbook of Clinical Nephrology,vol I. Ed a II-a, sub red. Davison AM, Cameron JS,Grunfeld JP, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG. OxfordUniversity Press, Oxford, 1998:39-70

11. Hoek FJ, Kemperman FAW, Krediet RT. A comparisonbetween cystatin C, plasma creatinine and theCockcroft and Gault formula for the estimation of

glomerular filtration rate. Nephrol. Dial. Transplant,2003, 18(10):2024-2031

12. Rodrigo E, Martin de Francisco AL, Escallada R, RuizJC, Fresnedo GF, Piñera C, Arias M. Measurement ofrenal function in pre-ESRD patients. Kidney Int, 2002,61(suppl 80):S11-S17

13. Perazella MA, Reilly RF. Chronic kidney disease: Anew classification and staging system. HospitalPhysician, 2003, 39(3):18-22,45

14. Vervoort G, Willems HL, Wetzels JFM. Assessmentof glomerular filtration rate in healthy subjects andnormoalbuminuric diabetic patients: validity of a new(MDRD) prediction equation. Nephrol. Dial. Transplant,2002, 17(11):1909-1913

15. Kausz AT, Levey AS. The care of patients withchronic kidney disease. J Gen Intern Med, 2002,17(8):659-663

16. Brenner BM. Remission of renal disease: recountingthe challenge, acquiring the goal. J Clin Invest, 2002,110(12):1753-1758

17. The GISEN Group. Randomised placebo-controlledtrial of effect of ramipril on decline in glomerularfiltration rate and risk of terminal renal failure inproteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet, 1997,349:1857-1863

18. Brenner, BM, Cooper, ME, de Zeeuw D, Keane WF,Mitch WE, Parving H-H, Remuzzi G, Snapinn SM,Zhang Z, Shahinfar S, for the RENAAL StudyInvestigators. Effects of losartan on renal and cardio-vascular outcomes in patients with type 2 diabetesand nephropathy . N Engl J Med , 2001, 345:861-869

19. Powe NR. Early referral in chronic kidney disease:An enormous opportunity for prevention. Am JKidney Dis, 2003, 41(2):505-507

20. Stack AG. Impact of timing of nephrology referraland pre-ESRD care on mortality risk among newESRD patients in the United States. Am J Kidney Dis,2003, 41(2):310-318

21. Curtin RB, Becker B, Kimmel PL, Schatell D. Anintegrated approach to care for patients with chronickidney disease. Semin Dial, 2003, 16(5):399-402


CLASIFICAREA,ALGORITMUL DIAGNOSTICªI ASPECTE TERAPEUTICE

RECENTE ÎN HIPERTENSIUNEAARTERIALÃ PULMONARÃ

Miron Alexandru Bogdan, Mona Sara Mitrache,Tudor Constantinescu

Institutul de Pneumologie„Marius Nasta”, BucureºtiREZUMAT

Hipertensiunea arterialã pulmonarã (HTAP) se defineºte ca un sindrom progresivcaracterizat prin creºterea presiunii arteriale pulmonare medii (PAPm) peste 25 mmHgîn repaus, respectiv peste 30 mmHg la efort ºi a rezistenþei la flux, fiind frecventîntâlnitã în multe situaþii clinice cum ar fi, de exemplu, bronhopneumopatia cronicãobstructivã, unde aceasta are particularitatea cã apare în special în formele severe ºieste moderatã. Însã, sindromul de hipertensiune arterialã pulmonarã ca atare este oboalã rarã ºi extrem de severã, ce afecteazã arterele pulmonare mici, caracterizatã dinpunct de vedere patogenic prin proliferare vascularã ºi remodelare vascularã1,2,3.Prognosticul acestei boli este rezervat deoarece nu existã un tratament curativ, deaceea, în ultimele decenii s-au fãcut eforturi mari pentru gãsirea unor posibilitãþiterapeutice care sã permitã prelungirea supravieþuirii ºi a calitãþii vieþii la aceºti pacienþi.

Cuvinte cheie: hipertensiune pulmonarã, hipertensiune pulmonarã idiopaticã,Epoprostenol, Bosentan, Beraprost, Iloprost, blocanþi de canale de calciu, Sildenafil


REFERATE GENERALE

CLASIFICAREA

HIPERTENSIUNII PULMONARE

Clasificarea hipertensiunii pulmonare se facedupã mai multe criterii. Astfel, în funcþie devaloarea presiunii arteriale pulmonare „blocate”mãsurate în cursul cateterismului cardiac drept,hipertensiunea pulmonarã se clasificã în:

– precapilarã – la care presiunea arterialãpulmonarã (PAP) blocatã este inferioarãsau egalã cu 12 mmHg ºi gradientul întreaceasta ºi presiunea arterialã sistolicã(PAPs) > 10 mmHg;

– postcapilarã – la care PAP blocatã estecrescutã, superioarã valorii de 15 mmHg,iar gradientul între aceasta ºi PAPs estemai mic de 10 mmHg;

– mixtã – la care PAP blocatã > 15 mmHg,iar gradientul între aceasta ºi PAPs estemai mare de 10 mmHg, traducând ocomponentã precapilarã „fixatã” (deexemplu, în stenozele mitrale evoluate).

Clasificarea hipertensiunii pulmonare înfuncþie de gradul de severitate hemodinamicã,reflectatã de valoarea presiunii arteriale pulmo-nare medii (PAPm), împarte hipertensiuneapulmonarã în:

– uºoarã: PAPm are valori între 25-35 mmHg;– moderatã: PAPm are valori între 35 ºi

45 mmHg;– severã: PAPm este mai mare de 45 mmHg.

Clasificarea OMSPrima clasificare a hipertensiunii pulmonare

a fost stabilitã în 1973 de cãtre OMS. Ea se bazape prezenþa sau absenþa unei cauze identificabilea hipertensiunii pulmonare, separând astfelformele „secundare” la care existã o cauzãdecelabilã, de cele „primitive” la care cauza nupoate fi stabilitã.

În 1993 American College of Chest Physicianspropune o nouã clasificare cu intenþia de a integraîn clasificare condiþiile asociate cu hipertensiunepulmonarã (consumul de anorexigene, uleiuriletoxice, L-triptofanul, cocaina, etc), stabilind astfelfactorii de risc ºi condiþiile asociate cu HTAP,clasificare revizuitã în 1998 (Tabel 1).

Ulterior s-a ajuns la concluzia cã simplaseparare în forme primitive ºi secundare estearbitrarã ºi poate crea unele confuzii, prin urmare,în 1998, la Simpozionul Mondial de HipertensiunePulmonarã de la Evian, Franþa, OMS propune onouã clasificare pe baza expresiei biologice ºi afactorilor etiologici. Aceastã clasificare a fostrevizuitã de-a lungul timpului, ultima revizuirefiind fãcutã cu ocazia celui de-al III lea Simpozionde Hipertensiune Pulmonarã ce a avut loc laVeneþia în iunie 2003 (Tabel 2). Aceastã revizuireare ca scop o mai bunã integrare a fiziopatologieihipertensiunii pulmonare, stabilirea unui algoritmcare sã permitã un diagnostic etiologic cât maicorect ºi a unor strategii terapeutice specificefiecãrui tip de hipertensiune pulmonarã1.

O categorie aparte este reprezentatã de HTAPprimitivã, care este o boalã rarã, cu o prevalenþãestimatã la 1-2 cazuri/1milion de locuitori. Studiirecente au permis identificarea genei pentru HTAPprimitivã (PPH1), genã situatã la nivelul cromozo-mului 2q31-32, a cãrei transmitere este autozomaldominantã cu penetranþã variabilã.

De asemenea, OMS a stabilit în 1998 ºi oclasificarea funcþionalã a HTAP care reprezintã oversiune a clasificãrii NYHA ºi care este prezen-tatã în Tabelul 3.

DIAGNOSTICUL HIPERTENSIUNII

ARTERIALE PULMONARE

În anii ’50, când primul caz de hipertensiunepulmonarã idiopaticã a fost descris, metodafolositã a fost cateterismul cardiac, procedurã ce

Tabelul 1: Factorii de risc ºi condiþii asociate cu hipertensiunepulmonarã (OMS 1998)

Medicamente ºi toxice• Definite: Aminorex,Fenfuraminã, Dexfenfluraminã, ulei de rapiþã• Foarte probabile: amfetamine, L-triptofan• Posibile: Meta-amfetamine, cocainã, agenþii chimioterapici, antidepresive,

contraceptive orale, terapia estrogenicã, fumatulFactori demografici ºi medicali• Definiþi: sexul feminin• Posibili: sarcina, hipertensiunea sistemicã, splenectomia• Puþin probabili: obezitateaBoli• Definite: infecþia HIV• Foarte probabile: hipertensiunea portalã, vasculite, sindromul Eisenmenger• Posibile: distiroidii, hemoglobinopatii, glicogenoza Ia (boala von

Gierke), boala Gaucher, teleangiectazia hemoragicã ereditarã (boalaOsler-Rendu-Weber)

DIAGNOSTIC ªI TRATAMENT ÎN HIPERTENSIUNEA ARTERIALÃ PULMONARÃ


a reprezentat singura opþiune diagnosticã înurmãtoarele 3 decade. În prezent, deºi utilitateaprocedurii în confirmarea HTAP s-a pãstrat, tehno-logiile actuale ale metodelor noninvazive permitun diagnostic fiabil încã din etapa pre-cateterism.

Diagnosticul genetic se doreºte a fi o abordarepromiþãtoare, în special în cazul formelor familiale,unde s-a confirmat o frecvenþã de 50% a prezenþeimutaþiei BMPR2 (bone morphogenetic proteinreceptor II)4, aceeaºi mutaþie apãrând ºi la 25%din formele idiopatice de HTAP5.

Pacienþii cu HTAP se prezintã cu un spectrude semne ºi simptome nespecifice, secundare fiedeficienþei transportului de oxigen, fie debituluicardiac scãzut. Cel mai frecvent simptom apãrutla debut este dispneea de efort ce apare în 60%din cazuri, fiind progresivã. Dintre alte simptomefrecvente amintim durerea toracicã ºi sincopa.Tabloul clinic capãtã contur în contextul monito-rizãrii evoluþiei bolii ºi a rãspunsului la tratament.

Semnele clinice sunt de asemenea nespecificeºi pot sugera existenþa HTAP dupã excludereaunor alte patologii mai frecvente. Printre acesteamenþionãm întãrirea zgomotului II în focarulpulmonarei, suflu mezosistolic pulmonar, miºcãride reptaþie ale trunchiului arterei pulmonare ºi,de asemenea, în fazele avansate, semne de decom-pensare cardiacã dreaptã.

Electrocardiograma ºi radiografia pulmonarãprezintã modificãri sugestive, dar cu sensibilitateºi specificitate scãzute, ceea ce nu le conferã ca-racterul de teste de screening. Semne de hipertofieventricularã dreaptã, deviere axialã dreaptã,blocul de ramurã dreaptã, subdenivelare ST înderivaþiile drepte ºi unda P pulmonarã sunt dintrecele mai întâlnite modificãri ECG, în timp ce,dilatarea arterelor pulmonare cu atenuarea dese-nului vascular pulmonar periferic, cardiomegalia,sunt modificãrile radiologice preponderente.

Suspiciunea de HTAP se ridicã la un pacient înurmãtoarele situaþii: semne sau simptome suges-tive, neexplicate prin alte patologii, screening înpopulaþiile la risc cu comorbiditãþi ce pot asociaHTAP (istoric familial, colagenoze, cardiopatiicongenitale, consum medicamente precum fen-fluramina etc.) sau descoperire întâmplãtoare lapacienþi oligosimptomatici.

În etapa a doua a abordului diagnostic, acestecategorii de pacienþi se vor supune unor baterii deteste noninvazive pentru a confirma suspiciunea

Tabelul 3: Clasificarea funcþionalã OMS 1998 (Evian, Franþa)(versiune modificatã a clasificãrii NYHA)

Clasa I - pacient cu HTAP fãrã limitarea activitãþii fizice. Activitateafizicã obiºnuitã nu induce dispnee sau obosealã excesivã,nici durere toracicã sau senzaþie lipotimicã.

Clasa II - pacient cu HTAP cu limitare uºoarã a activitãþii fizice (>2 etaje),fãrã dispnee în repaus; activitatea fizicã obiºnuitã cauzeazãdispnee sau obosealã, durere toracicã sau senzaþie lipotimicã.

Clasa III - pacient cu HTAP cu limitare importantã a activitãþii fizice, fãrãdispnee în repaus; activitãþile fizice chiar minime induc dispneesau obosealã excesivã, durere toracicã sau senzaþie lipotimicã.

Clasa IV - pacient cu HTAP incapabil sã efectueze o activitate fizicã câtde micã fãrã sã resimtã simptome; semne de insuficienþãcardiacã prezente, dispnee de repaus prezentã.

Tabelul 2: Clasificarea clinicã revizuitã a hipertensiuniipulmonare (Veneþia, 2003)

Hipertensiunea arterialã pulmonarã (HTAP):• idiopaticã• familialã• secundarã:

- boli de colagen- ºunturi sistemico-pulmonare congenitale- hipertensiunea portalã- infecþia HIV- medicamente ºi toxice- altele (distiroidii, boli de stocaj al glicogenului, boala Gaucher,

teleangiectazia hemoragicã erediatrã, hemoglobinopatii, bolimieloproliferative, splenectomia)

• asociatã cu afectare venoasã sau capilarã semnificativã- maladia veno-ocluzivã pulmonarã- hemangiomatoza capilarã pulmonarã

• hipertensiunea pulmonarã persistentã a nou-nãscutuluiHipertensiunea venoasã pulmonarã• bolile cardiace atriale sau ventriculare stângi• valvulopatii stângiHipertensiunea arterialã pulmonarã asociatã cu hipoxemie:• Bronho-pneumopatia obstructivã cronicã• Pneumopatii interstiþiale• Sindromul de apnee în somn• Hipoventilaþia alveolarã• Expunerea cronicã la înaltã altitudine• Boli respiratorii neo-natale• Anomalii de dezvoltareHipertensiunea arterialã pulmonarã datoratã trombozei ºi/sau boliiembolice cronice:• Obstrucþia tromboembolicã a arterelor pulmonare• Obstrucþia tromboembolicã distalã a arterelor pulmonare• Embolia pulmonarã nontromboticã (tumorã, paraziþi, corp strãin)Cauze diverse:• Sarcoidoza,• Histiocitoza X,• Limfangiomatoza,• Compresia extrinsecã a vaselor pulmonare (adenopatie, tumorã, fibrozã

mediastinalã)


REFERATE GENERALE

de HTAP ºi a selecta cazurile ce vor efectuacateterism cardiac, necesar stabilirii severitãþii ºia prognosticului afecþiunii (Figura 1 – Algoritmde diagnostic). Dintre aceste metode, ecocardio-grafia ºi în special examenul Doppler reprezintãelementul pivot în evaluarea cazurilor cuprobabilitate de HTAP, fiind o investigaþie ieftinã,disponibilã, repetabilã, noninvazivã ºi uºor defolosit. Ecografia bidimensionalã ºi modul M potfurniza informaþii despre cavitãþile corduluidrept, funcþie ºi modificãri anatomice; prinexamenul Doppler se pot calcula indici precumAT (timp de ascensiune) cu posibilitatea calcu-lãrii indirecte a presiunii medii în artera pulmonarã(PAPm), iar la nivelul jetului tricuspidian se potcalcula presiunile sistolice PAPs ºi diastolicePAPd. PAPs corelat cu estimarea cantitativã apresiunii în atriul drept poate estima valoareapresiunii sistolice în ventriculul drept. Deºi existão corelaþie doveditã7, este de notat o diferenþãîntre valorile ecografice ºi cateterism, predo-minantã la valori PAPs peste 100 mmHg8. Deasemenea, ecografia poate furniza date în ceea cepriveºte determinãrile presionale la efort.Valorile ce indicã probabilitatea de HTAP suntPAPs >35 mmHg ºi PAPm >20 mmHg (variabi-litate mare între studii), în timp ce valori ale PAPs>45 mmHg ºi a PAPm >35 mmHg indicãnecesitatea investigaþiilor suplimentare, inclusivcateterism cardiac.

O a treia etapã în procesul diagnostic,consecutivã obiectivãrii HTAP, determinã undemers diagnostic pentru identificarea uneiposibile patologii rãspunzãtoare de dezvoltareamodificãrilor hemodinamice pulmonare. Astfel,se recomandã completarea investigaþiilor cu:determinãri serologice pentru conectivite cu oatenþie deosebitã asupra sclerodermiei9, frecvenþafiind consemnatã la 16% (variabilitate între studiiîntre 4,9% ºi 40%), cu predominenþã la pacienþiicu sindrom CREST; serologie HIV (infecþia HIVapare cu o frecvenþã de 0,5% din cazuri). O situaþieaparte este reprezentatã de boala trombembolicãce poate fi suspectatã inclusiv la pacienþii fãrãistoric de tromboze venoase. Investigaþiile rele-vante sunt în primul rând scintigrafia pulmonarãde ventilaþie-perfuzie cu detectarea unor defectede perfuzie multiple. De asemenea, CT spiral cucontrast poate pune în evidenþã o dilatare a arterelorpulmonare, prezenþa de material trombotic în

interiorul arterelor pulmonare centrale, dar poateoferi ºi un diagnostic alternativ. Diagnosticul decertitudine este oferit de angiografia pulmonarãcare rãmâne standardul de aur în boala trombo-embolicã. Probele funcþionale respiratorii suntimportante în evaluarea unei posibile afectãriparenchimatoase pulmonare, dar ºi în monito-rizarea evoluþiei afecþiunii. DLCO (factorul dedifuziune prin membrana alveolo-capilarã) nu secoreleazã cu severitatea HTAP, dar se coreleazãcu clasa funcþionalã10.

Biopsia pulmonarã (transbronºicã sau toraco-scopicã) prezintã într-o proporþie semnificativãrezultate nespecifice, nondiagnostice întremultiplele etiologii de HTAP, fiind însã asociatãunui risc procedural semnificativ, ceea ce nu orecomandã în evaluarea de rutinã a unui pacientcu HTAP.

Etapa finalã a diagnosticului este oferitã decateterismul cardiac drept, investigaþie necesarãîn stabilirea severitãþii ºi prognosticului afecþiunii11.Prin cateterism drept se poate mãsura exact pre-siunea în artera pulmonarã (sistolicã, diastolicã ºimedie), presiunea la nivelul capilarului pulmonar(PCWP), mãsurarea debitului cardiac, a saturaþieioxigenului în sângele venos amestecat (SvO2) ºia rezistenþei vasculare pulmonare (PVR). Deasemenea, foarte important este testul vasodila-tator (cu NO, prostaciclinã, adenozinã etc.)realizat în cursul cateterismului cardiac drept carepoate releva la o minoritate de cazuri posibilitateade tratament cu blocanþi de calciu în doze mari.

PRINCIPII TERAPEUTICE ÎNHIPERTENSIUNEA ARTERIALÃ PULMONARÃ

Hipertensiunea arterialã pulmonarã este oboalã gravã care afecteazã arterele pulmonaremici ºi care se caracterizeazã prin proliferare ºiremodelare vascularã32. Speranþa medie de viaþãa acestor pacienþi era de ordinul a maxim 2-3 ani.De la apariþia tratamentelor vasodilatatoaremoderne, speranþa de viaþã a crescut foarte mult,cu o creºtere importantã a calitãþii vieþii.

Tratamentul convenþional• Limitarea agresiunilorLimitarea efortului fizic este o regulã obliga-

torie la pacienþii cu HTAP la care existã o limitare



Figura 1: Algoritm diagnostic în hipertensiunea arterialã pulmonarã

HTAP – hipertensiune arterialã pulmonarã; VMT – viteza maximã jet tricuspidã; PSVD – presiune sistolicãventricul drept; VD – ventricul drept; AD – atriu drept; VS – ventricul stâng; CCSD – cateterism cord stâng ºi drept;CCD – cateterism cord drept; LES – lupus eritematos sistemic; BMTC – boala mixtã de þesut conjunctiv; TEP –trombembolism pulmonar; CT – tomografie computerizatã; RMN – rezonanþã magneticã nuclearã; PFR – probefuncþionale respiratorii; SAS – sindrom de apnee în somn; PAP – presiune artera pulmonarã; PCP – presiunecapilar pulmonar; DC – debit cardiac; RVP – rezistenþa vascularã pulmonarã; SvO2 – saturaþie sânge venosamestecat; HTPI – HTAP idiopaticã; HTPF – HTAP familialã.


REFERATE GENERALE

pur circulatorie ºi la care riscul de stop cardiac laefort este foarte mare. Simptomele lor ºi toleranþala efort pot varia de la o zi la alta. Trebuie evitatsejurul prelungit la altitudine (>800 m) ºi zborulîn avioane nepresurizate. Toate gesturilechirurgicale care implicã anestezie generalã potfi prost suportate de aceºti pacienþi, de aceeaindicaþia acestora trebuie minuþios discutatã.Sarcina este contraindicatã deoarece poateconduce la o agravare a hipertensiunii pulmonare,mai ales în ultimul trimestru de sarcinã ºi poatedetermina decesul mamei ºi al copilului. Deaceea se impun mãsuri contraceptive la femeileîn perioada fertilã.

• Anticoagularea de lungã duratãO serie de factori cum ar fi staza venoasã

secundarã scãderii debitului cardiac, trombozalocalã în arterele pulmonare mici ºi statusulhipercoagulant existent la unii pacienþi aratãnecesitatea instituirii unui tratament anticoagulantoral de lungã duratã. S-a dovedit prin numeroasestudii cã anticoagularea de lungã duratã duce lao creºtere a supravieþuirii12,13. Se folosesc antivi-taminicele K la o dozã curativã care sã ducã laobþinerea unui INR între 1,5-2,514.

INR = 1,5-2,0 (la cei fãrã antecedente deboalã tromboembolicã)

INR = 2,5-3,0 ( la cei cu antecedente de boalãtromboembolicã)

INR = 3,0-3,5 (la cei cu boalã tromboembolicãºi anticorpi antifosfolipidici).

• Tratamentul diureticDiureticele, alãturi de regimul hiposodat,

permit o ameliorare clinicã semnificativã lapacienþii cu insuficienþã cardiacã dreaptã.Asocierea dintre Furosemid ºi Spironolactonãeste cea mai utilizatã.

• OxigenoterapiaEste indicatã în caz de hipoxemie semnifica-

tivã (paO2 sub 60 mmHg) sau la efort. Estediscutabilã la cei cu ºunt intracardiac la care admi-nistrarea oxigenului nu amelioreazã hematoza.

• Agenþii inotropi ºi digitaliceleEficienþa tratamentului cronic cu inotropice

cardiace este extrem de controversatã. Se foloseºteadministrarea pe perioade scurte de Dobutaminãîn doze de 2-10 µg/kg/min în caz de insuficienþãcardiacã dreaptã refractarã. Existã publicaþii peun numãr restrâns de pacienþi care au arãtateficienþa tratamentului cronic cu Dobutaminã15.

Digitalicele sunt uneori utilizate în caz de insufi-cienþã cardiacã dreaptã ºi/sau tulburãri de ritmsupraventriculare, dar eficienþa lor este discutabilã.

• Blocanþii canalelor de calciuPacienþii care pot beneficia de tratamentul pe

termen lung cu blocanþi de calciu pot fi depistaþiprin realizarea testului vasodilatator în cursulcateterismului cardiac drept prin administrareaunui agent vasodilatator, cel mai folosit fiindmonoxidul de azot (NO)17,18. Se considerã cãpacientul este responsiv („responder”) dacã seînregistreazã o scãdere a presiunii arterialepulmonare medii (PAPm) ºi a rezistenþei pulmo-nare vasculare (PVR) cu minim 20% din valoareainiþialã. Studii nerandomizate au arãtat la aproxi-mativ 7-10% din totalul pacienþilor cu HTAP ocreºtere a ratei de supravieþuire sub tratament petermen lung cu doze mari de blocanþi de calciu16,17,18.Inhibitorii canalelor de calciu sunt: Diltiazem(180-360 mg/zi), Nifedipinã (60-120 mg/zi).

Tratamentul vasodilatator• Analogi de prostaglandine I2Prostaglandina I2 (prostaciclina) reprezintã

principalul derivat din acidul arahidonic la nivelulendoteliului vascular19. Ea induce relaxareamusculaturii netede vasculare prin stimulareaproducþiei de APMc ºi inhibã proliferareamusculaturii netede20. Are ºi important efectantiplachetar19,21.

• Epoprostenol - Flolan®

Este un analog de prostaglandinã care seadministreazã doar intravenos continuu princateter venos tunelizat cu pompã portabilã,datoritã timpului de înjumãtãþire foarte scurt(T 1/2 = 3-5 minute). Este considerat un medicamentde primã linie în tratamentul hipertensiuniiarteriale pulmonare. Este indicat la pacienþii cuclasa III-IV NYHA cu: HTAP primitivã22,23,24, ceaasociatã cu sclerodermia25,26, cardiopatiile conge-nitale cu ºunt stânga-dreapta27, hipertensiuneaporto-pulmonarã28, sindromul de imunodeficienþãimunã umanã – infecþia HIV29,30 ºi boala trombo-embolicã distalã care nu poate beneficia de tromb-endarterectomie31. La pacienþii care prezintã ohipertensiune pulmonarã venoasã cum ar fi, deexemplu, maladia veno-ocluzivã sau hemangi-matoza capilarã pulmonarã nu se recomandãadministrarea de Epoprostenol, deoarece aceastapoate produce edem pulmonar sever ºi deces



datoritã creºterii debitului cardiac în prezenþaunui obstacol post-capilar25,32,33,34.

