Reacciones sustitución en el

carbono

y

Reacciones de Condensación de

Enoles o iones Enolato

TAUTÓMERO

CETO ENOLATO TAUTÓMERO

ENOL

TAUTÓMERO ENOL

(76 %)

TAUTÓMERO CETO

(24 %)

En disolución

TAUTÓMERO

CETO TAUTÓMERO

ENOL

Ejemplo de una tautomería ceto – enol:

Último paso de la reacción de la piruvato quinasa (producto final

de la glucólisis: piruvato)

CONDENSACIÓN ALDÓLICA

Sustitución en

Sustitución o reemplazo de un hidrógeno en el

carbono adyacente () al grupo carbonilo C=O

Paso 1. Desprotonación Paso 2. Ataque sobre el electrófilo

Ion enolato

Estabilización por resonancia

La reacción aldólica fue descubierta independientemente por Charles-Adolphe

Wurtz y Alexander Porfyrevich Borodin en 1872

Charles-Adolphe Wurtz

(26 de noviembre de 1817 - 10 de mayo de 1884)

Aleksandr Porfírievich Borodín (12 de noviembre de 1833 – 27 de febrero de 1887)

Wurtz, C. A. (1872). Bull. Soc. Chim. Fr. 17: pp. 436–442.

Wurtz, C. A. (1872). “Ueber einen Aldehyd-Alkohol”, J. Prakt. Chemie 5 (1): pp. 457-

464.doi:10.1002/prac.18720050148.

Wurtz, C. A. (1872). “Sur un aldéhyde-alcool”. Comp. Rend. 74: pp. 1361.

OCEANO, OCEANO. [www.oceano.com Diccionario Enciclopédico Interactivo] (2003 edición). Barcelona:

GRUPO OCEANO. pp. 55–63. ISBN 84-9719-023-8. «...en 1872 fue descubierta independientemente por

Alexander Porfyrevich Borodin.»

REACCIONES EN MEDIO ÁCIDO Y/O MEDIO BÁSICO

REACCIÓN EN MEDIO ÁCIDO

REACCIÓN EN MEDIO BÁSICO

Modelo de Zimmerman-Traxler

Zimmerman, H. E.; Traxler, M. D.; J. Am. Chem. Soc. 1957,79, 1920–1923.

doi:10.1021/ja01565a041

Enolato E

Enolato Z

Producto Anti

Producto Sin

Condensación con

Aldehídos o Cetonas

El ion enolato ataca al C=O y posteriormente el

alcóxido es protonado. El resultado neto es una reacción de adición

Ion

enolato Cetona

Producto de adición

Condensación con Ésteres

La pérdida de un ion alcóxido da lugar a una

Sustitución Nucleofílica en el Grupo Acilo

(SNAc)

=>

Ion

enolato

Éster Intermediario

tetraédrico Producto de

sustitución

Paso 1. Adición del enolato Paso 2. Eliminación

del alcóxido

Tautómeros Ceto-Enol

• Los Tautómeros son isómeros que difieren

en la posición de un hidrógeno.

• Uno se puede convertir en el otro

• En presencia de base:

Paso 1. Desprotonación en C

Tautómero ceto

Paso 2. Reprotonación en O

Ion enolato Tautómero enol

(alcohol vinílico)

Tautómeros Ceto-Enol (2)

• La Tautomería también es catalizada por un

ácido.

• En medio ácido:

Paso 1. Protonación en el O Paso 2. Desprotonación en el C

Tautómero ceto Carbonilo protonado

Tautómero enol

(alcohol vinílico)

Tautómero

ceto Tautómero

enol

Cantidades en el Equilibrio

• Para aldehídos y cetonas, el tautómero ceto

predomina en gran medida en el equilibrio.

• Un enantiómero con un hidrógeno enolizable puede

formar una mezcla racémica.

=>

Hidrógenos enolizables

Configuración ( R ) Configuración (S)

Tautómero enol (aquiral)

Carbonos α

ó

Acidez de los Hidrógenos en

El pKa para los -H de aldehídos o cetonas ~20.

