Reducir al mínimo los EA inmunomediados y aumentar la ...img.medscapestatic.com/images/912/766/912766.WebReprint-spa.pdf · *El exantema del paciente puede ser asintomático o sintomático,

Reducir al mínimo los EA inmunomediados y aumentar la eficacia: EA de la piel

www.medscape.org/case/imaes-skin

¿Cuánto sabe sobre el abordaje de pacientes con toxicidades cutáneas resultantes del uso de inhibidores del punto de control inmunológico?

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Dermatólogos, hematólogos, oncólogos, enfermeros y especialistas en medicina de urgencias.

El objetivo de esta actividad es formar a los miembros del equipo multidisciplinario e interprofesional de atención del cáncer sobre la detección y el entendimiento del abordaje de los eventos adversos inmunomediados (EAim) relacionados con el uso de los inhibidores del punto de control inmunológico como tratamiento de distintos tipos de cáncer.

Sabrán más sobre:

• Los datos de los ensayos clínicos sobre los EAim de la piel, resultantes del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico.

• Los datos del mundo real sobre el impacto de los antibióticos y los esteroides en la eficacia de los inhibidores del punto de control inmunológico para los pacientes oncológicos

Conocerán mejor:

• Las estrategias de detección, diseñadas para mejorar los desenlaces clínicos de los pacientes que usan los inhibidores del punto de control inmunológico.

• El abordaje de los distintos grados de gravedad de los EAim de la piel de aquellos pacientes tratados con inhibidores del punto de control inmunológico.

• La orientación para pacientes sobre comunicación con los médicos ante sospechas de EAim cutáneos.

Instructores y declaraciones de conflicto de intereses

Como organización acreditada por ACCME, Medscape, LLC exige que todas las personas que tengan control sobre el contenido de una actividad educativa declaren todas las relaciones económicas relevantes con cualquier empresa con interés comercial. ACCME define como "relaciones económicas relevantes" aquellas relaciones económicas por cualquier importe que se hayan producido en los últimos 12 meses, incluidas las relaciones económicas del cónyuge o pareja, que pudieran crear un conflicto de intereses.

Medscape, LLC aconseja a los autores que identifiquen los productos en investigación o los usos no indicados de productos regulados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. la primera vez que se mencionen y siempre que sea pertinente a lo largo del contenido.

Dr. Joshua Bauml

Profesor adjunto

Facultad de Medicina Perelman

Universidad de Pensilvania

Filadelfia, PA (EE. UU.)

Declaración de conflicto de intereses: El Dr. Joshua Bauml ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

Trabajó como asesor o consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Celgene Corporation; Clovis Oncology; Genentech, Inc.; Guardant Health; Janssen Pharmaceuticals; Merck & Co., Inc.; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Recibió becas de investigación clínica de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bayer HealthCare; Carevive Systems; Clovis Oncology; Merck & Co., Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc


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Davecia R. Cameron, MS

Directora de formación médica, Medscape, LLC

Declaración de conflicto de intereses: Davecia R. Cameron, MS, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante

Christina Loguidice

Redactora médica, Crispen Communications

Declaración de conflicto de intereses: Christina Loguidice ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Revisora de CME/Gestora del personal de enfermería

Amy Bernard, MS, BSN, RN-BC, CHCP

Gestora del personal de enfermería, Medscape, LLC

Declaración de conflicto de intereses: Amy Bernard, MS, BSN, RN-BC, CHCP, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Revisor homólogo

Esta actividad ha pasado por las manos de un revisor homólogo, que ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante..

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Contenido

El análisis de los siguientes casos se ha inspirado en los métodos interactivos de las sesiones anatomoclínicas. Las preguntas que forman parte de esta actividad se han diseñado para analizar cuánto sabe sobre el tema. Después de cada pregunta, podrá ver si las respondió correctamente. También podrá acceder a información factual de respaldo de la opción más correcta. Estas preguntas se han diseñado para ponerle a prueba: no se le penalizará por responder a las preguntas de forma incorrecta. Al final de la actividad, encontrará una pequeña prueba posterior basada en el material que se haya presentado.

