Reactii adverse ale medicamentelor

35

Curs 3

REACŢII ADVERSE ALE MEDICAMENTELOR

1 INTRODUCERE

În limitele dozelor terapeutice, multe medicamente pot produce efecte nedorite. Efectele care se produc în mod normal prin administrarea unei doze terapeutice şi care diferă de efectul farmacodinamic principal se numesc efecte secundare. Efectele secundare pot fi benefice sau dezavantajoase. Efectele secundare dezavantajoase se numesc efecte adverse.

Reacţiile adverse ale medicamentelor pot pune, uneori, în pericol viaţa bolnavului. În cursul ultimelor decenii, apariţia unui număr mare de medicamente pentru uzul terapeutic, precum şi înregistrarea unor evenimente dramatice date de efectele adverse ale unor medicamente, cum ar fi talidomida, au antrenat dezvoltarea şi perfecţionarea unor structuri de supraveghere a efectelor nedorite ale medicamentelor. Activitatea acestor structuri de supraveghere a relaţiilor de cauzalitate probabilă între medicament şi reacţiile adverse apărute se numeşte farmacovigilenţa. Ca urmare a dezvoltării şi perfecţionării acestui tip de activitate au rezultat un număr semnificativ de retrageri de medicamente din terapie:

− talidomida – sedativ-hipnotic – teratogen − perhexilina – antiaritmic – neuro/hepatotoxic − terfenadina – antihistaminic – hepatotoxic − cisaprid – prokinetic – proaritmic, induce „torsada vârfurilor”, etc − viox – antiinflamator – proagregant

Reacţiile adverse pot să apară chiar şi la medicamente aşa zise „banale” utilizate de un număr mare de persoane, considerate în general ca fiind fără nocivitate: vitamine, minerale, etc. Momentul în care apare reacţia adversă în raport cu administrarea medicamentului variază. Aceasta poate apare imediat, cum este cazul reacţiei alergice, sau la distanţă (luni, ani), ca în cazul efectelor cancerigene, mutagene, sau teratogene.

Există o serie de factori predispozanţi care determină o frecvenţă crescută a apariţiei efectelor adverse ale medicamentelor: polipragmazia, automedicaţia empirică, imaturitatea enzimatică (copii) sau reducerea activităţii enzimatice (vârstnici), stări patologice preexistente sau coexistente administrării medicamentelor (afecţiuni renale, digestive, hepato-biliare, cardiovasculare, defecte ale unor căi

36 Curs 5 -Farmacologie clinică Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru

Lector: conf.dr. Elena Albu metabolice), prezenta unor factori toxici: alcool, tutun, noxe din mediu, malnutriţie, reactivitate şi sensibilitate particulară la un medicament (enzimopatii genetice sau dobândite), medicamente expirate ca termen sau păstrate în condiţii necorespunzătoare.

2 CLASIFICAREA REACŢIILOR ADVERSE

Este dificil a se face o clasificare a reacţiilor adverse datorită complexităţii mecanismelor de producere, a incidenţei şi gravităţii variabile şi incidenţei diferite a aparatelor implicate. De aceea, reacţiile adverse se pot discuta şi clasifica în funcţie de diverse criterii:

− după criteriul predictibilităţii: reacţii adverse aşteptate şi reacţii adverse neaşteptate

− după mecanismul prin care se realizează efectul advers − după sediul tulburărilor provocate: reacţii adverse la nivelul

aparatului cardio-vascular, tractului gastrointestinal, etc. − după structura chimică a medicamentelor care le produc: reacţii

adverse ale derivaţilor acidului salicilic, reacţii adverse ale derivaţilor fenacetinei, etc

− după acţiunea farmacologică a medicamentelor: reacţii adverse ale anestezicelor generale, reacţii adverse ale anestezicelor locale, etc.

Nu sunt considerate efecte adverse reacţiile nedorite ce rezultă ca urmare a depăşirii dozelor terapeutice de medicament, a căror consecinţă clinică este gravă putând pune în pericol chiar viaţa pacientului. Acestea se numesc intoxicaţii acute şi reprezintă obiectul Toxicologiei.

a) Criteriul predictibilităţii

a.1) Reacţii adverse aşteptate (reacţii secundare)

Acest tip de reacţii adverse apar la doze uzuale şi rezultă ca o consecinţă a efectului farmacodinamic, altul decât cel principal, al medicamentului (uscăciunea mucoaselor dat de anticolinergice, tremorul dat de antipsihotice, sedarea dată de antihistaminice H1). Apar la majoritatea subiecţilor ce primesc medicamentul. Dacă se cunosc bine mecanismele de acţiune ale medicamentelor se pot prevedea efectele adverse, şi se poate informa pacientul pentru a-i creşte complianţa la tratament. În general, sunt reacţii neplăcute pe care pacientul le reclamă. Acestea se mai pot denumi efecte secundare sau reacţii nedorite farmacologic.

a.2) Reacţii adverse neaşteptate

Curs 5 - Reacţii adverse ale medicamentelor 37

Reacţiile adverse neaşteptate apar la doze uzuale, nu sunt atribuite unui mecanism farmacodinamic cunoscut al moleculei de medicament. Apariţia lor este imprevizibilă, numai la un număr restrâns de pacienţi (reacţii alergice la peniciline, anemii hemolitice, etc.) şi, în general, sunt reacţii nocive.

O clasificare a reacţiilor adverse, utilă în clinică, se poate face după asocierea mai multor criterii:

− natura calitativă sau cantitativă a reacţiei adverse − relaţia doză-efect − gravitatea consecinţelor clinice − implicarea directă a unui organ vital − prezenţa unor cauze genetice − reproductibilitatea experimentală − relaţia cu apariţia unor maladii noi sau creşterea incidenţei unor

maladii cunoscute

Din acest punct de vedere, reacţiile adverse se pot clasifica în:

Reacţiile adverse de tip A (toxicitatea renală a aminoglicozidelor, constipaţia la morfină, sedarea după antihistaminice H1, hipotensiunea după antihipertensive):

− sunt reacţii anormale cantitativ (acţiune farmacologică principală excesivă sau acţiune farmacologică secundară)

− au o incidenţă mai mare de 1% − există o relaţie directă doză-efect − consecinţele clinice sunt rezultatul acţiunii directe asupra unui organ − sunt reproductibile experimental − sunt predictibile farmacologic − au o incidenţă scăzută a mortalităţii − conduita terapeutică este reducerea dozelor

Reacţii adverse de tip B (reacţii imunoalergice, idiosincratice, intoleranţe metabolice):

− sunt reacţii anormale calitativ − au o incidenţă mai mică de 1% − nu au legătură directă doză-efect − sunt determinate genetic − nu sunt reproductibile experimental − sunt nepredictibile farmacologic − au o incidenţă crescută a mortalităţii − conduita terapeutică este oprirea medicaţiei

Reacţii adverse de tip C (creşterea incidenţei cancerului hepatic după utilizarea îndelungată a contraceptivelor orale):


Lector: conf.dr. Elena Albu − inducerea de noi maladii − modificarea incidenţei unor maladii după utilizarea îndelungată a unui

medicament

b) Criteriul mecanismului de producere:

1. Reacţii adverse de tip toxic 2. Reacţiile adverse de tip idiosincratic 3. Reacţiile adverse de tip alergic

b.1) Reacţiile adverse de tip toxic sunt similare cu cele din supradozare. Sunt efecte adverse caracterizate prin tulburări funcţionale sau morfologice nedorite ce apar la unii pacienţi trataţi cu aceeaşi doză de medicament, pe aceeaşi cale de administrare. Aceste efecte pot avea intensitate diferită de la un individ la altul şi pot varia ca formă clinică: de la forme uşoare la forme grave. Tulburările funcţionale sau morfologice pot să se manifeste la orice tip de ţesut sau organ.

