Radicais Livres e o Envelhecimento Cutaneo (1)

8/19/2019 Radicais Livres e o Envelhecimento Cutaneo (1)

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418 ISSN 0326-2383

Acta Farm. Bonaerense 23 (3): 418-24 (2004)Recibido el 19 de febrero de 2004Aceptado el 05 de junio de 2004

Actualizaciones

PALAVRAS-CHAVE: Antioxidantes,Envelhecimento cutâneo, Óxido nítrico, Radicais livres.KEY WORDS: Antioxidants, Cutaneous aging, Free radicals, Nitric oxide.

* Autor para correspondência. E-mail: [email protected]

Radicais Livres e o Envelhecimento Cutâneo

Lilian Lúcio HIRATA; Mayumi Eliza Otsuka SATO* e Cid Aimbiré de Moraes SANTOS

Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas, Departamento de Farmácia,

Setor de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Paraná, Brasil. Av. Prefeito Lothário Meissner,

3400, Campus Jardim Botânico-UFPR, Curitiba, Paraná, Brasil, CEP: 80210-170

RESUMO. Durante o envelhecimento cronológico cutâneo, ocorre a modificação do material genético e aproliferação celular decresce resultando na perda de elasticidade, da capacidade de regular o metabolismoe a replicação do tecido se torna menos eficiente. Oxidações químicas e enzimáticas envolvendo a formaçãode radicais livres aceleram esse fenômeno, gerando estresse oxidativo, cujo maior dano é a peroxidaçãodos ácidos graxos da dupla camada lipídica levando à morte celular. Para evitar esse processo, a pele pos-sui seu próprio mecanismo de defesa. Entretanto, a capacidade protetora desse mecanismo diminui com oenvelhecimento e compostos exógenos podem reforçar a proteção natural. Este artigo tem por objetivo re-visar esses mecanismos de senescência e de ampliar a visão geral do profissional farmacêutico ajudando-oa desenvolver pesquisas que visem a prevenção do envelhecimento precoce cutâneo.

SUMMARY. “Cutaneous Ageing and Free Radicals”. During the chronological cutaneous aging, modifications onthe genetic material and cellular proliferation decreases result on lossing of elasticity and in the ability to regulatemetabolism. Also, tissue replications become less efficient. Oxidations from chemical and enzymatic reactionsinvolving the formation of free radicals accelerate this phenomenon, generating an oxidative stress. Peroxidationof fatty acids of the double lipid layer is one of the main damage, resulting on cellular death. In order to preventoxidative stress, the skin has its own defense mechanism. However, the protective ability of this mechanism de-creases with aging, and exogenous compounds may enhance this natural protection. The aim of this article is toreview these senescence mechanisms and to amplify the general view of pharmacists, helping them to developresearches for prevention of cutaneous aging.

INTRODUÇÃOA pele é um órgão com plexo no qual inte-

rações celulares e m oleculares reguladas de m o-do preciso governam m uitas das agressões pro-vindas do m eio am biente. É constituída por vá-rios tipos de células interdependentes responsá-veis pela m anutenção da sua estrutura norm al.

Com o envelhecim ento cronológico cutâneo,ocorre a m odificação do m aterial genético porm eio de enzim as, alterações proteicas e a proli-feração celular decresce. Conseqüentem ente, otecido perde a elasticidade, a capacidade de re-gular as trocas aquosas e a replicação do tecidose torna m enos eficiente. O xidações quím icas eenzim áticas envolvendo a form ação de radicais

livres (RL) aceleram esse fenôm eno de envelhe-cim ento.

O s RL são espécies quím icas constituídas deum átom o ou associação dos m esm os, possuin-do um elétron desem parelhado na sua órbitam ais externa. Essa situação im plica em alta ins-tabilidade energética e cinética, e para se m an-terem estáveis precisam doar ou retirar um elé-tron de outra m olécula. A form ação de RL con-duz ao estresse oxidativo, processo no qual es-tes iniciarão um a cadeia de reações, originandoalterações em proteínas extracelulares e a m odi-ficações celulares. O m aior dano causado peloestresse oxidativo é a peroxidação dos ácidosgraxos constituintes da dupla cam ada lipídica


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acta farmacé utica bonaerense - vol. 23 n° 3 - año 2004

que, em últim a instância, leva à m orte celular.Para evitar esse processo de depleção celu-

lar, a pele possui seu próprio m ecanism o de de-fesa tais com o: enzim as, vitam inas e agentes

quelantes de íons m etálicos. Entretanto, a capa-cidade protetora desse m ecanism o dim inui com

o envelhecim ento, então, com postos exógenoscom o enzim as, antioxidantes e com postos fenó-licos reforçam a proteção natural pela lim itaçãodas reações oxidativas.