Efectele secundare sunt reprezentate de: hipo-tensiune, rush cutanat, cefalee, diaree, neliniºte,dureri osoase, disconfort abdominal, greaþã. Areºi reacþii adverse (mai rare): ascitã, hipertiroidie,trombocitopenie. Pot apãrea complicaþii legatede cateter: infecþia localã, septicemia25,35,36. Esteun tratament cu o administrare extrem de elaboratãa cãrei îngrijire trebuie sã fie minuþioasã.

Numeroasele studii efectuate au arãtat efectulvasodilatator cronic al Epoprostenolului ºi audemonstrat o îmbunãtãþire semnificativã acapacitãþii de efort (apreciat prin testul de mersde 6 minute), o ameliorare hemodinamicã cuscãderea PAPm ºi a RVP ºi prin acestea, oameliorare a calitãþii vieþii ºi a supravieþuirii22,23,24.

• Treprostinil (UT-15, Remodulin®)Este un analog de prostaglandinã cu admi-

nistrare subcutanatã. În acest caz, timpul deînjumãtãþire este de 30-80 minute. Prezintã înprincipal aceleaºi indicaþii ca ºi Epoprostenolul,efecte hemodinamice, efecte secundare similarecu cele ale Epoprostenolului, în plus cele legatede cateterul subcutanat.

Un studiu multicentric, dublu orb, randomizat,control-placebo efectuat pe 469 pacienþi, cu hiper-tensiune arterialã pulmonarã primitivã, asociatãcu boli cardiace congenitale sau conectivite, cuclasã NYHA II-IV, a arãtat o creºtere semnificativãa capacitãþii de efort, îmbunãtãþirea funcþionalã,hemodinamicã ºi a calitãþii vieþii37. Dupã 12sãptãmâni, studiul a arãtat cã pacienþii care aufost trataþi cu Treprostinil, comparativ cu ceiplacebo au prezentat o creºtere semnificativã adistanþei parcurse la testul de mers de 6 minute, oameliorare a dispneei ºi a hemodinamicii.

• Iloprost (Ilomedin®)Este un analog de prostaglandinã cu adminis-

trare inhalatorie, are timp de înjumãtãþire de 60-120 minute, necesitând 6-12 administrãri pe zi.

A fost finalizat de curând un studiu randomizat(AIR study), control-placebo realizat pe 203pacienþi cu hipertensiune arterialã pulmonarãprimarã sau asociatã cu conectivite, boalã trom-boembolicã cu clasã funcþionalã NYHA III-IV lacare s-a administrat Iloprost pe o perioadã de 12sãptãmâni38. Acest studiu a arãtat o îmbunãtãþirea clasei NYHA, a distanþei parcurse la testul demers de 6 minute ºi a indicelui de dispnee precum

ºi o ameliorare hemodinamicã semnificativã.Efectele secundare (tusea, cefaleea, durerile lanivelul mandibulei) au fost considerate caimportante. Limitarea majorã a acestui mod deadministrare este reprezentatã de durata foartescurtã a efectului (de 4-15 minute în funcþie detipul de nebulizator folosit), necesitând admi-nistrãri foarte frecvente.

Alte studii au fost efectuate folosindu-seadministrarea concomitentã de inhibitori defosfodiesterazã sau cu Epoprostenol39-42.

• Beraprost (Beradrak®)Este primul analog de PG I2 cu administrare

oralã. Se administreazã în 4 prize pe zi.Un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb,

pe 130 pacienþi cu hipertensiune arterialã pulmo-narã primarã sau asociatã cu: boli congenitalecardiace, conectivite, infecþie HIV ºi hipertensiuneportalã a demonstrat îmbunãtãþirea funcþionalãºi hemodinamicã, precum ºi ameliorarea dispneeiºi a capacitãþii la efort43. Însã ºi acest medicamentprezintã neajunsuri legate de efectele secundarecare sunt importante.

Antagoniºtii receptorilorde endotelinã• Bosentan (Tracleer®)Reprezintã unul din cele mai studiate medi-

camente la ora actualã. Este un antagonist careacþioneazã pe ambii receptori de endotelinã (ET-A ºi ET-B). Se administreazã în douã prize oralepe zi (62,5 sau 125 mg x 2/zi). Are efecte secundareminime: creºterea tranzitorie a enzimelor hepatice(la 15%), de aceea necesitã monitorizarea lunarãa enzimelor hepatice.

Dintre numeroasele studii citãm studiulBREATHE 1, un studiu placebo-controlat, realizatpe 213 pacienþi cu clasã NYHA III-IV, cu hiperten-siune arterialã pulmonarã primitivã ºi asociatãcu conectivite44. Studiul a arãtat o creºtere semni-ficativã a capacitãþii de efort, diminuarea dispneei,îmbunãtãþirea semnificativã hemodinamicã,precum ºi a clasei funcþionale NYHA.

Recent s-a încheiat un studiu randomizat,BREATHE 2 care a studiat efectul administrãriiconsecutive de Epoprostenol ºi Bosentan. Con-cluzia acestui studiu a fost cã asocierea celor douãmedicamente este bine toleratã de cãtre pacienþi,îmbunãtãþeºte hemodinamica comparativ cu Epo-prostenol singur, dar diferenþa este nesemnificativã


REFERATE GENERALE

statistic, necesitând o continuarea a investigaþiilorºi evaluarea pe termen lung a acestei combinaþii74.

Un alt studiu, BREATHE 4 a studiat efecteleadministrãrii Bosentanului la pacienþii cu hiper-tensiune arterialã pulmonarã care asociazãinfecþie HIV, cu rezultate excelente.

Toate aceste studii au dus actualmente laconcluzia cã Bosentanul este considerat unmedicament de primã linie în tratamentul hiper-tensiunii arteriale pulmonare, cu efecte secundareminime (Figura 3).

• Sitaxsentan (Icos®), AmbrisentanAceste molecule noi sunt antagoniºti selectivi

ai receptorului ET-A. Aceastã selectivitate pare aconferi avantajul de a înlãtura efectul deletarvasoconstrictor al ET-A pe vascularizaþiapulmonarã, în acelaºi timp menþinând efectulvasodilatator al ET-B. Primul studiu randomizat,dublu orb, placebo control cu Sitaxsentan s-aîncheiat recent, iar un al doilea studiu este încurs45,46. Ambrisentanul este actualmente în studiude fazã III, urmând a se vedea în viitor rezultateleacestor molecule.

Terapii potenþiale viitoare• Sildenafil (Viagra®)Este un inhibitor selectiv puternic al fosfodi-

esterazei 5, crescând astfel nivelul de GMPc, ceeace determinã relaxarea musculaturii netede ºivasodilataþie, producând o vasodilataþie pulmo-narã selectivã. Are ºi efect antiproliferativ. Aretimp de înjumãtãþire de 4 ore, se administreazãoral. Reacþiile adverse sunt reprezentate de:cefalee, flush, dispepsie, diaree, tulburãri vizuale,congestie nazalã, diaree, rush, dar acesteadiminuã pe parcursul tratamentului.

Existã multiple publicaþii cu serii mici de bolnavicare au studiat efectele acute ale administrãriiSildenafilului47-57. S-a observat cã administrareaconcomitentã de Sildenafil cu Iloprost inhalatorduce la creºterea efectului vasodilatator49. S-aefectuat ºi un studiu randomizat, dublu orb,placebo control (SUPER-1) ale cãrui rezultate(comunicate în iulie 2004) sunt promiþãtoare.

• NO inhalatorDupã ce s-a descoperit rolul producþiei endo-

gene de NO de cãtre activitatea la nivelul peretului

Figura 2: Algoritm terapeutic în hipertensiunea arterialã pulmonarã



vascular al EDRF (endothelium-derived relaxingfactor)58, s-a observat ºi efectul administrãrii deNO inhalator, acesta reprezentând un potent vaso-dilatator pulmonar59. Actualmente este utilizatpentru efectuarea testului vasodilatator în cursulcateterismului cardiac, în terapia intensivã precumºi pretransplant. Administrarea de NO este aprobatãde cãtre FDA doar în cazul hipertensiunii arterialepulmonare la nou-nãscut60,61.

• L-ArgininaAdministrarea intravenoasã de L-argininã,

substratul enzimei NOS ( NO sintazã), la pacienþicu hipertensiune arterialã de diferite cauze, adeterminat o scãdere a presiunii în artera pulmonarãºi a rezistenþei vasculare pulmonare de acelaºigrad ca ºi administrarea de prostaglandinã I2intravenos62.

• Peptidul vasoactiv intestinalPeptidul vasoactiv intestinal, membru al super-

familiei care secretã glucagon-growth hormone-realising factor, inhibã activarea plachetelor ºiproliferarea celulelor musculare netede vasculare,fiind un potent vasodilatator pulmonar. Admi-nistrat inhalator, peptidul vasoactiv intestinal adus la o îmbunãtãþire semnificativã funcþionalãºi hemodinamicã63.

• Inhibitorii selectivi ai eliberãriide serotoninã

De când s-a descoperit rolul serotoninei înpatogeneza diferitelor forme de hipertensiunepulmonarã, s-a propus o terapie care sã utilizezeun inhibitor selectiv al eliberãrii serotoninei, ºianume Fluoxetina care pare a avea un rol preventivîn apariþia hipertensiunii arteriale pulmonare64,65.

Alternative terapeutice• Septostomia atrialãA fost folositã mult timp ca procedurã paliativã

în anumite boli congenitale cardiace la copii.Recent a fost extinsã la cei cu HTP primitivã înstadiul terminal pentru decompresia ventricululuidrept ºi scãderea simptomelor insuficienþeicardiace. Ea este recomandatã la pacienþi în clasãNYHA III-IV cu episoade sincopale recurente sauascitã severã la care existã o deteriorare clinicãîn ciuda tratamentului medical maximal14,70.

• Transplantul pulmonarIndicaþia de transplant se pune când: clasa

NYHA este III sau IV, presiunea în AD ≥ 10 mmHg,

PAP medie ≥ 50 mmHg, index cardiac ≤ 2 l/min/m2,în caz de eºec al terapiei medicale maximale. Sepoate face single-lung transplantation, bilateral-lung transplantation sau heart-lung transplan-tation66-68. Supravieþuirea este de 75 % la 1 an ºide 50% la 5 ani69.

• Endarterectomia pulmonarãEste o metodã chirurgicalã de tratament

indicatã în cazul hipertensiunii pulmonare post-embolice, formele proximale. Este o intervenþiechirurgicalã de mare amploare, se efectueazã pecale endo-arterialã, necesitã stop circulator ºihipotermie la 18° C71-73. De asemenea, este necesarão evaluare pre-operatorie complexã cu angiografiepulmonarã ºi CT cu substanþã de contrast, uneoriangioscopie ºi ecografie endo-vascularã pentrua determina sediul exact al trombului. Mortalitateapost-operatorie estimatã la 8-15%. Dacã trombiisunt situaþi cât mai proximal, rezultatele post-operatorii sunt excelente, chiar normalizare peplan funcþional ºi hemodinamic.

Strategia terapeuticã în HTAPActualmente, cu excepþia studiilor recente pe

termen lung al tratamentului cu Epoprostenol,efectele pe termen lung ale terapiilor curente nusunt pe deplin elucidate. De aceea, alegerea uneiterapii este ghidatã de experienþa clinicã ºi dedisponibilitatea acestor medicamente. S-a încercatstabilirea unui algoritm terapeutic, prezentat înfigura 23. Acest algoritm este valabil în cazulpacienþilor cu clasã III sau IV NYHA, avândîn vedere datele puþine care existã în cazul claseiI-II NYHA.

CONCLUZII

În concluzie, hipertensiunea arterialã pulmo-narã reprezintã o boalã severã pentru care nu existãîncã un tratament curativ. Totuºi, datoritã efortu-rilor depuse în ultimii 20 de ani pentru o maibunã înþelegere a patogeniei acestei boli ºi amecanismelor implicate în apariþia ºi dezvoltareaei, precum ºi datoritã studiului efectului noilormolecule, s-a reuºit o creºtere semnificativã asupravieþuirii ºi o îmbunãtãþire substanþialã acalitãþii vieþii acestor pacienþi.


REFERATE GENERALE

Bibliografie1. Rubin LJ.Primary pulmonary hypertension. N Engl

J Med 1997; 336:111/7.2. Runo JR, Loyd JE. Primary pulmonary hypertension.

Lancet 2003; 361:1533/44.3. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatement of

pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2004;351:1425-36.

4. Lane, KB, Machado, RD, Pauciulo, MW, et al. Hete-rozygous germline mutations in BMPR2, encodinga TGF-ß receptor, cause familial primary pulmonaryhypertension, 2000. The International PPH Consortium.Nat Genet 26, 81-84.

5. Thomson, JR, Machado, RD, Pauciulo, MW, et alSporadic primary pulmonary hypertension is asso-ciated with germline mutations of the gene encodingBMPR-II, a receptor member of the TGF-ß family. JMed Genet 2000; 37:741-745.

6. Rich, S Primary pulmonary hypertension: executivesummary 1998 World Health Organization. Evian,France.

7. Grunig, E, Janssen, B, Mereles, D, et al Abnormalpulmonary artery pressure response in asymptomaticcarriers of primary pulmonary hypertension gene.Circulation 2000; 102,1145-1150.

8. Bossone, E, Duong-Wagner, TH, Paciocco, G, et alEchocardiographic features of primary pulmonaryhypertension. J Am Soc Echocardiogr 1999; 12;655-662.

9. Battle, RW, Davitt, MA, Cooper, SM, et al Prevalenceof pulmonary hypertension in limited and diffusescleroderma. Chest 1996; 110,1515-1519.

10. Sun, XG, Hansen, JE, Oudiz, RJ, et al Pulmonaryfunction in primary pulmonary hypertension. J AmColl Cardiol 2003; 41;1028-1035

11. Michael McGoon; David Gutterman; Virginia Steen;Robin Barst; Douglas C. McCrory; Terry A. Fortinand James E. Loyd, Screening, Early Detection, andDiagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension, Chest.2004; 126:14S-34S.

12. Fuster H, Steele PM, Edwards WD, Gersh BJ, McGoonMD, Frye R. Primary pulmonary hypertension: naturalhistory and importance of thrombosis. Circulation1984; 70:580-587.

13. Frank V, Mlczoch J, Huber K, Schuster E, GurtnerHP, Kneussl M. The effect of anticoagulant therapyin primary and anorectic drug-induced pulmonaryhypertension. Chest 1997; 112:714-721.

14. European Respiratory Monograph. Pulmonary Vascularpathology: A clinical update. Vol. 9. Monograph 27,january 2004.

15. Tarver JH, Rosas I, Diette GB, et al. Chronicambulatory dopamine infusion therapy for refractoryright heart failure due to pulmonary hypertension.Am J Respir Crit Care Med 2000; A459.

16. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of highdoses of calcium-channel blockers on survival inprimary pulmonary hypertension. N Engl J Med1992; 327:76-81.

17. Sitbon O, Humbert M, Jagot JL, et al. Inhaled nitricoxide as a screening agent for safely identifying res-ponders to oral calcium/channel blockers in primarypulmonary hypertension. Eur Respir J 1998; 12:265-70.

18. Sitbon O, Humbert M, Ioos V, et al. Who benefitsfrom long-term calcium-chennel blocker therapy inprimary pulmonary hypertension? Am J Respir CritCare Med 2003; 167:A440. Abstract.

19. Moncada S, Gryglewsli R, Bunting S, Vane JR. Anenzyme isolated from arteries transforms prostaglandinendoperoxides to an unstable substance that inhibitsplatelet aggregation. Nature 1976; 263:663-5.

20. Clapp LH, Finney P, Turcato S, Tran S, Rubin LJ,Tinker A. Differential effects of stable prostacyclinanalogues on smooth muscle proliferation and cyclicAMP generation in human pulmonary artery. Am JRespir Cell Mol Biol 2002; 26:194-201.

21. Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, et al. Treatment ofprimary pulmonary hypertension with continuousintravenous prostacyclin (epoprostenol): results of arandomized trial. Ann Intern Med 1990; 112:485-91.

22. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al. A comparison ofcontinuous intravenous epoprostenol (prostacyclin)with conventional therapy for primary pulmonaryhypertension. N Engl J Med 1996; 334:296-302.

23. McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival inprimary pulmonary hypertension: the impact of epo-prostenol therapy. Circulation 2002; 106:1477-82.

24. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, et al. Long termintravenous epoprostenol infusion in primary pulmo-nary hypertension: prognostic factors and survival.J Am Coll Cardiol 2002; 40:780-88.

25. Humbert M, Sanchez O, Fartoukh M, et al. Short-termand long-term epoprostenol (prostacyclin) therapyin pulmonary hypertension secondary to connectivetissue diseases: results of a pilot study. Eur Respir J1999; 13:351-6.

26. Kuhn KP, Byrne DW, Arbogast PG, Doylr TP, LoydJE, Robbins IM. Outcome in 91 consecutive patientswith pulmonary arterial hypertension receiving pros-tacyclin. Am J Respis Crit Care Med 2003; 167:580-6.

27. Rosenzweig EB, Kerstein D, Barst RJ. Long-termprostacyclin for pulmonary hypertension with asso-ciated congenital heart defects. Circulation 1999;99:1858-65.

28. Kuo PC, Johnson LB, Plotkin JS, Howell CD, BartlettST, Rubin LJ. Continuous intravenous infusion ofepoprostenol for the treatement of portopulmonaryhypertension. Transplantation 1997; 63:604-6.

29. Aguilar RV, Farber HW. Epoprostenol (prostacyclin)therapy in HIV-associated pulmonary hypertension.Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1846-50.

30. Nunes H, Humbert M, Sitbon O, et al. Prognosticfactors for survival in HIV-associated pulmonaryarterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med2003; 167:1433-9.

31. Higebottan T, Butt AY, McMahon A, Westerbeck R,Sharples L. Long-term intravenous prostaglandin(epoprostenol or iloprost) for treatement of severepulmonary hypertension. Heart 1998; 80:151-5.

32. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. N EnglJ Med 1997; 336:111-7.

33. Palmer SM, Robinson LJ, Wang A, Gossage JR,Bashore T, Tapson VF. Massive pulmonary edemaand death after prostacyclin infusion in a patient



with pulmonary veno-occlusive disease. Chest 1998;113:237-40.

34. Humbert M, Maitre S, Capron F, Rain B, Musset D,Simonneau G. Pulmonary edema complicating conti-nuous intravenous prostacyclin in pulmonary capillaryhemangiomatosis. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1681-5.

35. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, et al. Long-termintravenous epoprostenol infusion in primary pulmo-nary hypertension: prognostic factors and survival.J Am Coll Cardiol 2002; 40:780-8.

36. Sitbon O, Humbert M, Simonneau G. Primary pulmo-nary hypertension: current therapy. Prog CardiovascDis 2002; 45:115-28.

37. Simonneau G, Barst LJ, Galie N, et al. Continuoussubcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclinanalogue, in patients with pulmonary arterial hypertension:a double-blind, randomized, placebo-controlled trial.Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:800-804.

38. Olcheswski H, Simonneau G, Galie N, et al. Inhalediloprost for severe pulmonary hypertension. N EnglJ Med 2002; 347:322-9.

39. Schermuly RT, Krupnik E, Tenor H, et al. Coaerosoli-zation of phosphodiesterase inhibitors markedlyenhances the pulmonary vasodilatory response toinhaled iloprost in experimental pulmonary hyper-tension. Maintenance of lung selectivity. Am J RespirCrit Care Med 2001; 164:1694-1700.

40. Wilkens H, Guth A, Konig J, et al. Effect of inhalediloprost plus oral sildenafil in patients with primarypulmonary hypertension. Circulation 2001; 104:1218-1222.

41. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Combi-nation therapy with oral sildenafil and inhaled iloprostfor severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med2002; 136:515-522.

42. Petkov V, Ziesche R, Mosgoeller W, et al. Aerosolisediloprost improves pulmonary hemodinamics in patientswith primary pulmonary hypertension receivingcontinuous epoprostenol treatment. Thorax 2001;56:734-6.

43. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. Effects ofberaprost sodium, an oral prostacyclin analogue, inpatients with pulmonary arterial hypertension: arandomized, double-blind, placebo-controlled trial.J Am Coll Cardiol 2002; 39:1496-1502.

44. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentantherapy for pulmonary hypertension. N Engl J Med2002; 346:896-903.

45. Barst Rj, Rich SA, Horn EM, McLaughlin VV,McFarlin J. Clinical efficacy of sitaxsentan, an endo-telin-A receptor antagonist,in patients with pulmonaryarterial hypertension. Chest 2002; 121:1860-8.

46. Barst RJ, Langleben D, Frost A, et al. Sitaxsentan, anET-A receptor antagonist, for the treatment of pulmo-nary arterial hypertension. Am J Respir Crit CareMed 2004; 169:441-7.

47. Wilkens H, Guth A, Konig J, et al. Effect of inhalediloprost plus oral sildenafil in patients with primarypulmonary hypertension. Circulation 2001; 104:1218-22.

48. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Sildenafilfor treatment of lung fibrosis and pulmonary hyper-

tension: a randomized controlled trial. Lancet 2002;360:895-900.

49. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Combi-nation therapy with oral sildenafil and inhaled nitricoxide for severe pulmonary hypertension. Ann InternMed 2002; 136:515-22.

50. Ghofrani A, Rose F, Schermuly, et al. Oral sildenafilas long-term adjunct therapy to inhaled iloprost insevere pulmonary arterial hypertension. J Am CollCardiol 2003; 42:158-64.

51. Prasad S, Wilkinson J, Gatzoulis MA. Sildenafil inprimary pulmonary hypertension. N Engl J Med2000; 343:1342.

52. Schumacher YO, Zbedik A, Huonker M, Kreisel W.Sildenafil in HIV-related pulmonary hypertension.AIDS 2001; 15:1747-8.

53. Sayin T, Zenci M. Sildenafil in primary pulmonaryhypertension: is there a subset of patients who respondfavorably? Can J Cardiol 2002; 18:676-8.

54. Stiebellehner L, Petkov V, Vonbank K, et al. Long-termtreatment with oral sildenafil in addition to continuousiv epoprostenol in patients with pulmonary arterialhypertension. Chest 2003; 123:1293-5.

55. Michelakis ED, Tymchak W, Noga M, et al. Long-term treatment with oral sildenafil is safe and improvesfunctional capacity and hemodinamics in patientswith pulmonary hypertension. Circulation 2003; 108:2066-9.

56. Sastry BKS, Narasimhan C, Reddy NK, Raju BS.Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonaryhypertension: a randomized, placebo-controlled,double-blind, crossover study. J Am Coll Cardiol2004; 43:1149-53.

57. Humbert M, Simonneau G. Sildenafil for pulmonaryarterial hypertension: still waiting for evidence. AmJ Respir Crit Care Med 2004; 169:6-7.

58. Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxiderelease accounts for the biological activity of endothe-lium-derived relaxing factor. Nature 1987; 327:524-6.

59. Pepke-Zaba J, Higenbottam TW, Dinh-Xuan AT, et al.Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonaryvasodilatation in pulmonary hypertension. Lancet1991; 338:1173-4.

60. Kinsella JP, Neish SR, Shaffer E, et al. Low-doseinhalation nitric oxide in persistent pulmonary hyper-tension of the newborn. Lancet 1992; 340:819-20.

61. Inhaled nitric oxide in full-term and nearly full-terminfants with hypoxic respiratory failure. The NeonatalInhaled Nitric Oxide Group. N Engl J Med 1997;336:597-604.

62. Mehta S, Stewart DL, Langleben D, Levy RD. Short-termpulmonary vasodilation with L-arginine in pulmonaryhypertension. Circulation 1995; 92:1539-1545.

63. Petkov V, Mosgoeller W, Ziesche R, et al. Vasoactiveintestinal peptide as a new drug for treatment ofprimary pulmonary hypertension. J Clin Invest 2003;111:1339-46.

64. Eddahibi S, Humbert M, Fadel E, et al. Serotonintransporter overepression is responsible for pulmo-nary artery smooth muscle hyperplasia in primarypulmonary hypertension. J Clin Invest 2001;108:1141-50.


REFERATE GENERALE

65. Marcos E, Adnot S, Pham MH, et al. Serotonintransporter inhibitors against hypoxic pulmonaryhypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:487-93.

66. Starnes VA, Stinson EB, Oyer PE, et al. Single lungtransplantation: a new therapeutic option for patientswith pulmonary hypertension. Transplant Proc 1991;23:1209-1210.

67. Ueno T, Smith JA, Snell GI, et al. Bilateral sequentialsingle lung transplantation for pulmonary hyper-tension and Eisenmenger’s syndrome. Ann ThorcSurg 200; 69:381-387.

68. Birsan T, Zuckermann Z, Artermiou O, et al. Bilaterallung transplantation for pulmonary hypertension.Transplant Proc 1997; 29:2892-2894.

69. Advanced in pulmonary hypertension. Spring 2004,Vol. 3, no.1:6.

70. Hopkins WE, Ochoa LL, Richardson GW, TrulockEP. Comparison of the hemodynamics and survivalof adults with severe primary pulmonary hypertensionor Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant1996; 15:100-105.

71. Jamieson SW, Nomura K. Indications for and the resultsof pulmonary thromoendarterectomy for thrombo-embolic pulmonary hypertension. Semin Vasc Surg200; 13:236-244.

