radicales libres y mecanismos de daño tisular en la ... · ingreso de la glucosa a los tejidos insulinodepen-dientes para que se utilice en las vías metabólicas ... La hiper-glucemia

Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM 4646

Artiacuteculo de revisioacuten

aCliacutenica de Inmunodiagnoacutestico MeacutexicobDepartamento de Microbiologiacutea y Parasitologiacutea Facultad de Medicina UNAMcHospital Juaacuterez de Meacutexico dDepartamento de Biologiacutea Celular Instituto de Fisiologiacutea Celular UNAMCorreo electroacutenico mq9903yahoocommx

resumenLa diabetes mellitus (DM) es una enfermedad croacutenico-de-generativa de elevada incidencia y prevalencia a nivel mun-dial La hiperglucemia croacutenica caracteriacutestica de la diabetes genera mayor produccioacuten de radicales de superoacutexido que juegan un papel principal en los mecanismos de dantildeo tisu-lar responsables de las complicaciones cliacutenicas de la DM la glucosilacioacuten de proteiacutenas y acumulacioacuten de productos de la glucosilacioacuten avanzada y la activacioacuten de las viacuteas del sor-bitol de las hexosaminas y de la proteiacutena cinasa C Aunque se han desarrollado diferentes faacutermacos para inhibir las viacuteas de dantildeo auacuten no se ha demostrado su verdadero beneficio en diabeacuteticos Por lo tanto el buen control de la glucemia sigue siendo el factor fundamental para evitar o retardar el dantildeo tisular

Palabras clave Diabetes mellitus hiperglucemia radicales li-

bres estreacutes oxidativo complicaciones diabeacuteticas antioxidantes

especies reactivas de oxiacutegeno

free radicals and mechanisms of tissue damage in diabetes mellitus abstractDiabetes mellitus (DM) is a chronic-degenerative disease with a high incidence and prevalence around the world Chronic hyperglycemia a feature of diabetes induces a higher production of superoxide free radicals which play a major role in the mechanisms of tissue damage responsible for the clinical complications of DM advanced glycosylation and activation of sorbitol hexosamines and protein kinase C pathways Although different drugs that inhibit the dama-ging pathways have been developed their actual benefit in diabetic patients has not been proved yet Therefore adequate glycemia control is still the fundamental factor to prevent or delay tissue damageKey words Diabetes mellitus hyperglycemia free radicals oxi-

dative stress diabetic complications antioxidants reactive oxy-

gen species

radicales libres y mecanismos de dantildeo tisular en la diabetes mellitus

Gustavo Acosta Altamiranoa Mariacutea Guadalupe Friacuteas de Leoacutenb Mariacutea del Rociacuteo Reyes-Montesb Viacutector Vargas Hernaacutendezc Juan Antonio Suaacuterez Cuencad

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Vol 54 No 3 Mayo-Junio 2011 4747

introduCCioacutenLa diabetes mellitus (DM) es una enfermedad me-taboacutelica croacutenica degenerativa e incurable de in-cidencia y prevalencia elevadas a nivel mundial La Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) ha pronosticado que para el antildeo 2030 habraacute cerca de 366 millones de personas diabeacuteticas en el mundo mientras que en Meacutexico de acuerdo con los datos de la Secretariacutea de Salud el 9 de la poblacioacuten adulta es diabeacutetica12

La principal manifestacioacuten de la DM es la hi-perglucemia ocasionada por una deficiencia ab-soluta o relativa en la secrecioacuten o funcioacuten de la insulina La insulina es una hormona producida en las ceacutelulas de los islotes de Langerhans (tipo β) del paacutencreas la funcioacuten de esta hormona es permitir el ingreso de la glucosa a los tejidos insulinodepen-dientes para que se utilice en las viacuteas metaboacutelicas encargadas de la produccioacuten de energiacutea La hiper-glucemia provoca alteraciones en el metabolismo de carbohidratos proteiacutenas y liacutepidos ademaacutes estaacute implicada en el desarrollo de complicaciones croacute-nicas sisteacutemicas que constituyen la principal causa de mortalidad en la DM Entre las complicaciones croacutenicas maacutes frecuentes estaacuten la retinopatiacutea ne-fropatiacutea neuropatiacutea disfuncioacuten sexual coma hi-perosmolar cardiopatiacutea y neumopatiacutea diabeacutetica34