Son mucho más ácidos que los alcanos o los

alquenos (pKa > 40) o los alquinos (pKa = 25).

Son menos ácidos que el agua (pKa = 15.7) o un

alcohol (pKa = 16-19).

En presencia de iones hidróxido o alcóxido, solo una

pequeña cantidad del ion enolato está presente en el

equilibrio

Reacción de los enolatos

El ion enolato

reacciona con E+

Como ion enolato, reacciona

con el electrófilo, y el equilibrio

se desplaza para producir más

Reacción Ácido-Base

para Formar un Enolato

Se requiere una base muy fuerte para completar la reacción

=>

Diisopropilamina

n-Butilitio n-Butano

Diisopropilamiduro de Litio

(LDA)

Ciclohexanona

(pKa = 19) LDA Enolato de litio

de la ciclohexanona

(100%)

Aquí puede ocurrir

reacción

Un derivado de

enol

Aquí puede ocurrir

reacción ó

Alcóxido

vinílico -cetocarbanión

Un compuesto

carbonílico

sustituído en

Estereoisomerización en carbonos estereogénicos

Ribulosa-5-fosfato Xilulosa-5-fosfato

A través del ciclo de Calvin, las plantas incorporan (o fijan) el

átomo de carbono del dióxido de carbono para formar

azúcares. Hay una inversión en la configuración

Asp: residuos de aspartato

Halogenación en

La halogenación de una cetona la promueve una Base.

La Base se consume.

Los subproductos son agua y el anion cloruro.

Cetona ó

Ejemplo

Ciclohexanona 2-Clorociclohexanona

Halogenaciones Múltiples

La -halocetona producida es más reactiva que la

cetona materia prima.

El ion Enolato se encuentra estabilizado por el

halógeno, electroatractor.

Reacción del Haloformo

Las Metilcetonas reemplazan sus tres átomos de hidrógeno en el carbono por átomos de halógeno.

La trihalocetona posteriormente reacciona con el ion hidróxido para formar un ácido carboxílico.

Iodoformo,

precipítado amarillo

C

O

CH3excess I2

OH-

C

O

CI3 OH-

C

O

OH

CI3-

C

O

O-

HCI3

Exceso de I2

+

Un alcohol secundario puede dar una Prueba Positiva

para la reacción del Yodoformo

Si el yodo oxida el alcohol 2º. a una metilcetona,

el alcohol dará una prueba positiva del yodoformo

(un carbono menos)

Exceso de I2

Halogenación de cetonas

con catálisis ácida

Solo se pueden halogenar o o dos Hidrógenos en la posición .

Se utiliza ácido acético como disolvente y catalizador

Acetofenona α-Bromoacetofenona

(70 %)

Paso 1. El enol ataca al halógeno Paso 2. Desprotonación

Enol Halógeno Carbocatión intermediario

α-Halocetona

Mecanismo de la halogenación de cetonas

con catálisis ácida

Novel and Direct Transformation of Methyl Ketones or Carbinols to Primary

Amides by Employing Aqueous Ammonia

L. Cao, J. Ding, M. Gao, Z. Wang, J. Li, A. Wu, Org. Lett., 2009, 11, 3810-3813.

1) 2)

3)

4)

5)

Entrada: Apellidos

1 A a C

2 D a F

3 G a L

4 M a R

5 S a Z

Aldehídos y Halógenos

Los Halógenos son buenos agentes oxidantes y los

aldehídos se oxidan con facilidad

C

O

H + Br2 C

O

OHH2O

+ 2 HBr

Profesor Carl M. Hell, (1849-1926), U. de Stuttgart,

Alemania;

Profesor Jacob Volhard, (1834-1910), U. de Halle,

Alemania;

Profesor Nicolai Zelinsky, (1861-1953), U. de Moscú

LA REACCIÓN HVZ

La Reacción HVZ

La reacción Hell-Volhard-Zelinsky reemplaza o sustituye al H

en la posición de un ácido carboxílico por Cl o Br.