Caso 1: Antecedentes de la paciente

Mary es una mujer de 56 años a quien se recetó el pembrolizumab como tratamiento de primera línea de un carcinoma broncopulmonar no microcítico (CBPNM) con metástasis hepática. En la cita de la cuarta sesión del tratamiento, refiere un exantema en los brazos. Se observan varias máculas planas de color rosa a rojizo con pequeños bultos confluentes en los antebrazos; la paciente no presenta afectación de los brazos (figura 1). Indica que el exantema se desarrolló unos días antes y que no escuece, no duele y no presenta ampollas. No obstante, señala que esa misma mañana le había picado levemente, pero que el picor desapareció tras ducharse y ponerse la crema hidratante que usa habitualmente. La revisión de sus antecedentes médicos revela que no tiene ninguna enfermedad autoinmunitaria, como el lupus, ni ninguna dermatopatía inmunitaria, como psoriasis o liquen plano. Además del medicamento en cuestión, toma pravastatina para tratar una hiperlipidemia desde hace cuatro años, sin que se hayan realizado modificaciones recientes de la dosis. No presenta afectación en ninguna otra parte del cuerpo y no refiere otros síntomas.

Figura 1. Exantema maculopapuloso

Pregunta 1: De acuerdo con la información disponible, ¿cuál es el diagnóstico según el cuadro clínico inicial de Mary?

Posibles respuestas:

• Exantema maculopapuloso de grado 1

• Exantema maculopapuloso de grado 2

• Prurito de grado 1

• Exantema por estatinas

Respuesta correcta: Exantema maculopapuloso de grado 1. El cuadro clínico inicial de Mary es indicativo de un exantema maculopapuloso de grado 1, pues dicho exantema cubre <10 % de la superficie corporal. No se contempla la posibilidad de que se trate de prurito de grado 1, pues el picor sigue sin caracterizarse y, hasta entonces, se limitaba a un solo episodio. Es improbable que se trate de un exantema por estatinas, ya que Mary lleva varios años usando la pravastatina y no se han realizado modificaciones recientes de la dosis

Pregunta 2: De media, ¿a cuántos pacientes con eventos adversos inmunomediados (EAim) atiende al mes?


• 0 • 1-3 • 4-6 • 7-9 • ≥10

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Análisis

Los inhibidores del punto de control inmunológico (IPCI) dirigidos al receptor de la apoptosis 1 (PD-1), al ligando de la apoptosis 1 (PD-L1) o al antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4) se utilizan para tratar un creciente número de neoplasias malignas, como el CBPNM, el carcinoma de células renales (CCR), el cáncer de mama y el melanoma. La incidencia de toxicidad resultante del uso de dichos anticuerpos monoclonales (Acm) varía en función del inhibidor del punto de control inmunológico al que estos vayan dirigidos. Las toxicidades cutáneas son uno de los eventos adversos inmunomediados (EAim) más frecuentes y afectan al 37-70 % de los pacientes tratados con inhibidores del CTLA-4 y al 17-40 % de los pacientes tratados con inhibidores del PD-1/PD-L1.[1,2] La probabilidad de desarrollo de toxicidades cutáneas es mayor con las pautas posológicas que combinan Acm dirigidos al CTLA-4 y al PD-1/PD-L1. Además, los cuadros clínicos iniciales suelen ser más graves.[1]

La mayor parte de los EAim de la piel son leves y se producen al inicio del tratamiento, normalmente a lo largo de las primeras semanas.[2] El exantema maculopapuloso es la manifestación más habitual, pues aparece en ~24 % de los pacientes tratados con el ipilimumab (inhibidor del CTLA-4 ), ~15 % de los pacientes tratados con Acm anti-PD-1 y ~40 % de los pacientes tratados con una combinación de ipilimumab (inhibidor del CTLA-4) y nivolumab (inhibidor del PD-1).[2] Los exantemas graves (grados 3/4) son poco frecuentes y afectan a <3 % de los pacientes tratados con IPCI en monoterapia y a <5 % de los pacientes tratados con la combinación de inmunoterapias.[2] El prurito, que puede cursar con una piel de apariencia normal o con erupciones maculopapulosas, afecta al 35 % de los pacientes tratados con el ipilimumab, al 20 % de los pacientes tratados con inhibidores del PD-1 y al 33 % de los pacientes tratados con la combinación de inmunoterapias; además, <2,5 % de los pacientes termina por desarrollar prurito de grados 3/4.[2] Se han notificado casos de vitiligo, sobre todo en pacientes tratados con un Acm anti-PD-1 para el melanoma; este afecta a ~8 % de estos pacientes.[2] Algunos de los EAim de la piel menos frecuentes son liquen plano/erupciones liquenoides, alteración de los queratinocitos, erupciones psoriásicas, xerosis cutánea, estomatitis, fotosensibilidad y alopecia areata.[2]

El exantema maculopapuloso, también conocido como exantema morbiliforme, se caracteriza por la presencia de máculas (es decir, zonas de la piel planas, evidentes y con cambios de color, que presentan un grosor y textura normales) y pápulas (es decir, zonas elevadas de tejido cutáneo anómalo de ≤1 cm). Este suele afectar a la parte superior del tronco y presenta una distribución centrípeta.[1] La gravedad se señala en función del porcentaje de superficie corporal (SC) afectada y de la repercusión del exantema en la capacidad del paciente para realizar sus actividades diarias (AD) (tabla 1).[1-3] Para los pacientes que también presentan prurito o que solo tienen prurito, la gravedad del prurito se señala en función de la naturaleza del picor y de la repercusión en las AD (tabla 1).