Existen varios tipos de DM no obstante los maacutes frecuentes son la tipo 1 (DM1) o dependien-te de insulina y la tipo 2 (DM2) o independiente de insulina La DM1 se manifiesta por la dismi-nucioacuten de la secrecioacuten de insulina ocasionada por la destruccioacuten de las ceacutelulas β pancreaacuteticas de los islotes de Langerhans y estaacute mediada por procesos autoinmunes e inmunogeneacuteticos con aparicioacuten en forma repentina durante la edad pediaacutetrica15 La DM2 se desarrolla por la resistencia a la accioacuten de la insulina en los tejidos perifeacutericos por alteracio-nes en la unioacuten de la hormona con su receptor o por alteraciones en su receptor y aunque es comuacuten entre la poblacioacuten adulta puede presentarse a cual-quier edad En los uacuteltimos antildeos la DM2 aumen-toacute en frecuencia incluso en la poblacioacuten infantil principalmente a consecuencia de los malos haacutebi-tos en la alimentacioacuten mayor prevalencia de obe-sidad y sedentarismo16

Se ha demostrado ampliamente que la hiper-glucemia tanto intra como extracelular genera una mayor produccioacuten de radicales libres (RL) princi-palmente el radical superoacutexido (O2

-) y con ello se incrementa el dantildeo por estreacutes oxidativo (EOx)7-14

El EOx es el promotor del desarrollo de las muacutelti-ples complicaciones asociadas a la DM asiacute mismo el EOx estaacute involucrado en la apoptosis (muerte celular programada) de las ceacutelulas β pancreaacuteticas de los islotes de Langerhans y la resistencia a la insulina que se observan en la DM1 y la DM2 respectivamente10121516 Los radicales O2

- peroacutexi-do de hidroacutegeno (H2O2) e hidroxilo (OH) se pro-ducen excesivamente en la mitocondria cuando el oxiacutegeno se reduce de manera incompleta durante la fosforilacioacuten oxidativa Estos RL ocasionan dantildeo celular por oxidacioacuten de liacutepidos proteiacutenas y cortes en la doble cadena del DNA1117 No obstante el organismo posee enzimas antioxidantes para eli-minar los RL tales como la superoacutexido dismutasa (SOD) catalasa glutation peroxidasa y gluatioacuten reductasa111618

Por otra parte la produccioacuten excesiva de O2-

inhibe la actividad de una de las enzimas limitantes de la glucoacutelisis la gliceraldehiacutedo 3 fosfato deshi-drogenasa (G3PDH) La inactividad de G3PDH se debe a modificaciones estructurales de la enzima causadas por la adhesioacuten de poliacutemeros de ADP-ribosa sintetizados por la polimerasa poli[ADP-ribosa] (PARP) La PARP reside en el nuacutecleo en forma inactiva pero cuando el DNA sufre alguacuten dantildeo se estimula su actividad Este fenoacutemeno ocurre cuando en estado de hiperglucemia se produce un exceso de O2

- que rompe la cadena de DNA Una vez activada la PARP eacutesta fracciona a la moleacutecu-

En los uacuteltimos antildeos la Diabetes Mellitus Tipo 2 aumentoacute en frecuencia incluso en la poblacioacuten infantil principalmente a consecuencia de los malos haacutebitos en la alimentacioacuten mayor prevalencia de obesidad y sedentarismo

G Acosta Altamirano MG Friacuteas de Leoacuten MR Reyes-Montes V Vargas Hernaacutendez JA Suaacuterez Cuenca


la de nicotinamida adenina dinucleoacutetido oxidada (NAD+) en sus 2 componentes el aacutecido nicotiacutenico y la ADP-ribosa y posteriormente sintetiza poliacute-meros de ADP-ribosa estos poliacutemeros se acumu-lan y adhieren a la G3PDH y otras proteiacutenas nu-cleares provocando alteraciones en la estructura y funcioacuten de dichas proteiacutenas Por esta razoacuten en dia-beacuteticos el nivel del gliceraldehiacutedo-3 fosfato (G3P) se encuentra elevado al no poder ser metabolizado por la G3PDH y la acumulacioacuten de G3P activa cuatro mecanismos diferentes de dantildeo tisular glu-cosilacioacuten de proteiacutenas y formacioacuten de productos finales de la glucosilacioacuten avanzada activacioacuten de las viacuteas del sorbitol de las hexosaminas y de la pro-teiacutena cinasa C101214151920 (figura 1)