Tautómero enol Ácido Bromuro de acilo

Tautómero ceto

Tautómero enol Bromuro de α-bromoacilo

Ácido heptanoíco Ácido 2-bromoheptanoíco (90 %)

Alquilación

1. El ion enolato puede ser un nucleófilo

2. Reacciona con halogenuros (o tosilatos) no impedidos a

través de un mecanismo SN2.

O

H

H

O

H(i-Pr)2N

-Li

+

CH3 Br

O

H

CH3

Coordenada de reacción

En

erg

ía

Relación cinética 99:1

Proporción en el equilibrio 10:90

Relación

cinética

Relación en

el equilibrio

Relación en

el equilibrio

Relación en

el equilibrio

Relación en

el equilibrio

Relación

cinética

Relación

cinética

Relación

cinética

BASES CON MAYOR IMPEDIMENTO ESTÉRICO QUE

EL LDA

ISO-PROPILCICLOHEXIL-

AMIDURO DE LITIO

HEXAMETILDISILAZIDA

DE LITIO

2,2,6,6-TETRAMETIL-

PIPERIDURO DE LITIO

Condiciones de

equilibrio

Control termodinámico

Desprotonación

cinética

Control cinético

1. Adicionar a un

exceso de LDA en

THF a – 78oC

2. Calentar a reflujo

Adicionar a (CH3)3CO-+K

en una disolución de

(CH3)3COH

La reacción de alquilación de una cetona da una mezcla de

productos (polialquilación)

Materia prima

Condensación Aldólica

1. Un ion enolato se adiciona al grupo C=O de un aldehído o una

cetona.

2. El producto es un -hidroxialdehído (o cetona).

3. Un aldol puede perder agua para formar un enlace C=C.

Condensación Aldólica

cetona o aldehído producto aldol aldehído o cetona

,-insaturado Aldehído

Alcohol

H+ ó HO:- calor

H+ ó HO:-

Mecanismo para la Condensación Aldólica

También es catalizada por ácido

Paso 1. Formación de un enolato

Paso 2. Ataque nucleofílico sobre el grupo carbonilo

acetaldehído base enolato del acetaldehído

enolato del

acetaldehído acetaldehído Producto aldol

(50 %)

Deshidratación del Aldol

(crotonización)

Se crea un nuevo enlace C=C.

Alcohol de

la dicetona

(Cetol)

4-metil-3-penten-2-ona

(óxido de mesitilo)

nuevo doble enlace

calor

ó

Condensaciones Aldólicas

Cruzadas

La reacción entre un aldehído/cetona y un compuesto

carbonílico sin hidrógenos en (condensación aldólica

cruzada)

1880 Rainer Ludwig Claisen

1881 J. G. Schmidt

Condensación de Claisen-Schmidt

Rainer Ludwig Claisen

Condensaciones Aldólicas Cruzadas

Condensaciones Aldólicas Cruzadas

• Reaccionan dos tipos diferentes de compuestos carbonílicos.

• Solo uno de ellos debe tener un hidrógeno .

En exceso No tiene H en

Tiene H en

Aldol Deshidratado (75 %)

En exceso No tiene H en

Tiene H en

Aldol Deshidratado (80 %)

Condensaciones Aldólicas Cruzadas

Stanislao Cannizzaro

1826 - 1910

Requiere que no

haya H en

Soluble en H2O

KOH

Mortero y

pistilo

30 min

Reacción de Cannizzaro

Mecanismo de reacción

(disolvente)

PETN: the explosive of choice

Major ingredient of Semtex is one of the most powerful, and

difficult to detect, explosives available to terrorists

Robin McKie

theguardian.com, Saturday 30 October 2010 16.50 BST

PENT, PENTA, TEN, corpent, pentrita (o es poco usual, en

alemán como nitropenta), es el éster nitrato del pentaeritrol

Part of the computer printer that had PETN explosives in its toner

cartridge, found in a package on a cargo plane in Dubai.

Photograph: Dubai police

PETN is relatively stable and is detonated either by heat or a

shockwave. A little more than 100g of PETN could destroy a

car, experts say.

Pentrita fue sintetizada por primera vez en 1891 por

Bernhard Tollens y P. Wigand por nitración del pentaeritritol.