ASPECTOS GERAIS DO ENVELHECIMENTOCUT Â NEO

D ois grupos de teorias tentam explicar o

com plexo processo do envelhecim ento. O pri-

m eiro grupo inclui as teorias que postulam um

determ inado p rogram a genético e cronológicopara a gradual m udança no fenótipo. O segun-do grupo assum e a exposição repetitiva às in-fluências danosas, as quais são a explicação pa-ra as m udanças que levam ao envelhecim ento 1-3.

O envelhecim ento cronológico (intrínseco)afeta a pele de m aneira sim ilar a outros órgãos4,5. D evido à deficiências durante a replicaçãodo D N A, os telôm eros continuam ente perdemparte de suas seqüências, e supõe-se que estaperda seja um fator de lim itação para a capaci-dade replicativa celular, e um m ecanism o de

contagem - o relógio interno do envelhecim en-to. Porém , as principais m udanças na pele, rela-cionadas ao envelhecim ento, são as alteraçõesda m atriz e m udanças no padrão da expressãodos fibroblastos que, na derm e, perm anecem

em fase estacionária por um longo período detem po e som ente precisam proliferar quando

existe estim ulação, não ocorrendo o encurta-m ento dos telôm eros. O s fatores derivados dosfibroblastos são essenciais para o norm al cresci-m ento e diferenciação dos queratinócitos, sen-do, estes sim , afetados pela perda telom érica 2,3.

Sobrepondo-se à esse processo inato, o enve-lhecim ento extrínseco está relacionado a danosam bientais, principalm ente à indução por raiosultravioleta no tecido conectivo dérm ico da pelepor exposição solar crônica (fotoenvelhecim en-to), o qualé responsável por 90% das m udançasque ocorrem na pele 2,5,6.

H á evidências que esses processos de enve-lhecim ento, intrínseco e extrínseco, possuemm ecanism os biológicos, bioquím icos e m olecu-lares, em parte sobrepostos. M udanças celularescom o alterações qualiquantitativas das proteínas

da m atriz extracelular estão envolvidas, resultan-

do na perda da capacidade de retração e do po-der tensor com a form ação de rugas, aum entoda fragilidade e dim inuição da cicatrização deferidas 2,5. A pele torna-se m ais fina, pálida, secae há um aum ento de rugas. O sistem a superfi-cial capilar torna-se visível, desordens pigm enta-res aparecem , a pele perde a firm eza e as suas

prop riedades m ecânicas. Células cutâneas seproliferam na epiderm e dando aparência irregu-lar. H á m enos colágeno e fibras elásticas, resul-tando na dim inuição da elasticidade da pele. O sfibroblastos e os queratinócitos se reproduzemm ais lentam ente. A função de barreira da pele édim inuída e o sistem a de defesa da pele é m e-nos eficiente, pois as células de Langerhans sãoexauridas e as que restam são m enos ativas. A

atividade do fibroblasto é dim inuída, com sínte-se lenta de colágeno, o qual sofre ligação cruza-da pela glicose no fenôm eno da glicação (Fig.1) 7.

Além disso, com esse processo de envelheci-m ento há um decréscim o geral no núm ero defolículos pilosos da região corporal, e atrofia efibrose dos m esm os. Em adição, têm sido des-crito um acréscim o do núm ero de folículos pilo-

sos na fase telogênica do ciclo celular do pêlo 10.

O núm ero de glândulas sebáceas perm aneceaproxim adam ente o m esm o durante toda a vida,

enquanto que o tam anho tende a aum entar com

a idade. As diferenças na secreção sebácea, nosvários tem pos de vida, estão associadas comm udanças concom itantes na produção de an-drogênios. N íveis reduzidos de androgênios le-vam à um decréscim o da renovação celular emglândulas sebáceas envelhecidas da face, resul-tando em hiperplasia glandular na velhice. O fo-

toenvelhecim ento está associado ao desenvolvi-m ento de tum ores sebáceos benignos e m alig-nos 6,9.