72. Jamieson Sw, Kapelanski DP. Pulmonary endarterec-tomy. Curr Probl Surg 200; 37:165-252.

73. Klepetko W, Moritz A, Burghuber Oc, et al. Diechronisch-thromboemboliche pulmonale Hypertensionund ihre Behandlung mit der pulmonale Thromben-darteriektomir. Wien Klin Wochenschr 1995; 107:396-402.

74. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, et al. Combinationof bosentan with epoprostenol in pulmonary hyper-tension: BREATHE-2. Eur Respir J 2004; 24:353-9.


TROPONINELEÎN AFARA SINDROAMELOR

CORONARIENE ACUTE

Ana-Gabriela Fruntelatã

REZUMAT

Troponinele cardiace au devenit un element indispensabil, de importanþã majorã,în evaluarea pacienþilor cu sindroame coronariene acute, unde constituie element dedefiniþie a necrozei miocardice ºi marker de prognostic pe termen scurt ºi lung. Înacest context, creºterile de troponine în alte situaþii patologice în afara sindroamelorcoronariene acute, demonstrate de diferite studii din ultimii 15 ani, se impun a ficunoscute, interpretarea lor în contextul insuficienþei cardiace, al tromboembolieipulmonare masive, al pacienþilor cu nefropatie în stadiul terminal, în stãrile post-intervenþii chirurgicale cardiace sau post-transplant de cord având implicaþii nu numaiasupra orientãrii strategiei terapeutice, dar ºi asupra prognosticului bolnavului. Articolulprezentat discutã toate aceste situaþii mai sus enumerate, ca ºi valoarea troponinelor încardiomiopatia hipertroficã, în miopatii ºi boli musculare scheletice, la sportivi, dupãcitostatice cardiotoxice, la pacienþii cu stare gravã din secþiile de terapie intensivã. Setrec în revistã nivelele discriminative ºi interpretarea acestora conform studiilor prezenteîn literaturã, cu referire permanentã la diagnosticul diferenþial cu necroza miocardicãeventual asociatã.

Cuvinte-cheie: troponine, sindroame coronariene acute, insuficienþã cardiacã,tromboembolism pulmonar, stratificare risc

Spitalul Clinic de UrgenþãBucureºti


REFERATE GENERALE

STRUCTURA ºI FUNCÞIILE TROPONINELOR

Troponinele, împreunã cu tropomiozina,aparþin grupului proteinelor structurale implicateîn reglarea contracþiei muºchilor striaþi ºi amuºchiului cardiac.

Complexul troponinic este localizat pefilamentul subþire al aparatului contractil dinstructura fibrei musculare cardiace. El estealcãtuit din trei subunitãþi: troponina T (39 kD),troponina I (26 kD) ºi troponina C (18 kD).Troponina C (TnC, 18,5 kD) este o proteinã careleagã calciul, cu patru situsuri de legare a metalelor.Troponina I (23,9kD) inhibã activitatea ATP-azeiactomiozinice ºi aceastã inhibiþie este contracaratãde adãugarea de TnC saturatã cu Ca2+.

Complexul troponinic joacã un rol funda-mental în transmiterea semnalului calcic pentruinteracþiunea dintre actinã ºi miozinã. În vremece troponina C acþioneazã ca senzor molecularpentru calciu, troponinele T ºi I (TnT ºi respectivTnI) regleazã forþa ºi viteza contracþiei princompoziþia lor ca izoforme ºi prin statusul defosforilare. Dupã depolarizarea membranarã,calciul mioplasmic ocupã situsurile de legare aleTnC, ceea ce duce la o schimbare conformaþionalãîn subunitatea troponinicã. Aceastã schimbareconformaþionalã este transmisã prin intermediulTnT cãtre tropomiozinã ºi TnI, proces care ducela interacþiunea actinei cu miozina. Astfel, seformeazã punþi între filamentele subþiri ºi celegroase ºi muºchiul se contractã. Prin urmare, cTnTºi cTnI nu sunt enzime, ci proteine structurale curol reglator.

Complexul reglator troponinic se gãseºteexclusiv în muºchiul striat. În fibrele muscularestriate scheletice ºi cardiace se gãsesc exprimatediferite izoforme ale troponinelor, având ca rezultatun pattern muscular specific. Acest pattern poatefi afectat când muºchiul respectiv este expus unorsarcini diferite, unor protocoale de stimulare sauunor stimuli exogeni diverºi. Izoformele tropo-ninelor rezultã din transcripþia genelor specificetipului muscular respectiv. Pentru troponina C, ogenã specificã va codifica izoforma pentrumuºchiul scheletic rapid ºi o altã genã izoformãpentru troponina cardiacã lentã. Prin contrast,troponinele T ºi I sunt codificate de gene diferiteîn muºchiul cardiac ºi în fibra muscularã scheleticã

rapidã ºi lentã. Pentru troponina I au fost descrisetrei izoforme, codificate de gene separate. TnIeste un lanþ polipeptidic cu 211 aminoacizi, fãrãnici o heterogeneitate în secvenþa aminoacidicã.Aceste izoforme sunt asociate fibrei muscularestriate rapide, lente ºi fibrei miocardice ºi potcontribui la diferenþele funcþionale dintre celetrei tipuri musculare.

În muºchiul scheletic, izoformele TnI suntlocalizate în diferite tipuri celulare ale miofi-brilelor. Fibrele de tip 1 conþin numai izoformalentã (sTnI), în timp ce izoforma rapidã esteprezentã în celulele de tip 2. Invers, pattern-uldistribuþiei miocardice a izoformei cardiace (cTnI)este uniform în atrii ºi ventricule, probabil datoritãprezenþei unui singur tip celular în þesutul cardiac;mai mult, cTnI este localizatã exclusiv în miocard.

Numai în timpul dezvoltãrii fetale troponinaT cardiacã este exprimatã în muºchiul scheleticºi invers, troponina I scheleticã este exprimatã înmuºchiul cardiac. Izoformele scheletice ºi cardiaceale troponinelor T ºi I diferã mult ca structurãproteicã. Totuºi, între troponine existã o simili-tudine ridicatã interspecii.

Pânã în prezent nu a fost observatã reexpresiatroponinei T cardiace în muºchiul scheletic uman.Cu toate acestea, datoritã expresiei sale fetale înmuºchiul scheletic, se poate specula cã reexpresiatroponinei T cardiace poate surveni în muºchiulstriat afectat de boalã sau în curs de regenerare.

VALOAREA TROPONINELOR CARDIACE

ÎN SINDROAMELE CORONARIENE ACUTE

Troponinele cardiace sunt considerate înprezent ca cel mai specific marker cardiac deinjurie miocardicã dintre markerii biochimicidisponibili în practica medicalã curentã.Descoperirea rolului troponinelor cardiace cametodã de diagnostic a infarctului miocardic acuta realizat unul dintre cele mai importante impacteîn cardiologia modernã ºi a dus la reevaluareadefiniþiei, diagnosticului ºi managementuluipacientului cu infarct miocardic acut.

Când s-au comparat rezultatele testelor pentrutroponinele cardiace cu ale celor pentru CK-MB,au fost sugerate douã valori-prag („cut-off”):limita superioarã de referinþã, definitã ca

TROPONINELE ÎN AFARA SINDROAMELOR CORONARIENE ACUTE


percentila 97,5 a valorilor mãsurate într-opopulaþie normalã (de control) ºi o limitã mairidicatã de detecþie a infarctului miocardic,definitã ca nivelul troponinei cardiace mãsuratla pacienþii care, conform criteriilor standardale OMS, au fost diagnosticaþi ca IMA pe bazadozãrilor CK-MB. Valorile în zona intermediarãdintre limita superioarã de detecþie ºi limita dedetecþie a IMA au fost încadrate ca „injuriemiocardicã minorã” (vezi mai jos).

În evaluarea eficienþei diagnostice a troponi-nelor, trebuie luate în considerare atât cineticaeliberãrii acestora, cât ºi persistenþa lor încirculaþie. La pacienþii cu IMA definit, troponinaT apare în circulaþie dupã 3-4 ore de la debutuldurerii coronariene, mai târziu decât mioglobina.

Eliberarea troponinei I din miocitele necrozateeste similarã celei a CK-MB, dar are un profilbifazic, cu creºtere sericã la 4-6 ore de la debutulinfarctului, un vârf de concentraþie la 18 ore ºimenþinere crescutã 6-8 zile post-infarct. Tropo-nina I este 100% cardiac-specificã.

În ultimii ani s-a creat conceptul de „microinfarct”sau de „injurie miocardicã minorã”, definit prinprezenþa troponinei cardiace, care ar include mulþipacienþi etichetaþi anterior ca având anginãinstabilã în categoria cu IMA non-Q. În general,microinfarctul a fost un termen folosit pentru adescrie procesul patologic la pacienþii cu anginãpectoralã ºi troponine crescute, dar la care CK-MBrãmâne normalã.

În ultimii 10 ani s-au acumulat dovezi multipledin trialurile clinice care identificã un subgrupde pacienþi cu troponinã anormalã ºi cu risccrescut de evenimente cardiace majore. Acestsubgrup constituie între o cincime ºi o treime dingrupul mare al pacienþilor cu anginã instabilã.Troponina este deci corelatã cu prognosticulpacienþilor cu SCA. Primul mare studiu care aevaluat valoarea prognosticã a unei dozãri unicede troponinã I în ser la internarea în spital a fostanaliza pacienþilor din studiul TIMI IIIB(Thrombolysis in Myocardial Ischemia PhaseIIIB, Antman ºi colab.). Concentraþia sericãcrescutã de cTnI a fost predictor de mortalitateridicatã la 42 de zile.

O metaanalizã a peste 4000 de pacienþi cusindroame coronariene acute, risk ratio pentrumoarte sau infarct miocardic pentru cTnT a fostde 2,7, iar pentru cTnI de 4,2.

Datele disponibile pânã în prezent dinstudiile clinice nu indicã nici un prag sub carevaloarea detectatã a troponinelor cardiace esteinofensivã ºi deci fãrã implicaþii negative asupraprognosticului. Prin urmare, orice detectare atroponinelor cardiace în ser la pacientul cu SCAeste asociatã clar cu risc crescut de evenimentecardiace adverse.

TROPONINELE ÎNINSUFICIENÞA CARDIACÃ

Numeroase studii au raportat valori crescuteale cTnT ºi cTnI la pacienþii cu insuficienþãcardiacã decompensatã.

Semnificaþia prognosticã a nivelelor de tropo-nine cardiace în insuficienþa cardiacã a atras multinteres în ultimii ani. Troponinele sunt asociatecu scãderea fracþiei de ejecþie a ventricululuistâng ºi cu prognosticul rezervat ºi severitateainsuficienþei cardiace. Mecanismul eliberãriitroponinelor în insuficienþa cardiacã pare a firemodelarea ventricularã, cu degradarea progresivãa cardiomiocitelor, prezenþa bolii coronarieneischemice ºi reducerea rezervei coronariene.Alãturi de peptidul natriuretic de tip B (cerebral)(BNP), troponinele ar putea fi utile în stratificareariscului la pacienþii cu insuficienþã cardiacã, indi-când clasa de pacienþi cu risc crescut. Troponinele,ca ºi BNP, sunt uºor de mãsurat ºi pot fi repetateoricând în cursul urmãririi pacienþilor, fãrã risculvariaþiilor inter-observator. Ameliorarea injurieimiocardice evidenþiatã prin scãderea troponinelorar putea deveni un obiectiv terapeutic la pacienþiicu insuficienþã cardiacã.

Un studiu prospectiv a urmãrit 136 pacienþicu insuficienþã cardiacã (IC) clasa II-IV NYHA ºiFEVS <35%, fãrã antecedente recente deevenimente coronariene acute sau revascularizarecoronarianã. Troponina T crescutã a fost predictorindependent pentru deces ºi spitalizare, alãturide clasa NYHA. Autorii au concluzionat cã unsfert dintre pacienþii cu IC cronicã prezintãdovadã de necrozã miocardicã evidenþiatã princreºterea cTnT, care influenþeazã morbiditateaºi mortalitatea.

Mai multe studii au confirmat nivele crescutede troponinã la pacienþii cu IC severã, sugestive


REFERATE GENERALE

pentru prezenþa unei injurii miocardice cronice.Mai multe ipoteze au fost formulate pentru aexplica nivelele de troponine cardiace crescutela pacienþii cu IC: eliberarea de proteine celularestructurale din cardiomiocitele diferenþiate caresuferã un proces de apoptozã (moarte celularãprogramatã) sau prezenþa unui turnover crescutal proteinelor miocardice. Dozãrile repetate detroponinã I la pacienþii cu IC au arãtat cãameliorarea statusului clinic este asociatã cudispariþia cTnI din sânge.

Nivele discriminatorii diferite au fost folositepentru detecþia cTnI la pacienþii cu IC în diversestudii, pânã la teste foarte sensibile, cu limitã dedetecþie 0,026 µg/l.

Aceleaºi observaþii au fost raportate ºi cuprivire la cTnT la un grup de pacienþi cu cardio-miopatie dilatativã idiopaticã. Nivele crescuteale ambilor markeri s-au gãsit numai la 63%dintre pacienþi, iar în grupul la care cTnT s-amenþinut crescutã în pofida tratamentului corectal IC, mortalitatea a fost de 30%, semnificativmai mare faþã de grupul cu cTnT normalizatãsub tratament.

Concluzia tuturor acestor observaþii, crista-lizatã în ultimii 2-3 ani, aratã cã pacienþii cuinsuficienþã cardiacã cronicã ºi fracþie de ejecþiea ventriculului stâng scãzutã pot fi stratificaþi cuprivire la riscul de evenimente cardiace ulterioareîn funcþie de nivelul seric al troponinelor cardiace.Pacienþii cu risc scãzut sunt cei fãrã creºtere detroponine la internare, cei cu risc intermediarprezintã scãderea sau normalizarea troponinelorsub tratament, în timp ce pacienþii cu risc înaltvor avea nivele de troponine persistent crescuteîn pofida tratamentului. Aceºtia din urmã vorputea astfel sã fie identificaþi precoce ºi trataþiagresiv.

TROPONINELE ÎNCARDIOMIOPATIA HIPERTROFICÃ

Cardiomiopatia hipertroficã familialã survineca boalã geneticã autozomal-dominantã în circa50% dintre cazuri. Cel puþin 8 gene diferite, toatecodificând proteine sarcomerice au fost asociatecu cardiomiopatia hipertroficã (CMH). Pânã înprezent s-au descris cca. 125 de mutaþii diferite.Deºi cele mai frecvente forme de CMH sunt

datorate mutaþiilor în lanþul greu al beta-miozinei,s-au descris o serie de mutaþii ºi la nivelultroponinelor cardiace. Astfel, existã mutaþii lanivelul cromozomilor 1g3 (care codificã tropo-nina T) ºi 19p13 (care codificã troponina I).Mutaþiile la nivelul genei troponinei T suntresponsabile de 15% dintre cazurile de CMH.Aceste mutaþii la nivelul troponinei T au stârnitun interes particular, deoarece sunt asociate cuun grad redus de hipertrofie miocardicã (sauchiar cu absenþa hipertrofiei), dar cu unprognostic rezervat ºi cu un risc crescut de moartesubitã (deºi existã cel puþin o mutaþie cuprognostic favorabil). În 7 familii la care s-auidentificat mutaþii ale troponinei T durata deviaþã a fost de aproximativ 35 ani (supraveiþuirelimitatã), iar grosimea maximã medie a pereteluiventricular stâng a fost semnificativ mai redusã(16,75 mm) faþã de subiecþii cu mutaþii ale lanþuluigreu de beta-miozinã (23,7 mm). Fenotipuriledescrise pentru 4 mutaþii diferite ale troponineiT sunt surprinzãtor de asemãnãtoare, de undesupoziþia cã peptidele mutante conduc la undefect funcþional comun.

Studii privind o mutaþie a troponinei T cardiaceau identificat variate mecanisme de acþiune, carear putea explica unele dintre consecinþelefiziologice ale acestei mutaþii. Astfel, troponinanormalã provoacã 80% inhibiþie a ATP-azeiactivate în complexul actinã-miozinã, în timp cemutanta are un efect neglijabil de inhibiþie laacest nivel; mai mult, in vitro, mutanta troponineiT nu a scãzut proporþia filamentelor mobile ºivelocitatea lor.

Una dintre cele mai maligne mutaþii în CMHeste o mutaþie non-sens care rezultã în schimbareaglutaminei cu arginina în reziduul 92 (R92Q)din coada moleculei cTnT. Indivizii purtãtori aiacestei mutaþii sunt la risc crescut de moartesubitã, în pofida absenþei unei evidente hipertrofiiventriculare. Mutaþia R92Q este localizatã îndomeniul troponinei T care interacþioneazã cutropomiozina ºi prin urmare este critic pentrulegarea actinei ºi funcþia reglatoare a con-tracþiei. O descoperire importantã a studiului luiJavadpour et al. este cã efectul negativ al mutaþieiR92Q apare mai ales în condiþii de efort cucreºterea postsarcinii cardiace.

Evaluarea clinicã a membrilor familiilor cumutaþii ale troponinei T a detectat membri aparent



neafectaþi de boalã, dar purtãtori ai mutaþiei.Dintre cei 67 de supravieþuitori în vârstã de peste16 ani, purtãtori ai mutaþiei pentru troponina T,16 (24%) nu au îndeplinit criteriile de diagnosticpentru cardiomiopatia hipertroficã. De aceea, seestimeazã cã penetranþa mutaþiilor pentru tropo-nina T este de numai 75%, în comparaþie cu 95%pentru mutaþiile lanþului greu al beta-miozinei.

Au fost descrise ºi mutaþii familiale sauspontane ale troponinei I cardiace în relaþie cuapariþia unor forme de cardiomiopatie restrictivãidiopaticã.

TROPONINELE ÎNTROMBOEMBOLISMUL PULMONAR

Creºteri ale troponinelor cardiace la pacienþiicu tromboembolism pulmonar (TEP) au fostobservate cu mai mulþi ani în urmã, dar primelerapoarte privind rolul prognostic al cTnT lapacienþii cu TEP au apãrut mult mai târziu faþãde rapoartele privind sindroamele coronarieneacute. Astãzi este un fapt acceptat cã troponinelecardiace sunt utile în stratificarea riscului lapacienþii cu TEP ºi rolul lor de predicþie amortalitãþii, alãturi de disfuncþia ventricularãdreaptã la aceastã categorie de pacienþi estebine stabilit. Un studiu a 106 pacienþi cu TEPconfirmat prin scintigrafie pulmonarã de perfuzie,CT spiral sau angiografie pulmonarã (Mana-gement Strategies and Prognosis of PulmonaryEmbolism-2, MAPPET-2) a cercetat rolul atât alcTnT, cât ºi al cTnI în stratificarea riscului înaceastã situaþie patologicã. Autorii au gãsit nivelecrescute de cTnI (≥ 0,07 µg/l) la 41% dintrepacienþi ºi nivele crescute de cTnT (≥ 0,04 µg/l)la 37% dintre pacienþi. Creºterea troponinelorcardiace a fost asociatã semnificativ cu disfuncþiade ventricul drept detectatã ecografic. Mortalitateaglobalã ºi complicaþiile majore intraspitaliceºtiau fost de asemenea semnificativ crescute la pa-cienþii cu nivele ridicate de troponine, confirmândrolul predictor negativ al acestora. Riscul decomplicaþii intraspitaliceºti a fost de 5 ori maimare la pacienþii cu nivele crescute de troponinecardiace. Dozãrile de troponine s-au fãcut lainternare ºi apoi la 4, 8 ºi 24 de ore. Ambeletroponine cardiace s-au corelat semnificativ cu

modificãrile electrocardiografice ºi ecograficeindicatoare de disfuncþie ventricularã dreaptã.Nivelele maxime de troponine în ser au fost celedeterminate la 4 ore de la internare.

Eliberarea de troponine cardiace în TEP a fostexplicatã prin injuria miocardicã a ventricululuidrept, datoratã supraîncãrcãrii de presiune.Numeroase studii au confirmat rolul prognostical troponinelor la pacienþii cu embolism pulmonarºi valoarea lor ca metodã neinvazivã de stratificarea riscului este astãzi clarã, cu posibilã selecþie apacienþilor care pot beneficia de trombolizã sauchirurgie. Pentru grupul de pacienþi intermediari,cu disfuncþie moderatã de VD ºi fãrã embolimasivi, troponinele ar putea fi indicatoare dedegradare ulterioarã dacã sunt crescute ºi potjustifica tromboliza. Pânã în prezent, ghidurilede diagnostic ºi tratament pentru TEP nu au fostmodificate pentru a include ultimele studiiprivitoare la troponine, astfel încât nu existãrecomandãri certe asupra folosirii acestora cametodã de diagnostic ºi stratificare a riscului înembolismul pulmonar.

TROPONINELE ÎN TRANSPLANTUL

CARDIAC ºI CHIRURGIA CARDIACÃ

Transplantul cardiacUrmãrirea pacienþilor cu transplant cardiac

ridicã numeroase probleme ºi impactul markerilorbiologici asupra managementului pacientuluitransplantat este potenþial important. Rejectulacut este cauzã de deces în 30% dintre cazuri.

Troponinele s-au dovedit a fi importante atâtîn evaluarea donatorului de organ în transplantulcardiac, cât ºi în urmãrirea receptorului post-transplant. Moartea cerebralã în cazul donatoruluieste adesea asociatã cu traume multiple ºi/sauresuscitare cardio-pulmonarã ºi de aceea existãde multe ori creºteri ale CK-MB, chiar în absenþainjuriei miocardice. Folosirea unor markeri maispecifici, cum sunt troponinele ar putea deci sãfie utilã în detecþia afectãrii miocardice pre-transplant. Nivelele de cTnT ºi cTnI au fostmãsurate la donatori înaintea prelevãrii corduluiºi au fost corelate cu evoluþia ulterioarã a recep-torului. Atât cTnT, cât ºi cTnI au fost crescute laacei donori care au necesitat suport inotrop-


REFERATE GENERALE

pozitiv cardiac sau balon de contrapulsaþieintraaortic sau mijloace mecanice de asistareventricularã în cele 48 de ore dinaintea decesului.De asemenea, la recipienþii urmãriþi s-au gãsitnivele semnificativ mai reduse de troponinã lacei cu evoluþie necomplicatã în primele 48 deore, faþã de cei care au necesitat suport inotrop(adrenalinã) sau care au evoluat cu reject acutprecoce. Practic, nivelul cTnT la donatori a fostpredictor pentru necesitatea de suport adrenergicîn evoluþia postoperatorie precoce la receptoriiorganelor respective. De asemenea, cTnT a fostpredictor de insuficienþã cardiacã precoce larecipienþi. Un nivel crescut de troponinã poateinfluenþa decizia de a recolta cordul pentrutransplant. Mai mult, dacã se cunoaºte cãdonatorul a avut troponinã ridicatã, instituireaunui suport inotrop pozitiv precoce la recipientar putea potenþial sã amelioreze evoluþia, înainteca disfuncþia sã devinã ireversibilã.

Dupã transplant, pattern-ul eliberãrii de cTnTîn primele 24 de ore separã pacienþii în douãgrupuri. În primul grup, vârful de troponinã T seatinge la cca. 2,6±1,5 ore de la deschidereaclampei aortice. În al doilea grup, cTnT creºteprogresiv în cele 24 de ore dupã deschidereaclampei, atingând valori mult mai ridicate, cu unvârf între 5 ºi 15 zile post-transplant. Motivulacestui comportament al troponinei este incert,dar se pare cã este vorba de o leziune ischemicãiniþialã, urmatã de un fenomen mediat imun deintensitate progresiv redusã, pe mãsurã ce semaximizeazã terapia imunosupresivã ºi survinetoleranþa imunologicã. Eliberarea cTnT dupãtransplantul cardiac este de duratã mai lungãdecât dupã chirurgia coronarianã, înlocuireavalvularã sau infarctul miocardic acut. NivelulcTnT nu se coreleazã cu timpul de ischemieintraoperatorie sau cu numãrul episoadelor dereject acut. Aceste observaþii s-ar putea explicaprin eliberarea de cTnT din miocitele afectate,dar viabile, ca ºi prin dezintegrarea prelungitã amiocitelor afectate ireversibil în primele sãptãmânidupã transplant.

Studiul troponinelor cardiace ca markerinon-invazivi de rejecþie a arãtat cã valorile cTnTnu se coreleazã cu episoadele de reject acut ºinici cu gradul biopsiei endomiocardice. Faptulcã cTnT rãmâne crescutã timp de 3 luni dupãtransplant aratã cã ea nu are rol potenþial ca

marker de predicþie al rejectului de grefã, deoarecemajoritatea rejectelor survin în aceastã perioadã.Totuºi, eliberarea prelungitã de cTnT poate fi unmarker al injuriei mediate imun ºi revenirea sagradatã la valori normale poate sugera debutultoleranþei receptorului faþã de organul transplantat.

Chirurgia cardiacãInjuria miocardicã perioperatorie este cea mai

frecventã cauzã de morbiditate ºi mortalitate dupãchirurgia cardiacã. Diagnosticul infarctului peri-operator este complicat de eliberarea markerilorcardiaci în circulaþie ca rezultat direct al injurieichirurgicale a muºchiului cardiac. De aceea,nivelul de cTnT sericã post-chirurgie cardiacã vafi crescut ºi acest nivel trebuie considerat valoarede referinþã când se diagnosticheazã un infarctperioperator pe baza troponinelor.