mECanismos dE dantildeo tisular aCtivados por inHibiCioacuten dE la gadpH En la dmViacutea del sorbitol Esta viacutea es una de las fundamen-tales en la degradacioacuten de la glucosa por la aldosa reductasa (AR) La AR se localiza en tejidos que no requieren insulina para la captacioacuten de gluco-sa como ojo (epitelio corneal cristalino y pericitos retinales) rintildeoacuten (podocitos ceacutelulas mesangiales epi-telio tubular) y nervio perifeacuterico (axones y ceacutelulas de

Schwann1720) En condiciones fisioloacutegicas norma-les la AR tiene la funcioacuten de reducir los aldehiacutedos toacutexicos a alcoholes inactivos dentro de la ceacutelula pero cuando la glucosa aumenta la AR se encarga de reducirla a sorbitol y eacuteste es oxidado a fructo-sa por la sorbitol deshidrogenasa El sorbitol y la fructosa junto con la disminucioacuten del cofactor ni-cotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato oxidado (NADP) e incremento del cofactor nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato reducido (NADPH) son moleacuteculas que estaacuten implicadas en el desarro-llo de las complicaciones diabeacuteticas La produccioacuten de sorbitol ocasiona edema celular y axonal (neu-ropatiacuteas) por el aumento en la presioacuten osmoacutetica intracelular y bloqueo de la actividad de la ATPasa sodiopotasio en las fibras nerviosas19 La mayor produccioacuten de fructosa intracelular permite el in-greso de este compuesto a la viacutea glucoliacutetica como fructosa-6-fosfato o como fructosa-1-fosfato lo que a su vez incrementa los intermediarios G3P y dihidroxi-acetona fosfato (DHAP) La entrada de fructosa a la viacutea glucoliacutetica como fructosa-1-fosfato genera directamente G3P y DHAP Los metaboli-tos mencionados tambieacuten poseen suficiente capa-cidad para glucosilar proteiacutenas y generar O2

- con-tribuyendo de esta manera al incremento de EOx El cofactor NADPH es requerido para la actividad de la AR por lo que un incremento en la viacutea del sorbitol resulta en una disminucioacuten intracelular de NADPH y aumento del NADP estos cambios al-teran la actividad de enzimas que tambieacuten emplean el NADPH como cofactor tales como la glutation reductasa y oacutexido niacutetrico sintasa Asiacute mismo la produccioacuten anormal de radicales O2

- altera el me-tabolismo del oacutexido niacutetrico (NO) ya que reaccio-

La produccioacuten de sorbitol ocasiona edema celular y axonal (neuropatiacuteas) por el aumento en la presioacuten osmoacutetica intracelular y bloqueo de la actividad de la ATPasa sodiopotasio en las fibras nerviosas

Radiografiacutea de pie diabeacutetico

Radicales libres y mecanismos de dantildeo tisular en la diabetes mellitusAr

chivo


nan con eacuteste para formar peroxinitrilo (∙OONO) un compuesto con gran capacidad oxidante al descomponerse en ∙OH y dioacutexido de nitroacutegeno (NO2)

141519 por lo que el NADPH es un factor importante en la proteccioacuten contra el dantildeo ocasio-nado por los RL (figura 1)