Există o serie de factori ce pot determina apariţia sau nu a efectelor adverse de tip toxic. Un factor foarte important este reactivitatea individuală. Un exemplu este cel al antibioticelor din clasa aminoglicozide care, la doze mari, pot produce surditate la orice persoană. La aceeaşi doză, surditatea se poate produce sau nu la membrii unui grup de pacienţi în funcţie de sensibilitatea individuală, determinată genetic. Dacă, în schimb, se administrează doze mai mari decât limita terapeutică atunci toţi pacienţii fac surditate.

Frecvenţa apariţiei efectului advers, precum şi intensitatea lui variază de la individ la individ în funcţie de particularităţile sale constituţionale. Toleranţa este individualizată faţă de efectele toxice în general, aceeaşi persoană putând prezenta sensibilitate excesivă faţă de unele medicamente şi sensibilitate redusă faţă de altele. Parţial, aceasta s-ar datora deosebirilor individuale în desfăşurarea etapelor farmacocinetice.

Un alt factor determinant al apariţiei efectelor adverse de tip toxic îl reprezintă interacţiunile medicamentoase de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic.

Competiţia a două medicamente pentru aceleaşi proteine de transport poate duce la o creştere a fracţiei libere a unui medicament cu indice terapeutic mic, respectiv creşterea toxicităţii acestuia. De exemplu, asocierea anticoagulantelor orale cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) duce la creşterea fracţiei libere a anticoagulantelor orale prin deplasarea lor de pe proteinele plasmatice de transport de către AINS şi, respectiv, creşterea riscului de sângerări fatale.

În cazul asocierii inhibitorilor enzimatici ai metabolizării hepatice ai medicamentelor, cum ar fi alcoolul etilic, are loc o creştere a toxicităţii medicamentelor administrate la doze uzuale. Pe de altă parte, asocierea de inductori enzimatici ai metabolizării hepatice poate induce o creştere a concentraţiei de metaboliţi activi a pro-medicamentelor, respectiv apariţia de efecte toxice.


Starea sistemelor enzimatice implicate în biotransformarea medicamentelor este un factor important al variabilităţii farmacocinetice sau farmacodinamice. Imaturitatea sistemelor enzimatice sau afectarea lor cantitativă sau calitativă de către o serie de boli creşte riscul efectelor toxice a medicamentelor. La nou-născut, activitatea glucuroniltranferazei hepatice este încă foarte redusă, glucuronoconjugarea bilirubinei şi a medicamentelor se face numai în mică măsură. Numai puţină bilirubină se elimină prin căile biliare, bilirubina liberă este crescută în plasmă şi provoacă icterul fiziologic al nou născuţilor. O parte din bilirubina circulantă este legată de proteinele plasmatice, iar medicamentele cu afinitate pentru acelaşi situs (de ex. sulfonamidele) o deplasează, crescând şi mai mult concentraţia plasmatică a pigmentului nelegat, care pătrunde în creier, în special în nucleii bazali (icter nuclear). Pătrunderea în nucleii bazali este facilitată de mielinizarea incompletă. Bilirubina este un puternic toxic pentru SNC, icterul nuclear se poate solda cu moartea sugarului sau leziuni corticale irecuperabile.

Integritatea anatomică sau funcţională a principalelor organe implicate în procesul de epurare a medicamentelor reprezintă un alt factor important ce condiţionează apariţia efectelor adverse de tip toxic. Pe de-o parte ficatul, ca principal organ al biotransformării medicamentelor şi, pe de altă parte, rinichiul ca principal organ de excreţie a medicamentelor, pot creşte riscul efectelor toxice al medicamentelor în cazul reducerii parametrilor lor funcţionali.

Indicele terapeutic poate influenţa toxicitatea medicamentelor. Medicamente foarte active, cu indice terapeutic mic, pot prezenta un risc crescut de apariţie a efectelor adverse de tip toxic. Oricare din situaţiile prezentate mai sus (competiţie la proteina de transport plasmatic, asocieri medicamentoase cu potenţial aditiv, asociere de inhibitori ai metabolizării hepatice) pot creşte concentraţia plasmatică a medicamentelor cu indice terapeutic mic, crescându-le toxicitatea.

Toxicitatea medicamentelor se poate răsfrânge şi asupra aparatului genetic al celulei inducând efecte dismorfogene/teratogene sau mutagene. Utilizarea îndelungată a unor medicamente sau substanţe chimice poate induce transformarea canceroasă a unor celule sau dezvoltarea unor cancere deja iniţiate.

Efectele mutagene sunt reacţii de tip toxic ce apar ca urmare a modificărilor de către medicamente a materialului genetic din celula animală, cu transmiterea mesajului genetic alterat la o nouă generaţie, exprimat printr-un fenotip anormal. Dacă mutaţiile au caracter recesiv, ele se pot manifesta abia peste mai multe generaţii, când întâmplarea face să se întâlnească doi gameţi heterozigoţi în raport cu aceeaşi alelă recesivă.

O parte dintre mutaţii sunt reparate şi lanţurile ADN readuse la forma iniţială de către mecanisme reparatoare celulare. Agenţii mutageni sunt reprezentaţi de: alkilanţii şi antimetaboliţii folosiţi în terapia cancerului, nitriţii anorganici utilizaţi pentru conservarea cărnii, alcoolul etilic şi nicotina (acţiunea mutagenă demonstrată experimental), etc.


Lector: conf.dr. Elena Albu Efectele dismorfogene/teratogene sunt reacţii de tip toxic care induc defecte

congenitale ca urmare a acţiunii medicamentelor asupra produsului de concepţie (embrionului).

Agenţii care pot produce anomalii în cursul dezvoltării prenatale sunt: carenţa unor factori de nutriţie (vitamine), radiaţiile ionizante, unele virusuri (v. rubeolei), agenţi chimici. În majoritatea cazurilor, anomaliile congenitale produse nu se transmit ereditar, celulele germinale fiind numai rareori lezate. Deoarece dezvoltarea embrionară se poate face pe baza unui program complicat în care fiecare etapă presupune realizarea integrală a etapei precedente, iar dezvoltarea în paralel a multiple ţesuturi şi organe presupune respectarea corelaţiilor înscrise în programul genetic, simple întârzieri, chiar de scurtă durată, determinate în dezvoltarea unei structuri anatomice de un teratogen chimic, produce o defazare ce nu mai poate fi recuperată şi copilul se naşte cu anomalie congenitală.

Efectul teratogen vizează substanţele ce acţionează asupra produsului de concepţie, la doze ce nu alterează funcţionarea placentei şi nu produc efecte toxice la mamă.

Malformaţiile congenitale se definesc ca defecte morfologice prezente la naştere. Ele pot fi vizibile la exterior, pot fi la nivelul unor organe interne sau pot fi microscopice. Factorii care le pot determina (care cuprind şi unele medicamente) se numesc factori dismorfogeni. Denumirea de agent teratogen se foloseşte numai pentru acei agenţi chimici care produc defecte anatomice majore, cum ar fi: deschizături palatale, focomelie, anencefalie etc. Factorii care produc defecte minore structurale sau funcţionale sunt denumiţi ca agenţi dismorfogeni. Agenţii dismorfogeni/teratogeni chimici sunt reprezentaţi de: citostatice, hormoni sexuali (androgeni, estrogeni, progesteron), talidomida, debendox, barbiturice, fenitoina, vitamina D în exces, alcoolul (alcoolism cronic),etc.