Dupã chirurgia cardiacã, alta decât transplantul,mici cantitãþi de troponinã T sunt detectate încirculaþie ºi ele se coreleazã cu timpul de ischemieintraoperatorie. Astfel, în primele 24 de ore dupão intervenþie de by-pass aorto-coronarian (CABG)necomplicatã, nivelele bazale de cTnT atingaproximativ 1 µg/l, deºi existã raportãri ºi aleunor nivele mai înalte, pânã la 3,5 µg/l. Nivelelemai ridicate par a fi corelate, cum s-a arãtat maisus, cu timpul de ischemie intraoperatorie (durataclampei aortice), care conduce la injurie difuzãmiocardicã prin hipoxie sau cu cardiotomia însine. La pacienþii cu IMA perioperator, nivelelemaxime de cTnT au fost de 2-10 ori mai maridecât cele bazale descrise mai sus. Unul dintrestudii a sugerat cã o singurã determinare de cTnTîntre 12 ºi 24 de ore dupã operaþia cardiacãpoate fi suficientã pentru a confirma infarctulmiocardic perioperator.

TROPONINELE ÎN ALTE INJURII MIOCARDICE

ºI ÎN INJURIA MUºCHIULUI SCHELETIC

MiocarditaMiocardita este o boalã inflamatorie difuzã a

miocardului. Injuria cardiacã poate fi consecinþainvaziei miocitelor de cãtre agentul cauzatorinfecþios, a unei reacþii imune exacerbate sauinjuriei primare a celulelor vasculare, cu edemendotelial microvascular, trombozã ºi microin-farcte. cTnT este un marker mult mai sensibil decât



CK-MB pentru detecþia miocarditei autoimunela om. Într-unul dintre studii, 84% dintre pacienþiisuspectaþi de miocarditã au avut dovada prezenþeiinfiltratului limfocitar la biopsia endomiocardicã.Deºi toate studiile disponibile indicã sensibili-tatea cTnT crescute ca marker al injuriei miocitareîn miocarditã, un rezultat negativ pentru troponinãîn ser nu exclude prezenþa bolii.

Pacienþii în stare criticãAu fost raportate nivele crescute de cTnT ºi

cTnI la pacienþii aflaþi în secþiile de terapie inten-sivã în stare criticã, care nu au fost diagnosticaþicu IMA asociat. Un studiu a identificat astfelinjurie miocardicã la 94% dintre aceºti pacienþiprin dozarea cTnT, în timp ce masa CK-MB a fostpozitivã numai la 69%. Investigaþia clinicãprivind cauzele acestei creºteri anormale a cTnTla categoria pacienþilor severi s-a concentratasupra modificãrilor ecografice ºi ECG. Deºisingura cauzã de injurie miocardicã detectatãastfel a fost IMA, injuria cardiacã a fost plauzibilãla mulþi dintre pacienþii din studiu (de ex. pacienþiHIV-pozitivi, cu polimiozitã, cu insuficienþãrenalã cronicã). Aportul ºi consumul miocardicde oxigen afectate la pacienþii în stare criticãau fost incriminate ca singure responsabile deinjurie miocardicã la cei cu cTnI pozitivã.

Traumatismele cardiace(contuzia miocardicã)ºi defibrilarea externãTraumatismele prin lovire la nivelul toracelui

ºi masajul cardiac extern pot produce contuziimiocardice ºi necrozã în absenþa IMA. Tropo-ninele serice cresc în mod similar ca magnitudine,vârf de concentraþie ºi duratã cu pacienþii supuºiintervenþiilor de chirurgie cardiacã (v. mai sus).Totuºi, valoarea cTnT nu se coreleazã cu prezenþasau absenþa complicaþiilor cardiace, cum ar fimodificãrile de fazã terminalã pe ECG.

Nivelele serice de troponine cardiace dupãdefibrilarea extrernã pentru fibrilaþie atrialã ºiflutter atrial au fost studiate pe larg ºi nu s-auraportat creºteri ale cTnT. Cu toate acestea,efectul cardioversiei electrice asupra eliberãriide enzime cardiace ºi troponine depinde de tipularitmiei. Studiile efectuate în acest sens au arãtatcã o creºtere a cTnT dupã un ºoc electric externeste indicatoare de infarct miocardic acut ºi nude injurie miocardicã provocatã de defibrilare.

Alte studii aratã cã în caz de resuscitare, defibri-larea externã poate sã producã o creºtere sericãde cTnT ºi CK-MB, cu concentraþii corelate cuenergia folositã pentru defibrilare (ºi care reflectãdurata resuscitãrii). Eliberarea de cTnT princombinaþia de masaj cardiac extern ºi defibrilareexternã la pacienþii cu fibrilaþie ventricularã ºiIMA conduce la nivele bazale mult mai ridicatede troponinã, care nu se mai coreleazã cu injuriamiocardicã reprezentatã de infarct. În aceste cazuri,a fost recomandatã o valoare discriminatorie de4 µg/l faþã de cea obiºnuitã de 0,1 µg/l. TroponinaT cardiacã este superioarã pentru detecþia IMA laaceºti pacienþi faþã de masa CK-MB.

CardiotoxicitateaCardiotoxicitatea este un efect cunoscut al

citostaticelor de tipul Doxorubicinei ºi Dauno-rubicinei (antracicline), folosite mai ales încancerele la copil ºi care pot conduce lainsuficienþã cardiacã pe termen lung.

Studiile la animal (ºobolan) cu cardiotoxicitateindusã de Doxorubicinã au arãtat cã nivelele sericede cTnT se coreleazã cu modificãrile morfologiceale cardiomiocitelor, inclusiv cu vacuolizarea ºipierderea de miofibrile. Eliberarea de troponinãT prin dozãri repetate de cTnT a fost folositã lacopiii trataþi cu antracicline pentru monitorizareanecrozei miocardice asociate cu cardiotoxi-citatea. Folosind o valoare discriminatorie de0,04 µg/l, s-a putut identifica necroza miocardicãasociatã cu terapia cu Doxorubicinã la copii.cTnT a mai fost folositã în evaluarea eficacitãþiiunor terapii ca IEC sau blocantele de calciu înprevenþia cardiotoxicitãþii induse de citostatice,în evaluarea injuriei miocardice determinate deradioterapia pentru cancerul mamar, pentrustudiul cardiotoxicitãþii induse de Zidovudinã(AZT). Toxicitatea AZT asupra mitocondriilorcardiomiocitelor poate conduce la nivele crescutede cTnT la pacienþii HIV-pozitivi, care însã potavea nivele crescute ºi prin miocardita asociatã.

INJURIA MUºCHIULUI SCHELETIC

Efortul fizicEliberarea de markeri cardiaci ca cTnT prin

efort fizic intens, ca la atleþii de performanþã, astârnit interes datoritã cazurilor de moarte subitã


REFERATE GENERALE

la astfel de sportivi asimptomatici. Exerciþiulfizic uºor la pacienþii cardiaci, peste pragulischemic (cu valori ale CK ce rãmân normale) nupare sã provoace suficientã injurie muscularã caresã ducã la eliberarea de cTnT. Nici exerciþiulviguros, cu creºteri ale CK totale de 2 pânã la 5ori normalul, nu se asociazã cu creºteri detroponine cardiace. cTnI a fost negativã laalergãtorii de maraton, în contrast cu valorilecrescute ale CK-MB la peste 80% dintre aceºtia.

RabdomiolizaRabdomioliza severã se asociazã cu valori

imense ale CK. Afectarea cardiacã în acestesituaþii este rarã, dar poate fi întâlnitã în situaþiileîn care rabdomioliza este rezultatul efectuluitoxic al unui drog sau al unei toxine asupra muscu-laturii scheletice. Astfel de situaþii s-au raportatîn intoxicaþia cu Fluoroacetat, în consumulexcesiv de etanol ºi în abuzul de heroinã. Niveleanormale de cTnT s-au gãsit mai ales când s-aufolosit teste de primã generaþie, fãrã a se evidenþiainfarct de miocard. Totuºi, s-au raportat nivelecrescute de cTnT ºi cTnI la aceºti pacienþi,asociate cu modificãri ECG la internare. Nu esteclar dacã aceste valori s-au datorat crosreacti-vitãþii cu troponina scheleticã, re-expresieitroponinei cardiace fetale în muºchiul striat încurs de regenerare sau injuriei miocardicerãmase nedetectate.

MiopatiiPolimiozita-dermatomiozita este o miopatie

cronicã inflamatorie mediatã autoimun. Corduleste afectat în 50-70% dintre cazuri, iar 20% dintredecesele acestor pacienþi se datoreazã unor cauzecardiace. Afectarea cardiacã ºi prognosticul seversunt asociate cu formele grave ºi progresive deboalã. Troponina T cardiacã a fost mãsuratã lamai multe grupuri de pacienþi cu boli autoimune,inclusiv la cei cu dermatopolimiozitã. Nu au fostgãsite valori crescute (≥ 0,25 µg/l) la 30 subiecþinormali, 25 pacienþi cu artritã reumatoidã ºi 28pacienþi cu lupus eritematos sistemic.

Valorile cTnT au fost de asemenea studiate lacopiii cu distrofie muscularã Duchenne. Cardio-miopatia dilatativã apare adesea, mai ales înstadiile finale ale bolii ºi poate fi singura mani-festare a bolii la femeile heterozigote purtãtoare.La pacienþii cu distrofie Duchenne, folosindu-seprima generaþie de teste BMC comercial dispo-

nibile, s-au gãsit creºteri masive ale cTnT în ser.Cu toate acestea, a doua generaþie de teste a fostasociatã cu valori mult mai reduse ºi frecvenþãmai scãzutã a creºterilor de cTnT. Interferenþa cutroponina T scheleticã (sTnT) în prima generaþieES 300 de teste a fost incriminatã, cu valori falspozitive pentru cTnT prin reacþie încruciºatã cândCK totalã a fost de peste 5000 U/l. Totuºi, nu estesurprinzãtor sã existe nivele de injurie miocar-dicã minorã detectabile prin dozarea troponineila aceºti pacienþi, þinând seama de natura ºievoluþia clinicã a bolii.

TROPONINELE ÎNAMILOIDOZA SISTEMICÃ PRIMARÃ

Un studiu retrospectiv a 261 pacienþi cuamiloidozã sistemicã primarã a raportat creºteriale troponinelor cardiace în acest grup, probabilprin afectare cardiacã de tip cardiomiopatie.Grupul cu nivele detectabile de cTnT ºi cTnI aavut o supravieþuire semnificativ redusã (6 ºirespectiv 8 luni) faþã de grupul cu cTnT ºi cTnInegative (22 ºi respectiv 21 luni). Supravieþuireaa fost definitã ca timpul între diagnostic ºi decesulde orice cauzã. Mãsurarea troponinelor cardiacela aceºti pacienþi cu amiloidozã primarã ºi sugestieclinicã de afectare cardiacã ar putea fi deci utilã înstratificarea riscului în aceastã situaþie patologicã.

TROPONINELE LA PACIENÞII

CU BOALÃ RENALÃ ÎN STADIUL

TERMINAL ºI INSUFICIENÞÃ RENALÃ

Pacienþii cu boalã renalã cronicã asociazãadesea boli subiacente ºi insuficienþã organicãmultiplã datorate diabetului sau hipertensiuniiarteriale, care contribuie la morbiditatea cardio-vascularã importantã în acest grup. Au fostdescrise cardiomiopatii specifice bolii renalecronice (cardiomiopatia uremicã) sau diabetului.Cu toate acestea, etiologia acestor cardiomiopatiinu e complet elucidatã în prezent. Mai mult,pacienþii supuºi dializei cronice asociazã atero-sclerozã acceleratã. IMA ºi bolile cardiovasculareîn general sunt rãspunzãtoare de 40-60% dintredecesele la pacienþii dializaþi.



Au fost descrise creºteri false de CK ºi CK-MBla pacienþii dializaþi. Aceste creºteri nu depindde tipul de dializã ºi au fost atribuite metabolis-mului anormal al proteinelor, pierderii de masãmuscularã ºi metodelor calitative de dozare aactivitãþii CK-MB. Mai mult, disfuncþia endo-telialã a fost descrisã la pacienþii cu nefropatiediabeticã ºi la pacienþii uremici dializaþi.

Nivele crescute de cTnT au fost raportate la29-63% dintre pacienþii cu insuficienþã renalãcronicã (IRC, boalã renalã cronicã în stadiuterminal, conform nomenclaturii actuale). Dincontrã, troponina I cardiacã este numai rareoricrescutã la aceºti pacienþi. Din nefericire, acesterapoarte cu privire la cTnI pot fi înºelãtoare.Troponina I a fost detectatã la mulþi dintrepacienþii cu boalã renalã cronicã, dar nu a depãºitnivelele discriminatoare maxime clinice stabilitede diversele kit-uri de dozare disponibilecomercial. Dacã se folosesc valori „cut-off” maimici, ca cele raportate pentru diagnosticul micro-infarctului la pacienþii cu anginã instabilã, segãseºte o incidenþã mai ridicatã a cTnI anormalela pacienþii cu IRC.

Nivelele crescute de cTnT au fost asociate curisc înalt de anginã pectoralã sau deces prin IMAla unii pacienþi hemodializaþi, dar aceastã valoarepredictivã nu a fost confirmatã de alte studii. S-aspeculat cã valoarea crescutã a cTnT la pacienþiirenali s-ar datora interferenþei cu troponina Tscheleticã (sTnT), rezultatã din reactivitateaîncruciºatã de cca. 3,6% observatã în primageneraþie de teste comerciale. Nivelele foarteînalte de sTnT la unii pacienþi au fost atribuitemiopatiei uremice din IRC. Creºterea cTnT laaceºti pacienþi ar putea într-adevãr sã se datorezeinterferenþei cu sTnT în testul ELISA pentru TnT.Interferenþa apare însã la prima generaþie de testeES 300 numai când CK total depãºeºte 5000 U/l.Cu toate acestea, rabdomioliza se descrie rar lapacienþii cu IRC. CK total nu se coreleazã deobicei cu nivele anormale de cTnT. Interferenþacu sTnT nu a fost responsabilã de creºterea decTnT mãsuratã prin metoda descrisã la 116pacienþi din grupul cercetat de bolnavi renalicronici. Totuºi, frecvenþa ºi magnitudineacreºterii de cTnT s-a corelat cu severitatea bolii,fapt observat ºi în alte studii. Într-un studiu asupramarkerilor cardiaci în ser la pacienþii cu insufi-cienþã renalã adulþi ºi copii, creºterea de cTnT a

fost observatã la 71% dintre pacienþii hemodializaþi,la 57% dintre cei aflaþi sub dializã peritonealã ºila 30% dintre cei cu IRC fãrã dializã. Concen-traþiile cTnT nu au fost afectate de hemodializã,cu valori crescute persistent ºi dupã tratament.Comparaþia testelor de primã generaþie ELISApentru cTnT cu cele de a doua generaþie Enzymun-Test®Troponin T a arãtat reducerea nivelelor decTnT la unii dintre pacienþii hemodializaþi fo-losind a doua generaþie de teste. La aceste testede a doua generaþie, crosreactivitatea cu sTnTeste de < 0,005%.

În ceea ce priveºte cTnI, aceasta este cardiacspecificã ºi nu a fost gãsitã crescutã în studiileactuale decât la 2,6% dintre pacienþii cu boalãrenalã cronicã.

Pentru testele de generaþia a doua ºi a treia, sedescriu totuºi cca. 5% rezultate fals pozitive pentrucTnI ºi 5-10% pentru cTnT la pacienþii cu boalãrenalã cronicã.

Mai multe mecansime au fost propuse pentruexplicarea creºterilor nespecifice de troponine labolnavii renali. A fost demonstratã reexpresiacTnT cardiace în muºchiul scheletic în curs deregenerare, afectat de miopatie uremicã.Posibilitatea unei injurii miocardice minorenedetectate nu poate fi exclusã. Totuºi, pentrucTnI, specificitatea cardiacã rãmâne un faptdovedit ºi nu s-a descris expresia sa în muºchiulscheletic afectat de diverse condiþii patogenice.

CONCLUZII

În ultimii 10 ani s-au înregistrat progresesemnificative în dozãrile de markeri cardiaci lapacienþii cu sindroame coronariene acute. Acesteaau condus la o schimbare radicalã în definiþia ºidiagnosticul infarctului miocardic acut, precumºi în rolul acordat troponinelor în stratificareariscului ºi ghidarea deciziei terapeutice. Prinurmare, troponinele cardiace constituie astãzi un„standard de aur” în evaluarea bolnavului cusindrom coronarian acut.

Importanþa troponinelor în alte domenii alepatologiei cardiovasculare ºi non-cardiovascularea fost evaluatã atent încã de la apariþia acestormarkeri ºi reviziunea acestor aspecte scoate înevidenþã câteva categorii de pacienþi la caretroponinele cardiace pot sã influenþeze marcat


REFERATE GENERALE

Bibliografie1. Frey N, Muller-Bardorff M, Katus HA, Myocardial

damage: the role of troponin T, in Kaski JC, HoltDW, „Myocardial damage: Early Detection by NovelBiochemical Markers”, Kluwer Academic Publishers,1998, 27-39

2. MacGeoch C, Barton PJR, Vallins WJ, Bhavsar P,Spurr NK, The human cardiac troponin locus:assignment to chromosome 19p13.2-19q13.2, HumanGenet 1991; 88:101-4.

3. Mesnard L, Samson F, Espinase I, Durand J, NeveuxJY, Mercadier JJ, Molecular cloning and develop-mental expression of human cardiac troponin T, FEBSLett 1993; 328:139-44.

4. Antman EM, Decision making with cardiac troponintests, N Engl J Med 2002; 346 (26):2079-82.

5. Plebani M, Panteghini M, Troponin I: structure,physiology and it’s role in risk startification of anginapatients, in Kaski JC, Holt DW, „Myocardial damage:Early Detection by Novel Biochemical Markers”,Kluwer Academic Publishers, 1998, 41-51.

6. Braunwald E, Zipes D, Libby P, Heart disease – Atextbook of cardiovascular medicine, 6th ed., Saunders2001, Ch. 35:1134.

7. Newby LC, Goldmann BU, Ohman EM, Troponin:an important prognostic marker and risk-startificationtool in non-ST-segment elevation acute coronary syn-dromes, J Am Coll cardiol 2003; 41(4); Suppl.I:31-36.

8. Tapson V, Diagnosting and managing acute pulmo-nary embolism: role of cardiac troponins, Am HeartJ 2003; 145:751-3.

9. Potluri S, Ventura H, Mulumudi M, Mehra M, Cardiactroponin levels in heart failure, Cardiology in Review2004, 12:21-25.

10. Hudson MP, O’Connor CM, Gattis WA, Tassissa G,Hasselblad V, Holleman CM, Gaulden LH, Sedor F,Ohman EM, Implications of elevated cardiac troponinT in ambulatory patients with heart failure: a pros-pective analysis, Am Heart J 2004; 147(3): 546-52.

11. La Vecchia L, Mezzena G, Ometto R et al, Detectableserum troponin I in patients with heart failure ofnonmyocardial ischemic origin, Am J Cardiol 1997;80:88-89.

12. Sato Y, Yamada T, Taniguchi R et al, Persistentlyincreased serum concentrations of cardiac troponinT in patients with idiopathic dilated cardiomyopathyare predictive of adverse outcomes, Circulation 2001;103:369-374.

13. Braunwald E, Zipes D, Libby P, Heart disease – Atextbook of cardiovascular medicine, 6th ed., Saunders2001, Ch. 48:1763.

14. Watkins H, McKenna WJ, Thierfelder L et al, Mutationsin the genes for cardiac troponin T and a-tropomiosinin hypertrophic cardiomyopathy, N Engl J Med 1995;332:1058-64.

15. Redwood C, Lohman K, Bing W et al, Investigationof a truncated cardiac troponin T that causes familialhypertrophic cardiomyopathy, Circ Res 2000; 86:1146-1152.

16. Schwartz K, Mercadier JJ, Cardiac troponin T andfamilial hypertrophic cardiomyopathy: an energeticaffair, J Clin Invest 2003; 112 (5):652-54.

17. Javadpour M.M, Tardiff JC, Pinz I, Ingwall JS,Decreased energetics in murine hearts bearing theR92Q mutation in cardiac troponin T, J Clin Invest2003; 112:768-775.

18. Mogensen J, Kubo T, Duque M et al, Idiopathicrestrictive cardiomyopathy is part of the clinicalexpression of cardiac troponin I mutations, J ClinInvest 2003; 111(2):209-216.

19. Giannitis E, Muller-Bardorff M, Kurovski V et al,Independent prognostic value of cardiac troponin Tin patients with confirmed pulmonary embolism,Circulation 2000; 102:211-217.

20. Horlander KT, Leeper KV, Troponin levels as a guideto treatment of pulmonary embolism, Curr Opin PulmMed 2003 Sep; 9(5):374-377.

21. Konstantinides S, Geibel A.Olschewski M, Kasper W,Hruska N, Jackle S, Binder L, Importance of cardiactroponins I and T in risk stratification of patientswith acute pulmonary embolism, Chest 2002; 106

22. Bohner J, von Pape KW, Hannes W, Stegmann T,False-negative immunoassay results for cardiactroponin I probably due to circulating troponin Iantibodies, Clin Chem 1996; 42-2046.

23. Anderson, J, The assessment of myocardial damagein heart transplantation, in Kaski JC, Holt DW, „Myo-cardial damage: Early Detection by Novel BiochemicalMarkers”, Kluwer Academic Publishers, 1998, 161-167.

24. Anderson JR, Hossein-Nia M, Brown P, Holt DW,Murday A, Donor cardiac troponin T predictssubsequent inotrop requirements following cardiactransplantation, Transplantation 1994; 58:1056-78.

25. Katus H, Schoeppenthau M, Tanzeem A et al, Non-invasive assessment of perioperative myocardial cell

diagnosticul, prognosticul ºi chiar strategia tera-peuticã: cei cu insuficienþã cardiacã indiferentde etiologie, cei cu tromboembolism pulmonar,donatorii de cord pentru transplant, cei cu anumiteforme de cardiomiopatie hipertroficã, bolnaviiuremici sau suspuºi chimioterapiei cardiotoxice.Cunoaºterea evoluþiei troponinelor în anumitesituaþii clinice descrise mai sus permite interpre-

tarea corectã a dozãrilor de laborator ºi conduitaterapeuticã adecvatã, ca ºi diagnosticul diferenþialcu sindromul coronarian acut la pacienþi cu taremultiple ºi risc cardiovascular crescut.

Nu în ultimul rând, valoarea troponinelor camarkeri de prognostic ºi în alte situaþii în afarasindroamelor coronariene acute poate deveniparte integrantã a algoritmului de evaluare ºiterapeutic în afecþiuni grave, cu tratament costisitorºi risc important pentru pacient.



damage by circulating cardaic troponin T, Br HeartJ 1991; 65:259-62.

26. Uchino T, Belboul A, Roberts D, Jagenburg R, Measu-rement of myosin light chain 1 and troponin T asmarkers of myocardial damage after cardiac surgery,J Cardiovasc Surg 1994; 35:201-206.

27. Eikvar L, Pillgram-Larsen J, Skjaeggestad O, ArnesenH, Stromme JH, Serum cardio-specific troponin Tafter open heart surgery in patients with and withoutperioperative myocardial infarction, Scand J ClinLab Invest 1994; 54:329-335.

28. Dean, JK, Cardiac troponin T as a marker ofmyocardial injury, in Wu AH, Cardiac Markers,Humana Press 1998, 205-228.

29. Franz WM, Remppis A, Kybler W, Kandolf R, KatusHA, Serum troponin T: A diagnostic marker for acutemyocarditis? (Letter), Clin Chem 1994; 42:340,341.

30. Lauer B, Niederau C, Schultheiss H-P, Elevated levelsof cardiac troponin T in sera of patients with clinicallysuspected myocarditis (Abstract), Circulation 1994;90:I 219.

31. Apple FS, Wu AHB, Valdes R Jr, Serum cardiactroponin T concentrations in hospitalized patientswithout myocardial infarction, Scand J Clin Lab Invest1995; 56:63-68.

32. Guest TM, Ramanatan AV, Tuteur PG, SchechtmanKB, Ladenson JH, Jaffee JS, Myocardial injury incritically ill patients: a frequent unrecognised compli-cation, JAMA 1995; 273:1945-49.

33. Biffl Wl, Moore FA, Moore EE, Sauaia A, Read RA,Burch JM, Cardiac enzymes are irrelevant in thepatient with suspected myocardial contusion, Am JSurg 1994; 169:523-27.

34. Herman EH, Lipscultz SE, Rifai N, Zhang J, PapoianT, Yu Z-X, Ferrans VJ, Cardiac troponin T: elevatedserum levels and loss from cardiac myocites indoxorubicin toxicity (Abstract), Circulation 1996(Suppl.):I-85.

35. Ottlinger ME, Sallan E, Rifai N, Sacks DB, LipschultzSE, Myocardial damage in doxorubicin-treated children:a study of serum cardiac troponin T (Abstract), ProcAm Soc Clin Oncol 1995; 14:345.

36. Collinson PO, Stubbs PJ, Biochemical tests in suspectedacute coronary syndromes: which test when?, in de

Bono D, Sobel BE, „Challenges in Acute CoronarySyndromes”, Blackwell Science 2001, 119-129.

37. Maron BJ, Pellicia A, Spirito P, Cardiac disease inyoung trained athletes: insights into methods fordistinguishing athlete’s heart from structural heartdisease, with particular emphasis on hypertrophiccardiomyopathy, Circulation 1995; 91:1596-1601.

38. Kobayashi S, Tanaka M, Tamura N, Hashimoto H,Hirogi S, Serum cardiac troponin T in polymyositis/dermatomyositis (Letter), Lancet 1992; 40:726.

39. Backman E, Nylander E, The heart in Duchennemuscular distrophy: a noninvasive longitudinal study,Eur Heart J 1992; 13:1239-44.