Glucosilacioacuten de proteiacutenas y formacioacuten de los pro-ductos de la glucosilacioacuten avanzada (PGA) La glu-cosilacioacuten de proteiacutenas resulta de la formacioacuten de un enlace covalente entre la glucosa y el grupo ε-amino de la lisina de las proteiacutenas plasmaacuteticas y tisulares o el grupo α-amino terminal de la cade-na polipeptiacutedica El nivel de glucosilacioacuten depen-deraacute de la concentracioacuten de glucosa y del tiempo de vida media de la proteiacutena La glucosilacioacuten trae como consecuencia que las proteiacutenas nativas modifiquen su estructura sus propiedades fiacutesico-quiacutemicas y funciones bioloacutegicas721 Es importan-te mencionar que la mayoriacutea de las proteiacutenas del organismo se glucosilan entre ellas estaacuten la albuacute-mina hemoglobina apolipoproteiacutenas colaacutegeno fibrinoacutegeno inmunoglobulinas En presencia de metales como Cu2+ y Fe2+ las proteiacutenas glucosila-das pueden ceder un electroacuten al oxiacutegeno molecular y generar RL7 Cuando se glucosilan proteiacutenas de larga vida como colaacutegeno sufren reordenaciones irreversibles para formar compuestos maacutes estables los llamados productos de la glucosilacioacuten avan-zada (PGA) Durante la formacioacuten de los PGA las proteiacutenas modifican su funcioacuten asiacute como su estructura secundaria y terciaria lo que conlleva a cambios en la permeabilidad de las membranas basales constituyendo un factor importante en el desarrollo de la retinopatiacutea y nefropatiacutea diabeacuteticas Antes de la formacioacuten de los PGA se generan di-ferentes intermediarios o precursores que tambieacuten son toacutexicos como el metilglioxal22 El metilglioxal es eliminado fisioloacutegicamente por la glioxalasa de-pendiente de glutatioacuten pero en la DM la expre-sioacuten de la glioxalasa se altera lo que contribuye a la citotoxicidad y complicaciones croacutenicas originadas por este intermediario1523-26 (figura 1)

Viacutea de las hexosaminas Esta viacutea se encarga de metabolizar una pequentildea parte de la glucosa que ingresa a la ceacutelula La glucosa ingresa a glucoacutelisis pero al transformarse a fructosa 6-fosfato puede in-

gresar a la viacutea de las hexosaminas y convertirse en glucosamina 6 fosfato y posteriormente a uridin di-fosfato N-acetilglucosamina (UDP-glucosamina) por la accioacuten de la enzima glutamina fructosa 6 fosfato amido transferasa (GFAT) La UDP-glucosamina modifica los factores de transcripcioacuten por adhe-sioacuten a los residuos de serina y treonina generan-do cambios patoloacutegicos en la expresioacuten de genes tal es el caso del gen del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) o el gen del inhibidor del activador del plasminoacutegeno 1 (PAI-1) lo que tiene como consecuencia la oclusioacuten capilar y vas-cular respectivamente910152027 (figura 1)

Viacutea de la proteiacutena cinasa C La proteiacutena cinasa C (PCC) es una enzima que tiene 11 isoformas que son importantes en la homeostasis vascular28 En estado de hiperglucemia la actividad de las isofor-mas α β y δ de la PCC aumenta en las ceacutelulas en-doteliales de retina y rintildeoacuten debido a un incremen-

La glucosilacioacuten trae como consecuencia que las proteiacutenas nativas modifiquen su estructura sus propiedades fiacutesico-quiacutemicas y funciones bioloacutegicasCuando se glucosilan proteiacutenas de larga vida sufren reordenaciones irreversibles La mayoriacutea de las proteiacutenas del organismo se glucosilan entre ellas estaacuten la albuacutemina hemoglobina apolipoproteiacutenas colaacutegeno fibrinoacutegeno inmunoglobulinas

Se han disentildeado medicamentos para inhibir la formacioacuten de PGA Entre estos destacan la aminoguanidina y piridoxamina