La aceste medicamente, unii autori adaugă: acidul acetilsalicilic, preparatele de fier, anestezice generale inhalate, glucocorticosteroizi, mineralocorticoizi, tetracicline, derivaţii de sulfoniluree, cotrimoxazol, agenţii antitiroidieni.

Reducerea riscului teratogen al unor medicamente se poate realiza prin reducerea utilizării acestora la femeia însărcinată (la medicamentele cu risc) sau chiar interdicţia administrării lor (la medicamentele cu contraindicaţie absolută).

Factorii cancerigeni sunt reprezentaţi de: radiaţiile ionizante, unele virusuri, agenţi chimici – hidrocarburi policiclice –3,4-benzpiren, amine aromatice – o-aminonaftol, 2-naftixidroxilamina, coloranţi azoici – dimetilaminoazolbenzen, nitrozaminele, uretanul, alkilante etc.

Cancerul (neoplazia) este o proliferare celulară neîngrădită şi metastazantă a unor celule somatice ce au suferit transformări caracteristice numite de tip malign, proliferare ce nu mai poate fi controlată de mecanisme ce limitează creşterea şi diviziunea în ţesuturi diferenţiate.


Cancerizarea poate fi urmarea unei mutaţii somatice, deoarece agenţii mutageni au şi acţiune cancerigenă, tot astfel după cum multe substanţe cancerigene au şi acţiune mutagenă. Cancerigenele pot avea şi acţiune teratogenă.

În legătură cu mecanismul de acţiune al substanţelor cancerigene există mai multe ipoteze: legarea covalentă la ADN, alchilarea sau arilarea constituienţilor celulari, deleţii cromozomiale. În momentul cancerizării, celula încetează să mai fabrice unele dintre proteinele pe care le producea normal, de aici, apare ipoteza că unele cancerigene ar acţiona prin împiedicarea funcţiei sau producerii moleculelor cu rol de represor şi derepresor ai transcripţiei codului genetic.

Locul de acţiune al substanţelor cancerigene este diferit: la locul de aplicare al substanţelor, pe piele (ex.: producerea de epitelioame la aplicare pe piele şi de sarcoame la injectarea subcutanată), pe anumite organe sau sisteme, indiferent de calea de administrare (ex.: 3 metil-colantrenul amestecat în dieta şobolanilor, produce cancer mamar).

Tumorile pot fi produse de cancerigenul administrat sau de metaboliţii lui. Diferenţele de specie şi rasă în susceptibilitatea la unele cancerigene sunt datorate capacităţii diferite de metabolizare, inactivare şi eliminare. Un alt factor îl constituie constituţia genetică: unele forme de cancer apar mai frecvent în anumite familii: la gemenii monozigoţi se întâlnesc mai frecvent cancerul de acelaşi tip, decât la ceilalţi fraţi.

Hormonii necesari troficităţii unui organ pot stimula şi creşterea tumorilor organului respectiv (ex.: testosteronul stimulează cancerul de prostată), o stimulare hormonală prelungită poate duce la cancerizarea organului ţintă (ex.: stimularea prelungită a tiroidei prin hormonul tireotrop).

În cancerul indus chimic se deosebesc două faze:

a) iniţierea – o modificare celulară ireversibilă, necesară, dar nu suficientă pentru a produce cancerul (unele substanţe cum ar fi, uretanul, produc numai iniţierea)

b) promovarea – substanţele promotoare singure nu produc cancer, dar îl produc acolo unde iniţierea a fost efectuată în prealabil (ex.: uleiul de croton)

Există hidrocarburi cancerigene ce produc atât iniţierea, cât şi promovarea.

b.2) Reacţii adverse de tip idiosincratic

Idiosincrazia constă în declanşarea unor reacţii adverse neobişnuite diferite din punct de vedere calitativ sau cantitativ de efectele produse de medicamente la populaţia generală. Cel mai frecvent, reacţiile de tip idiosincratic sunt datorate unor anomalii morfologice şi funcţionale ale unor proteine structurale, de transport, receptori sau enzime (enzimopatii). Aceste particularităţi sunt determinate genetic, cel mai frecvent, sunt dependente de rasă. Enzimopatiile pot fi manifeste sau sunt latente. Administrarea unor medicamente poate releva prezenţa acestor anomalii enzimatice.


Lector: conf.dr. Elena Albu Oricare din procesele la care sunt supuse medicamentele, de la pătrunderea lor

în organism până la cuplarea cu ţinta terapeutică, pot fi potenţial influenţate de variaţii genetice cu semnificaţie clinică.

Variaţiile genetice pot fi grupate în două categorii:

- variabilitate farmacocinetică, ce se referă la diferenţele privind absorbţia, rata de metabolizare şi eliminare a medicamentului şi a cataboliţilor săi; acest tip de variabilitate genetică va influenţa relaţia doză/concentraţie plasmatică, sau doză/concentraţie tisulară, respectiv, va influenţa indirect relaţia doză/răspuns terapeutic.

- variabilitate farmacodinamică, ce include polimorfismele proteinelor implicate în transportul medicamentelor în celulă şi ale proteinelor ţintă (receptori, enzime), influenţând direct relaţia doză/efect

În funcţie de efectul nou produs de medicament, calitativ sau cantitativ, efectele idiosincratice se pot clasifica în:

b.2.1) Efecte anormal de lungi ale medicamentelor

Succinilcolina este un relaxant muscular folosit în chirurgie, cu efect de foarte scurtă durată, inactivată rapid, prin hidroliză, sub acţiunea enzimei butirilcolinesterază (pseudocolinesteraza din plasmă şi ficat). Un număr foarte mic de bolnavi nu-şi revin din curarizare decât după câteva ore, în condiţiile unei asistări a respiraţiei în acest interval. La aceştia, enzima este atipică şi are o afinitate de peste 100 ori mai mică pentru succinilcolină decât enzima normală. Transmiterea anomaliei este de tip autosomal recesiv. Acest tip de anomalie genetică vizează faza I de metabolizare a medicamentelor, reacţia de hidroliză. Cele mai importante enzime implicate în faza I de metabolizare a medicamentelor sunt cele din superfamilia citocromului P450 (CYP). Dintre acestea CYP2D6 prezintă un polimorfism genetic ce influenţează metabolizarea multor medicamente.

b.2.2) Scăderea/creşterea efectului medicamentului la doze terapeutice uzuale

Un alt exemplu de variaţie genetică este cel care vizează faza II de metabolizare a medicamentelor. Unele medicamente, cum ar izoniazida, hidralazina, procainamida, sunt metabolizate prin N-acetilare de către N-acetiltransferază. Anomaliile genetice ale acestei enzime vor determina variaţii în viteza de metabolizare a acestor medicamente cu consecinţe clinice. Populaţia generală se împarte, din acest punct de vedere, în acetilatori lenţi şi acetilatori rapizi. Consecinţa clinică constă în efecte toxice la prima categorie de populaţie sau ineficienţă terapeutică la cea de a doua categorie (în caz de subdozare). Pacienţii acetilatori lenţi cu tuberculoză au o concentraţie plasmatică crescută a isoniazidei la terapia standard,


şi dezvoltă o neuropatie periferică toxică. De asemenea, acetilatorii lenţi expuşi la arilamine cancerigene (benzidina) au o incidenţă crescută a cancerului de vezică.