40. Dispenzieri A, Kyle RA, Gertz MA et al, Survival inpatients with primary systemic amyloidosis andraised serum cardiac troponins, Lancet 2003; 361:1787-89.

41. Linder A, Charra B, Sherrard DJ, Scribner BH,Accelerated atherosclerosis in prolonged maintenancehemodialysis, N Engl J Med 1974; 290:697-701.

42. Keoman JP, Leunissen KML, Cardiovascular aspectsin renal disease, Curr Opinion Nephrol Hypertens1993; 2:791-97.

43. Ishigami M, Yanaguci S, Usefulness of serumtroponin T (TnT) for prediction of cardiac death inhemodialysis (HD) patient (Abstract), J Am SocNephrol 1994; 5:455.

44. Haller C, Stevanovich A, Katus HA, Are cardiactroponins reliable serodiagnostic markers of cardiacischemia in end-stage renal disease?, Nephrol DialTransplant 1996; 11:941-44.

45. Wu AHB, Feng YJ, Contois JH, Pervaiss S, Comparisonof myoglobin, creatin kinase-MB and cardiac troponinI for diagnosis of acute myocardial infarction, AnnClin Lab Sci 1996; 26:291-300.

46. Frankel WL, Herold DA, Ziegler TW Fitzgerald RL,Cardiac troponin T is elevated in asymptomatic patientswith chronic renal failure, Am J Clin Pathol 1996;106:118-123.

47. McLaurin MD, Apple FS, Falahati A, Murskami MM,Miller EA, Sharkey SW, A comparison of cardiactroponin I and CKMB to rule out myocardial injuryin hospitalized patients with renal insufficiency(Abstract). Circulation 1996; 94 (Suppl):I-730.

CONTRIBUÞII ORIGINALECONTRIBUÞII ORIGINALE

FUNCÞIA SISTOLICÃA VENTRICULULUI DREPT

ÎN HIPERTENSIUNEA PULMONARÃ

Adriana Gurghean*, Dalia Manolache**,Luminiþa Vãrzaru*, Ioana Tudor*, I. Bruckner*, M. Bogdan**

* Spitalul Clinic Colþea** Institutul de Pneumologie„Marius Nasta”

REZUMAT

Hipertensiunea arterialã pulmonarã, deºi nu foarte frecventã, pune probleme importanteîn ceea ce priveºte diagnosticul, dar ºi atitudinea terapeuticã, având o influenþã deosebitãasupra prognosticului din momentul instalãrii. Se constituie ca stadiu evolutiv într-unspectru foarte larg de afecþiuni, având drept consecinþe directe alterarea morfologicã(hipertrofia ºi dilatarea ventriculului drept) ºi ulterior funcþionalã a cordului drept.

Scopul studiului a fost evaluarea funcþiei sistolice a ventriculului drept înhipertensiunea pulmonarã la diferite categorii etiologice.

Metodã ºi rezultate: au fost luaþi în studiu 67 de pacienþi cu diagnosticul de hiper-tensiune pulmonarã, împãrþiþi în 4 grupe etiologice: A – HTAP idiopaticã; B – HTAPasociatã; C – HTAP din boli parenchimatoase pulmonare; D – HTAP tromboembolicã.Lotul martor a fost constituit din 30 de pacienþi cu vârste comparabile. Pacienþii aufost evaluaþi clinic, radiologic, ECG ºi ecocardiografic. Din analiza morfologicã, s-aobservat dilatarea marcatã a cavitãþilor drepte în grupul HTAP idiopaticã (atriu drept:52,5 mm; ventricul drept: 50,75 mm), corelatã cu valorile cele mai mari ale presiuniipulmonare (PAPs): 86,5 mmHg; la polul opus, în grupul HTAP din boli parenchi-matoase, dimensiunile cavitãþilor drepte au fost apropiate de cele ale lotului martor(atriu drept: 41,32 mm; ventricul drept: 38,41 mm). Funcþional, alterarea importantã afuncþiei sistolice s-a corelat cu severitatea HTAP ºi modificãrile morfologice – excursiasistolicã a inelului tricuspidian (TAPSE): 15,2 ± 3,4 mm în grupul HTAP idiopaticã;respectiv 21,7 ± 4 mm în HTAP din boli parenchimatoase pulmonare), iar aria fracþionalã(FAC) a fost 20% în HTAP idiopaticã ºi 53% în HTAP din boli pulmonare.

Concluzii: 1. HTAP severã se asociazã cu alterarea marcatã a morfologiei cavitãþilordrepte ºi disfuncþie sistolicã importantã ventricularã dreaptã. 2. Cele douã metode deevaluare a funcþiei sistolice drepte au avut rezultate concordante.

Cuvinte cheie: hipertensiune pulmonarã, ecocardiografie, funcþie sistolicã, ventriculdrept


CONTRIBUÞII ORIGINALE

Hipertensiunea arterialã pulmonarã (HTAP)este definitã ca un sindrom progresiv, cu

evoluþie adeseori fatalã, prezent în multe situaþiiclinice, caracterizat prin creºterea presiunii arte-riale pulmonare sistolice (PAPs) peste 35 mmHg,sau a presiunii arteriale pulmonare medii (PAPm)peste 25 mmHg la repaus, sau peste 30 mmHg laefort. Este o afecþiune relativ rarã, dar extrem deseverã ce afecteazã arterele pulmonare mici,caracterizatã din punct de vedere histopatologicprin proliferare ºi remodelare vascularã pulmonarã.

Mecanismele patogenetice ale acestei afecþiunisunt deosebit de complexe ºi încã incompletcunoscute, iar prognosticul se menþine rezervatîn ciuda alternativelor terapeutice recentedestinate creºterii supravieþuirii acestei categoriide pacienþi.

Diagnosticul HTAP implicã, pe lângã exa-menul clinic – care ridicã suspiciunea de HTAP,multiple investigaþii în intenþia de a obiectivaprezenþa HTAP, etiologia, de a cuantifica seve-ritatea HTAP, precum ºi de a evalua consecinþelefuncþionale, hemodinamice ºi prognosticulacesteia, scopul final fiind alegerea strategieiterapeutice adecvate.

Anomaliile secundare ale morfologiei ºifuncþiei cordului drept contribuie semnificativla morbiditatea ºi mortalitatea acestei afecþiuni,aproximativ 2/3 din decesele pacienþilor cuHTAP datorându-se insuficienþei cardiace drepte.

HTAP cronicã are drept consecinþã alterareafuncþionalã a cordului drept ºi, în stadiile avansate,prin mecanismul interdependenþei ventriculare,ºi a funcþiei diastolice ºi, ulterior sistolice aventriculului stâng. La nivelul cordului dreptmodificãrile sunt reprezentate de hipertrofia,dilatarea ºi, în final, depresia funcþiei sistoliceventriculare drepte.

Evaluarea ventriculului drept (VD), multãvreme neglijatã, a fãcut obiectul multor studii înultimii ani. Acestea au subliniat importanþastudierii funcþiei ventriculului drept la pacienþiicu HTAP, prin demonstrarea implicaþiei prog-nostice negative a prezenþei disfuncþiei sistolicedrepte în evoluþie.

Dificultãþile de evaluare morfologicã ºifuncþionalã a ventriculului drept se datoreazã înprincipal poziþiei în cutia toracicã ºi formei salecomplexe. În prezent, cu ajutorul tehnicilorimagistice moderne (ventriculografia de contrast,

ecocardiografia 2D, 3D, Doppler, ventriculografiacu radionuclizi, rezonanþa magneticã nuclearã,tomografia computerizatã), multe din acestedificultãþi pot fi depãºite.

Ecografia cardiacã ocupã un loc important înevaluarea atât a HTAP, precum ºi a morfologiei ºifuncþiei cordului drept, fiind o metodã neinvazivã,cu bunã reproductibilitate ºi accesibilã, permiþândîn plus ºi urmãrirea în timp a efectelor diverselorterapii. O serie de parametri funcþionali mãsuraþiecografic (excursia sistolicã a inelului tricus-pidian – TAPSE, aria fracþionalã a ventricululuidrept – FAC*, indexul Tei de evaluare a funcþieiglobale a VD) au dovedit o bunã corelaþie cudeterminãrile invazive obþinute prin cateterismcardiac. În plus, o parte din parametrii ecografici(dimensiunea atriului drept, prezenþa lichiduluipericardic, indexul Tei) au dovedit recent o valoareprognosticã semnificativã.

SCOPUL STUDIULUI

Evaluarea funcþei sistolice a ventricululuidrept ºi a morfologiei cordului drept la pacienþiicu hipertensiune arterialã pulmonarã de diverseetiologii, precum ºi a corelaþiei cu severitateahipertensiunii pulmonare.

MATERIAL ºI METODÃ

A fost urmãrit în studiu un numãr de 67 depacienþi cu hipertensiune pulmonarã. Aceºtia aufost divizaþi în 4 grupe în funcþie de etiologiahipertensiunii pulmonare (conform clasificãriiclinice de la Veneþia – 2003) (Figura 1) dupãcum urmeazã: grupul A – HTAP idiopaticã (6%);grupul B – HTAP asociatã (sclerodermie, boalãmixtã de þesut conjunctiv, boli cardiace conge-nitale, hipertensiune portalã) (21%); grupul C –HTAP din boli parenchimatoase pulmonare(bronhopneumopatie cronicã obstructivã, fibrozãpulmonarã) (46%); grupul D – HTAP din boalatromboembolicã (BTE) (27%). Datele obþinuteau fost comparate cu cele mãsurate pe un lot

*FAC =aria telediastolicã VD

aria telediastolicã VD – aria telesistolicã VD

FUNCÞIA SISTOLICÃ A VENTRICULULUI DREPT ÎN HIPERTENSIUNEA PULMONARÃ


martor, fãrã afecþiuni cardiovasculare, cu vârstacomparabilã (30 pacienþi).

Au fost excluºi din studiu pacienþii diagnos-ticaþi cu cardiomiopatie dilatativã la care evaluareafuncþiei sistolice VD ar putea fi influenþatã.

Vârsta medie a lotului de studiu a fost de 60,89+/- 13,3 ani; distribuþia pe sexe: femei/bãrbaþi =0,94 (Figura 2).

Întreg lotul a fost evaluat prin examen clinic,radiografie cord-pulmon, ECG ºi prin ecocardio-grafie transtoracicã 2D, M-mod ºi Doppler.

Au fost mãsuraþi parametrii morfologici aicavitãþilor drepte:

• dimensiunea atriului drept (AD) (însecþiunea 4C apical); dimensiunea tele-diastolicã a VD (în secþiunea 4C apical);

• funcþia sistolicã a VD a fost apreciatã prindouã metode:a. aria telediastolicã VD (Atd), aria telesis-

tolicã VD (Ats), FAC = (Atd-Ats)/Atd;b. excursia sistolicã a inelului tricuspidian

(TAPSE) cu ajutorul M-mod în 4Capical la nivelul peretelui lateral al VD(Figura 3);

• evaluarea PAPs – cu ajutorul Dopplercontinuu în secþiunea 4C apical, folosindjetul de regurgitare tricuspidianã: PAPs =V2max + pAD (pAD = presiunea din atriuldrept – evaluatã prin mãsurarea dimen-siunilor venei cave inferioare ºi apreciereacolapsului inspirator.

REZULTATE

La nivelul întregului lot de studiu, indiferentde etiologia HTAP, valoarea medie a PAPs a fost49,73 mmHg. Comparativ cu lotul martor, atâtparametrii morfologici, cât ºi cei funcþionali au

Figura 1: Etiologia HTAP în lotul studiatFigura 2: Repartiþia pe sexe

fost semnificativ modificaþi la pacienþii cu HTAP(Tabel 1).

Parametrii menþionaþi au fost analizaþi ulteriorîn funcþie de etiologia HTAP în lotul de studiu.

În ceea ce priveºte severitatea HTAP, evaluatãprin PAPs, valorea cea mai mare a fost înregistratãîn grupul pacienþilor cu HTAP idiopaticã (A) –86,5 mmHg, urmatã de grupul pacienþilor cu HTAPtromboembolicã (D) – 61,5 mmHg (Figura 4).

Bolile parenchimatoase pulmonare (reprezen-tate predominant de bronhopneumopatia cronicãobstructivã – BPOC) au asociat hipertensiune

Figura 3: TAPSE (M-mod perete lateral VD)

Tabelul 1: Parametrii obþinuþi la nivelul întregului lot

Parametru Lot HTAP Lot martor Valoarea pDimensiunea AD (mm) 43,56 33,56 0,003Dimensiunea VD (mm) 40,9 30,08 0,002TAPSE (mm) 20,2 ± 4,6 25,0 ± 4,3 0,003FAC (%) 20% 53 % 0,0001



pulmonarã uºoarã, tendinþa observatã ºi în grupulpacienþilor cu HTAP asociatã.

Din punct de vedere morfologic, dimensiunilecavitãþilor drepte s-au corelat cu severitateaHTAP. HTAP asociatã ºi, respectiv din bolipulmonare, în special cei cu BPOC au avut valorifoarte apropiate de cele înregistrate în lotul martor,ºi necorelate cu severitatea acestuia (clasificareaGOLD) (Figura 5).

Funcþia sistolicã a VD, evaluatã prin TAPSE(Figura 6) ºi raportul ariilor telediastolicã ºi tele-sistolicã (Figura 7) a fost semnificativ influenþatãde severitatea HTAP, corelându-se cu dilatareaimportantã a cavitãþilor drepte.

HTAP idiopaticã ºi tromboembolicã auasociat în mod evident disfuncþie sistolicã severãVD, valorile TAPSE corelându-se cu cele obþinuteprin raportul ariilor.

DISCUÞII

1. HTAP idiopaticã ºi tromboembolicã auasociat cele mai mari valori ale PAPs (îndomeniul HTAP moderatã – severã).

În HTAP asociatã, având ca etiologie predo-minantã sclerodermia, valorile PAPs s-au încadratîn HTAP uºoarã, o explicaþie posibilã pentruaceasta fiind afectarea pulmonarã predominantinterstiþialã, iar în douã din cazuri, afectareapulmonarã de tip vascular a fost la debut.

De asemenea, bolile parenchimatoase pulmo-nare, reprezentate majoritar în lotul studiat deBPOC, au asociat valori modest crescute alePAPs, necorelate cu gradul de severitate (GOLD),probabil datoritã reactivitãþii individuale diferitea patului vascular pulmonar, astfel încât, la acelaºigrad de severitate doar o parte din pacienþidezvoltã HTAP severã.

2. Din punct de vedere morfologic, s-aobservat cã dilatarea cavitãþilor drepte s-a corelatcu nivelul presiunilor pulmonare, fiind semnifi-cativã în HTAP idiopaticã ºi tromboembolicã.

3. Funcþia sistolicã a ventriculului drept,evaluatã prin cei doi parametri (TAPSE ºi FAC),a fost semnificativ influenþatã de prezenþahipertensiunii pulmonare severe, rezultateleobþinute prin ambele metode sugerând depri-marea importantã a acesteia.Figura 7: Funcþia sistolicã VD (FAC)

Figura 6: Funcþia sistolicã VD (TAPSE)

Figura 5: Parametrii morfologici

Figura 4: Valoarea PAPs în funcþie de etiologia HTAP

FUNCÞIA SISTOLICÃ A VENTRICULULUI DREPT ÎN HIPERTENSIUNEA PULMONARÃ


Bibliografie1. Gerald Simonneau MD et al. Clinical classification of

pulmonary hypertension. JACC 2004; Vol 43, No.12, Suppl S: 5S-11S

2. Robyn J. Barst, MD et al. Diagnosis and differentialassessment of pulmonary arterial hypertension. JACC2004; Vol 43, No. 12, Suppl S: 40S-46S.

3. Thomas Menzel, MD et al. Pathophysiology of impairedright and left ventricular function in chronic embolicpulmonary hypertension. CHEST 2000; 118; 4:897-902.

4. Ronald J Raymond MD et al. Echocardiographicpredictors of adverse outcomes in primary pulmo-

nary hypertension. JACC 2002; Vol 39, No. 7:1214-19.

5. Ehtisham Mahmud MD et al. Correlation of leftventricular diastolic filling characteristics with rightventricular overload in pulmonary artery pressure inchronic thromboembolic hypertension. JACC 2002,Vol 40, No. 2:318-24

6. McQuillan BM et al. Clinical correlates and referenceintervals for pulmonary artery systolic pressure amongechocardiographically normal subjects. Circulation2001; 104:2797-802.

LISTA RECLAMELOR DIN ACEST NUMÃR

Sanofi Aventis (Lokren) .......................................................................................... coperta 2Sanofi Aventis (Tavanic) ............................................................................................. pag. 2Fournier Pharma (Lipanthyl) ........................................................................................ pag. 4Abbott Laboratories (Tarka) ...................................................................................... pag. 11Sicomed (Ibutin) ....................................................................................................... pag. 12CSC Pharmaceuticals (Aulin) ................................................................................... pag. 28Promedic (Felocord) ................................................................................................. pag. 41LaborMed Pharma (Indapamid, Trimetazidinã) ......................................................... pag. 42Fournier Pharma (Flamexin) ..................................................................................... pag. 54Lek Pharmatech (Ortanol) ......................................................................................... pag. 60Lek Pharmatech (Amoksiklav, Flonidan) .................................................................. pag. 67Servier Pharma România (Prestarium) ..................................................................... pag. 74Servier Pharma România (Tertensif SR) ................................................................... pag. 84F. Hoffmann La Roche – Reprezentanþa pentru România (Pegasys) ...................... coperta 3Sanofi Aventis (Actonel) ......................................................................................... coperta 4

CONTRIBUÞII ORIGINALECONTRIBUÞII ORIGINALE

TULBURÃRI DE GLICOREGLAREÎN BOALA HEPATICÃ ALCOOLICÃ

Cãtãlina Lionte, L. ªorodoc, Victoriþa Simionescu

Clinica Medicalã, SpitalulClinic de Urgenþã, U.M.F.„Gr. T. Popa”, str. Gen.Berthelot, nr. 2, cod 700483Iaºie-mail: [email protected]

REZUMAT

Glicemia depinde de o serie de factori, în special de aportul exogen de glucide, devariaþiile de utilizare, iar în cazul alcoolului ºi de efectul puternic asupra neoglucogenezei.Studiul efectuat a avut ca obiectiv evidenþierea tulburãrilor metabolismului glucidicla 68 pacienþi nediabetici cu etilism cronic ºi boalã hepaticã alcoolicã. Rezultateleevidenþiazã cã la pacienþii cu boalã hepaticã alcoolicã ºi etilism cronic, sunt prezentetulburãri de metabolism glucidic în proporþie de 90%, din care hipoglicemie în 50%din cazuri. Este necesarã evaluarea metabolismului glucidic prin test de toleranþãoralã la glucozã prelungit la 6 ore, la toþi pacienþii alcoolici cu boalã hepaticã.

Cuvinte cheie: etilism cronic, ficat alcoolic, toleranþã la glucozã



I ngestia de alcool poate provoca fie ohiperglicemie, fie dimpotrivã o hipoglicemie.

Alcoolismul reprezintã una din cele mai frecventecauze de hipoglicemie. Aceasta datoritã frecvenþeimari a consumului de alcool ºi a posibilitãþii deapariþie a hipoglicemiei nu numai la consumatoriicronici de alcool, dar ºi la cei ocazionali.1

Efectul hiperglicemiant ar apãrea când existãsuficient glicogen în ficat ºi este proporþional cucantitatea de alcool ingeratã. Efectul hiperglice-miant iniþial, atribuit unei acþiuni hormonaleindirecte, este urmat de o scãdere constantã aglicemiei, consecutivã perturbãrii sistemului redoxhepatic. Hipoglicemia indusã de alcool nu esterarã, existând ºi come mortale, mai ales la ceisubnutriþi.2,3

Scopul studiului nostru a fost evidenþiereatulburãrilor de metabolism glucidic din boalahepaticã alcoolicã ºi formularea unor concluziipractice pentru un management mai eficient alacestei categorii de bolnavi, care se adreseazãmedicilor de diferite specialitãþi (medicinã internã,gastroenterologie, diabetologie, medicinã deurgenþã, medicinã de familie).

MATERIAL ºI METODÃ

Am efectuat un studiu clinic prospectiv asupramodificãrilor glicemiei la pacienþii cu boalãhepaticã alcoolicã ºi etilism cronic, pe o perioadãde 18 luni. Au fost incluºi în studiu pacienþiinternaþi cu diagnosticul de boalã hepaticã alcoo-licã ºi etilism cronic. Au fost excluºi din studiu

pacienþii care nu au cooperat pentru efectuareatestului de toleranþã oralã la glucozã, cei care auprezentat de la început hipoglicemie de altã cauzãdecât cea toxicã (endocrinologicã, funcþionalã etc.).

Evaluarea biochimicã a constat în:• Determinarea glicemiei la sosire, repetatã

pânã la normalizarea sa.• Testul de toleranþã la glucozã oralã (TTGO)

prelungit la 6 ore, efectuat conform curecomandãrile în vigoare, în primele 24ore de la internare. S-au realizat curbe aleTTGO clasificate în 7 tipuri, þinând contde valorile înregistrate (Tabelul 1).

• Probe hepatice recoltate la internare ºieventual în dinamicã.

Verificarea semnificaþiei diferenþelor consta-tate s-a realizat cu testul „t” Student ºi cu testulc2 (pentru compararea frecvenþelor sau testareaipotezelor). S-au reþinut ca semnificative acelediferenþe sau confirmãri de ipoteze care s-audovedit a fi semnificative cu o siguranþã mai marede 95% (p <0,05).

REZULTATE

Lotul a fost constituit din 68 pacienþi cu etilismcronic ºi boalã hepaticã alcoolicã. În ceea cepriveºte forma clinicã a bolii hepatice alcoolice:16 cazuri aveau steatozã hepaticã alcoolicã, 19cazuri erau cu hepatitã cronicã ºi 33 pacienþi cuciroze hepatice compensate. Markerii etilismuluicronic (GGT crescutã, macrocitozã), au fost pre-zenþi la toþi pacienþii. Anamnestic au recunoscut

Tabelul 1: Clasificarea curbelor TTGO în funcþie de criteriile de rãspuns

tipul 1 – curbã normalã glicemia à jeun este sub 110 mg%, la o orã glicemia maximalã nudepãºeºte 160 mg%, iar la 2 ore este sub 140 mg%;3,8

tipul 2 – curbã normalã, cu hipoglicemie tardivã (curbã disociatã) glicemia à jeun este sub 110 mg% (sânge total), la o orã depãºeºte 180mg%, dar la 2, 3, 4 sau 5 ore de la încãrcare coboarã sub 50 mg%;9

tipul 3 – curbã platã, sau curba „prediabeticã” clasicã glicemia maximã, obþinutã în timpul încãrcãrii nu depãºeºte 120 mg%;9

tipul 4 – curbã platã, cu hipoglicemie tardivã creºtere ≤20 mg, urmatã de o scãdere = 20 mg sub nivelul glicemiei àjeun; valorile hipoglicemice se înregistreazã la 4 - 5 ore de la încãrcare;20

tipul 5 – curbã de tip diabetic glicemia à jeun depãºeºte 126 mg% (sânge total), la 2 ore glicemiadepãºeºte 180 mg%;9, 10

tipul 6 – scãderea toleranþei la glucozã (STG) glicemia à jeun este sub 110 mg% (sânge total), dar la 2 ore se situeazãîntre 120-180 mg%;9

tipul 7 – curbã neinterpretabilã nu se încadreazã în nici una din situaþiile descrise, demonstrândinstabilitatea glicemiei în condiþiile date ºi posibilele necunoscute

TULBURÃRI DE GLICOREGLARE ÎN BOALA HEPATICÃ ALCOOLICÃ


consumul cronic de alcool, iar chestionarul CAGEa confirmat acest lucru. Aspectele curbelor TTGOînregistrate sunt prezentate în Figura 1 (curbelenormalã cu hipoglicemie tardivã ºi platã cuhipoglicemie tardivã s-au considerat împreunã).Comparaþia curbelor TTGO la lotul investigat aevidenþiat cã frecvenþa curbelor hipoglicemiceeste semnificativ mai mare – 50%, comparativ cucele normale – 4% (p = 0,008). Nu apar diferenþesemnificative de frecvenþã a curbelor TTGO înfuncþie de sex.

Analiza valorilor glicemiei la internare(Figura 1) evidenþiazã cã frecvenþa glicemieinormale la internare este semnificativ mai mare(96%), faþã de glicemiile patologice (4%, p = 0,006),ceea ce sugereazã faptul cã doar determinareaglicemiei bazale la un moment dat este insuficientãpentru depistarea tulburãrilor de glicoreglare laaceºti pacienþi. Astfel, deºi pacienþii au prezentatla internare în proporþie de 96% glicemia normalã,totuºi doar 4% au prezentat curbe TTGO de tipnormal, restul fiind curbe patologice.