ESTRESSE OXIDATIVO E RADICAIS LIVRES

A teoria de que o envelhecim ento é resulta-do de danos causados por radicais livres é credi-

tada a D enham H arm an que, em 1956, baseou-

se na observação de que a irradiação em seresvivos levava à indução da form ação de radicaislivres, os quais dim inuíam o tem po de vidadesses seres e produziam m udanças sem elhan-tes ao envelhecim ento 11. D e acordo com esta

teoria, o lento desenvolvim ento de danos celu-

lares irreversíveis leva ao envelhecim ento 1.O xidações quím icas e enzim áticas envolven-

do a form ação de radicais livres aceleram o

fenôm eno do envelhecim ento p or danos ao


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Hirata, L.L., M.E.O. Sato & C.A. de M. Santos

D N A e por atuarem na desidrogenação, hidroxi-lação e na glicação proteica. A últim a reação en-

volve a perda das funções biológicas de proteí-nas, com o o colágeno e proteoglicanas, que re-sultam em alterações da estrutura da m em branae aum ento da flacidez da pele 12.

A fonte desses RL pode ser endógena, asso-ciada à reações m etabólicas (reação de oxidaçãona m itocôndria, fagocitose durante o processode inflam ação, ativação do m etabolism o do áci-do araquidônico) e exógena (devido à radiaçãoultravioleta –em especial o U VA que reage comfotossensibilizadores e com crom óforos da pelecom o a m elanina–), com fatores am bientais –

pesticidas, poluição, fum aça de cigarro, m edica-m entos antitum orais e estilos de vida não saudá-veis 1,7,12,13.

A principal fonte de RL em sistem as biológi-cos é a m olécula de oxigênio, que, no entanto,é fundam ental para o m etabolism o celular e pa-ra a produção de energia 11,12. Sendo assim , am ais abundante fonte endógena geradora são asm itocôndrias (que usam cerca de 90% do O 2-oxigênio-usado pelo corpo hum ano) onde ooxigênio é reduzido em etapas seqüenciais paraproduzir água. O u seja, ele participa da cadeiade transporte de elétrons da m itocôndria, onde

é reduzido pela citocrom o oxidase em água e o

Figura 1. ( A ) Reações de glicação com form ação de produtos finais de glicação avançada e (B) algum as estru-turas dos produtos finais de glicação, onde: FFI = 2-(2-furoil)-4(5)-furanil-1-H- im idazol, AFG P = 1-alquil-2-for-m il-3,4-diglicosil pirrol, CM L = carboxim etil lisina 8.

Figura 2. Form ação de espécies reativas de oxigênio(ERO ) durante o transporte de elétrons na m itocôn-

dria. O superóxido (O 2-.), peróxido de hidrogênio

(H 2O 2) e radicais hidroxil (O H.) são form ados com o

resultado da sucessiva transferência de elétrons isola-

dos. A citocrom o C oxidase transfere um total de

quatro elétrons com extrem a eficiência, m esm o assim ,

de 1-2% dos elétrons são constantem ente perdidos

dentro da célula com o ERO potencialm ente tóxicos 1.

N A D H é oxidado a N AD +, para que haja a pro-dução de ATP. Para a com pleta redução de um a

m olécula de oxigênio em duas m oléculas deágua, quatro elétrons são transportados dentroda m em brana m itocondrial interna. Entretanto, 1

a 2% desses elétrons são perdidos durante otransporte, levando a form ação de superóxido(O 2

-) e subseqüentem ente a outras num erosasespécies reativas de oxigênio (ERO ) com o o pe-róxido de hidrogênio (H 2O 2) e radicais hidroxila(O H ) (Fig. 2).