b.2.3) Creşterea sensibilităţii la agenţi farmacologici

Unele hemoglobine diferă de cele normale prin substituirea unui aminoacid cu altul sau prin faptul că au patru lanţuri beta, în loc de două alfa şi două beta. Aceste anomalii sunt determinate genetic. Eritrocitele respective au viaţă mai scurtă şi se lizează foarte uşor în contact cu medicamentele methemoglobinizante. Doze terapeutice de sulfamidă, de ex. pot provoca anemie hemolitică.

b.2.4) Scăderea sensibilităţii la agenţi farmacologici

Unii pacienţi prezintă o rezistenţă constituţională la anticoagulante cumarinice. Activarea moleculelor de protrombină şi a factorilor VII, IX, X ai coagulării se face printr-o reacţie de carboxilare a rezidurilor de glutamat din structura acestora. Reacţia de carboxilare este cuplată cu dezactivarea oxidativă a vitaminei K. Revenirea la forma activă redusă a vitaminei K se face printr-o reacţie catalizată de vitamin K epoxireductaza. Anticoagulatele cumarinice blochează această enzimă şi, astfel, blochează γ-carboxilarea factorilor de coagulare amintiţi, ceea ce îi face inactivi din punct de vedere biologic. Pacienţii cu mutaţii genetice ale acestei enzime prezintă rezistenţă la anticoagulante cumarinice, necesitând doze de 20 ori mai mari decât persoanele normale. Transmiterea este autosomal dominantă.

b.2.5) Apariţia unor efecte calitativ noi

Există o anomalie a eritrocitelor transmisă prin cromozomul X, constând într-un deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază (G-6PDH). G-6PDH participă la menţinerea glutationului în formă redusă în concentraţii normale în eritrocite. Rolul glutationului redus este de a menţine integritatea membranei eritrocitare şi a fierului în stare bivalentă din hemoglobină. Prin autooxidare, glutationul protejează alte structuri susceptibile la acţiunea oxidantă a peroxizilor sau radicalilor liberi rezultaţi din metabolismul intermediar sau a biotransformării medicamentelor. La persoanele cu deficit de G-6PDH există o scădere a concentraţiei glutationului redus ce duce la scăderea rezistenţei membranei eritrocitare faţă de medicamente oxidante (antibiotice sulfonamidice, antimalarice ca primaquina, sulfone antileproase ca dapsona, acidul acetilsalicilic, cloramfenicol, precum şi ingestia unei legume numite Vicia Fava) şi, în consecinţă, hemoliză. Medicamentele oxidante nu provoacă hemoliză la omul normal.

La pacienţii cu deficit în UDP-glucuroniltransferază administrarea de medicamente ce sunt metabolizate prin glucuronoconjugare (sulfamide, corticosteroizi) va determina o competiţie pentru enzima metabolizatoare deficitară cu reducerea conjugării bilirubinei şi acumularea acesteia. Bilirubina neconjugată este liposolubilă şi difuzează prin membrane traversând bariera hemato-encefalică


Lector: conf.dr. Elena Albu acumulându-se în celulele nervoase din nucleii bazali, producând icter nuclear, exercitând efecte toxice neuronale.

Un alt exemplu îl reprezintă anomaliile genetice în sinteza hemului. În acest caz, sunt provocate porfirinemii acute, uneori mortale, de către medicamente care nu determină aceste simptome la omul normal: barbiturice, cloroquin, sulfamide, aminofenazonă, etc. Defectul primar este reprezentat de către deficienţa în porfobilinogendezaminază care transformă porfobilinogenul într-un precursor al hemului. Administrarea unor compuşi chimici (medicamente) vor induce creşterea sintezei de citocrom P450 hepatic (proteină ce conţine hem) şi prin aceasta scade nivelul celular al hemului care prin mecanism feed-back va declanşa sinteza de porfobilinogen. Acesta nu va putea fi însă metabolizat, se acumulează şi determină disfuncţii neurologice. Anomalia se transmite autosomal dominant.

Deficienţa de NADP-methemoglobin-reductază determină la persoanele care primesc medicamente oxidante (nitriţi, nitraţi, sulfamide, antimalarice) creşterea nivelelor de methemoglobină de 30-40 ori peste valorile normale.

Deficienţa în alcool-dehidrogenază (frecventă la populaţia orientală) conduce la intoleranţă cu congestia feţei şi tulburări circulatorii importante.

Mutaţii ale genei ce codifică proteinele care formează canalul de eliminare a ionului de calciu din celulă vor avea drept consecinţă acumularea excesivă de calciu intracelular după administrarea de anestezice generale inhalatorii, cum ar fi halotanul, sau de miorelaxante, de tipul succinilcolinei, clinic manifestată prin hipertermie malignă, spasme musculare, şi chiar exitus. Anomalia are transmitere dominant-autosomală.

b.3) Reacţii adverse de tip alergic

Reacţiile adverse de tip alergic pot fi considerate ca fiind o intoleranţă dobândită în timpul vieţii faţă de anumite medicamente. Apariţia lor implică mecanisme imunologice. Acestea presupun, într-o primă etapă, antrenarea formării de anticorpi de către moleculele de medicament, singure sau legate de alte molecule proteice. Într-o etapă ulterioară, la un nou contact al organismului cu molecula de medicament, se declanşează reacţia antigen-anticorp complement dependentă, urmată de eliberarea de mediatori celulari, cum ar fi histamina, serotonina (reacţii de tip I), citoliza celulelor ţintă (reacţia de tip II şi III) sau eliberarea de citokine pro-inflamatoare din limfocitele T sensibilizate (reacţia de tip IV). În cazul acestor reacţii nu există relaţie doză-efect. Factorii favorizanţi ai reacţiilor alergice pot fi dependenţi atât de medicament (potenţial antigenic) cât şi de organism (reactivitatea individuală diferită, calea de administrare)

Reacţiile alergice de tip anafilactic (tip I) - sunt reacţii alergice “acute” imediate, mediate de IgE. Medicamentul cuplează la IgE de pe suprafaţa mastocitelor


sau bazofilelor, determinând eliberarea de mediatori preformaţi şi stocaţi în granulele citoplasmatice (histamina, kinine, proteaze) sau mediatori nou sintetizaţi din membrana celulară activată (prostaglandine, leucotriene). Clinic se manifestă prin: şocul anafilactic, urticaria, angioedem.

Medicamentele care pot produce reacţii alergice de tip I sunt: penicilina, streptomicina, neomicina, gentamicina, kanamicina, eritromicina, lincosamine, novobiocina, insulina, hormonul de creştere, barbiturice, compuşi cu arsen, mercur, neuroleptice, hidantoine, compuşi cu iod, compuşi cu brom, antitiroidiene de sinteză, sulfamide, etc.

Reacţiile alergice de tip citotoxic (tip II) – sunt reacţii imunologice complement dependente şi implică participarea unor anticorpi de tipul IgG sau IgM. Anticorpii se fixează pe celulele circulante ale sângelui. Antigenul, molecula de medicament, va cupla la anticorpul fixat pe celulă, activează sistemul complement şi determină liza celulară

Medicamentele care pot produce reacţii alergice de tip II sunt: dihidralazina, procainamida, clorpromazina, betablocante, fenitioinul, izoniazida, D-penicilamina care produc sindroame autoimune de tip lupus eritematos sistemic; metil-dopa, levo-dopa, acidul mefenamic care produc anemie hemolitică autoimună; trimetadiona, D-penicilamina determină miastenie; chinidina determină purpură trombocitopenică.

