Raba cefalosporinov dr. Kristina Nadrah, dr.med., mag.farm., spec.infekt.

Klinika za infekcijske bolezni

Univerzitetni klinični center Ljubljana

Cefalosporini

• betalaktamski baktericidni antibiotiki

• več generacij:• 1. generacija: cefazolin, cefaleksin

• 2. generacija: cefuroksim

• 3. generacija: cefotaksim, ceftazidim...

• 4. generacija: cefepim

• 5. generacija: ceftarolin, ceftalozanspek

ter

Porast odpornosti proti 3. generaciji cefalosporinov

2005 2016

ECDC Surveillance AtlasK. pneumoniae

Rizični dejavniki za okužbo/kolonizacijo z ESBL

• poraba cefalosporinov 3. generacije korelira s pojavom ESBL

• na pojav ESBL vpliva tudi poraba drugih razredov antibiotikov:• fluorokinoloni• TMP/SMX

• pomembna tudi dolžina terapije in kumulativna izpostavjenost antibiotikom (celokupno trajanje terapije in število prejetih antibiotikov)

• penicilini sami ali v kombinaciji z inhibitorji betalaktamaz ne zvišujejo rizika okužbe z ESBL?

• razsoj odpornih sevov – bolnišnična higiena!

Lautenbach, E et al. CID 2001; 32:1162. Paterson, DL et al. CMR 2005, 18:657

Zakaj je visoka poraba širokospektralnih cefalosporinov dolgoročno nevzdržna?

• ko poraba razreda antibiotika presega 1.5-2.5 DDD/100 BOD, se pojavi bakterijska odpornost na ta razred

• zmanjšanje porabe za vsaj 50% -> zmanjšanje odpornosti

• kolateralna škoda:• facilitira okužbe z MRSA in VRE

• večja pojavnost klostridijskih drisk

Peterson, LR. CMI 2005,11(Suppl. 5): 4–16.

Bolnišnična poraba cefalosporinov 3.generacije v Sloveniji v letu 2016 nad 1,5 DDD/100 BOD

Medicor UKC MB SB Ptuj SB Murska Sobota

SB Celje SB Slovenj Gradec

SB Brežice Bolnišnica Golnik

SB Novo mesto Bolnišnica Topolščica

UKC LJ SB Jesenice Diagnostični center Bled

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

6,00

7,00

DD

D /

10

0 B

OD

J01DD14 ceftibuten

J01DD08 cefiksim

J01DD04 ceftriakson

J01DD02 ceftazidim

J01DD01 cefotaksim

DDD: Definirani dnevni odmerki (defined daily doses), BOD: bolnišnično oskrbni dnevivir: prof.dr. Čižman

Rešitve

• predpisati antibiotik le za pravilne indikacije

• zmanjšanje porabe širokospektralnih cefalosporinov in zamenjava za drug razred antibiotikov:• penicilini ± inhibitor betalaktamaze

• aminoglikozidi

• izbira cefalosporina ožjega spektra

• zmanjšati porabo fluorokinolonov

• le del intervencij!• tudi ukrepi za preprečevanje širjenja odpornih sevov (bolnišnična higiena!)

WHO seznam ključnih zdravil 2017

• antibiotiki 1. in 2. izbire – key access• cefalosporini 1. generacije (npr. cefazolin)

• antibiotiki, ki so 1. ali 2. izbira le v omejenih indikacijah – watch list• večja možnost razvoja odpornosti in so ključne tarče programov nadzorovane

rabe antibiotikov• cefalosporini 3. generacije (npr. cefotaksim)

• rezervni antibiotiki – antibiotiki, ki se uporabljajo v zelo omejenih indikacijah, kjer so druge možnosti izčrpane:• ključne tarče programov nadzorovane rabe antibiotikov za ohranitev

učinkovitosti – last resort• cefalosporini 4. in 5.generacije (npr. cefepim, ceftarolin)

WHO indikacije za rabo cefalosporinovUčinkovina Prva izbira Druga izbira

1. generacija

cefaleksin /akutno poslabšanje KOPBfaringitisokužbe kože in mehkih tkiv

cefazolin / okužbe kosti in sklepov

3. generacija

cefiksim* / akutna invazivna bakterijska driska/grižagonoreja

cefotaksim*

akutni bakterijski meningitispljučnica (domačega okolja in bolnišnična) zapletene intraabdominalne okužbe (blage do hude)pielonefritis ali prostatitis (huda oblika)

okužbe kosti in sklepovpielonefritis ali prostatitis (blaga do zmerna oblika)sepsa pri novorojencih in otrocih

ceftriakson*

akutni bakterijski meningitispljučnica (domačega okolja in bolnišnična) zapletene intraabdominalne okužbe (blage do hude)gonorejapielonefritis ali prostatitis (huda oblika)

akutna invazivna bakterijska driska/grižaokužbe kosti in sklepovpielonefritis ali prostatitis (blaga do zmerna oblika)sepsa pri novorojencih in otrocih

4. in 5. generacija cefalosporinov v komplementarni skupini, potrebna posebna znanja, indikacije niso navedene!