RETINO

PATIacuteA

CAM

BIO EN

LAEXPRESIOacute

N

GEacuteN

ICA

NEFRO

PATIacuteAY N

EURO

PATIacuteA

NEFRO

PATIacuteAY RETIN

OPATIacuteA

FructosaSorbitol

Glucosa

SDH

AR

NA

DH

NA

D+

NA

DPH

NA

DP

Fosforilacioacuten

oxidativa

Factores de transcripcioacuten

UD

P-N-acetil

glucosamina

Glucosam

ina-6-PFructosa-6-P

PFGA

Metilglixoal

Rearreglo irreversible

R-NH

2

TA2

Fructuosa-1-6-PD

NA

PARP

Fosfolipasa A2

βPCCD

AG

G3P

DH

AP

AD

P-ribPA

RPN

A

AD

P-rib

PGE2

GFAT

NA

D+

G3PD

H

NA

DH

Cambio en la respuesta

casoconstrictora a la angiotensina II

13 Fosfoglicerato

Piruvato

+

O2 -

NA

D

AD

P-ribA

DP-rib

figura 1 Mecanismos involucrados en el dantildeo tisular de DM

Radicales libres y mecanismos de dantildeo tisular en la diabetes mellitus


to en la concentracioacuten de diacilglicerol (DAG) Cuando la PCC es activada la produccioacuten de la oxido niacutetrico-sintasa endotelial disminuye mien-tras que el vasoconstrictor endotelial-1 aumenta provocando alteraciones del flujo sanguiacuteneo2930

Cuando la β-PCC estaacute activa estimula a la fos-folipasa A2 con lo que aumenta la produccioacuten de tromboxanos estos modifican la permeabilidad endotelial y la respuesta a la angiotensina II en el muacutesculo liso vascular Los cambios en la permeabi-lidad endotelial y en la respuesta vasoconstrictora a la angiotensina II son de gran importancia en el desarrollo de la retinopatiacutea y la nefropatiacutea diabeacuteti-cas La activacioacuten de la viacutea de la PCC tambieacuten ori-gina un aumento en la siacutentesis de prostaglandinas (PGI2 y PGE2) sustancias vasodilatadoras involu-cradas en la hiperfiltracioacuten glomerular relacionada con la DM3031 (figura 1)

El esquema muestra los cuatro mecanismos de dantildeo tisular glucosilacioacuten de proteiacutenas formacioacuten de productos finales de la glucosilacioacuten avanza-da (rojo) activacioacuten de las viacuteas del sorbitol (azul) de las hexosaminas (cafeacute) y de la proteiacutena cinasa C (verde)

impliCaCionEs tErapEacuteutiCasConsiderando que uno de los principales mecanis-mos de generacioacuten de dantildeo tisular en el paciente diabeacutetico es la formacioacuten de PGA se han disentildeado medicamentos para inhibir dicho proceso Entre es-tos faacutermacos destacan la aminoguanidina y piridoxa-mina que son quiacutemicamente maacutes reactivos que el grupo amino de la lisina de las proteiacutenas y compi-ten con ellas para formar un compuesto no reacti-vo impidiendo asiacute la formacioacuten de los PGA32-34 La metformina inhibe la formacioacuten de metilglioxal y por lo tanto la formacioacuten de PGA Por otro lado el esclarecimiento del papel de la PARP en las complicaciones diabeacuteticas ha impulsado el desa-rrollo de faacutermacos para inhibir esta enzima con lo que se pueden bloquear las diferentes viacuteas de dantildeo activadas por la inactivacioacuten de la G3PDH Se ha demostrado que el tratamiento con inhibidores de PARP previene la lesioacuten estructural de la retinopa-tiacutea no proliferativa humana1535

Otra alternativa son los faacutermacos que activan a

la transcetolasa ya que esta enzima emplea como sustrato al G3P y a la fructosa 6 fosfato de tal ma-nera que al lograr disminuir la concentracioacuten de estos metabolitos se evitaraacute la activacioacuten de los me-canismos de dantildeo diabeacutetico8 Dada la participacioacuten del EOx en las complicaciones diabeacuteticas resulta de gran importancia un tratamiento antioxidante Sin embargo se ha observado que ademaacutes del uso de los antioxidantes claacutesicos (vitamina E y C aacutecido lipoico) para disminuir el EOx1336-40 los agentes para control gluceacutemico (metformina troglitazona y glicazida) tambieacuten tienen actividad antioxidan-te lo que les confiere un elevado potencial tera-peacuteutico Por ejemplo la metformina incrementa el nivel de glutatioacuten en sangre4142 la troglitazona in-hibe la oxidacioacuten de liacutepidos y ayudan a prevenir la formacioacuten de cataratas414344 y la glicazida tambieacuten disminuye la oxidacioacuten de liacutepidos e incrementa la actividad de la SOD en plasma45