Reacţiile alergice prin complexe imune circulante (tip III) – sunt reacţii la medicamente care se datoresc formării de complexe imune între molecula antigenică şi anticorpii circulaţi (IgG, IgM). Aceste complexe imune, solubile, se fixează pe vasele mici şi în membranele bazale activând complementul determinând fenomene inflamatorii la nivelul ţesutului unde s-au fixat.

Clinic reacţiile alergice de tip III se manifestă prin vasculite multisistemice complement – dependente. Sindromul Stevens Johnson este cea mai severă formă de manifestare clinică a reacţiilor imunologice de tip III şi include: eritem multiform, artrite, nefrite, leziuni ale SNC şi miocardite. Acest sindrom este cel mai frecvent determinat de sulfamide. Substanţele care pot determina reacţii imunologice de tip III sunt: sulfamidele, penicilinele, tiouracilul, anticonvulsivantele şi iodurile.

Reacţiile alergice mediate celular (tip IV) – sunt reacţii alergice întârziate, mediate celular. Se datoresc intervenţiei limfocitelor T sensibilizate, care eliberează limfokine pro-inflamatorii. Cel mai frecvent, apar în timpul administrării locale a medicamentelor (dermatite de contact).

Medicamentele care pot da reacţii alergice de tip IV sunt: neomicina, gentamicina, barbituricele, penicilinele, sulfamidele, izoniazida.

Deoarece manifestările clinice alergice pot fi acute, cu risc major vital, se impun o serie de măsuri profilactice care să limiteze apariţia lor:

− menţionarea în antecedentele personale ale pacientului a manifestărilor alergice la un medicament sau clasă de medicamente;


Lector: conf.dr. Elena Albu − evitarea aplicării pe tegumente sau mucoase a medicamentelor cu risc

mare de antigenitate; − administrarea sub supraveghere medicală a medicamentelor cu

potenţial alergizant ridicat; − terapie de desensibilizare la cei depistaţi.

Odată apărute manifestările alergice la un medicament se impune întreruperea medicaţiei şi aplicarea terapiei specifice antialergice de urgenţă.

c) Criteriul localizării are în vedere semiologia de organ sau aparat a reacţiilor adverse la medicamente. Uneori manifestările clinice determinate de reacţiilor adverse îmbracă tabloul unor adevărate maladii care îngrijorează pacientul şi induc confuzie de diagnostic etiologic. Cunoaşterea exactă a reacţiilor adverse induse de medicamente are importantă din punct de vedere practic, deoarece scuteşte atât bolnavul de anxietăţi şi suferinţă, cât şi medicul de explorări suplimentare. Întreruperea administrării medicamentului cauzal este, uneori, singurul remediu. În activitatea de informare a pacientului este antrenat atât medicul cât si farmacistul şi personalul mediu care vine în contact cu pacientul.

c1) Reacţii adverse la nivelul aparatului digestiv:

• disfagia – însoţită sau nu de pirozis, regurgitaţii acide sau, mai rar, de acalazie şi spasme esofagiene, se datoreşte contactului direct şi efectului iritant al medicamentului sau al excipientului (din componenţa capsulei); efectele pot fi limitate recomandând bolnavului să bea multă apă şi să evite decubitul dorsal imediat după administrarea medicamentului;

• candidoză esofagiană – apare după administrarea de antibiotice cu spectrul larg sau imunosupresive (corticosteroizi, chimioterapice anticanceroase);

• tulburări de motilitate – se pot manifesta prin reflux esofagian, spasm piloric şi apar la medicamentele ce acţionează pe musculatura netedă digestivă: anticolinergice, antagonişti ai canalelor de calciu;

• dureri epigastrice – apar mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni digestive preexistente (ulcer gastro-duodenal, reflux gastro-esofagian, candidoze digestive, litiază biliară, boli de colon, pancreatite, etc) care au primit medicamente din categoria antiinflamatoare nesteroidiene, corticosteroizi; clinic durerea poate fi singurul simptom, tranzitor, sau se pot adăuga greţurile, vărsăturile, intoleranţa digestivă, şi chiar hemoragiile;

• litiaza biliară – poate fi favorizată de medicamentele hipocolesterolemiante (cu excepţia inhibitorilor HMG-CoA sintetazei),


estrogeni, colestiramină; clinic pacientul prezintă dureri colicative declanşate de migrarea minicalculilor;

• constipaţia – poate fi consecinţa medicamentelor care reduc motilitatea tractului digestiv: opiacee, anticolinergice, blocanţi α2, antidepresive triciclice, neuroleptice, sedative, anestezice generale, colestiramina, preparatele de fier, hidroxidul de aluminiu, carbonatul de calciu, etc;

• diareea – se întâlneşte după administrarea de medicamente ce stimulează motilitatea tractului gastro-intestinal cum ar fi metoclopramidul, domperidonul, eritromicina, neurosimpatolitice sau utilizarea excesivă de purgative iritante; un caz particular este diareea apărută după administrarea de antibiotice cu spectru larg şi se datoreşte afectării echilibrului florei intestinale (ex: colită pseudo-membranoasă prin proliferarea excesivă de Clostridium difficile secundar administrării de lincomicină, clindamicină);

• sindrom de malabsorbţie – după administrarea de neomicină ca urmare a inhibării unor enzime digestive şi precipitării sărurilor biliare;

c2) Reacţii adverse la nivelul aparatului respirator:

• bronhospasm – apare după administrarea de medicamente ce stimulează direct contracţia musculaturii netede bronşice (β-blocante neselective, parasimpaticomimetice) sau care facilitează eliberarea de mediatori din granulele mastocitare (aspirina şi alte AINS, opioizi, curarizante);

• tusea – este un efect de clasă întâlnit la inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei şi de datoreşte inhibării degradării bradikininei;

• fibroză pulmonară - apare frecvent la pacienţii trataţi cu bleomicină;

• sindromul Loeffler (eozinofilia pulmonară) – a fost semnalată după administrarea unor sulfamide chimioterapice, nitrofurantoină, metotrexat;

• limfadenopatia mediastinală - apare după administrarea sistemică de fenilbutazonă;

c3) Reacţii adverse neurologice şi musculare

• neuropatii periferice – se manifestă sub formă de nevrite acute sau subacute după administrarea de izoniazidă, cisplatină, vincristină, litiu, metronidazol, disulfiram, săruri de aur, amiodaronă; în caz de supradozaj sau insuficienţă renală, mai pot apare fenomene de polinevrită şi la alte medicamente cum ar fi fenitoina, amitriptilina, D-penicilamina, colchicina, dapsona, podofilotoxina, vitamina B6;


Lector: conf.dr. Elena Albu • vertijul vestibular – este un efect advers care apare ca urmare a mai

multor mecanisme: hipoperfuzie vestibulară (betablocante, nitriti, calciublocante, tonicardiace, fenfluramina, cimetidina), toxicitate nervoasă (aminoglicozide, diuretice de ansă, vancomicina, agenţi alkilanţi, analgezice opioide, salicilaţi);

• convulsiile/fasciculaţii/mioclonii – pot apare după supradozarea sau asocierea unor medicamente sau, cel mai frecvent, după întreruperea bruscă a administrării unor medicamente; mecanismul apariţiei contracţiilor musculaturii striate după administrarea de medicamente este fie toxicitatea neuronală (doze ridicate de peniciline de sinteză, polimixine, gentamicină, metotrexat, actinomicină), fie scăderea pragului convulsiv prin alterarea fluxului ionic transmembranar (litiu, antidepresive triciclice, fenitoină), hiperexcitabilitate neuromusculară (hipoglicemiante, anticolinesterazice, colinomimetice) sau defrenarea activităţii unor neuroni excitatori prin sevraj medicamentos (benzodiazepine, barbiturice, meprobamat);