Em concentrações apropriadam ente eleva-das, as ERO têm a capacidade de oxidar e dani-ficar com ponentes celulares, enquanto que em

concentrações m edianas agem com o m ediado-


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res e com o m oléculas de m ediação de trans-dução, exercendo o papel de reguladores celu-lares 1,7,9,12,14-16. A lém disso, m itocôndrias comdeficiências enzim áticas na cadeia respiratória

podem liberar quantidades excessivas de radi-cais livres para o citoplasm a e expor o núcleo eoutros com ponentes celulares ao estresse oxida-

tivo 15. Por conterem um a vulnerável m em branalipídica, enzim as envolvidas na produção d eenergia e abrigar seu próprio m aterial genético,desprotegidos pelas histonas, as m itocôndriassão as organelas que m ais sofrem os danos cau-sados pelos RL, tendo com o conseqüência a re-dução da produção de ATP, que reduz a ener-gia para m anter m uitos dos processos quím icoscelulares, levando ao esgotam ento energético eà degeneração do tecido 11.

Além das m itocôndrias supra citadas, outrafonte endógena de RL incluem enzim as que po-dem indiretam ente produzir espécies reativas.Por exem plo, a enzim a xantina oxidase que

converte xantina a ácido úrico, tam bém conver-te oxigênio a radicais superóxido durante esseprocesso. A enzim a óxido nítrico sintase podeproduzir radicais nitro (N O ) diretam ente na pele.

O utras fontes de danos oxidativos podem incluir

processos isquêm icos e pós-isquêm icos, os quais

podem levar à um a superprodução de ERO , que

por sua vez geram o dano oxidativo 17.

A destruição de tecido norm alé um a das de-sagradáveis conseqüências de reações inflam a-tórias. D os vários com ponentes do processo in-flam atório, as ERO têm sido consideradas com oa causa da m orte celular. As ERO são produzi-das pelos neutrófilos sangüíneos, eosinófilos, oupor m onócitos/m acrófagos que estão acum ula-dos nos sítios de inflam ação. Q uando estim ula-dos, as células fagocíticas liberam O 2

-. no am -

biente extracelular, onde irá participar de rea-ções que produzem H 2O 2, O H

.e possivelm ente

O 21, sendo que o agente responsável pela m or-

te celular é o H 2O 2, isso deve-se ao fato deleser um a m olécula pequena e sem carga, poden-do atravessar facilm ente as m em branas celulares2,18.

D entre as várias fontes exógenas de RL, o fo-toenvelhecim ento é a m ais im portante causa doenvelhecim ento, especialm ente pela luz ultra-

violeta, que produz radicais livres 1,7,11,17. A pele

tam bém pode sofrer m udanças oxidativas indu-zidas por danos físicos com o queim aduras e fe-rim entos 11,17.

As radiações ultravioleta A e B são com po-nentes essenciais da luz solar que geram severo

estresse oxidativo nas células cutâneas via inte-

ração com crom óforos intracelulares e fotossen-sibilizadores, resultando em danos genético stransitórios e perm anentes e na ativação de ata-lhos de sinais citoplasm áticos de transdução re-

lacionados ao crescim ento, diferenciação, se-nescência replicativa e degradação do tecido co-nectivo . O fotossensibilizad or excitado reage

com o oxigênio, resultando na geração de EROe oxigênio singlete (O 2

1). Estes podem tam bémser produzidos por neutrófilos que estão em nú-m ero aum entado na pele fotodanificada e con-

tribuem para o estado pró-oxidante geral2.U m local particularm ente susceptível à rea-

ções de peroxidação são as m em branas celula-res. Peróxidos lipídicos são conhecidos com oprodutores de perda irreversível da fluidez eelasticidade da m em brana, podendo levar à rup-tura da célula. Em hum anos, a m aior evidênciada ocorrência da peroxidação lipídica é de-m onstrada pela exalação de etano e n - pentanona respiração, que aum enta com a idade 11.

A senescência replicativa foi descrita com o a

interrupção irreversível do crescim ento que ocor-

re após várias divisões celulares com a ex-pressão excessiva de algum inibidor quinase ci-clina-dependente. Estresses fortes podem au-

m entar o nível de erros acim a do lim iar da ca-pacidade de diluição dos erros por m eio da di-visão celular, levando a célula tanto para a ne-

crose, apoptose ou senescência, dep endendodo tipo de célula, do nível das defesas específi-cas e do nível de erros gerados pelo estresse19,20.