Bernhard Tollens

La producción de PETN comenzó en 1912, cuando fue

patentado por el gobierno alemán. PETN fue utilizado por el

ejército alemán en la Primera Guerra Mundial

PETN fue preparado por la posterior esterificación con HNO3

por la Compañía Rheinisch- Westfälische explosives AG

(Cologne)

1894

Condensaciones Aldólicas

Cruzadas

Reacción de

Cannizzaro

HNO3

Ciclizaciones Aldólicas

• Una 1,4-dicetona forma una ciclopentenona.

• Una 1,5-dicetona forma una ciclohexenona.

Enolato de una

1,4-dcietona Producto aldol Una ciclopentenona

Ejemplo

Cis-8-undecen-2,5-diona Producto aldol Cis-jasmona (un perfume)

(90 %)

Como se Planea una

síntesis Aldólica

Se rompe el enlace- ,

Se rompe el enlace- ,

benzaldehído

acetofenona acetofenona

propiofenona

viene de

viene de

Importancia condensación aldólica en bioquímica

Nuevo enlace

C-C

formado

1,6-Bisfosfato de fructosa Fosfato de

gliceraldehído

GAP

Monofosfato de

dihidroxiacetona

DHAP

Ruta metabólica de gluconeogénesis

La estrategia usada consiste en establizar el enolato cargado negativamente a

través del oxígeno negativo unido a una enzima a trávés de un átomo de zinc

Nuevo estereocentro

Configuración R

A continuación, el enolato reacciona a través del carbono sobre el grupo carbonilo

de GAP en una reacción de adición nucleófila, y la protonación del alcohol

resultante conduce directamente al producto: 1,6-bisfosfato de fructosa.

An Efficient Method for the Selective Iodination of α,β-Unsaturated Ketones

Z. Wang, G. Yin, J. Qin, M. Gao, L. Cao, A. Wu, Synthesis, 2008, 3565-3568.

1)

2)

3)

4)

5)

Entrada: Apellidos

1 A a C

2 D a F

3 G a L

4 M a R

5 S a Z

Se produce a escala industrial para su uso en numerosas aplicaciones tales como

disolventes, sabores y fragancias, y especialmente como un precursor para la

producción de otros productos químicos tales como emolientes y plastificantes

2-Etilhexanol (abreviado 2-EH)

Alcohol octílico

propileno n-butanal iso-butiraldehído

(4) Cat. básico

n-butanal

(1) Catalizador

(2) Temperatura

(3) Presión

(5) Temperatura

2-Etil-3-hidroxihexanal

(Aldol)

2-Etil-2-hexenal

2-Etil-3-hidroxihexanal

Catalizador

2-Etil-2-hexenal 2-Etilhexanal

2-Etilhexanal 2-Etilhexanol

Reacción de Stork (enaminas)

Gilbert Stork

1921-

Reacción de Stork (enaminas)

• Método de alquilación más suave que el que usa LDA.

• Una cetona + una amina 2 enamina.

• La Enamina se alquila en la posición y posteriormente se hidroliza.

O

H

H NH

H+

H

HHO

NH

+N

H

H+

N

H

CH3 Br

+N

H

N

H

CH3

H3O+

O

CH3

H

Br-

+ NH

H

+

Acilación via Enaminas

El Producto es una -dicetona.

cloruro

de acilo enamina intermediario sal de iminio

-dicetona

La contribución al

híbrido de

resonancia hecha

por esta estructura

confiere

nucleofilicidad

sobre el N

La contribución al

híbrido de

resonancia hecha

por esta estructura

confiere

nucleofilicidad

sobre el C y

disminuye la

nucleofilicdad en el

N

Un mapa de potencial electrostático de la

N-(1-ciclohexenil)pirrolidina mustra la

distribución de la caraga negativa y la

región nucleofílica de una enamina

La reacción de alquilación de una cetona da una mezcla de

productos (polialquilación)

J. Am. Chem. Soc., 1963,85,207

IMPEDIMENTO

ESTÉRICO

Evita la planaridad

completa de la enamina

conjugada

Enamina más

impedida Enamina menos

impedida

¿Como se podría usar la reacción de enaminas para obtener el

siguiente compuesto?