* watch list

Zmanjšanje porabe širokospektralnih cefalosporinov • zmanjšanje porabe cefalosporinov z omejitvijo predpisovanja je

zmanjšalo incidenco ESBL v več študijah• zvišanje porabe piperacilin/tazobaktama ni vplivalo na bakterijsko odpornost

• vsaka menjava antibiotičnih razredov ni ugodna:• zvišanje porabe karbapenemov lahko povroči pojav odpornosti pri

Pseudomonas aeruginosa in Acinetobacter baumanii.

• neugodne menjave:• fluorokinoloni

• karbapenemi

Rahal JJ, et al. JAMA. 1998;280:1233.Lee S

et al. Infect. Control Hosp. Epidemiol.

2004;25:832. Andersen SE, et al. BMJ Qual.

Saf. 2013;22:907. Oliveira P, et al. Infect.

Drug Resist. 2011;149. Antoniadou A, et al.

Scand. J. Infect. Dis. 2013;45:438. Tangden

T, et al. JAC 2011;66:1161.

Recommendations for management of antimicrobial agent resistance (Peterson LR 2005)

The goal of using less than 1.5 DDD/100 patient-days

Problem Useful solution Rating

>10% CR P.aeruginosa >=50 % FQ and/or carbapenem use BIII

>10% FQ R P.aeruginosa >=50% FQ use and change primary drug to ciprofloksacin AI

>10% CR A.baumanii >=50% carbapenem use and assess for clonal problem AII

>10% beta-lactam R P.aeruginosa >=50% cef.3.gen BIII

>10% ESBL + Enterobactericeae >=50% cef.3.gen AI

>10% genta/tobra R Enterobacteria Replace with amikacin AI

Concern over presence of VRE >=50% cephalosp. and FQ AI

Concern over presence of MRSA >=50% cephalosp. and FQ BIII

Concern of presence of C. difficile Use of cephalosporins, clindamycin and FQ and replace with piperacilin /tazobactam

AI

Peterson, LR. CMI 2005,11(Suppl. 5): 4–16.

Izbira cefalosporina ožjega spektra

• 1. generacija • okužbe sečil?

• okužbe kože in mehkih tkiv

• akutno poslabšanje KOPB

• faringitis

• testiranje občutljivosti?

• 2. generacija• okužbe sečil

• okužbe zgornjih/spodnjih dihal

Bakterija % S

E. coli 90% (i.v.)K. pneumoniae 80% (i.v.)H. influenzae 76% (i.v.)M. catarrhalis 99% (i.v.)

Občutljivost na cefuroksim l.2015 v Sloveniji.

Štrumbelj I et al. Pregled občutljivosti bakterij za antibiotike - Slovenija 2015 SKUOPZ .

Cefalosporini 1.generacije

• multicentrična retrospektivna raziskava pri bolnikih z akutnim pielonefritisom: i.v. cefazolin vs. ceftriakson:• 184 pt (92 prejelo cefazolin), primarni patogen E. coli (88% S na cefazolin v

ZDA)

• čas do kliničnega izboljšanja, čas i.v. terapije in dolžina hospitalizacije se ni razlikovalo

• aplikabilnost?• predhodna terapija z antibiotikom z delovanjem na po Gramu negativne patogene

• nadaljevanje z p.o. antibiotiki (tudi fluorokinoloni)

• le bolniki brez uroloških nepravilnosti, obstrukcij

Hobbs, JAC, 2016

Cefalosporini 1.generacije

• retrospektivna raziskava pri bolnikih z monomikrobno bakteremijo pridobljeno v domačem okolju: i.v. cefazolin vs. cefalosporini 3. generacije• 591 bolnikov (135 prejelo cefazolin), ki so imeli bakteremijo, primerjali 121 • izbrani povzročitelji: E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis• huje bolni so prejeli cefalosporin 3. generacije• v skupini s cefazolinom

• manj bolnikov s K. pneumoniae bakteremijo• manj pljučnic, okužb v trebuhu, seps, manjkrat v EIT• več bolnic z okužbo sečil• manj malignih bolezni, ciroz

• Zaključek: cefazolin je primeren za empirično zdravljenje manj bolnih bolnikov z bakteremijo domačega okolja, povzročeno z E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis

Hsieh CC et al. IJAA 2016,48:712

Cefalosporini 2.generacije

• retrospektivna raziskava pri bolnicah z nezapletenim akutnim pielonefritisom: i.v. cefuroksim vs. cefotaksim• 255 bolnic (144 prejelo cefuroksim), 30% bakteremij

• deleža izboljšanja se nista razlikovala (94% - 98%)

• ugoden profil občutljivosti: E. coli 83% S na cefuroksim

Chang, U-I et al. Yonsei Med J 2015:56: 1266.