A atividade dos RL tam bém m ostram a capa-cidade de oxidar e fazer ligações cruzadas comproteínas. Em particular, os resíduos am inoáci-dos protéicos são altam ente susceptíveis ao ata-que oxidativo. O D N A é altam ente susceptívelao ataque por RL. A reação de um radical oxigê-nio com o D N A pode retirar um a base ou cau-

sar um a quebra na dupla fita, o qual possui po-

tencial para produzir um evento prejudicial ouaté m esm o letal. Lesões oxidativas no D N A nãose acum ulam com a idade, e parece ser um a im -

portante contribuição para o processo de enve-lhecim ento 11.

ANTIOXIDANTESO perigo do estresse oxidativo no organism o

é tão grande que um a defesa antioxidante enér-gica e sistem as de reparo estão envolvidos nascélulas para a proteção contra a destruição porRL. O sistem a de defesa pode ser classificado

em dois grupos: o enzim ático e o dos antioxi-dantes de baixo peso m olecular (ABPM ).


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O grupo enzim ático contêm um núm ero li-m itado de proteínas e inclui enzim as da superó-xido dism utase (SO D , isoform as separadas sãoencontradas no citoplasm a, m itocôndrias e es-paço extracelular), junto com a catalase e a glu-tationa peroxidase que detoxificam os radicais

peróxido, peróxido de hidrogênio e hidroperó-xidos lipídicos, respectivam ente. D urante o m e-tabolism o oxidativo norm al, as enzim as da m a-

triz m anganês superóxido dism utase (M nSO D ) eglutationa peroxidase extinguem os RL produzi-

dos na m itocôndria 1,7,11,14,15,21.O grup o dos captadores não enzim ático s

(A BPM ), inclui carotenóides, a vitam ina C hi-drossolúvel (ácido ascórbico), a vitam ina E li-possolúvel (α-tocoferol), ubiquinol-10 (coenzi-m a Q 10) e outras substâncias com o cisteína, áci-do úrico e glutationa (Fig. 3), além de substân-cias quelantes de íons m etálicos, para prevenir areação de Fenton (Fig. 4). O s ABPM são capa-zes de prevenir o dano oxidativo por interaçõesdiretas e indiretas com as ERO . Enquanto que o

m ecanism o indireto envolve a quelação de m e-tais de transição, as m oléculas que agem direta-m ente com partilham um a peculiaridade quím icasem elhante que as perm item doar um elétron aoradical oxigênio. Agindo desse m odo, eles po-dem captar o radical, prevenindo o ataque do

alvo biológico 1,7,11,14,15,17,21.D urante o estresse oxidativo, o ácido ascór-

bico é esgotado prim eiro, seguido do ubiquinol-

10, indicando que esses dois antioxidantes são

Figura 3. Alguns antioxidantes celulares 14. 1 ácido ascórbico; 2 α-tocoferol; 3 ubiquinona-10(CoQ H 2-10); 4 cisteína; 5 ácido úrico; 6 glutationa (G SH ).

O

HO

1

N

N N

N

O

O

H

H

H

O

H

2

OO

OHHO

HO

HO

OH

MeO

MeO

OH

3

HSCO2H

NH2

4 5

H2N

HN

NH

CO2H

CO2H O

SHO

6

Figura 4. ( A ) Reação de Fenton. Produção de EROna presença de íon m etálico (Fe2+). (B) Com a pro-dução de O H -, um a reação em cadeia ocorre. Esta re-ação pode see iinterrom pida pela exaustão do Fe2+

quando oxidado a Fe3+, m as o superóxido (O 2-.) re-

duz o Fe3+. (C) A presença sim ultânea do ferro, supe-róxido e peróxido de hidrogênio perm ite a rotaçãodo ciclo de H aber-W eiss, produzindo O H -, sendo es-

te ferro dependente. Essas reações podem ser genera-lizadas com outros m etais de transição com o o cobre,

m anganês e m olibdênio 12.

m uito sensíveis ao estresse oxidativo. O antioxi-dante lipossolúvel m elhor conhecido, o α-toco-ferol, perm anece inalterado e, preferentem ente

requer o ácido ascórbico e o ubiquinol-10 com oco-antioxidantes. O α-tocoferol capta dois radi-

cais peroxil-lipídicos, por m eio da cham ada pe-

roxidação m ediada por α-tocoferol (PM T), queresulta na form ação de um a m olécula de radical