Respuesta:

Este enlace se

forma a través de

la reacción de

Michael

Diferencias entre la reacción con LDA y las

enaminas sobre un mismo sustrato

Reacción LDA vs. Enamina

Las enaminas pueden servir como equivalentes de iones enolato en el carbono . En la

siguiente secuencia de reacciones se muestran las estructuras del producto de adición de

la enamina (el zwitterion inicial y su tautomero neutro). Dibuje las estructuras de los dos

reactivos que forman estos dos intermediarios, así como la estructura del producto final,

la cual se obtiene a través de la hidrólisis del intermediario neutro

Reactivos

Producto de hidrólisis

Intermediario inicial

zwitterionico

Intermediario neutro

tautomería

Nucleophilic Addition of Sulfonamides to Bromoacetylenes: Facile

Preparation of Pyrroles

M. Yamagishi, K. Nishigai, T. Hata, H. Urabe, Org. Lett., 2011, 13, 4873-4875.

1)

2)

3)

4)

5)

Entrada: Apellidos

1 A a C

2 D a F

3 G a L

4 M a R

5 S a Z

Condensación de Claisen

Rainer Ludwig Claisen

(1851 – 1930)

Condensación de Claisen

Dos ésteres se combinan entre sí para formar un -cetoéster.

CH3 O C

O

CH R

CH3OC

O

CH2R

CH3 O C

O

CH R

CH3OC

O

CH2R

enolate ionpKa = 24

CH3 O C

O

CH Rbase

CH3 O C

O

CH2 R

_

CH3 O C

O

C C

R

CH2R

O

pKa = 11

_OCH3

CH3 O C

O

CH C

R

CH2R

O

ion enolato

Biosíntesis del colesterol y otros compuestos isoprenoides

Es una condensación de Claisen entre dos moléculas de

acetil CoA.

Condensación de Claisen Cruzada

• Se pueden usar dos tipos diferentes de ésteres, pero solo uno

no deberá tener hidrógenos en el carbono .

• Los ésteres útiles son benzoatos, formatos, carbonatos, y

oxalatos.

• Las cetonas (pKa = 20) también pueden reaccionar con un éster

para formar una -dicetona.

calor

calor

calor

calor

Acetoacetato de etilo (3-oxobutanoato de etilo)

calor

calor

calor

calor

calor

donador

donador

donador

donador

donador

aceptor

aceptor

aceptor

aceptor

aceptor

C2H5OH (CATÄLITICO)

Reacción retro-Claisen

El Mg ayuda a estabilizar la carga negativa entre los dos oxígenos

Equilibrio ácido-base

"One-Pot" Synthesis of 4-Substituted 1,5-Diaryl-1H-pyrazole-3-carboxylic Acids via a

MeONa/LiCl-Mediated Sterically Hindered Claisen Condensation-Knorr Reaction-Hydrolysis

Sequence

J.-A. Jiang, C.-Y. Du, C.-H. Gu, Y.-F. Ji, Synlett, 2012, 23, 2965-2968.

1) 2)

3) 4)

5)

Entrada: Apellidos

1 A a C

2 D a F

3 G a L

4 M a R

5 S a Z

Synthesis of Trifluoromethyl Ketones via Tandem Claisen Condensation and Retro-

Claisen C-C Bond-Cleavage Reaction

D. Yang, Y. Zhou, N. Xue, J. Qu, J. Org. Chem., 2013, 78, 4171-4176.

1)

2)

3)

4)

Entrada: Apellidos

1 A a D

2 E a H

3 I a P

4 Q a Z

Walter Dieckmann (1865 – 1925)

Condensación de Dieckmann

Versión intramolecular de la

condensación de Claisen

Condensación de Dieckmann

• Un 1,6-diéster -cetoéster cíclico (5).

• Un 1,7-diester -cetoéster cíclico (6).