Ademaacutes del uso de los antioxidantes claacutesicos (vitamina E y C aacutecido lipoico) para disminuir el EOx los agentes para control gluceacutemico (metformina troglitazona y glicazida) tambieacuten tienen actividad antioxidante lo que les confiere un elevado potencial terapeacuteutico

El control sobre los niveles de azuacutecar en los individuos con DM sigue siendo primordial para impedir o retrasar el desarrollo de las complicaciones croacutenicas pues el metabolismo de la glucosa conlleva a mayor produccioacuten de O2- que es el desencadenante de las viacuteas de dantildeo sisteacutemico



ConClusionEsLa etiologiacutea de las complicaciones en los pacientes diabeacuteticos es multifactorial sin embargo es indu-dable que la sobreproduccioacuten de O2

- estimulada por la hiperglucemia activa y unifica los 4 mecanis-mos involucrados en la fisiopatologiacutea de las compli-caciones croacutenicas en la DM Por ello la terapeacuteutica empleada en los pacientes diabeacuteticos no soacutelo debe dirigirse al control gluceacutemico sino que tambieacuten es necesario controlar el EOx con agentes antioxidan-tes como las vitaminas E y C Cabe destacar que entre maacutes conocimiento se tiene sobre los mecanis-mos de dantildeo diabeacutetico es posible avanzar maacutes en el desarrollo de faacutermacos eficaces como los inhi-bidores de PARP no obstante el control sobre los niveles de azuacutecar en los individuos con DM sigue siendo primordial para impedir o retrasar el desa-rrollo de las complicaciones croacutenicas de la DM pues el metabolismo de la glucosa conlleva a mayor produccioacuten de O2

- que es el desencadenante de las viacuteas de dantildeo sisteacutemico

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Pie diabeacutetico

La etiologiacutea de las complicaciones en los pacientes diabeacuteticos es multifactorial sin embargo la sobreproduccioacuten de O2

- estimulada por la hiperglucemia activa y unifica los 4 mecanismos involucrados en la fisiopatologiacutea de las complicaciones croacutenicas en la DM La terapeacuteutica empleada en los pacientes diabeacuteticos no soacutelo debe dirigirse al control gluceacutemico sino que tambieacuten es necesario controlar el EOx con agentes antioxidantes

Radicales libres y mecanismos de dantildeo tisular en la diabetes mellitusM

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45 Tsubouchi H Inoguchi T Inuo M et al Sulfonylurea as well as elevated glucose levels stimulate reactive oxygen spe-cies production in the pancreatic beta cell line MIN6- a role of NAD(P)H oxidase in beta-cells Biochem Biophys Res Commun 200432660-5



introduCCioacutenLa diabetes mellitus (DM) es una enfermedad me-taboacutelica croacutenica degenerativa e incurable de in-cidencia y prevalencia elevadas a nivel mundial La Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) ha pronosticado que para el antildeo 2030 habraacute cerca de 366 millones de personas diabeacuteticas en el mundo mientras que en Meacutexico de acuerdo con los datos de la Secretariacutea de Salud el 9 de la poblacioacuten adulta es diabeacutetica12

La principal manifestacioacuten de la DM es la hi-perglucemia ocasionada por una deficiencia ab-soluta o relativa en la secrecioacuten o funcioacuten de la insulina La insulina es una hormona producida en las ceacutelulas de los islotes de Langerhans (tipo β) del paacutencreas la funcioacuten de esta hormona es permitir el ingreso de la glucosa a los tejidos insulinodepen-dientes para que se utilice en las viacuteas metaboacutelicas encargadas de la produccioacuten de energiacutea La hiper-glucemia provoca alteraciones en el metabolismo de carbohidratos proteiacutenas y liacutepidos ademaacutes estaacute implicada en el desarrollo de complicaciones croacute-nicas sisteacutemicas que constituyen la principal causa de mortalidad en la DM Entre las complicaciones croacutenicas maacutes frecuentes estaacuten la retinopatiacutea ne-fropatiacutea neuropatiacutea disfuncioacuten sexual coma hi-perosmolar cardiopatiacutea y neumopatiacutea diabeacutetica34