DISCUÞII

Alcoolul nu poate fi depozitat, el fiind obliga-toriu oxidat, predominant în ficat. În hepatocite,existã 3 cãi de metabolizare a alcoolului, fiecaresituatã în alt compartiment subcelular: 1) caleaalcool-dehidrogenazei (ADH), situatã în citosol;2) calea sistemului oxidant microsomal (MEOS),

situatã în reticulul endoplasmic; 3) calea catalazei,situatã în peroxizomi. Toate aceste cãi duc laformarea de acetaldehidã, metabolit cu înaltãtoxicitate pentru hepatocit.6,7 ADH catalizeazãconversia alcoolului în acetaldehidã ºi hidrogen.Acetaldehida este metabolizatã de aldehid-dehi-drogenazã pânã la acetat, care este eliberat în mareparte în torentul sanguin, iar surplusul de hidrogeneste transferat cofactorului nicotin-adenin-dinu-cleotid (NAD), convertindu-l în forma sa redusã(NADH).1,2 Alcoolul, dar mai ales metaboliþii sãi(acetaldehida ºi acetatul) ºi excesul de NADH ºiNADPH altereazã profund cãile metaboliceglucidice, lipidice ºi proteice. Alcoolul „per se” areun efect anti-insulinic prin cel puþin 2 mecanisme:a) prin agresiune directã asupra celulelor beta-insulare, cu instalarea în timp a pancreatiteicronice calcifiante ºi a amiloidozei pancreatice;b) prin creºterea concentraþiei de catecolamine(cu efect hiperglicemiant demonstrat) ca urmarea hipersecreþiei medulo-suprarenalei, a inhibiþieirecaptãrii sinaptice a noradrenalinei ºi a inhibãriidegradãrii catecolaminelor.5

Alcoolul induce rezistenþã perifericã la insulinãprin anomalii de utilizare a glucozei, având efectdirect asupra volumului mitocondriilor ºi asupraenzimelor glicolitice musculare. Excesul deNADH are efect hiperglicemiant, prin scãdereautilizãrii glucozei (blocarea ciclului Krebs) ºi princreºterea producþiei hepatice de glucozã, ca urmarea accentuãrii glicogenolizei. Hipoglicemia poatesurveni fie la ingestia de alcool „à jeun”, fie în

Figura 1: Distribuþia dupã tipul curbelor TTGO la lotul studiat (stânga) ºi a glicemiilor la internare (dreapta)



condiþiile depleþiei de glicogen hepatic, procesulde neoglucogenezã fiind alterat.5,8

Aceastã paletã, extrem de complexã, a anoma-liilor biochimice explicã varietatea expresieimetabolice în suferinþa hepaticã de etiologiealcoolicã: hipoglicemia, scãderea toleranþei laglucozã, diabetul zaharat.

La alcoolici, datoritã excesului de NADH esteblocatã neoglucogeneza din acid lactic ºi alaninã,astfel explicându-se predispoziþia spre hipogli-cemie, mai ales când depozitele de glicogen suntepuizate.2,3

Primele cercetãri la Iaºi privind aspecte aleTTGO legate de senescenþa umanã, au fostraportate de J. Nitzulescu, I. Ornstein în 1928,într-un studiu pe 40 subiecþi internaþi în Spitalulde Psihiatrie Socola.9,10 Populaþia studiatã de noieste una predominant tânãrã.

Deºi constanþa glicemicã nu suportã modificãrisemnificative în afara patologiei metabolice, eaare variabilitãþi importante atât à jeun, cât ºi încazul testelor de provocare. Studiul nostru are învedere interpretarea curbelor având drept „criteriu”suferinþa hepaticã. Fiecare caz este propriul sãumartor, în sensul în care, pe grupe de vârstã (sauºi pe boli) se pot calcula semnificaþiile pentrucele 6 ore.

Obiºnuit, creºterile glicemice maximale încursul TTGO se înregistreazã între 30 ºi 60 minute(ceva mai târziu la diabetici), scãzând apoi cãtrevaloarea de pornire sau puþin sub aceasta. La ourmãrire mai îndelungatã, o stabilizare a glicemiilor

nu se înregistreazã înainte de 3-4 ore. Oscilaþiileglicemice din decursul hiperglicemiei provocatesunt determinate în principal de doi factori:secreþia intermitentã de insulinã, ce corespundeoscilaþiilor glicemice înregistrate paralel ºi ritmulde absorbþie a glucozei, mai rapid în prima fazã(când concentraþia intestinalã este mai mare) ºiapoi mai lent. Rezultã în final o scãdere la fel defluctuantã a glicemiei însoþitã de o scãdere la felde fluctuantã a insulinemiei.2,11

Dat fiind cã existã o variabilitate diurnã avalorilor glicemiei, care sunt mai mari la un testefectuat dupã amiazã, faþã de cel efectuat în cursuldimineþii (explicatã prin ritmul diferit de secreþieal hormonilor de contrareglare în raport cu secreþiade insulinã), la pacienþii incluºi în studiu s-aefectuat TTGO în cursul dimineþii.

Curba platã cu hipoglicemie tardivã are osemnificaþie specialã. Clasic, hipoglicemia aparela 2 ore de la încãrcarea cu glucozã. La aceastãcategorie de pacienþi, homeostazia glicemicã, încare ficatul are un rol binecunoscut, este incapabilãsã asigure normalitatea glicemicã, apãrândaceastã hipoglicemie „tardivã”, ceea ce face caterapia acestei categorii de pacienþi sã þinã contde acest fenomen, asigurând un timp mai înde-lungat tratamentul specific, pânã la obþinerea„normalitãþii” glicemice.14

Am constatat ponderea mai mare a curbelorTTGO patologice la etilicii cronici la care existão patologie asociatã, hepaticã ºi/sau pancreaticã,cunoscându-se efectele alcoolului în toxicitateacronicã. Doar 4% din alcoolici au curbe de aspectnormal, deºi testarea s-a fãcut în condiþii deabstinenþã. Aºa cum evidenþiazã Figura 1, aproapetoþi pacienþii cu boalã hepaticã alcoolicã ºi etilismcronic din lotul nostru au curbe diferite de normal.Sunt mai frecvente curbele de tip hipoglicemic(remarcãm faptul cã aceastã hipoglicemie a fostdepistatã tardiv, la 4-5 ore de la încãrcarea cuglucozã), un procent redus de pacienþi prezentândcurbe normale. Curbele înregistrate la aceºtipacienþi, mai ales cea normalã cu hipoglicemietardivã ºi cea platã cu hipoglicemie tardivã, suntelemente care nu ar apãrea la o testare uzualã(TTGO cu determinãri à jeun, la 1 orã ºi la 2 ore).Ele au o semnificaþie deosebitã, fiind expresiaunor anomalii mult mai profunde, de alterare aproducþiei hepatice de glucozã, prin prãbuºirearezervelor glicogenice ºi/sau enzimatice hepatice,

Tabelul 2: Caracteristicile pacienþilor ºi rezultatele obþinute

Lot (numãr pacienþi) 1 (n=68)Sex, M/F 52/13Vârstã, ani 42,5 ± 10,13Etilism (acut/cronic) 0/68Forma clinicã (uºoarã/ medie/ gravã) 16/19/33Glicemia la internare (mg/dl):• normalã (60-110) 65 (96%)*

• hipoglicemie (< 50) 0 (0%)• hiperglicemie (> 110) 3 (4%)Curbe TTGO (cumulate):• normalã 3 (4%)• hipoglicemicã 34 (50%)*

• platã 14 (20%)• hiperglicemicã (diabeticã, STG) 19 (26%)• neinterpretabilã –* p < 0,05

TULBURÃRI DE GLICOREGLARE ÎN BOALA HEPATICÃ ALCOOLICÃ


exprimate prin apariþia acestor hipoglicemii la4-5 ore postprandial. Aceste curbe sunt expresiatulburãrilor de metabolism glucidic întâlnite înboala hepaticã alcoolicã.

Curba platã reprezintã expresia hiperinsuli-nismului care se întâlneºte frecvent în stadiileiniþiale ale diabetului zaharat (prediabet, diabetzaharat latent sau chimic), fiind o manifestarefiziologicã doar la copii.2,5,11 Curba platã ºiprezenþa hipoglicemiei tardive evidenþiazã unexces de insulinã, responsabilã de hipoglicemie,

în prezenþa unui parenchim hepatic afectat. Acesteveniment este relativ frecvent, dar ignorat,statusul hipoglicemic al bolnavilor cu hepatopatiicronice de etiologie alcoolicã (de exemplu cirozãalcoolicã) forþând supralicitarea celorlalte meta-bolisme, proteic în special, pentru obþinerea deenergie.5,7

Ficatul alcoolic exprimat sub forma hepatiteicronice alcoolice, dar mai ales sub forma cirozelorhepatice micronodulare, prezintã particularitãþimetabolice legate de efectele alcoolului atât asupra

Figura 2: Mecanismele apariþiei hipoglicemiei ºi hiperglicemiei alcoolice



echipamentelor enzimatice hepatocelulare, câtºi asupra celulelor beta pancreatice ºi implicitasupra insulinosecreþiei. Hipoglicemia esteexpresia fie a excesului de insulinã, nemetabo-lizatã de ficatul alterat, fie a lipsei depozitelor deglicogen ºi a incapacitãþii procesului de neoglu-cogenezã de a contribui la homeostazia glicemicãprin utilizarea substratelor neglucidice, enzimeleneoglucogenetice fiind afectate de consumul cronicde alcool etilic. În stadiile avansate, de cirozãhepaticã alcoolicã cu insuficienþã hepatocelularãseverã, chiar la pacienþi cunoscuþi diabetici, poatesurveni hipoglicemia, ca expresie a alterãrilorprofunde ºi ireversibile hepatocelulare.2,5,12

Scãderea toleranþei la glucozã, depistatã numaiprin efectuarea TTGO, sugereazã diminuarea acti-vitãþii insulinei, mai ales prin alterarea secreþieide insulinã, secundar agresiunii directe exercitatãde cãtre alcool asupra celulelor beta pancreatice.Ignorarea acestei etape conduce la spoliereafuncþionalã pancreaticã, cu apariþia diabetuluizaharat.4,5

Un studiu randomizat asupra a 100 pacienþiselectaþi dintre clienþii unui centru de reabilitareal etilicilor cronici, unde s-a efectuat TTGO pre-lungit pe 6 ore la internare, comunicã o ratã de60% a curbelor de tip hipoglicemic, curbele detip diabetic ºi prediabetic fiind întâlnite la 13%

dintre pacienþi, restul de 27% prezentând curbeplate.13 Constatãm ca existã similitudini întrerezultatele acestui studiu ºi studiul propriu,remarcând procentul extrem de redus de curbeTTGO normale la aceastã categorie de pacienþicu etilism cronic ºi boalã hepaticã alcoolicã ºifaptul cã hipoglicemia se evidenþiazã tardiv,dincolo de determinãrile „clasice” la 1 ºi 2 oreale TTGO. Fenomenul hipoglicemic ar putea fiignorat dacã testul nu este urmãrit în continuare,pânã la 5-6 ore, astfel cã tulburãrile de glicoreglarela pacienþii cu boalã hepaticã alcoolicã pot sãscape unui diagnostic precoce.

CONCLUZII

Studiul efectuat a folosit TTGO prelungit la6 ore pentru evidenþierea tulburãrilor de glico-reglare prezente la pacienþi cu ficat alcoolic.

S-a evidenþiat hipoglicemia tardivã, la 4-5 orede la încãrcarea cu glucozã, la pacienþi cu boalãhepaticã alcoolicã ºi etilism cronic, ca o întârziereîn adaptarea rãspunsului fiziologic, determinatãde prezenþa suferinþei hepatice toxice.

Pacienþii cu boalã hepaticã alcoolicã ºi etilismcronic, pot fi evaluaþi prin TTGO prelungit la 6ore, pentru cuantificarea tulburãrilor de glico-reglare asociate.

Bibliografie1. Beliº V. – Aspecte toxicologice, clinice ºi medico-

legale în etilism. Ed. Medicalã, 1988, 25-50.2. Mincu I, Ionescu-Târgoviºte C. – Hipoglicemiile.

Ed. Medicalã, 1990.3. Mincu I, Cheþa D. – Hipoglicemiile; în Pãun R. (sub

red.) – Tratat de medicinã internã. Boli de metabolismºi nutriþie. Ed. Medicalã, 1986, 530-558.

4. Ionescu-Târgoviºte C. – Diabetologie modernã, Ed.Tehnicã, Bucureºti, 1997.

5. Dincã Mihaela, Georgescu E.F. – Homeostaziaglicemicã în boala cronicã hepaticã, Fundaþia ScrisulRomânesc, 1999, 59-173.

6. Lieber C.S. – Alcohol: its metabolism and interactionwith nutrients, Annu Rev Nutr. 2000; 20: 395-430.

7. Oproiu Al., Piþigoi D. – Ficatul alcoolic în GherasimL. (sub red.) – Medicinã internã. Bolile digestivehepatice ºi pancreatice, vol.3, Ed. Medicalã, 1999,848-885.

8. Grigorescu M., Pascu O. – Tratat de gastroenterologieclinicã, vol.2, Ed. Tehnicã, 1997.

9. Nitzulescu J, Ornstein I. – Note sur la glycémiedes vieillards normaux et aliénés; Extrait des

Bulletins et mémoires de la Societé de Neurologie,Psychiatrie et Psychologie de Iassy, Séance duDécembre, 1928.

10. Nitzulescu J., Ornstein I., Sibi M. – Sur le métabolismedes sucres chez les vieillards. L’épreuve de l’hyper-glycémie alimentaire; Extrait des Comptes rendusdes Séances de la Société de biologie; Société deBiologie de Iassy (Séance du 28 octobre, tome CXIV,page 1136), 1933.

11. Mincu I. – Explorarea metabolismului glucidic în:Pãun R. (sub red.) – Tratat de medicinã internã.Boli de metabolism ºi nutriþie. Ed. Medicalã, 1986;298-308.

12. Lieber CS. – Medical Disorders of Alcoholism, Seminarsin Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston, NEngl J Med. 1995; 333 (16): 1058-1065.

13. Mathews Larson Joan – Hypoglycemia and Alcoholism,Seven Weeks to Sobriety: The Proven Program toFight Alcoholism through Nutrition. BallantineBooks, Revised edition, 1997.

14. Lionte Cãtãlina – Hipoglicemiile în practica medicalãºi toxicologicã, Ed. Junimea Iaºi, 2004.

În perioada 25-26 martie 2005, la Sinaia, a avut loc primul congres anual ce reuneºte specialiºti din reumatologie,gastro-enterologie, dermatologie, pneumologie, oftalmologie, boli infecþioase ºi farmacologie – CONECT 2005,Performanþe terapeutice actuale în bolile inflamatorii mediate imun.

Acest eveniment, centrat asupra rolului pe care îl joacã inflamaþia în bolile inflamatorii mediate imunologic ºi aprogreselor terapeutice majore înregistrate în ultimii ani, a oferit ocazia unei dezbateri interactive, multidisciplinare,facilitând schimbul de idei ºi opinii inter-specialitãþi. Sesiunea plenarã din prima zi a manifestãrii a analizat rolul imunoterapieiîn bolile inflamatorii mediate imun, precum ºi rolul patogenic al TNF-alfa ºi a fost urmatã de workshop-uri pe specialitãþi,coordonate de specialiºti de marcã din domeniile respective (Prof. Dr. Benone Cârstocea, Prof. Dr. Mircea Diculescu, Gen.Mr. Prof. Univ. Dr. Ioan Nedelcu, Prof. Dr. Ioan Paul Stoicescu, Conf. Dr. Ruxandra Ionescu, Conf. Dr. Denisa Predeþeanu,Conf. Dr. Adrian Streinu-Cercel, Conf. Dr. Denisa Predeþeanu, Dr. Cãtãlin Codreanu). În ultima zi a congresului au fostdiscutate în plen profilul de siguranþã ºi aspectele farmaco-economice ale utilizãrii agenþilor anti-TNF (infliximab).

Coordonatorii evenimentului au fost distinºii Acad. Victor Voicu ºi Prof. Dr. Horaþiu Boloºiu. Congresul a fost organizatde Academia de ªtiinþe Medicale, Societatea Românã de Reumatologie ºi Societatea Românã de Farmacologie, Terapeuticãºi Toxicologie Clinicã, cu sprijinul companiei Schering-Plough, producãtorul Remicade® (infliximab).

„Factorul de necrozã tumoralã (...) se defineºte în ultimii ani ca factor major în procesul inflamator din boli cu componentãautoimunã, geneticã, foarte polimorfe din punct de vedere clinic. (...) Ne aflãm în faþa unei revoluþii ºtiinþifice prinþintirea acestei citokine, prin mijloace terapeutice înalt ºtiinþifice, cu rezultate clinice absolut extraordinare în poliartritareumatoidã, artrita psoriazicã ºi boala Crohn”

Acad. Victor Voicu, Catedra de Toxicologie UMF „Carol Davila” Bucureºti

„Poliartrita reumatoidã afecteazã peste 200 000 de persoane în România (...) Din fericire, medicina modernã a fãcutprogrese semnificative ºi descoperirea acestui mediator esenþial care se numeºte TNF alfa, dar mai ales descoperireamijloacelor prin care acest mediator poate fi influenþat terapeutic a schimbat în momentul de faþã istoria naturalã aPAR, dintr-o boalã invalidantã cu prognostic sumbru într-o boalã care poate fi controlatã terapeutic în condiþii bune”

Dr. Cãtãlin Codreanu, Centrul de Boli Reumatismale „Dr. Ion Stoia”, Bucureºti

„Identificarea unei soluþii terapeutice cum este infliximabul ca blocare a principalului actor în scena patogenicã a boliiCrohn ºi poate a unuia dintre principalii actori în scena patogenicã a rectocolitei ulcero-hemoragice oferã la oraactualã pacienþilor cu astfel de afecþiuni o soluþie terapeuticã ce ar putea sã-i scuteascã pe viitor de intervenþiiterapeutice agresive, corticoterapie de duratã, intervenþii chirurgicale repetate ºi invalidante.”

Prof. Dr. Mircea Diculescu, Centrul de Gastroenterologie ºi Hepatologie Fundeni, Bucureºti

„Din gama extrem de largã de chemokine ºi citokine implicate în inflamaþia imunã din psoriazis, pe primul loc s-a plasatTNFalfa, care prin mecanisme extrem de complexe genereazã întreaga paletã de manifestãri clinice din cadrulpsoriazisului. Rezultatele din studiile clinice (...) au confirmat din plin eficacitatea spectaculoasã a blocanþilor deTNF alfa în formele grave de psoriazis, gravitatea rezultând atât din extinderea leziunilor ºi lipsa rãspunsului latratamentul clasic, cât ºi din asocierea artropatiei psoriazice în unele cazuri”.

Gen. Mr. Prof. Dr. Ioan Nedelcu, Clinica Dermatologie, Spitalul Clinic Militar Central, Bucureºti

PERFORMANÞE TERAPEUTICE ACTUALEÎN BOLILE INFLAMATORII MEDIATE IMUN

CONECT 2005

ACTUALITÃÞI ÎN TERAPEUTICÃACTUALITÃÞI ÎN TERAPEUTICÃ

PROGRESE TERAPEUTICEÎN BOALA INFLAMATORIE

CRONICÃ INTESTINALÃ

PARTEA I

L. Buligescu

Clinica Medicalã – InstitutulClinic FundeniREZUMAT

Denumirea de boalã inflamatorie cronicã intestinalã reuneºte douã afecþiuniinflamatorii transmurale ale intestinului cu evoluþie severã, fãrã patogenie infecþioasãspecificã, dar cu patogenie imunologicã sugestivã: boala Crohn (BC) ºi rectocolitaulcero-hemoragicã (RCUH).

Boala Crohn defineºte inflamaþia cronicã intestinalã, transmuralã ºi discontinuã,care poate interesa orice segment al tubului digestiv de la cavitatea bucalã pânã laanus localizându-se cu predilecþie la nivelul ileonului terminal, cu extindere tegumentarãºi sistemicã1. Din punct de vedere morfologic, se caracterizeazã prin formareagranulomului crohnian alcãtuit din celule epiteliale, adesea gigante, cu nuclei numeroºifãrã cazeificare, iar din punct de vedere clinic prin diareea dureroasã, crize de subocluzieintestinalã ºi stare febrilã.

Prevalenþa bolii este în creºtere, ajungând în Suedia la 27,1 cazuri la 100.000 delocuitori. Afecteazã aproximativ egal ambele sexe. Debutul se face de cele mai multeori între 16 ºi 35 ani, cu o vârstã medie de 26 ani. Curba epidemiologicã înregistreazãdouã vârfuri: la 20 ºi 70 de ani2,3,4.

Studiul comparativ dintre un lot de bolnavi cu BC ºi un lot din populaþia generalãnu înregistreazã diferenþa între ceea ce priveºte profesia, mediul familial, apartenenþala mediul urban sau rural ºi populaþia de celibatari4.


ACTUALITÃÞI ÎN TERAPEUTICÃ

TRATAMENTUL MEDICAL

Este variabil depinzând de evoluþiile parti-culare ale fiecãrui caz. Nu existã un singurmedicament sau un anumit procedeu chirurgicalvalabil pentru toþi bolnavii.

Dieta va fi adaptatã stãrii de nutriþie a bolna-vului, definitã de IMC, de nivelul hemoglobinei,sideremiei, vitaminei B12, albuminemiei ºicolesterolemiei1. Malabsorþia se observã frecventîn evoluþia BC. Un aport de 3000-3500 caloriipe zi va fi asigurat printr-un supliment de bãuturisau gustãri reci hipercalorice servite între mese5.În caz de intoleranþã digestivã se va recurge lanutriþia prin sonda intestinalã. În cazurile dedenutriþie severã sau de obstrucþie intestinalã seva aplica hiperalimentaþia parentalã totalã6.

Suprimarea nutriþiei parenterale ºi reluareaalimentaþiei per os declanºeazã recãderea bolii1.

Medicaþia suportivãAceasta se adreseazã reducerii diareei prin

administrare de Loperamidã, Difenoxilat, Codeinãsau Tincturã de Opiu. Pentru formarea scaunuluise mai pot adãuga mucilagii hidrofile de tipulpsyllium fiber. Durerile se calmeazã cu Nisulid.

Medicaþia patogenicã• Cortizonicele sunt medicamentele cele mai

utilizate în BC: Prednison, Metilprednisolon,Budesonid. Se administrezã în doze mici (30 mg/zi)ºi în cure prelungite (6 luni). Cortizonicele ameli-oreazã simptomatologia în 75-90% din cazuri7.Beneficiile terapiei cortizonice sunt de scurtã duratã.

Meyers ºi Janowitz8 administreazã doze maimari de Prednison (45-60 mg/zi). Doza de ataceste menþinutã 2 sãptãmâni, dupã care posologiaeste scãzutã progresiv în ritm de 5 mg la 7-10zile. Dacã dupã 6 luni nu se poate renunþa laPrednison, se trece la dozele alternative ºi dacãnici astfel nu poate fi abandonat cortizonul, seva lua în discuþie indicaþia chirurgicalã. La supri-marea cortizonului survine recrudescenþa la 1/3din cazuri9.

În pofida rezervelor faþã de terapia cortizonicã,Munkholm ºi col.10 o considerã medicaþie patoge-nicã în BC. Dintre bolnavii trataþi cu cortizonice57% au înregistrat remisiuni complete, 19%ameliorare ºi 25% au rãmas nerespontivi. În 23%din cazuri se înregistreazã dependenþa de cortizonºi în 3-25% din cazuri corticorezistenþa.

Medicaþia imunosupresoare• Azathioprina se administreazã în doze de

atac de 4 mg/kg corp/zi timp de 10 zile ºi secontinuã cu 2 mg/kg corp/zi timp de 2 luni. Duratatratamentului este extrem de variabilã, de la 2luni la 15 ani, în medie 9,1 luni. Rata remisiuniloreste evaluatã dupã 3 luni la 25,4%, dupã 6 luni la50%, dupã 9 luni la 60,4% ºi dupã un an la 64-80%11. Rata cea mai mare a remisiunilor a fostobservatã la lotul corticorezistent: 81% faþã de59% în cazurile corticodependente. AsociereaAzathioprinei la cortizon permite reducereadozei acestuia din urmã.

• 6-Mercaptopurina (6-MP) înlocuieºteAzathioprina, se adminisreazã în cure de un an ºiîn dozã zilnicã de 1,5 mg/kg corp. Se obþinrezultate favorabile în 2/3 din cazuri11. În formelefistulizante, eficienþa Azathioprinei / 6-Mercapto-purinei este mediocrã, închiderea fistulelorobþinându-se în 30-40% din cazuri12,13.

Activitatea imunosupresoare ºi citotoxicã a6-Mercaptopurinei ºi a 5-Azathioprinei depindede conversia lor intracelularã în 6-thiograminã(6-TG) ºi în 6-metil-mercaptopurinã (6-MMP),conversia în 6-MMP fiind controlatã de activitateathiopurin-metil-transferazei.

Rãspunsul la 6-MP este optimizat prin creºtereaconcentraþilor 6-TG20,21.

Dozarea 6-TG în sânge este utilã pentru aconfirma eficienþa tratamentului cu Azathioprina/ 6-Mercaptopurina13. Tratamentul cu 6-TG esteposibil, dar nu poate fi aplicat din cauza hepato-toxicitãþii severe13.

Efectele adverse apar în 10% din cazuri ºiconstau în reacþii imuno-alergice, pancreatitã,hepatitã, febrã, dureri abdominale, diareea.Apariþia unei pancreatite acute interzice definitivtratamentul cu Azathioprinã / 6-Mercaptopurinã.

De asemenea, tratamentul va fi întrerupt întimpul concepþiei ºi alãptarea este contraindicatã.

• Methotrexatul (MTX) este un analog deacid folic. Absorþia sa digestivã este saturabilã,din aceastã cauzã reducându-se doza aplicatã. Seadministreazã pe cale s.c. sau i.m. în dozã de 25mg/sãptãmânã timp de 12 sãptãmâni, dupã carese scad dozele pânã la 7,5 mg/sãptãmânã14. Pe cales.c. doza de 15 mg/sãptãmânã are aceeaºi eficienþãca doza de 25 mg15.