Adipato de dietilo

(un1,6-diéster)

-cetoéstercíclico

(80 %)

-cetoéstercíclico

Pimelato de dimetilo

(un1,7-diéster)

An Efficient and Scalable One-Pot Double Michael Addition-Dieckmann Condensation for

the Synthesis of 4,4-Disubstituted Cyclohexane β-Keto Esters

M. R. DeGraffenreid, S. Bennett, S. Caille, F. Gonzalez-Lopez de Turiso, R. W. Hungate, L. D. Julian, J. A.

Kaizerman, D. L. McMinn, D. Sun, X. Yan, J. P. Powers, J. Org. Chem., 2007, 72, 7455-7458.

1)

2)

3) 4)

5)

Entrada: Apellidos

1 A a D

2 E a H

3 I a L

4 M a R

5 S a Z

One-Pot Synthesis of Tetronic Acids from Esters

A. Mallinger, T. Le Gall, C. Mioskowski, Synlett, 2008, 386-388.

1)

2)

3)

4)

Entrada: Apellidos

1 A a D

2 E a H

3 I a P

4 Q a Z

Compuestos -Dicarbonílicos

1. Son más ácidos que los alcoholes.

2. Se desprotonan con mayor facilidad con los

iones alcóxido y se pueden alquilar ó acilar

3. Al final de la síntesis, la hidrólisis permite

eliminar uno de los grupos carboxilo.

CH3CH2O C

O

CH2 C

O

OCH2CH3

éster malónico, pKa = 13

CH3 C

O

CH2 C

O

OCH2CH3

éster acetoacético, pKa =11

Síntesis del Éster Malónico

• 1º. se desprotona, posteriormente se alquila con un

buen sustrato para una reacción SN2. (Se puede

hacer dos veces este proceso).

• La descarboxylación permite obtener un ácido

acético mono- o disustituido

Síntesis del éster malónico

Éster malónico

alquilado Éster malónico

Ácido acético

sustituído

Síntesis del Ácido Acetoacético

El producto es una cetona mono- o disustituida

Acetoacetato de etilo

(éster acetoacético)

éster alquilado cetona sustituída

calor

Adiciones Conjugadas

• Cuando un C=C esta conjugado con un grupo C=O,

pueden ocurrir adiciones 1,2 o 1,4.

• Un adición-1,4 de un enolato se llama una reacción

de Michael.

sitios electrofílicos

Arthur Michael

(1853 – 1942)

Reacción de adición de Michael

Reactivos de Michael

1) Donadores de Michael:

a) iones enolato estabilizados por dos grupos

electroatractores:

-dicetona, -cetoéster, enamina,

-cetonitrilo, -nitrocetona.

2) Aceptores de Michael :

b) Dobles enlaces C=C conjugados con grupos

carbonilo, ciano ó nitro.

e.g. aldehidos, cetonas, ésteres, amidas, nitrilos, o

nitroetilenos todos ellos conjugados.

Una reacción de Michael

Los enolatos pueden reaccionar con compuestos

,-insaturados para dar un producto 1,5-dicarbonílico.

CH3CH2O C

O

CH

COOC2H5

_

CH

H

C C

H O

CH3 CH3CH2O C

O

CH

COOC2H5

CH2

C

H

C

O

CH3

_

H OC2H5

CH3CH2O C

O

CH

COOC2H5

CH2

C

H

C

O

CH3

H

H3O+

heatHO C

O

CH CH2

C

H

C

O

CH3

H

COOH

HO C

O

CH2 CH2

C

H

C

O

CH3

H

-cetoácido

Compuesto 1,5-dicarbonílico

Pansare, S. V.; Pandya, K.; Journal of the American Chemical Society, 2006, 128 (30): 9624–9625

Highly Efficient Asymmetric Michael Addition of Aldehydes to

Nitroalkenes Catalyzed by a Simpletrans-4-Hydroxyprolylamide

C. Palomo, S. Vera, A. Mielgo, E. Gómez-Bengoa, Angew. Chem. Int. Ed.,2006, 45, 5984-5987.

Asymmetric Direct Michael Addition of Acetophenone to α,β-Unsaturated

Aldehydes

W. Li, W. Wu, J. Yang, X. Liang, J. Ye, Synthesis, 2011, 1085-1091.

Anillación de Robinson

Sir Robert Robinson

1886-1975

Anillación de Robinson

Consiste en una reacción de Michael para formar una -dicetona

seguida de una condensación aldólica intramolecular para formar

una ciclohexenona.