Cefalosporini 2.generacije

• retrospektivna raziskava pri bolnicah z zapletenim pielonefritisom brez obstrukcije sečil: i.v. cefuroksim vs. cefotaksim• 322 bolnic (156 prejelo cefuroksim), 42% do 53% bakteremij

• deleža izboljšanja se nista razlikovala (97%)

• uspeh nekoliko slabši pri postmenopavznih bolnicah

• napovedniki slabšega odziva: bakteremija, ESBL, višji L in CRP

Chang, U-I et al. AAC 2015, 59:2488.

Cefalosporini 2.generacije

• prospektivna multicentrična randomizirana enojno slepa raziskava pri bolnikih z akutnim bakterijskim sinusitisom: amoksicilin/klavulanska kislina vs. cefuroksim p.o.• 317 bolnikov (157 prejelo cefuroksim)

• aspirat maksilarnega sinusa: 22% pneumokok, 17% hemofilus, 13% zlati stafilokok

• primerljiv klinični uspeh

• več neželenih učinkov ob jemanju amoksicilin/klavulanske kisline

Higuera, F et al. JAC 1996, 37:555.

Cefalosporini 2.generacije

• prospektivna multicentrična randomizirana enojno slepa raziskava pri bolnikih s pljučnico domačega okolja: amoksicilin/klavulanska kislina vs. cefuroksim p.o.• 162 ambulantnih bolnikov (84 prejelo cefuroksim)

• 60% sputum pozitiven (38% pnevmokok, 18% H. influenzae)

• klinični uspeh primerljiv

Camacho, AE et al. JAMA 1992, 93:271.

Cefalosporini 2.generacije

• retrospektivna raziskava pri bolnikih s pnevmokokno pljučnico in bakteremijo ali empiemom• vsi prejeli cefuroksim, nekateri tudi makrolid in druge kombinacije (70%)• primerjava bolnikov:

• pneumokok I vs S na penicilin (I – MIK med 0,12 in 1 mg/L) zdravljeni s cefuroksimom

• klinični izid primerljiv

• Britanske smernice (2009, dopolnjene 2015) postavljajo cefuroksim ob bok cefotaksimu za i.v. zdravljenje srednje hude do hude pljučnice domačega okolja, ki zahteva hospitalizacijo (kombinacija z makrolidom)

Wiener-Well, Y et al. Chemotherapy 2009;55:97. BTS Guideline for the management of CAP 2009, annotated 2015.

Predlog za zmanjšanje porabe širokospektralnih cefalosporinov• omejeno predpisovanje

• preveriti indikacijo

• namesto cefalosporina 3.generacije - penicilin+inhibitorbetalaktamaze (če možno)

• izbira ožjega spektra

• misliti tudi na kolateralno škodo drugih širokospektralnih antibiotikov• fluorokinoloni• karbapenemi

• za širokospektralen antibiotik se odločimo le za izbrane indikacije ob posvetu in v soglasju z infektologom

Alternative širokospektralnim cefalosporinom

• okužbe sečil:• nitrofurantoin, fosfomicin (spodnja sečila)

• cefuroksim (cefazolin?),

• aminoglikozidi (± ampicilin)

• piperacilin/tazobaktam

• bakterijska pljučnica:• cefuroksim

• piperacilin/tazobaktam

Alternative širokospektralnim cefalosporinom

• sepsa neznanega izvora, domače okolje:• protistafilokokni penicilin + aminoglikozid

• ampicilin/sulbaktam ali amoksiklav/klavulanska kislina + aminoglikozid

• okužbe kože in mehkih tkiv• protistafilokokni penicilini

• ampicilin/sulbaktam ali amoksiklav/klavulanska kislina

• cefazolin?

• TMP/SMX

Antibiotične alternative ob omejitvi predpisovanja cefalosporinov v UKC Ljubljana

Cefalosporin Penicilin+inhibitor betalaktamaze

3. generacijaamoksicilin/klavulanska kislinaampicilin/sulbaktam

4. generacijapiperacilin/tazobaktamkarbapenemi

ceftazidimpiperacilin/tazobaktamkarbapenemi

cefalosporine 3.generacije je dovoljeno uporabiti v določenih izjemnih primerih npr. akutni bakterijski meningitis

Take home message

• ne pozabimo na antibiotike ožjega spektra, ki imajo mnogo skritih talentov

• huje bolan bolnik ne potrebuje vedno antibiotika najširšega spektra, ampak pravi antibiotik (izbiro narekuje pravilno postavljena indikacija)