MTX amelioreazã 80% din cazurile cortico-dependente sau rezistente16.

PROGRESE TERAPEUTICE ÎN BOALA INFLAMATORIE CRONICÃ INTESTINALÃ


Remisiunea BC se obþine în 40-45% dincazuri17. Formele fistulizante rãspund la MTX în56% din cazuri.

Efectele adverse ale MTX-ului se manifestãprin afectare hepaticã, pulmonarã (pneumonie dehipersensibilitate), hematologicã ºi digestivã,acestea din urmã fiind atenuate prin administrareaa 2,5 mg Acid Folic pe zi. Toxicitatea MTX esteagravatã de Trimetoprim, Azathioprinã, 6-Mer-captopurinã, antiinflamatoare nesteroidiene.Întimpul tratamentului cu MTX se va aplica o con-tracepþie riguroasã, întrucât expune la malformaþiifetale19.

• Ciclosporina. Þinta celularã a Ciclosporineieste limfocitul T CD4+. Se administreazã în dozede 5-7,5 mg/kg corp/zi. Dupã douã sãptãmâni seobservã remisiuni în 51% din cazuri, dupã patrusãptãmâni tot în 51%, dupã trei luni în 59% ºidupã ºase luni scade la 38% din cazuri1.

• Sulfasalazina, este aplicatã singurã sauasociatã cu cortizonice ºi/sau imunodepresoareîn tratamentul BC. Doza zilnicã este de 3 g. Sulfa-salazina amelioreazã mai bine simptomatologiaîn formã colonicã decât în formã intestinalã. Seobþin ameliorãri în 74% din cazuri1. În curelemixte (Sulfasalazinã + cortizon) se poate reducedoza de cortizon.

• Antibiotice. Necesitatea asocierii antibio-ticelor în tratamentul BC este controversatã. Suntindicate în suprainfecþiile bacteriene secundareobstrucþiunilor intestinale sau unei intervenþiichirurgicale de anastomozã. S-a folosit o gamãlargã de antibiotice (Ampicilina, Amoxicilina,Cefalosporina, Tetraciclina, Paramomicina) fãrãa exista o evaluare pertinentã a eficienþei acestora.Se obþin ameliorãri în 56-93% din cazuri.Majoritatea autorilor preferã Metronidazolul.Metronidazolul se aplicã în dozã de 1 g/zi . Estemai eficace în forma colonicã a BC. Efecteleadverse constau în tulburãri dispeptice, gustmetalic, urticarie, arsuri uretrale ºi vaginale, urinicolurice, cefalee, ataxie, vertij, tremurãturi ºineuropatie perifericã.

• Tuberculostaticele reunesc în schemevariabile Rifampicina, Izoniazida, Etambutolulºi Streptomicina, aplicându-se în perioade de 9-12 luni. S-au obþinut ameliorãri clinico-radio-logice în 60% din cazuri: creºtere ponderalã în46% ºi cicatrizarea fistulelor în 10%.

• Imunostimulentele: Levamisolul22, Factorulde Transfer ºi Interferonul23. Segal ºi col.22 atribuieLevamisolului rolul de a menþine remisiuneaobþinutã cu alte medicamente. Într-un studiupreliminar pe cinci cazuri de BC tratate cuInterferon, ameliorarea clinicã a fost observatã în4/5 cazuri23.

• Vitamina A. Faptul cã administrarea înde-lungatã de Vitamina A amelioreazã simptoma-tologia clinicã ºi blocheazã permeabilitateaintestinalã este o observaþie empiricã. VitaminaA acþioneazã prin normalizarea permeabilitãþiiintestinale ºi creºterea producþiei de mucus24.

• Infliximabul. Sfârºitul mileniului II25 ºiînceputul mileniului III26,27,28 aduc Infliximabulîn fruntea schemelor de tratament ale BC. Inflixi-mabul este un anticorp monoclonal chimeric, careconþine o porþiune de origine murinã29. Injectarealui la bolnavii de BC induce anticorpi contraacestei molecule.

Infliximabul (Remicade) este eficace în trata-mentul de atac al proceselor intestinale ale BC27,28.O perfuzie de Infliximab de 5 mg/kc corp areefecte favorabile timp de douã luni. Asocierea unuiimunosupresor (Azathioprina, 6-MP) favorizeazãmenþinerea remisiunii. În caz de recidivã se repetãperfuzia de Infliximab.

Rutgeerts ºi col.27 au fãcut un studiu com-parativ pe BC:

I Administrarea de placebo la interval de 8sãptãmâni,

II Perfuzie de Infliximab 5 mg/kg corp lainterval de 8 sãptãmâni,

III Perfuzie de Infliximab 5 mg/kg corp însãptãmânile 2 ºi 6,

IV Perfuzie de Infliximab 10 mg/kg corp odatã la 8 sãptãmâni.

Dupã 30 sãptãmâni, rata remisiunilor clinicea fost pentru lotul I – 21%, pentru lotul II – 39%ºi pentru lotul IV – 45%. Durata rãspunsului favo-rabil a fost de 19 sãptãmâni la lotul placebo ºi de38 sãptãmâni la lotul tratat cu Infliximab 5 mg/kg corp ºi respectiv peste 54 de sãptãmâni pentruInfliximab 10 mg/kg corp. Tratamentul de între-þinere cu Infliximab amelioreazã calitatea vieþiiºi reduce incidenþa reinternãrilor ºi a intervenþiilorchirurgicale. Reacþii de hipersensibilitate imediatãau fost observate la lotul placebo în 3% din cazuri,iar la loturile tratate cu Infliximab 5 mg/kg corpºi respectiv 10 mg/kg corp în 4 ºi respectiv 6%27.


ACTUALITÃÞI ÎN TERAPEUTICÃ

Infliximabul este eficace ºi în BC fistulizatã,favorizând cicatrizarea fistulelor. Present ºi col.25

au obþinut închiderea fistulelor perineale ºienterocutanate dupã 3 perfuzii de Infliximab în46% din cazuri faþã de 13% sub placebo. Duratarãspunsului este de 3 luni. Pe lotul tratat cuInfliximab o datã la 8 sãptãmâni, rãspunsul estemai îndelungat: 46% la 54 sãptãmâni, faþã de 23%sub placebo. Tratamentul cu Infliximab induceproducerea de anticorpi contra medicamentului.Aceasta este detectatã în 61% din cazuri. Oconcentraþie a acesteia mai mare de 8 µg/ml seînsoþeºte de o duratã mai scurtã a rãspunsuluifavorabil (35-71 zile)29.

Concentraþia Infliximabului este semnificativmai redusã în cazurile cu reacþie de hipersensi-bilitate imediatã (1,2 vs.14,1)29. În cazurile cuhipersensibilitate, rãspunsul favorabil este maiscurt. Aceste observaþii demonstreazã cã imuni-zarea contra Infliximabului se însoþeºte decreºterea riscului de sensibilitate imediatã ºi maiales de pierderea eficacitãþii tratamentului.Asocierea tratamentului imunosupresor reduceaceste riscuri.

Instalarea imunizãrii contra Infliximabului semanifestã prin scãderea eficienþei tratamentului.Pentru a preveni aceastã imunizare se recomandãasocierea constantã a medicaþiei imunosupre-soare înaintea începerii infliximabului.

Dintre 500 bolnavi cu BC supravegheaþi întimpul tratamentului cu Infliximab au prezentatefecte adverse importante 8,6% dintre care 6%pot fi atribuite medicamentului: reacþia dehipersensibilitate imediatã 3,8%, care apare maifrecvent dupã a II-a perfuzie. Unii dintre ei audezvoltat o veritabilã boalã sericã (mialgii,artralgii, febrã, rash). În 0,6% s-a evidenþiat oboalã lupicã. Într-un caz s-a observat sclerozã înplãci ºi în altul – agravarea insuficienþei cardiacepreexistente. Infecþii în timpul tratamentului cuInfliximab sunt observate în 8,2% din cazuri,dintre care 4% forme severe: 2 septicemii letale,8 pneumonii (2 cu evoluþie letalã), 6 infecþii virale(3 cu virusul varicelei), 2 abcese abdominale, ocelulitã ºi o histoplasmozã30.

Majoritatea acestor infecþii au survenit dupã1-3 perfuzii de Infliximab; 9 bolnavi au avut oneoplazie (cancer pulmonar 2, limfom 7); 10cazuri au decedat la o vârstã medie de 67 ani; 6/10cazuri aveau o asociere morbidã severã: cirozã

hepaticã, diabet zaharat, boala coronarianã,trombozã mezentericã, demenþã.

În celelalte 480/500 cazuri, Infliximabul afost bine tolerat. Se impun precauþii la vârstniciîn special, dacã existã asocieri morbide. Keane ºicol.31 au observat 70 cazuri de tuberculozã dupãtratamentul cu Infliximab. În 69% din cazuri, TBCa fost descoperitã între prima ºi a treia perfuziede Infliximab; 40 cazuri prezentau manifestãriextrapulmonare: forme ganglionare diseminate,afectare peritonealã, pleuralã.

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

În pofida istoriei de peste 90 ani a chirurgieiBC nu existã concordanþã referitor la indicaþiileºi procedeele chirurgicale. Tratamentul medicalcontroleazã BC în majoritatea cazurilor peperioade îndelungate. Cu toate acestea, indicaþiachirurgicalã cea mai frecventã este lipsa derãspuns la tratamentul medical, observatã maifrecvent în forma colonicã a bolii. Persistenþadiareei, a febrei, a stãrii toxice ºi a scãderiiponderale exprimã lipsa de rãspuns la tratamentulmedical. La aceasta se adaugã complicaþiileiatrogene ºi complicaþiile bolii. Procedeelechirurgicale constau în rezecþia segmentuluidigestiv afectat ºi diverse manopere de by-pass.Rata mare a recurenþelor dupã rezecþia intestinalãdiscrediteazã procedeul.

Indicaþia chirurgicalã diferã dupã cum afec-þiunea este localizatã în exclusivitate la nivelulileonului terminal, al ileo-colonului sau formacolonicã purã. A doua categorie de indicaþiichirurgicale este reprezentatã de stenoza sauperforaþia intestinalã.

În localizarea ilealã ºi ileo-colonicã stenozaeste indicaþia cea mai frecventã. Perforaþia poatefi de trei feluri: acutã sau perforaþie liberã, subacutãcu formare de abces ºi cronicã cu formare de fistulã.Perforaþia liberã este o complicaþie rarã a BC pe1010 cazuri înregistrându-se 15 perforaþii libere32.

Abcesul intraabdominal este o altã indicaþiechirurgicalã. El poate fi enteropariental, intralu-minal sau intramezenteric. Abcesele enteropa-rietale vor fi tratate prin incizie ºi drenaj, urmatede rezecþia fistulei enterocutanate ºi segmentuluiintestinal inflamat. Abcesele profunde intrame-zenterice vor trebui drenate.

PROGRESE TERAPEUTICE ÎN BOALA INFLAMATORIE CRONICÃ INTESTINALÃ


Fistulele se produc de regulã proximal de unsegment stenozat. Ele sunt de trei feluri: interne,externe ºi perianale. Cele mai comune fistuleinterne sunt entero-enterice, entero-vezicale ºirecto-vaginale.

Segmentul stenozat din care porneºte fistulatrebuie rezecat. Fistulele nu se vindecã pânã cândobstacolul distal nu este rezolvat.

Fistulele entero-vezicale sunt mai frecventela bãrbat pentru cã la femeie uterul prote-jeazã contra acestora. Deºi hemoragia masivãeste rarã în BC, ea reprezintã cauza majorã acolectomiei.

Bibliografie1. Buligescu L. – Tratat de hepatogastroenteologie. Ed.

Amaltea, 1997, vol. I2. Truelove S.C., Pena A.S.: Course and progresis of

Crohn’s disease Gut 1976, 17, 192-201.3. Giult T. and Rozen P: Epidemiology of Crohn’s disease

and ulcerative colitis, etiologic implications – Jsr. J.Med. Sci. 1979, 19, 305.

4. Royers B.H.G., Clark J.M., Kirsner J.B.: The epide-miologic and demographic characteristics of inflammatorybowal disease – J. Chronic Dis., 1979, 24, 743.

5. O’Morain C.: Elemental diets in the tretment ofCrohn’ disease – Proc. Nutr. Soc. 1979, 38, 403-7.

6. Driscoll R.H., Rosenberg I.H.: Total parenteralnutrition in inflammatory bowel disease – Med. Cl.North. Am. 1978, 62, 185-201.

7. Tanner A.R., Halliday J.W., Powel L.W.: Serum predni-solone levels in Crohn’s disease or celiac disease followingoral prednisone administration – Dig. 1981, 21, 310-5.

8. Meyers S., Janowitz H.D.: The management of toxicmegacolon – J. Clin. Gastroenterol. 1980, 9, 389-407.

9. Summer R.W. a.o.: National Cooperative Crohn’sDisease Study: results of drug treatment – Gastroen-teroligy 1979, 77, 847-869.

10. Munckholm P. Lanholz E., Binder V.: Incidence ofsteroid resistance and dependency in Crohn’s Disease– in Inflam. Bowel Diseases (sub red.: Goeball H.,Ewe K., Malchow H., Koelbel Ch.) Falk Sympos nr.60, 1990, pag. 283.

11. Rhodes J., Bainton D., Beck P., Campbell H.:Controlled trial of azathiprine in Crohn’s disease –Lancet 1971, 11, 1273-6.

12. Present D.H. a.o.: Treatment of Crohn’s disease with6-mercaptopurine. A long term, randomized, double-blind study – N. Engl. J. Med. 1980, 302, 981-7.

13. Desreumaux P: Immunosuppresseurs et MICI – Gas-troenterol. CI. Biol. 2004, 28, 684.

14. Feagan B.G. a.o.: Methotrexate for the treatment ofCrohn’s disease – N. Engl. J Med. 1995, 332, 292-7.

15. Egan I. J., Sandborn W.J., Tremaine W.J. a.o. Arandomized single blind pharmacokinetic and doseresponse study of subcutaneous methotrexate 15 and25 mg/week for retractory ulcerative colitis andCrohn’s disease – Gastroenterol. 1998, 114, G.3978.

16. Kozarek R.A. a.o.: Methotrexate induces clinical andhistologic remission in patients with refractory infla-mmatory bowel disease – Ann. Intern. Med. 1989,110, 353-6.

17. Alfadhli A.A., McDonald J.W., Feagan B.G.: Metho-trexate for induction of remission in refractory Crohn’sdisease – Cochrane Database Syst. Rev. 2003, CD 003459.

18. Mahadevan U., Marion J.F., Present D.H.: Fistularesponse to methotrexate in Crohn’s disease –Aliment. Pharmacol. Ther. 2003, 18, 1003-8.

19. Moskowitz D.N. a.o.: The effect on the fetus of medi-cations used to treat pregnant inflammatory bowel diseasepatients – Am. J. Gastroenterol. 2004, 99, 656-661.

20. Dubinski M.C. a.o.: Pharmacogenomics and meta-bolite measurement for mercaptopurine therapy ininflammatory bowel disease – Gastroenterol. 2000,118, 705-13.

21. Dubinski M.C. a.o.: 6-MP resistance in patients bio-chemical explanation for 6-MP resistance in patientswith inflammatory bowel disease – Gastroenterol.2002, 122, 904-915.

22. Segal A.W., Len A.J., Loewi G: Levamisole in thetreatment of Crohn’s sisease – Lancat 1977, II, 382-4.

23. Vantrappen G. a.o.: Treatment of Crohn’s diseasewith Interferon: A preliminary clinical trial – Azta Cl.Belg. 1990, 35, 238-242.

24. Skogh M., Sundquist T., Tagesson C.: Vitamin A inCrohn’s disease – Lancet 1980, I, 776.

25. Present D.H. a.o.: Infliximab for the treatment offistulas in patients with Crohn’s disease – N. Engl. J.Med. 1999, 340, 1398-1405.

26. Sands B.E. a.o.: Infliximab maintenance therapy forfistulising Crohn’s disease – N. Engl. J. Med. 2004,350, 876-85.

27. Rutgeerts P. a.o.: Comparison of scheduled andepisodic treatment strategies of infliximab in Crohn’sdisease – Gastroenterology 2004, 126, 402-13.

28. Hanauer S.B.: Maintenance infliximab for Crohn’sdisease the ACCENT randomized trial – Lancet 2002,359, 1541-9.

29. Baert F. a.o.: Influence of immunogenicity on thelong term efficacy of infliximab in Crohn’s disease– N. Engl. J. Med. 2003, 348, 601-8.

Ileostomia de deversare amelioreazã formelesevere de BC în 91% din cazuri34. Criteriile deselectare a acestor cazuri sunt: peste 6 scaunediareice pe zi, durere abdominalã severã ºicontinuã, rezistentã la palpare, sânge în scaun,tahicardie peste 90/min, temperaturã peste37,8° C, scãdere ponderalã de peste 6 kg.

PlasmaferezaPlasmafereza se aplicã în formele severe, cu

recãderi numeroase, ca ºi în formele corticode-pendente sau rezistente. Se efectueazã 3 ºedinþepe sãptãmânã timp de 3 sãptãmâni. Nu existã studiifiabile care sã evalueze beneficiile plasmaferezei.

PUNCTE DE VEDEREPUNCTE DE VEDERE

RISCUL CARDIOVASCULAR ÎNRELAÞIE CU CONTROLUL

HIPERTENSIUNII ARTERIALEªI AL ADERENÞEI LA

TRATAMENTUL ANTIHIPERTENSIV

Mariana Rãdoi

REZUMAT

Hipertensiunea arterialã (HTA) este o trãsãturã cantitativã definitã prin creºtereavalorilor tensiunii arteriale (TA) ce asociazã creºterea riscului cardiovascular. HTAconsideratã de la valori ale TA >140/90 mmHg afecteazã 58 milioane persoane (29%)din populaþia adultã a SUA; are o prevalenþã generalã de 30% ºi incidenþã ce creºte cuvârsta, fiind apreciatã ca cea mai frecventã boalã cronicã a SUA1,2. În SUA au fostînregistrate 45 milioane persoane cu „prehipertensiune” (TAs = 120-139 sau TAd =80-89 mmHg), riscul de a deveni hipertensiv pentru adultul de vârstã medie fiind de90%2. În Europa de vest prevalenþa hipertensiunii arteriale pare sã fie mai mare ºi încreºtere1.

Cuvinte cheie: hipertensiune arterialã, risc cardiovascular, aderenþã la tratament

Facultatea de Medicinã,Universitatea „Transilvania”Braºov


PUNCTE DE VEDERE

HIPERTENSIUNEA ARTERIALÃ

ºI RISCUL CARDIOVASCULAR

Relaþia între tensiunea arterialã (TA) ºi risculcardiovascular începe de la valori ale TA >115/85 mmHg, valori considerate „optime”, de la carecreºterea TA devine factor de risc important,independent ºi continuu al morbiditãþii ºi morta-litãþii cardiovasculare. Riscul cardiovascular înHTA, prezent ºi în „prehipertensiunea arterialã”creºte paralel cu creºterea TA ºi este consistentinfluenþat de asocierea cu alþi factori de risc:dislipidemia, diabetul, fumatul, sexul masculin,obezitatea abdominalã1,3,4,5,6. Calcularea risculuiîn HTA conform ghidului elaborat de SocietateaEuropeanã de Cardiologie se face prin apreciereariscului de apariþie la 10 ani a bolii cardiace ische-mice ºi a decesului cardiovascular. Sunt luaþi încalcul valorile TA alãturi de ceilalþi factori de risccardiovascular: bãrbat >55 ani, femeie >65 ani,fumatul, dislipidemia (colesterolemie >250 mg/dl,LDLc >155 mg/dl, HDLc <48 mg/dl la femei ºiHDLc <40 mg/dl la bãrbaþi), obezitatea abdomi-nalã (circumferinþa taliei >102 cm la bãrbaþi ºi>88 cm la femei), istoria familialã cu evenimentecardiovasculare (>65 ani la femei ºi >55 ani labãrbaþi), proteina C reactivã ≥ 1 mg/dl, diabetulzaharat (Tabelul 1). Se apreciazã riscul ca mic,moderat, înalt ºi foarte înalt pentru rata de eveni-mente cardiovasculare la 10 ani ce sunt respectiv:<15%, 15-20%, 20-30% ºi >30% conform risculuiFramnigham, sau de risc de boalã cardiovascularãletalã cu rata de risc de: <4%, 4-5%, 5-8% ºi >8%– conform graficului SCORE (Systematic

Coronary Risk Evaluation). Acesta din urmã utili-zeazã în evaluarea riscului: vârsta, sexul, fumatul,TAs, colesterolul total, raportul colesterol/HDLc(Tabelul 2).

HTA apare astfel ca cea mai importatã cauzãprevenibilã a mortalitãþii ºi morbiditãþii cardio-vasculare, în principal prin accident vascular cerebral,dar ºi prin boalã cardiacã ischemicã, bolã renalã,arteriopatie perifericã ºi insuficienþã cardiacã3,4.

CONTROLUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE

ºI REDUCEREA RISCULUI CARDIOVASCULAR

Numeroase studii clinice au relevat importanþascãderii tensiunii arteriale în reducerea morbiditãþiiºi mortalitãþii cardiovasculare. Ghidurile detratament ale hipertensiunii arteriale: „The JointNational Commitee for Prevention, Detection,Evaluation and Treatment of High Blood Pressure.The VII JNC Report” ºi „2003 European Societyof Hypertension – European Society of Cardio-logy guidelines for the management of arterialhypertension” au precizat ca „valori þintã” aleTA, acele valori ce asociazã reducerea morbiditãþiiºi mortalitãþii cardiovasculare în contextul „risculglobal” al pacientului hipertensiv ºi care suntindicate pentru a obþine „controlul terapeutic”al HTA. „Valorile þintã” ale tratamentului HTAsunt: TA <140/90 mmHg pentru hipertensivulnediabetic, TA <135/85 mmHg pentru hiper-tensivul diabetic, TA ≤125/75 mmHg pentrudiabeticul cu nefropatie diabeticã5,6.

Deºi aceste date teoretice sunt bine precizate,controlul HTA în practica medicalã rãmâne

Tabelul 1: Stratificarea riscului ºi cuantificarea prognosticului în HTA

HTA HTA HTANormalã Înalt normalã Grad 1 Grad 2 Grad 3

TAs (mmHg) 120-129 130-140 140-159 160-179 ≥180TAd (mmHg) 85-90 90-99 100-109 80-90 >110

Fãrã factori de risc Risc bazal Risc bazal Risc mic Risc moderat Risc înalt1-2 factori de risc Risc mic Risc mic Risc moderat Risc moderat Risc foarte înalt3 factori de risc, sau diabet, sau Risc moderat Risc înalt Risc înalt Risc înalt Risc foarte înaltleziuni organe þintãCondiþii clinice asociate Risc înalt Risc foarte înalt Risc foarte înalt Risc foarte înalt Risc foarte înalt

RISCUL CARDIOVASCULAR ªI CONTROLUL HTA


deficitar. „The Third National Health and NutritionExamination” (NHANES III) a raportat controlulHTA pânã la „valori þintã” ale TA de 140/90 mmHgla 24% din pacienþii hipertensivi în perioada1988-1991 ºi la 31% pacienþi în decada 1991-2000. Deºi în ultima decadã s-a obþinut un controlmai bun al HTA, se subliniazã faptul cã numai56% pacienþi primeau tratament antihipertensiv,cã la 26,2% din pacienþi tratamentul a fostinadecvat ºi cã pentru TA = 130/85 mmHg au fostcontrolaþi mai puþin decât ¼ din pacienþiihipertensivi1,5,7. Controlul HTA pentru valori aleTA <130/85 mmHg, ce realizeazã protecþia pentru

boala coronarã este ºi mai deficitar8, iar controlultensiunii arteriale pentru aceste valori apare înmod special important pentru profilaxia primarãa bolii coronare la adulþii tineri ºi pentru reducereamorbiditãþii ºi mortalitãþii coronare a pacienþilorvâstnici, la care decesul prin boalã coronarã esteprimã cauzã de mortalitate9. La vârstnici, scãdreatensiunii arteriale nu apare necesarã pânã la valoride 120 mmHg, deoarece „prehipertensiunea” nua fost identificatã ca factor de risc al accidentuluivascular cerebral, iar efectul de curbã J al scãderiiTA asupra morbiditãþii cardiovasculare la vârstnicinu a fost bine evaluat10. Datele furnizate de Society

Tabelul 2: Aprecierea riscului cardiovascular

* SCORE = Systematic Coronary RiskEvoluation


PUNCTE DE VEDERE

of Geriatric Cardiology raporteazã deficienþeimportante în realizarea controlului HTA sistoliceizolate la valori ale TA sistolice <140 mmHg,control care a fost obþinut la numai 25% dinpacienþii cu HTA sistolicã izolatã ºi cu vârstapeste 65 ani. Lipsa controlului HTA sistolice afost asociatã cu incidenþã crescutã a evenimen-telor cardiovasculare, scãderea calitãþii vieþii ºicreºterea costurilor îngrijirilor medicale pentrupacientul vârstnic11.

NHANES III a identificat ca factori predictivipozitivi ai controlului terapeutic al hipertensiuniiarteriale: consultaþia medicalã cu mãsurareatensiunii arteriale efectuatã în ultimul an, facilitãþide adresabilitate ale pacietului hipertensiv laaceiaºi instituþie furnizoare a îngrijirii sãnãtãþii,folosirea mãsurilor nefarmacologice în asociereacelor farmacologice, suportul social (statut marital),asigurarea privatã de sãnãtate, iar ca factoripredictivi negativi ai controlului hipertensiuniiarteriale: vârsta >65 ani, hipertensiunea arterialãsistolicã izolatã, sexul masculin, rasa neagrã,neefectuarea unui control medical în ultimile 12luni, lipsa asigurãrii de sãnãtate ºi a resurselornecesare îngrijirii sãnãtãþii1.