• hipertermia malignă - reacţie adversă gravă care apare la pacienţi cu anomalii genetice a canalului de ieşire a calciului din celulă, şi care apare după administrarea de anestezice generale volatile (halotanul), miorelaxante (suxametonium), antidepresive triciclice, inhibitori de monoaminooxidază; clinic se caracterizează prin hiperpirexie, acidoză metabolică, rigiditate musculară, mioglobinurie. Tratamentul constă în administrarea intravenoasă de Dantrolen;

• miotonii – apar după tratamente cu curarizante, betablocante, blocanţi ai canalelor de calciu;

• pseudoparkinsonismul medicamentos – manifestat prin rigiditate, akinezie, bradikinezie, apare după administrarea de medicamente ce blochează receptorii dopaminergici centrali (neuroleptice, antidepresive, α-metildopa, metoclopramid); corectarea simptomelor extrapiramidale se face cu anticolinergice centrale.

• tremorul - apare frecvent după tratamentul cu litiu, valproat de sodiu, antidepresive triciclice, teofilină, simpaticomimetice;

• diskineziile – constau în mişcări anormale ce apar după tratamentul cu neuroleptice

c4) Reacţii adverse la nivelul aparatului cardiovascular:

• hipotensiunea arterială – apare după administrarea de medicamente ce interferă cu receptorii implicaţi în reglarea tonusului musculaturii netede


vasculare (receptori colinergici, adrenergici, histaminergici) sau cu canalele ionice: antihipertensive, neuroleptice fenotiazinice, colinomimetice, antidepresive triciclice, derivaţi nitraţi, derivaţi chinidinici; hipotensiunea poate fi permanentă sau ortostatică;

• hipertensiunea arterială - poate fi secundară administrării unor medicamente care cresc retenţia de apă şi sodiu (estroprogestative, corticosteroizii, AINS), sau care contracarează efectul farmacodinamic al unor antihipertensive (simpaticomimetice, anticolinergice);

• aritmii cardiace - cele mai frecvente aritmii apar după medicaţia antiaritmică, cardiotonică (flecainida, disopiramida, digitalice, verapamil, diltiazem, amiodarona, sotalol, bepridil); tulburări de conducere sino-atriale, atrio-ventriculare sau intraventriculare pot fi induse de betablocante, blocanţi ai canalelor de calciu, digitalice, antracicline;

• ischemie miocardică – poate fi indusă de medicamente care scad fluxul coronarian (vasodilatatoare, antihipertensive), induc spasme coronariene (alcaloizii de ergot), cresc riscul tromboemboliilor coronariene (contraceptive orale);

• toxicitate miocardică directă - poate fi indusă de medicaţia anticanceroasă, reacţiile de hipersensibilitate la antibiotice;

• efect inotrop negativ – poate fi indus prin accentuarea mecanismelor fiziologice inotrop negative (betablocante, inhibitori de calciu, antiaritmice) sau prin toxicitate directă a fibrei miocardice (antracicline, ciclofosfamidă, interferonii); aceste medicamente pot agrava o insuficienţă cardiaca preexistentă sau pot releva o disfuncţie miocardică latentă.

c5) Reacţii adverse hepatice pot fi secundare efectului toxic direct al medicamentului asupra hepatocitului sau prin reacţii imunologice sau idiosincratice la pacienţi cu particularităţi constituţionale:

• sindroame citolitice – cu creşteri importante ale transaminazelor (TGP, TGO) şi chiar necroză celulară apar după chimioterapice anticanceroase, paracetamol, izoniazidă, fenilbutazonă, eritromicină;

• sindroame colestatice - icterice (cu creşteri ale bilirubinemiei) sau nonicterice (cu creşteri numai ale fosfatazei alcaline sau gamaglutamiltranspeptidazei) apar după rifampicină, sulfamide, estroprogestativi, steroizi anabolizanţi;

• fibroză hepatică – după metotrexat

• steatoză hepatică - după tetracicline


Lector: conf.dr. Elena Albu c6) Reacţii adverse renale se datoresc pe de o parte hipoperfuziei prerenale

sau intrarenale pe care le pot induce o serie de medicamente iar pe de altă parte, efectului toxic direct glomerular, tubular sau interstiţial al unor medicamente. Consecinţa clinică este insuficienţa renală funcţională (după diuretice, AINS, inhibitori ai enzimei de conversie) sau organică (după aminoglicozide, chimioterapice anticanceroase – ciclofosfamida, hipersensibilitate imunologică la peniciline, sulfamide).

c7) Reacţii adverse cutanate la medicamente au diverse mecanisme de apariţie. Unul dintre acestea, şi cel mai frecvent incriminat, este mecanismul imunologic prin reacţie alergică de tip I sau IV. Mecanismele neimunologice implică toxicitatea celulară directă a medicamentelor sau metaboliţilor lor. Efectele adverse cutanate sunt diferenţiate pe criterii semiologice, după tipul de leziune cutanată pe care o determină medicamentul incriminat.

• urticariile – sunt leziuni cutanate papulare edematoase determinate de mediatorii mastocitari eliberaţi de medicamente prin mecanisme imunologice (reacţii anafilactice) sau non-imunologice. Leziunea cutanată este expresia vizibilă a unor fenomene alergice ce pot fi extinse şi la alte ţesuturi din organism sau sistemic (angioedemul, şocul anafilactic); substanţele care adesea sunt incriminate sunt: penicilinele, substanţele iodate de contrast, vaccinuri, seruri, anestezice generale, sulfamide, opiacee, etc.)

• erupţiile maculopapulare – sunt leziuni de dimensiuni mici, asemănătoare cu exantemul din bolile infecţioase eruptive, rujeola, scarlatina, mononucleoza infecţioasă, cu care pun probleme de diagnostic diferenţial şi care apar în câteva ore sau zile de la administrarea unor medicamente cum ar fi: AINS, barbituricele, fenitoina, sulfamidele, allopurinolul, inhibitorii de enzimă de conversie a angiotensinei;

• eritrodermiile – sunt leziuni induse de medicamente ce se caracterizează prin eritem generalizat cu infiltrare inflamatorie cutanată. Se însoţesc uneori cu febra, adenopatii; pot fi induse de: salazopirina, sulfamidele, sărurile de aur, penicilinele, fenitoina, carbamazepina;

• fotosensibilizarea – este o reacţie adversă ce apare după expunerea la lumina solară concomitent cu administrarea unui medicament. Leziunea poate fi urmarea absorbţiei energiei luminoase sau unei reacţii fotoalergice. Fotosensibilizare pot da: diureticele tiazidice, chinolonele, amiodarona, tetraciclinele, griseofulvina, sulfamidele, etc.

• pigmentare cutanată - se întâlneşte după administrarea de: antimalarice de sinteză, betacaroten, mepacrina, clofazimona, estrogeni.


• alopecie/hirsutism/hipertricoză – sunt anomalii ce apar după administrarea de chimioterapice anticanceroase, antitiroidiene de sinteză (alopecie), fenitoin, minoxidil (hipertricoză), androgeni, glucocorticosteroizi (hirsutism).