Existen varios tipos de DM no obstante los maacutes frecuentes son la tipo 1 (DM1) o dependien-te de insulina y la tipo 2 (DM2) o independiente de insulina La DM1 se manifiesta por la dismi-nucioacuten de la secrecioacuten de insulina ocasionada por la destruccioacuten de las ceacutelulas β pancreaacuteticas de los islotes de Langerhans y estaacute mediada por procesos autoinmunes e inmunogeneacuteticos con aparicioacuten en forma repentina durante la edad pediaacutetrica15 La DM2 se desarrolla por la resistencia a la accioacuten de la insulina en los tejidos perifeacutericos por alteracio-nes en la unioacuten de la hormona con su receptor o por alteraciones en su receptor y aunque es comuacuten entre la poblacioacuten adulta puede presentarse a cual-quier edad En los uacuteltimos antildeos la DM2 aumen-toacute en frecuencia incluso en la poblacioacuten infantil principalmente a consecuencia de los malos haacutebi-tos en la alimentacioacuten mayor prevalencia de obe-sidad y sedentarismo16

Se ha demostrado ampliamente que la hiper-glucemia tanto intra como extracelular genera una mayor produccioacuten de radicales libres (RL) princi-palmente el radical superoacutexido (O2

-) y con ello se incrementa el dantildeo por estreacutes oxidativo (EOx)7-14

El EOx es el promotor del desarrollo de las muacutelti-ples complicaciones asociadas a la DM asiacute mismo el EOx estaacute involucrado en la apoptosis (muerte celular programada) de las ceacutelulas β pancreaacuteticas de los islotes de Langerhans y la resistencia a la insulina que se observan en la DM1 y la DM2 respectivamente10121516 Los radicales O2

- peroacutexi-do de hidroacutegeno (H2O2) e hidroxilo (OH) se pro-ducen excesivamente en la mitocondria cuando el oxiacutegeno se reduce de manera incompleta durante la fosforilacioacuten oxidativa Estos RL ocasionan dantildeo celular por oxidacioacuten de liacutepidos proteiacutenas y cortes en la doble cadena del DNA1117 No obstante el organismo posee enzimas antioxidantes para eli-minar los RL tales como la superoacutexido dismutasa (SOD) catalasa glutation peroxidasa y gluatioacuten reductasa111618

Por otra parte la produccioacuten excesiva de O2-

inhibe la actividad de una de las enzimas limitantes de la glucoacutelisis la gliceraldehiacutedo 3 fosfato deshi-drogenasa (G3PDH) La inactividad de G3PDH se debe a modificaciones estructurales de la enzima causadas por la adhesioacuten de poliacutemeros de ADP-ribosa sintetizados por la polimerasa poli[ADP-ribosa] (PARP) La PARP reside en el nuacutecleo en forma inactiva pero cuando el DNA sufre alguacuten dantildeo se estimula su actividad Este fenoacutemeno ocurre cuando en estado de hiperglucemia se produce un exceso de O2

- que rompe la cadena de DNA Una vez activada la PARP eacutesta fracciona a la moleacutecu-

En los uacuteltimos antildeos la Diabetes Mellitus Tipo 2 aumentoacute en frecuencia incluso en la poblacioacuten infantil principalmente a consecuencia de los malos haacutebitos en la alimentacioacuten mayor prevalencia de obesidad y sedentarismo











chivo












RETINO

PATIacuteA

CAM

BIO EN

LAEXPRESIOacute

N

GEacuteN

ICA

NEFRO

PATIacuteAY N

EURO

PATIacuteA

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PATIacuteAY RETIN

OPATIacuteA

FructosaSorbitol

Glucosa

SDH

AR

NA

DH

NA

D+

NA

DPH

NA

DP

Fosforilacioacuten

oxidativa


UD

P-N-acetil

glucosamina

Glucosam

ina-6-PFructosa-6-P

PFGA

Metilglixoal


R-NH

2

TA2

Fructuosa-1-6-PD

NA

PARP

Fosfolipasa A2

βPCCD

AG

G3P

DH

AP

AD

P-ribPA

RPN

A

AD

P-rib

PGE2

GFAT

NA

D+

G3PD

H

NA

DH



13 Fosfoglicerato

Piruvato

+

O2 -

NA

D

AD

P-ribA

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Pie diabeacutetico




anue

l Her

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