CH3

H

O

+

CH

H

C H

COH3C

_OH

CH3

O

Mecanismo para la Anillación de Robinson

Paso 1. Adición de Michael

Una -dicetona

Paso 2. Una condensación aldólica (aldol) para formar un anillo de 6 miembros

Paso 3. Deshidratación del aldol para formar una enona

enolato

Mecanismo para la anillación de

Robinson (continuación)

1) Adición de Michael

2) Equilibrio ácido-base

3) Condensación aldólica intramolecular y crotonización

El enlace p siempre

termina en esta

posición Se deben de unir

los 2 C juntos

El enlace p siempre

termina en esta

posición

Se deben de unir

los 2 C juntos

Cetona de Rielando-Miescher

Bui, Tommy; Barbas, Carlos F.; Tetrahedron Letters. 2000,

41 (36): 6951–6954

Enolato adición-1,4

Enolato ciclización

Li, Pingfan; Payette, Joshua N.; Yamamoto, Hisashi; Journal of the American Chemical Society ,

2007, 129 (31): 9534–9535

Platensimicina: un antibiótico

Asymmetric Synthesis of Wieland-Miescher and Hajos-Parrish Ketones Catalyzed by an

Amino-Acid-Derived Chiral Primary Amine

P. Zhou, L. Zhang, S. Luo, J.-P. Cheng, J. Org. Chem., 2012, 77, 2526-2530.

1)

2)

3)

4)

5)

Entrada: Apellidos

1 A a D

2 E a H

3 I a L

4 M a R

5 S a Z

1897 - 1987

Georg Wittig

Compartió el Premio Nobel en Química con

Herbert C. Brown en 1979.

Adición nucleofílica de Iluros de

fósforo: La reacción de Wittig

• La secuencia convierte al C=O en C=C

• Un ilido de fósforo se adiciona a un aldehído o cetona para dar un intermediario polar que se conoce como una betaina

• El intermediario se descompone espontáneamente a través de una anillo de 4 miembros para dar un alqueno y óxido de trifenilfosfina, (Ph)3P=O

• La formación del ílido se muestra a continuación

iluro de fósforo

Georg Wittig, Ulrich Schollkopf (1954). "Über Triphenyl-phosphin-

methylene als olefinbildende Reagenzien I". Chemische

Berichte 87 (9): 1318.

iluro de fósforo Ilido ó Ileno

de fósforo

Trifenilfosfina

Bromometano

Bromuro de

trifenilmetilfosfonio

Metiluro de

trifenilfosfonio

Adición nucleofílica de Iluros de

fósforo: La reacción de Wittig

P+

CR'2-

R

R

R C C

R'

R'

+ O

R''

R''

P O

R

R

R

R''

R''

+

R'R'

R''R''

-O

R3P+

betaine

R'R'

R''R''

R3P+

O

oxaphosphetane

betaína

oxafosfaetano

Adición nucleofílica de Iluros de

fósforo: La reacción de Wittig

METILURO DE

TRIFENILFOSFONIO

CICLOHEXANONA

O

+

CHH

P O

P O

+

ÓXIDO DE TRIFENILFOSFINA

METILÉNCICLOHEXANO

P C

H

H

Usos de la reacción de Wittig

• Se puede usar para obtener alquenos monosustituídos,

disustituidos, y trisustituídos, pero no sirve para obtener

alquenos tetrasustituídos.

• La reacción permite obtener un alqueno puro de

estructura conocida.