(A) HO:OH + Fe2+ HO – + (:OH) + Fe3+

(B) Fe3+ + O2 – . Fe2+ + O2

(C)


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α-tocoferol e de várias m oléculas de hidroperó-xido lipídico. Q uando o ácido ascórbico e oubiquinol-10 estão presentes, eles rapidam entereduzem o radical α-tocoferol e cessam a PM T

(Fig. 5)14,15

.N a pele hum ana, m uitos ABPM estão presen-

tes –tocoferol, ubiquinona, glutationa, ascorbatoe urato–e alguns desses são d etectáveis emconcentrações relevantes m esm o no estrato cór-neo. Apesar de estarem em altas concentrações,especialm ente na epiderm e, se o estresse oxida-

tivo subjugar a pele, a concentração pode decairjuntam ente com um aum ento na form ação decom ponentes celulares oxidados 1,13,21.

A eficiência desses sistem as de proteção ten-de a decrescer com a idade, indicando que a

geração de RL e o declínio das defesas antioxi-dantes devem ser consideradas contribuidores

potenciais im portantes para o processo de en-

velhecim ento 1,7,11,14,15,17,21. Para reforçar a pro-teção natural, faz-se uso de com postos exóge-nos com o enzim as, antioxidantes (incluindo al-

gum as vitam inas e m etais) e com postos fenóli-cos, lim itan do-se as reações oxidativas. Emadição à m edidas físicas ou quím icas para a pro-teção contra a luz U V, o uso de A BPM para aprevenção de envelhecim ento cutâneo prem atu-ro parece ser apropriado. Isso pode ser forneci-

do à pele via dieta rica em frutas e vegetais ou

por m eio de adm inistração tópica ou oral dos

Figura 5. Sistem a de trabalho dos ABPM . U m a ERO form ada na área lipofílica da célula é reduzida pelo α- to-coferol localizado nas m em branas, dando origem ao radical tocoferoxil (form a oxidada do tocoferol). Esse radi-

cal pode ser novam ente reduzido por outro ABPM lipossolúvel, com o o ubiquinol. Entretanto, devido à cargado radical tocoferoxil ele tam bém poderá ser novam ente reduzido pelo ascorbato por causa da m udança de lo-calização da fronteira da m em brana-citoplasm a. A form a oxidada, dehidroascorbato pode ser reconvertido pelaglutationa (G SH ) e finalm ente o N AD PH é reduzido ao seu estado ativo 1.

ABPM . A atual eficácia de um antioxidante apli-cado topicam ente é lim itada por sua penetraçãoem concentrações relevantes 1,13,21.

Evidências sugerem que doenças causadas

pelas reações oxidativas em sistem as biológicospodem ser retardadas pela ingestão de antioxi-dantes naturais encontrados na dieta, principal-

m ente de com postos fenólicos, os quais englo-bam flavonóides e taninos 13,22.

D iversas funções são atribuídas aos flavonói-des nas plantas. Entre elas citam -se: proteçãodos vegetais contra a incidência de raios ultra-violeta e visível, além de proteção contra inse-tos, fungos, vírus e bactérias, antioxidantes, con-trole da ação de horm ônios vegetais, agentesalelopáticos e inibição de enzim as. Alguns m e-dicam entos que contêm flavonóides são indica-dos para o tratam ento de doenças circulatórias,hipertensão e agindo com o cofator da vitam inaC 22.

Plantas ricas em taninos são em pregadas nam edicina tradicional com o rem édios para o tra-tam ento de diversas m oléstias orgânicas, tais co-m o diarréia, hipertensão arterial, reum atism o,hem orragias, feridas, queim aduras, problem as

estom acais, problem as renais e do sistem a uri-

nário e processos inflam atórios. Estudos recen-tes m ostram que vários taninos atuam com ocaptadores de radicais, os quais interceptam o

oxigênio ativo form ando radicais estáveis 22.


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CONCLUS Ã OO conjunto de dados apresentados perm ite

iniciar um a estratégia antienvelhecim ento basea-da na proteção dos diferentes com partim entos

celulares cutâneos e o desenvolvim ento de for-m ulações qualitativa e quantitaivam ente apro-priadas otim izarão a proteção celular e retar-darão o aparecim ento de sinais de senescência.

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Radicais Livres e o Envelhecimento Cutaneo (1)