• erupţii buloase – sunt leziuni circumscrise, reliefate, cu conţinut lichidian, cu dimensiuni mari; au fost descrise diferite forme clinice: sindromul Stevens-Johnson apare frecvent după sulfamide, barbiturice, betalactamice şi AINS, sindromul Lyell este o formă foarte severă de dermatită buloasă, cu evoluţie spre descuamare masivă a tegumentului căpătând aspectul unei arsuri extinse, cauzată de sulfamide antibacteriene, barbiturice.

c8) Reacţii adverse hematologice

• neutropenia şi agranulocitoza - reprezintă anomalii ale numărului de polimorfonucleare (PMN), respectiv, neutropenia reprezintă scăderi ale PMN sub 1500/mmc, iar agranulocitoza (neutropenie severă) reprezintă scăderi ale PMN este sub 500/mmc. Semnele clinice apar în cazul agranulocitozei şi se manifestă prin febră, ulceraţii şi infecţii ale mucoaselor bucofaringiene şi rectale, abcese, stare generală alterată.. Neutropeniile induse de medicamente se instalează brutal, sunt reversibile la întreruperea medicaţiei şi sunt izolate. Neutropeniile induse de medicamente se întâlnesc de regulă în cazul citotoxicelor antitumorale, antivirale. Sunt menţionate şi cazuri de neutropenii induse de: antidepresive, derivaţi pirazolonici, antitiroidiene de sinteză, sulfamide, antiinflamatoare nesteroidiene, penicilamină. Agranulocitoza medicamentoasă este un diagnostic de excludere. Trebuiesc eliminate toate cauzele posibile de neutropenie severă: infecţioase, intoxicaţii, boli de colagen

• trombocitopenia – reprezintă scăderea numărului de trombocite sub 100.000/mmc. Cel mai frecvent trombocitopenia indusă de medicamente are mecanism alergic şi se întâlneşte în foarte puţine cazuri, mai ales după utilizarea benzatinpenicilinei.

• eozinofilia – reprezintă creşterea numărului de eozinofile peste 450/mmc. Hipereozinofiliile(peste 1500/mmc) medicamentoase pot fi induse de aspirină, sulfonamide, nitofurantoin şi au un mecanism alergic de producere.

• anemia hemolitică – este o manifestare hematologică care se caracterizează prin liza hematiilor indusă de medicamente şi are diverse mecanisme de producere: imunologice şi non-imunologice. Anemia


Lector: conf.dr. Elena Albu hemolitică cu anticorpi anti-eritrocitari (autoimună) este mai rar indusă de medicamente, cel mai frecvent este idiopatică. Cu toate acestea, orice medicament suspectat a fi o cauză de hemoliză se întrerupe, urmând ca regresia hemolizei să fie urmărită pe o perioadă mai lungă. Anemia hemolitică cu anticorpi anti-medicament se întâlneşte în cazul: rifampicinei, antibioticelor beta-lactamice, chinină, tolbutamidă, ibuprofenului, fenilbutazonă, acidul mefenamic, metil-dopa, levo-dopa. Complexele anticorp anti-medicament – medicament se fixează pe hematii (“martori inocenţi”) producând liza acestora prin activarea complementului seric. La pacienţii cu deficit de G-6-PDH hemoliza este indusă de medicamente oxidante cum ar fi primachina, nitrofurantoin, sulfonamide, acid nalidixic, furazolidon, doxorubicină, etc. Un alt mecanism de hemoliză indusă de medicamente este cel al micro-angiopatiei trombotice induse de chimioterapice anticanceroase (mitomicina, cisplatin, citarabina, daunorubicina, lomustina), contraceptive orale, metronidazol, ciclosporina.

d) Criteriul clasei farmacologice

d1) Efecte secundare specifice tratamentului cu chimioterapice antibacteriene

Din microorganismele omorâte prin chimioterapie se eliberează toxine ce produc efecte sistemice, care se încadrează în reacţia Herxheimer. De aceea, atunci când este de aşteptat o reacţie Herxheimer intensă, terapia trebuie începută cu doze mici (de ex. doze mici de cloramfenicol în febra tifoidă, doze mici de penicilină G în sifilis, doze mici de tuberculostatice în TBC). Tratamentul infecţiilor cu antibiotice cu spectrul larg (de ex. tetraciclinele) provoacă deseori o modificare a florei microbiene din tubul digestiv, arborele respirator, vagin, tegumente etc. Consecinţa o constituie frecventa apariţie a micozelor şi a suprainfecţiilor, între care cele cu stafilococ rezistenţi la antibiotice.

d2) Efecte secundare specifice medicamentelor cu acţiune pe sistemul nervos central

Obişnuinţa

Obişnuinţa la un medicament este o scădere a răspunsului farmacologic la administrarea repetată a medicamentului respectiv, pentru menţinerea constantă a efectului fiind necesară urcarea progresivă a dozei.

Cauzele obişnuinţei pot fi:

− modificarea în farmacocinetica medicamentului (de ex. o metabolizare mai rapidă, prin inducţie enzimatică)


− scăderea numărului de receptori sau trecerea lor dintr-o formă activă într-una inactivă (de ex. scăderea numărului de receptori la insulină în hiperinsulinism)

− reacţii homeostatice ce antagonizează efectul unui medicament (de ex. reglarea secreţiei hormonilor tiroidieni prin nivelul concentraţiilor plasmatice ale acestuia

− mecanisme necunoscute

Obişnuinţa se poate produce inegal pentru diferite efecte ale unei substanţe. De exemplu, la opiacee obişnuinţa se poate produce pentru majoritatea efectelor, dar nu pentru efectul intestinal, constipaţia, indiferent de durata administrării. Tahifilaxia este o obişnuinţă ce se caracterizează prin dispariţia efectului farmacologic după administrarea repetată a dozelor unui medicament, continuarea administrării lui rămânând fără răspuns. Mecanismele implicate pot fi:

− depleţia depozitelor de mediatori într-un ritm mai rapid decât cel de refacere (ex. tahifilaxia la efedrină)

− depolarizarea membranelor excitabile (dozele crescătoare progresive de acetilcolină dau stimulare tot mai puternică a structurilor sensibile, dar peste o anumită doză, acţiunea dispare şi stimularea nu se mai produce, oricât s-ar mări doza; motivul este menţinerea membranelor celulelor reactive în stare de depolarizare continuă)

− mecanism necunoscut (ex. în tahifilaxia la histamină, nitriţi)

Dependenţa

Euforia este o stare subiectivă plăcută, în care individul se simte satisfăcut sub aspect fizic şi psihic de propria sa persoană şi netulburat sau deplin satisfăcut de tot ceea ce îl înconjoară. Orice medicament utilizat în terapie care exercită efecte pe sistemul nervos central manifestate prin senzaţie de bună stare psihică şi fizică sau creşterea acestei senzaţii până la atingerea stării de euforie pot induce dependenţă.

În instalarea unei stări de dependenţă, se deosebesc două etape: instalarea dependenţei psihice, urmată de instalarea dependenţei fizice.

Dependenţa psihică se caracterizează printr-o senzaţie puternică, cu caracter irezistibil, de a se procura o substanţă euforizantă cu scopul de a se îndepărta o stare psihică de proastă dispoziţie rezultată la întreruperea administrării acelei substanţe. În această etapă a patogeniei dependenţei nu există o tendinţă (sau este limitată) de creştere a dozelor. Manifestările clinice sunt exclusiv de ordin psihic, astfel încât, întreruperea administrării substanţei respective se poate face pe durate variabile fără să existe suferinţe de ordin somatic. Din punct de vedere social, efectele nocive vizează numai persoana consumatoare, rareori se comit acte antisociale (în cazul substanţelor halucinogene: heroina, LSD). Cele mai frecvente cazuri de dependenţă psihică se întâlnesc la tutun, cafea sau alte băuturi care conţin cafeină.