CONTROLUL TENSIUNII ARTERIALE

ºI ADERENÞA LA TERAPIE

Aderenþa la terapie definitã prin „deprinderilepacientului de a urma medicaþia, dieta, de aexecuta modificãri în stilul de viaþã ca urmare asfaturilor medicale sau a celor oferite de serviciilefurnizoare a stãrii de sãnãtate” caracterizeazãparticiparea activã a pacientului la decizia deîngrijire a stãrii de sãnãtate ºi presupune comu-nicare ºi colaborare cu pacientul, în timp cetermenul de „complianþã” – mult mai uzitat,sugereazã participare pasivã a pacientului laprogramul de îngrijire a sãnãtãþii.

Neaderenþa pacientului la programul complexde mãsuri farmacologice ºi nefarmacologicerecomandate în tratamentul HTA este un factorlimitativ major al eficienþei controlului HTA ºise constituie, dupã unele studii, în cauza cea maifrecventã a controlului deficitar al HTA5,13,14.Dimensiunile neaderenþei la tratamentul hiperten-siunii arteriale sunt majore deoarece aproximativ

70% din pacienþi întrerup complet medicaþiaantihipertensivã la 1 an ºi 40-50% în primele 6luni de la iniþierea terapiei15. Neaderenþa la terapiaantihipertensivã se exprimã ºi prin întrerupereatemporarã a medicaþiei, reducerea numãrului dedoze autoadministrate, sau prin schimbareaterapiei antihipertensive la indicaþii neautorizate.

Aderenþa la terapia nefarmacologicã ºiimpactul acesteia asupra lipsei de control a TAeste mai dificil de evaluat, datã fiind variabilitateaeficienþei diveselor metode nefarmacologice întratamentul HTA. Astfel: dieta hiposodatã areimpact mai mare asupra controlului HTA lavârstnici ºi negrii ºi mai mic la tineri ºi lahipertensivii cu activitate normalã sau scãzutã areninei plasmatice, iar aportul reducerii greutãþiiºi al creºterii activitãþii fizice, importante încontrolul HTA din sindromul metabolic, nu aufost evaluate din punct de vedere al noncom-plianþei hipertensivilor obezi16,17,18,19,20.

FACTORII CE INFLUENÞEAZÃ ADERENÞA

LA TERAPIA ANTIHIPERTENSIVÃ

Aderenþa la terapia antihipertensivã este in-fluenþatã de factori multipli ce implicã pacientul,medicul, facilitãþile oferite de sistemul de îngrijirimedicale, sistemul de asigurãri de sãnãtate,sistemul de promovare ºi menþinere a sãnãtãþiiprin programele naþionale ºi comunitare etc.

Pacienþii aderã la terapia antihipertensivã, înmare parte ca urmare a informaþiilor pe care le aucu referire la relaþia HTA – leziuni ale „organelorþintã” ºi la importanþa obþinerii ºi menþineriicontrolului HTA pânã la „valorile þintã” ale TA.Informarea pacientului asupra apariþiei compli-caþiilor în HTA apare extrem de necesarã, deoareceevoluþia majoritar asimptomaticã a HTA reducepercepþia pacientului asupra riscului cardiovascularasociat cu HTA, în timp ce efectele adverse alemedicaþiei antihipertensive conduc la întrerupereaterapiei21. Aderenþa la terapia antihipertensivãscade cu vârsta – pentru fiecare an de vârstã risculpentru întreruperea tratamentului creºte cu2,2%21,22, pare influenþatã de sex – în unele studiicomplianþa femeilor este superioarã celei abãrbaþilor ºi nu apare influenþatã de starea desãnãtate – boalã cardiovascularã sau alte boli



asociate23. Descreºterea complianþei la terapieeste mai frecventã la pacienþii cu stare socio-eco-nomicã bunã ºi la cei supuºi stresului psihic, iardificultãþile financiare pot fi un factor importantal noncomplianþei la tratament21.

Accesul dificil la serviciile de îngrijire asãnãtãþii ºi barierele financiare au fost identi-ficaþi ca factori ce reduc aderenþa la tratamentulHTA ºi scad controlul HTA în populaþiahipertensivã24,25,26.

Tipul medicamentelor antihipertensiveinfluenþeazã major aderenþa la terapie, efecteleadverse ale medicamentelor antihipertensivefiind cauza principalã a neaderenþei la tratamentulantihipertensiv21. Cea mai mare stabilitate înmenþinerea terapiei a fost înregistratã pentrublocanþii receptorilor de angiotensina II – cuefecte secundare mai reduse, urmatã de inhibitoriienzimei de conversie, medicamentele anticalciceºi diuretice22. Neaderenþa la terapie aparesemnificativ influenþatã de creºterea numãruluide medicamente prescrise – cea mai mare ratã deneaderenþã fiind semnalatã la pacienþii la care s-auindicat mai mult decât trei medicamente/zi27.Costul ridicat al medicamentelor a fost de asemeneaadesea corelat cu neaderenþa la tratament21.

Medicii contribuie major la obþinerea contro-lului hipertensiunii arteriale, empatia medicpacient fiind foarte importantã în eficienþaterapiei antihiprtensive pentru care cooperareacu pacientul este esenþialã5.

Nerealizãrile controlului hipertensiunii arte-riale implicã medicul în principal prin ezitãri întitrarea dozelor medicaþiei antihipertensive ºi înmodificarea strategiei terapeutice. Atfel, într-unstudiu european efectuat pentru evaluareaeficienþei strategiilor terapeutice în controlulHTA, deºi numai 37% din pacienþii hipertensiviaveau valori controlate ale TA dupã prima schemãterapeuticã, au fost operate modificãri în schematerapeuticã pentru numai 18% din pacienþii cuHTA necontrolatã28. Menþinerea planului terapeuticiniþial a fost consecinþa reticenþei medicilor de amodifica schema de tratament datoritã: temeriide efecte adverse ºi/sau efecte metabolice asociatefolosirii dozelor mari pentru unele medicamenteantihipertensive, posibilei rezistenþe a pacienþilorla creºterea numãrului sau/ºi a dozei medica-mentelor antihipertensive, probabilitãþii abando-

nului terapiei ca urmare a creºterii costurilormedicaþei etc.28

Medicii ce asigurã îngrijirea primarã a stãriide sãnãtate au fost implicaþi în noncontrolul HTAprin necunoaºterea ghidurilor naþionale detratament al HTA (41%), neintensificarea terapieiantihipertensive la hipertensivii la care nu s-auatins valorile þintã ale TA sistolice sau TAdiastolice (52%), folosirea redusã a asocieriimedicaþiei antihipertensive pentru tratamentulHTA de stadiu I ºi II, neiniþierea tratamentuluiantihipertensiv la pacienþii cu HTA sistolicãizolatã pentru valori ale TA între140-160 mmHg(43%), neiniþierea terapiei antihipertensive lapeste 70 ani (24%), pãstrarea nemodificatã astrategiei terapeutice în HTA sistolicã pentruvalori ale TA >158 mmHg (100%)28,29,30,31. Dateleacestor studii relevã printre factorii ce contribuiela limitarea obþinereii ºi menþinerii „valorilorþintã” ale TA ºi atenþia redusã acordatã terapieinefarmacologice, în mod special pentru vârstniciicu HTA sistolicã izolatã ºi nerealizarea vizitelorde supraveghere a evoluþiei HTA sub trata-ment29,30,31. Aceºti factori deficitari în activitateamedicului sunt esenþiali în nerealizarea con-trolului HTA la „hipertensivii complianþi”. Unstudiu efectuat pe un grup de „hipertensivicomplianþi”, pentru care nu au existat bariere înaccesibilitate la îngrijiri medicale, controlul HTAa fost realizat la numai 34% pacienþi31. Factoriiasociaþi controlului deficitar al „hipertensivilorcomplianþi” au inclus terapia cu mai puþin dedouã medicamente antihipertensive la nedia-betici ºi cu mai puþin decât trei medicamenteantihipertensive la pacienþii cu HTA ºi diabetzaharat, antecedentele de accident vascularcerebral ischemic, vârsta >75 ani, LDLc crescut,indicele de masã corporalã crescut. Datelesubliniazã ca necesitate a obþinerii controluluiHTA, nevoia de a face un tratament antihiper-tensiv mai intens ºi supravegheat31.

CONSECINÞELE NEADERENÞEI ºI A LIPSEI

CONTROLULUI HIPERTENSIUNII ARTERIALE

La cei 500 000 pacienþi cu HTA din SUA,evaluarea îngrijirilor de sãnãtate a evidenþiat HTAca factor determinant a 400 000 internãri/an ce


PUNCTE DE VEDERE

au asociat costuri medicale directe ºi indirectede 33 milioane dolari/an32. Se apreciazã cãneaderenþa la medicaþia antihipertensivã deter-minã în SUA 125 000 decese pe an, 10% dininternãrile în spital, 25% din controalele ladomiciliu efectuate de asistentele medicale –toate aceste fiind urmate de cheltuieli suplimen-tare ale sistemelor de îngrijiri medicale în valoarede 100 milioane dolari/an, costuri indirecte de1,5 milioane dolari/an ºi costuri secundarepierderii productivitãþii în valoare de 50 milioanedolari/an33,34. Deoarece HTA asociazã în ultimadecadã creºterea ratei de deces cu 6,8%, iar netra-tarea HTA sistolice pânã la valoarea de 140mmHg este responsabilã de aproximativ 22% dininfarctele de miocard ºi de 34% din accidentelevasculare cerebrale la adult, o atenþie specialãtrebuie orientatã cãtre tratamentul HTA sistoliceizolate36.

FACTORI DE CREºTERE AI CONTROLULUI

ºI ADERENÞEI LA TERAPIA HTA

Interventia pacientului în creºterea con-trolului HTA pânã la „valorile þintã” poate fiobþinutã printr-o mai bunã comunicare cu mediculcare sã faciliteze înþelegerea de cãtre pacient a„refractaritãþii hipertensiunii arteriale” prin:nerespectarea dietei hiposodate, consumuluiexcesiv de alcool, nerenunþarea la fumat, menþi-nerea excesului ponderal, lipsa exerciþiului fizic,modificãrile neautorizate în planul de tratament,nevoia de a urma tratament cronic supravegheatal HTA etc.37

Interventia medicului poate creºte aderenþa laterapia antihipertensivã prin educaþia pacientului,supravegherea eficienþei imediate ºi pe termenlung a terapiei antihipertensive, cunoaºterea ºiaplicarea principiilor ghidurilor de tratament aHTA, alcãtuirea schemelor de tratament accesibiledisponibilitãþilor financiare ale pacientului.Intervenþia medicului în creºterea aderenþeipacientului la planul terapeutic implicã comu-nicarea cu pacientul ºi identificarea barierelorpacientului în relizarea þintei terapeutice.Sublinierea de cãtre medic a progreselor realizatede pacient în controlul HTA ºi stimularea pacien-

þilor pentru automonitorizarea la domiciliu avalorilor tensiunii arteriale contribuie la creºtereaaderenþei la terapie ºi la obþinerea ºi menþinereape termen lung a controlului HTA39,40,41,42.

Evitarea efectelor adverse medicamentoase ºicreºterea eficienþei terapeutice poate fi realizatãprin folosirea în doze mici a combinaþiilor dedroguri antihipertensive, terapia antihipertensivãcombinatã realizând controlul HTA la 75-95%pacienþi prin folosirea a douã sau trei medicamenteantipertensive faþã de monoterapie ce controleazãHTA la numai 30-50% pacienþi5. Trebuie evitatãasocierea medicamentelor ce reduc eficienþaterapiei prin interferenþã cu proprietãþile antihi-perensive ale medicamentelor (antiinflamatoriinesteroidiene etc.). Prescrierea medicamentelorcu acþiune antihipertensivã prelungitã, prinadminstrare în dozã unicã zilnicã creºte aderenþala terapie prin creºterea calitãþii vieþii pacientuluihipertensiv5.

Pot creºte aderenþa la terapia antihiperensivãinformaþiile transmise prin mass-media ºi prinmateriale informative accesibile ºi conforme cunivelul de instrucþie al pacienþilor: broºuri, CD-uri,casete video, casete audio, pliante etc., precum ºifolosirea sistemelor de avertizare a corectitudiniiautoadministrãrii medicaþiei (cutii de medicamentecu doze distribuite pe ore ºi zile, cutii de medi-camente cu sisteme de avertizare sonorã a omiteriidozelor, stilouri sau ceasuri buzunar cu avertizareaorei de admnistrare a medicamentului) etc.

Interventia asistentelor medicale poate creºterata de control a HTA ºi complianþa la terapieprin: implicare în mãsurarea TA, stimulareapacienþilor în respectarea terapiei farmacologiceºi nefarmacologice în conformitate cu planulterapeutic prescris de medic.

Interventia farmaciºtilor introdusã în uneleþãri în programul de servicii de sãnãtate pentrupacienþii hipertensivi, a influenþat aderenþaacestora la terapie ºi a contribuit la creºterea con-trolului HTA. În studii ce au urmãrit optimizareatratamentului HTA, intervenþia farmacistuluiasociatã celei a medicului versus intervenþiaizolatã a medicului a condus la creºterea rateicontolului HTA (55% versus 20%)42,43,44,45,46. Inter-venþia farmacistului, indicatã dupã prescripþia decãtre medic a programului de tratament, a crescutaderenþa pacientului la terapie prin rãspunsurile



oferite pacientului cu privire la reacþiile adverseale medicaþiei, furnizarea informaþiilor solicitatede pacient referitoare la medicaþie, managementulreacþiilor adverse minore, controlul ºi uneorimonitorizarea în farmacie a TA47.

Sistemele naþionale de îngrijire a sãnãtãþiipot creºte aderenþa pacienþilor la tratament prinincluderea unor mãsuri de eficientizare aactivitãþii medicului în creºterea controlului HTAprin: asigurarea în programele de consultaþie atimpului necesar medicului pentru informarea ºieducaþia medicalã a pacienþilor hipertensivi învederea obþinerii controlului HTA, apreciereariscului pacientului hipertensiv ºi managementulfactorilor de risc cardiovascular asociaþi. Studiilece au urmãrit monitorizarea timpului necesarinstrucþiei pacientului hiperetensiv au relevat cãsunt necesare minimum 10 minute pentruindicaþiile de dietã, 4 minute pentru argumenatreaabandonului fumatului, 3 minute pentru precizãrilegate de medicaþie, timp care asociat celuinecesar anamnezei ºi examenului fizic – depãºeºtebilanþul de timp alocat consultaþiei oferite demedicul generalist sau cardiolog48.

Implicarea sistemelor naþionale în programulde educaþie medicalã poate creºte controlul HTAîn populaþie ºi prin supravegherea ºi evaluareaeducaþiei medicale continue a medicilor ºiasistentelor medicale, stimularea participãriifarmaciºtilor în programele de control a HTA,informarea politicienilor asupra dimensiunilornaþionale ºi implicarea factorului politic înlãrgirea suportului financiar al acestei importanteprobleme de sãnãtate.

Programele nationale de „control” ahipertensiunii arteriale cu abordare complexã acomponentelor sociale, psihologice, comporta-mentale, economice ºi biomedicale vor consideraaspectele specifice naþionale ale factorilorimplicaþi în nerealizarea controlului HTA prinidentificarea ºi corectarea principalelor barierenecesare eficientizãrii managementului HTA ºi acelorlalþi factori de risc cardiovascular. Soluþiilepentru aceastã importantã problemã presupunintervenþii multiple prin: amplificarea informãriimedicilor, asigurarea condiþiilor necesare medi-cului pentru comunicarea cu pacienþii ºi pentruutilizarea cost-eficienþã a terapiei disponibile,ameliorararea programelor societãþilor ºtiinþifice,susþinerea activitatãþii furnizorilor de sãnãtate însupravegherea sistematicã a eficienþei ºi în menþi-nerea pe termen lung a controlului terapeutic alTA, modificãri în sistemele de furnizare a sãnãtãþiice sã faciliteze adresabilitatea pacienþilor,îmbunãtãþirea educaþiei medicale comunitare etc.Programele comunitare trebuie sã susþinãrecomandãrile clinicianului ºi sã implice lideriicomunitari în alcãtuirea ºi implementarea acestora.Un astfel de program naþional complex ºi îndrãzneþeste „Healthy People 2010 — National HealthPromotion and Disease Prevention Objectivs”ce are ca obiectiv unic creºterea la 50% a adulþilorhipertensivi ce vor avea sub control valorile TApânã în 2010. Programul a fost iniþiat în anul2000, dupã ce în 1999 la sesiunea din Atlanta aAmerican Heart Association a fost comunicatfaptul cã neaderenþa la terapia antihipertensivãeste o ameninþare realã a sãnãtãþii naþionale26.


PUNCTE DE VEDERE

Bibliografie1. Hajjar I, Kotchen TA. Trends in prevalence, awareness,

treatment, and control of hypertension in the UnitedStates, 1988-2000. JAMA. 2003; 290:199-20

2. Vasan RS, Beiser A, Seshadri S, et al: Residual lifetimerisk for developing hypertension in middle-aged womenand men: the Framingham Heart Study. JAMA 200;2287:1003

3. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al: Age-specific relevance of usual blood pressure to vascularmortality: a meta-analysis of individual data fromone million adults in 61 prospective studies. Lancet2002; 360:1903

4. Miura K, Daviglus ML, Dyer E, et al: Relationship ofblood pressure to 25-year mortality due to coronaryheart disease, cardiovascular diseases, and all causesin young adult men: the Chicago Heart AssociationDetection Project in Industry. Arch Intern Med 2001;161:1501

5. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al: Theseventh report of the Joint National Committee onPrevention, Detection, Evaluation, and Treatmentof High Blood Pressure: the JNC 7 Report. JAMA2003; 289:2560

6. The European Society of Hypertension–EuropeanSociety of Cardiology guidelines for the managementof arterial hypertension. Journal of Hypertension2003; 21:1011-1053

7. Burt VI, Cultear JA, Higgins M. Trends in the prevalence,awarness, treatment, and control of hypertension inthe US population. Data from the helth examinationsurvey, 1960-1991. Hypertension 1995; 26:60-69

8. The Joint National Committe. The six report on thePrevention, Detection, Evaluation and Treatent ofHigh Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157:2413-2446

9. American Heart Association. Heart disease and strokestatistics 2004. Available at: www.americanheart.org.Accessed April 2, 2004

10. Hypertension but not „prehypertension” increasesstroke risk – and should combination therapy includecalcium antagonists? Medscape cardiology 2004; 1:8

11. Moser M, Cheitlin MD, Gifford R. Treatment of bloodpressure in the elderly. A position paper from theSociety of Geriatric Cardiology. Available at: http://w w w. s g c a r d . o r g / p o s t i o n % 2 0 p a p e r s / n e w -treatment.htm Accessed March 24, 2004

12. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and riskfactor management and use of drug therapies incoronary patients from 15 countries; principal resultsfrom EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme.Eur Heart J 2001; 22:554-72

13. Burt VI, Cultear JA, Higgins M. Trends in theprevalence, awarness, treatment, and control ofhypertension in the US population. Data from thehelth examination survey, 1960-1991. Hypertension1995; 26:60-69

14. Schwartzt GL, Scheldon SG. Hyertension. ACPMedicine 2004

15. McCombs JS, Nichol M, Mewman C, et al. The costsof interrupting antihypertensive therapy in a Medicaidpopulation. Med Care. 1994; 32:214-226

16. Havas S. The high cost of lost opportunities forprevention. JAMA 1997; 277:(5),375-6

17. Joint National Committee. The Sixth Report of theJoint National Committee on Detection, Evaluationand Treatment of High Blood Pressure. Arch Int Med1997; 157:2413-46

18. U.S. Department of Health and Human Services. TheHealth Benefits of Smoking Cessation. A Report ofthe Surgeon General. Center for Chronic DiseasePrevention and Health Promotion, Office on Smokingand Health. DHHS publication no. (CDC) 90-8416.Rockville (MD): Center for Disease control, 1990

19. Puddey IB, Parker M, Beilen LJ, et al. Effects of alcoholand caloric restrictions on blood pressure and serum lipidsin overweight men. Hypertension 1992; 20:533-41

20. Gill JS, Shipley MJ, Tsementzis SA, et al. Alcoholconsumption – a risk factor for hemorragic and nonhemorragic stroke. Am J Med 1991; 90: 489-97

21. Coons SJ, Sheahan SL, Martin SS, Hendricks J,Robbins CA, Johnson JA. Predictors of medicationnoncompliance in a sample of older adults. Clin Ther1994; 16:110-17.

22. Esposti L D , Di Martino, Stefania Saragoni et alPharmacoeconomics of Antihypertensive DrugTreatment: An Analysis of How Long Patients Remainon Various Antihypertensive Therapies. J ClinHypertens 2004; 6(2):76-82

23. Steiner JF, Prochazka AV. The assessment of refillcompliance using pharmacy records: methods,validity, and applications. J Clin Epidemiol 1997;50:105-16

24. Hyman DJ, Pavlik VN: Self-reported hypertensiontreatment practices among primary care physicians:blood pressure thresholds, drug choices, and the roleof guidelines and evidence-based medicine. ArchIntern Med 2000; 160:2281

25. Shea S. Hypertension control, 1994. Am J PublicHealth 1994; 84:1725-7

26. National Heart, Lung and Blood Institute. CVD-related HP 2010 objectives. Available from http://hin.nhlbi.nih.gov/cvd_frameset.htm. Accessed February22, 2003

27. Sharkness CM, Snow DA. The patient’s view ofhypertension and compliance. Am J Prev Med 1992;8(3):141-6

28. Taylor Nelson Healthcare. Epson Survey. Cardio-Monitor. England, 1992

29. Wing LM, Reid CM, Ryan P, et al: A comparison ofoutcomes with angiotensin-converting-enzyme inhi-bitors and diuretics for hypertension in the elderly. NEngl J Med 2003; 348:583-586

30. Hyman DJ, Pavlik VN: Self-reported hypertensiontreatment practices among primary care physicians:blood pressure thresholds, drug choices, and the roleof guidelines and evidence-based medicine. ArchIntern Med 2000; 160:2281

31. Bizien MD, Jue GS, Cusack B, Peterson T. Bloodpressure control in a treatment-compliant male veteranpopulation. Pharmactherapy 2004; (2):179-187

32. National Committee on Detection, Evaluation, andTreatment of High Blood Pressure. The fifth report



of the National Committee on Detection, Evaluation,and Treatment of High Blood Pressure. Arch InternMed 1993; 153:154-83

33. Burrell CD, Levy RA. Therapeutic consequences ofnoncompliance. In: Improving medication compliance.Proceedings of a symposium. Washington, DC: NationalPharmaceutical Council. 1984:7-16

34. Noncompliance with medication regimens. Aneconomic tragedy. Emerging issues in pharmaceuticalcost containing. Washington, DC: National Pharma-ceutical Council; 1992:1-16

35. Amery A, Birkenhager W, Brixko P, et al. Mortalityand morbidity results from the European workingparty on high blood pressure in the elderly trial.Lancet 1985; 1:1349-54

36. Psaty BM, Furberg CD, Kuller LH, et al. The asso-ciation between level of blood pressure and the riskof myocardial infarction, stroke and total mortality:the cardiovascular health study. Arch Intern Med2001; 161:1183-92

37. Gary L. Schwartz, Sheldon G. Sheps, M.D Hyper-tension, ACP Medicine 2004

38. Neutel JM. The useof combination drug therapy inthe treatmnet of hypertension. Prog Cardiovasc Nurs2002; 17(2):81-88

39. He J, Muntner P, Chen J, et al: Factors associated withhypertension control in the general population ofthe United States. Arch Int Med 2002; 162:1051-55

40. Cappuccio FF, Kerry SM, Forbes L, Donald A. Bloodpressure control by home monitoring: meta-analysis

of randomized trials. BMJ. Published online June11, 2004.

41. Staessen JA, Den Hond E, Fagard R, et al, for theTreatment of Hypertension Based on Home or OfficeBlood Pressure (THOP) Trial Investigators. Antihyper-tensive treatment based on blood pressure measurementat home or in the physician’s office: a randomizedcontrolled trial. JAMA. 2004; 291:955-964

42. Carter BL, Elliot WJ. The role of pharmacists in thedetection, management, and control of hypertension:a national call to action. Pharmacotherapy 2000;20:119-22

43. Carter BL, Barnette DJ, Chrischilles E, Mazzotti GJ,Asali ZJ. Evaluation of hypertensive patients aftercare provided by community pharmacists in a ruralsetting. Pharmacotherapy 1997; 17:1274-85

44. Erickson SR, Slaughter R, Halapy H. Pharmacists’ability to influence outcomes of hypertension therapy.Pharmacotherapy 1997; 17:140-7

45. Mehos BM, Saseen JJ, MacLaughlin EJ. Effect ofpharmacist intervention and initiation of home bloodpressure monitoring in patients with uncontrolledhypertension. Pharmacotherapy 2000; 20:1384-9

46. Bogden PE, Abbott RD, Williamson P, Onopa JK, KoontzLM. Comparing standard care with a physician andpharmacist team approach for uncontrolled hyper-tension. J Gen Intern Med 1998; 13:740-5

47. Chiriboga DE, Ockene JK, Ockene IS Barriers topreventions for coronary heart disease. CardiologyClinics 2003; 21; 3:459-470

Documents

R1-2005