• Para comparación, la adición de CH3MgBr a la

ciclohexanona y una posterior deshidratación con

ácido, da una mezcla de dos alquenos

Metilénciclohexano 1-Metilciclohexeno

Proporción (9:1)

Ciclohexanona

THF disolvente

Metilénciclohexano

Mecanismo

de la

reacción de

Wittig

El átomo de carbono

nucleofílico del iluro

de fósforo se adiciona

al grupo carbonilo

de un aldehído o una

cetona para formar una

betaina como

intermediario

La betaín a experimenta

la formación intramolecular

del enlace O-P

para producir un anillo de

4 miembros como

intermediario

La descomposición

espontánea del anillo

de 4 miembros da como

productos un alqueno

y el óxido de trifenilfosfina

Una betaina

Un ílido

Trifenilfosfina

Trifenilfosfina

Iluro

Betaína

Oxafosfaetano

Los grupos

voluminosos

están cis

CONTROL CINÉTICO

C

O

H

C H

H3C

P

CO

H

CH

H3C

P

COH

CH

CH3P

BETAÍNA

COH

C

H

CH3P

OXAFOSFAETANO

C

O

H

C

H

CH3

P

ÓXIDO DETRIFENILFOSFINA

+

ALQUENO Z

CONTROL TERMODINÁMICO

COH

C

H

CH3P

OXAFOSFAETANO

C

O

H

C

H

CH3

P

ÓXIDO DETRIFENILFOSFINA

+

ALQUENO E

LiCl

COH

C

H

CH3P

COH

C H

CH3

P

calor

Alqueno Z

Alqueno E

Betaína eritro

Betaína treo

éter

Asymmetric Tandem Michael Addition-Wittig Reaction to Cyclohexenone

Annulation

Y.-k. Liu, C. Ma, K. Jian, T.-Y. Liu, Y.-C. Chen, Org. Lett., 2009, 11, 2848-2851.

Reacción de Horner–Wadsworth–Emmons

En 1958, Leopold Horner publicó una modificación a la reacción

de Wittig empleando carbaniones de fosfonato estabilizados.

Wadsworth, W. S., Jr.; Emmons, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733.

Leopold Horner; Hoffmann, H. M. R.; Wippel, H. G. Ber. 1958, 91, 61–63.

Wadsworth, W. Org. React. 1977, 25, 73.

Horner, L.; Hoffmann, H. M. R.; Wippel, H. G.; Klahre, G. Ber. 1959, 92, 2499–2505.

Posteriormente William S. Wadsworth y William D. Emmons

definieron la reacción

Transposición de Arbusov

trifenilfosfina Yoduro de metiltrifenilfosfonio

Bromuro de isobutiltrimetoxifosfonio

Dimetil fosfonato de isobutilo

Amphoteronolide B: Masamune; et al Tetrahedron Lett. 1988, 29,

451

Dihydroxanthatin: Evans, M. A.; Morken, J. P. Org. Lett. 2005, 7,

3371.

Reacción tipo Claisen para formar cetofosfonato

Heathcock Syn Comm. 1975, 5, 1.

Reacción HWE intramolecular

Cis-Jasmona

Sarcomicina (Mikolajzyk, M.; Zurawinski, R.; Kielbasinski, P. Tet.

Lett. 1989, 30, 1143

Sarcomicina Alquilación del

dianión de un

cetofosfonato

Reacción HWE Intramolecular. Síntesis de la Rizoxina (D.

Williams. D. R.; Werner, K. M.; Feng, B. Tetrahedron

Lett. 1997, 38, 6825).

Highly (E)-Selective Wadsworth-Emmons Reactions

Promoted by Methylmagnesium Bromide

T. D. W. Claridge, S. G. Davies, J. A. Lee, R. L. Nicholson, P. M. Roberts, A. J. Russel,

A. D. Smith, S. M. Toms, Org. Lett., 2008, 10, 5437-5440.

Novel One-pot Three-component Coupling Reaction with

Trimethylsilylmethyl-phosphonate, Acyl Fluoride, and

Aldehyde through the Horner-Wadsworth-Emmons Reaction

T. Umezawa, T. Seino, F. Matsuda, Org. Lett., 2012, 14, 4206-4209.

Obtención alqueno E

TS = 0 kcal/mol TS2 -3.9 kcal/mol

TS2 -2.6 kcal/mol TS = 0 kcal/mol

R=H (ωB97XD/6-311G(d,p)/SCRF=tetrahydrofuran)

Obtención alqueno Z

Formación alqueno Z Formación alqueno E