Lector: conf.dr. Elena Albu Dependenţa fizică este o consecinţă a administrării cronice sau periodice a

unei substanţe euforizante. Dependenţa fizică se caracterizează prin nevoia irezistibilă, necontrolabilă, de a se continua administrarea unei substanţe euforizante, motiv pentru care persoana implicată foloseşte orice mijloc, uneori chiar acte antisociale, de a-şi procura substanţa respectivă. În această etapă a dependenţei există o tendinţă de creştere a dozelor. Oprirea sau scăderea bruscă a consumului substanţei euforizante respective produce reacţii somatice, uneori suficient de puternice pentru a provoca moartea dependentului.

Prezenţa simultană a dependenţei fizice şi a celei psihice se numeşte addicţie. Alcoolul etilic provoacă cele mai frecvente addicţii. Alte substanţe cu acţiune asupra sistemului nervos central care pot provoca addicţie sunt: eterul, meprobamatul, barbituricele, paraldehida, cloraldehida, opiaceele.

Deoarece, între starea de dependenţă psihică şi fizică există trepte intermediare şi, uneori, delimitatrea celor două stări este greu de făcut, Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a introdus noţiunea mai cuprinzătoare de farmacodependenţă. Conform definiţiei OMS, farmacodependenţa este starea psihică, câteodată şi fizică, care rezultă din consumarea unui agent farmacologic şi este caracterizată prin reacţii de comportare sau altele în care există totdeauna nevoia compulsivă de a consuma un agent farmacologic în mod continuu sau periodic, în scopul de a-i simţi efectele psihice şi, câteodată, spre a suprima starea de indispoziţie consecutivă abstinenţei. Obişnuinţa poate coexista sau nu. O persoană poate fi sub dependenţa mai multor droguri.

Bazele biologice ale dependenţei sunt legate de activitatea sistemului dopaminergic şi serotoninergic de la nivelul ariei ventrale tegmentale, nucleului accumbens şi cortexului prefrontal. Alte structuri anatomice implicate în patogenia dependenţei sunt următorii nuclei subcorticali: globus pallidus, amigdala, locus ceruleus, nucleul rafeului. În cele mai multe din cazurile de abuz de medicamente are loc o eliberare crescută de dopamină la nivelul acestor structuri anatomice. Receptorii dopaminergici D2 sunt implicaţi în comportamentul de procurare a substanţei farmacodependente facilitând eliberarea de dopamină în nucleul accumbens. Receptorii dopaminergici D1 pot aceentua acest răspuns de eliberare de dopamină. Nucleul accumbens este implicat şi în compartimentul motivaţional sexual şi alimentar.

Alţi neurotransmiţători implicaţi în producerea fenomenului de dependenţă sunt 5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina) şi glutamatul.

3 FARMACOVIGILENŢA

Prin farmacovigilenţă se înţelege totalitatea activităţilor de detectare, evaluare, validare si prevenire a reacţiilor adverse la produsele medicamentose.


Activitatea de farmacovigilenţă are ca scop detectarea precoce a reacţiilor adverse şi a interacţiunilor produselor medicamentoase, monitorizarea frecvenţei reacţiilor adverse cunoscute, identificarea factorilor de risc şi a mecanismelor fundamentale ale reacţiilor adverse, estimarea aspectelor cantitative privind factorii de risc, analiza şi difuzarea informaţiilor necesare prescrierii corecte şi reglementării circulaţiei produselor medicamentose, utilizarea raţională şi în siguranţă a produselor medicamentoase, evaluarea şi comunicarea raportului risc/beneficiu pentru toate produsele medicamentoase pe piaţă.

Supravegherea reacţiilor adverse se face folosind:

− studii prospective controlate − studii retrospective controlate − statistici în dinamica − studii necontrolate

În România cea mai des folosită metodă este cea a raportării spontane. Aceasta prezintă o serie de avantaje cum ar fi: o arie largă de acoperire (practic întreaga populaţie), supraveghează totalitatea medicamentelor folosite la momentul respective, nu interferă cu alegerea liberă a medicamentului faţă de un anumit medicament, are un cost scăzut, este fiabilă (metodă care generează cele mai multe semnale şi ipoteze şi care arată cu cea mai mare probabilitate reacţiile adverse rare sau întâlnite la medicamentele rar folosite), stimulează cercetarea în domeniu în mod ţintit

Datele obţinute prin raportare spontană, de la o companie farmaceutică sau din alte surse sunt prelucrate şi reprezintă o sursă de evaluare a problemelor de farmacovigilenţă din teritoriu care atrag după sine măsuri de control şi de limitare a reacţiilor adverse. Pentru acesta se emit o serie de proceduri care privesc comunicarea şi evaluarea problemelor de farmacovigilenţă.

Diferitele ţări nu agreează aceiaşi termeni şi concepte privind definirea bolilor iatrogene. Din acest motiv OMS a publicat o serie de terminologii care sunt cel mai frecvent folosite. Din 1968 s-a înfiinţat un Centru Internaţional de Farmacovigilenţă ce funcţionează ca centru pilot de cercetări pentru studiul reacţiilor adverse la nivel internaţional şi pentru stabilirea metodologiei de raportare a cazurilor de către ţările care au un centru de colectare a datelor. La nivelul ţărilor s-au înfiinţat Centre Naţionale şi Regionale de Farmacovigilenţă, cele din urmă funcţionează pe lângă Serviciile de farmacologie Clinică sau de Toxicologie.

Principii generale ale sistemului de raportare spontană:

• medicii şi deţinătorii de autorizaţie de punere pe piaţă (DAPP) raportează la Agenţia Naţională a Medicamentului (ANM) o reacţie adversă suspectata în legătură cu unul sau mai multe produse medicamentoase, pe o cale aprobata (scrisa sau electronica)


Lector: conf.dr. Elena Albu • rapoartele sunt colectate, validate şi stocate de Centrul Naţional de

Farmacovigilenţă (CNFV), reacţiile adverse grave fiind tratate în regim de maximă prioritate

• rapoartele de caz sunt accesibile Agenţiei Europene de Evaluare a Produselor Medicamentoase (EMEA), autorităţilor competente din alte state ale UE precum si DAPP

• CNFV asigură confidenţialitatea şi securitatea datelor, referitoare la identitatea medicului sau pacientului, dacă acestea au fost incluse in raport

Bibliografie selectivă

[1] Covic M. Genetică medicală, Editura Polirom, Iaşi, 2004. [2] Dumitrescu S., Bobulescu V., Mungiu O.C., Curs de farmacologie, Litografia UMF

Iaşi, 1980. [3] Goodman Gilman A., The pharmacological Basis of Therapeutics, Eleven edition,

McGraw-Hill, New York, 2006. [4] Katzung B.G., Basic&Clinical Pharmacology, Nineth edition, Lange Medical

Book/McGraw-Hill. New York, 2004. [5] Oniga O., Ionescu C., Reacţii adverseşi interacţiuni medicamentoase, Editura

Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu” , Cluj Napoca, 2004. [6] Ritter J.M., Lewis L.D., Mant T.G.K., A textbook of clinical pharmacology, Fourth

edition, Oxford University Press Inc., New York, 1999. [7] Voicu V.A. Toxicologie Clinică, Editura Albatros, Bucureşti, 1997.

Documents

Reactii adverse ale medicamentelor