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Tabla 1. Clasificación de la NCCN/ASCO® y la ESMO para el exantema maculopapuloso y el prurito [1]

Grado y gravedad Conclusiones

Exantema maculopapuloso*

Grado 1 (leve) • Las máculas y pápulas cubren <10 % de la SC• Normalidad por lo que respecta a las AD

Grado 2 (moderada) • Las máculas y pápulas cubren del 10 % al 30 % de la SC• Limitación de las ADb

Grado 3 (grave) • Las máculas y pápulas cubren >30 % de la SC• Limitación de las AD de cuidado personal

Grado 4 (potencialmente mortal) Exantema no maculopapuloso• Considere otras afecciones cutáneas graves, como: o Epidermólisis ampollosa con afectación de >30 % de la SC o Exantema papulopustuloso asociado a una sobreinfección potencialmente mortal o Síndrome de Stevens-Johnson o Necrólisis epidérmica tóxica

Prurito†

Grado 1 (leve) • Picor leve o localizado• Normalidad por lo que respecta a las AD

Grado 2 (moderada) • Picor intermitente intenso o esparcido• Cambios cutáneos por rascado‡• Limitación de las ADb

Grado 3 (grave) • Picor constante intenso o esparcido• Afectación de las AD de cuidado personal y el sueño

ADb: actividades diarias básicas

*El exantema del paciente puede ser asintomático o sintomático, con sensaciones de prurito, escozor y tirantez. †El paciente puede presentar erupciones macropapulosas o no. ‡Algunos de los cambios a los que se ve sujeta la piel dan lugar a edemas, excoriaciones, líquenes, pápulas y exudados/costras.

Si bien la SC suele utilizarse para determinar la dosis óptima de un fármaco, como ocurre con la quimioterapia, determinar el porcentaje de la SC afectada por el exantema maculopapuloso puede resultar complejo. Uno de los sistemas que pueden utilizarse para calcular la SC en este contexto consiste en equiparar un 1 % de la SC del paciente a la superficie de la palma de una mano.[4] En el contexto de un exantema más extendido, lo más útil para calcular con rapidez la SC es seguir la regla del 9, que se muestra en la figura 2. De acuerdo con este sistema, los brazos, las piernas y el tronco se dividen en partes superiores e inferiores, a las que se asignan ciertos porcentajes en función de las zonas afectadas. De este modo, si el paciente presenta el exantema maculopapuloso solo en la parte superior o en la parte inferior del tronco, se considera que presenta afectación un 9 % de la SC; si el exantema se esparce por las partes superior e inferior del tronco, la afectación sería del 18 % de la SC. De acuerdo con este sistema, si se observa un exantema que afecte a todo el tronco (18 %) y a la parte superior del brazo derecho (2,25 %), la afectación total sería del 20,25 % de la SC.

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Figura 2. Superficie corporal

Caso 1 (continuación)

Durante la exploración dermatológica, Mary indica que el exantema apareció unas horas después de pasar cierto tiempo arrancando malas hierbas del jardín, por lo que pensó que podría tratarse de dermatitis por contacto. Hace unos años, presentó un exantema después de trabajar en el jardín y pensó que podría estar relacionado con la hiedra venenosa. No obstante, dicho exantema apareció varios días después de la exposición y provocó mucho escozor y picor, por lo que se sintió mal varios días. Debido a esta experiencia, ahora es más cautelosa y utiliza siempre guantes. Sin embargo, dijo que había tocado algunas plantas y malas hierbas con el antebrazo mientras arreglaba el jardín. Tras explorarle la piel y revisar sus antecedentes médicos, especialmente los dermatológicos, el oncólogo de Mary determina que el exantema en cuestión es un EAim, por lo que analiza con la paciente los EAim de la piel.

Pregunta 3: ¿Qué debería hacer Mary si observara el desarrollo de un exantema durante el tratamiento con la inmunoterapia?


• Usar una loción hidratante hipoalergénica de venta libre (VL)

• Esperar varios días y ver si el exantema remite de forma espontánea

• Informar del exantema al Servicio de Oncología cuanto antes

• Usar un antihistamínico por vía oral, aunque el exantema no pique

Respuesta correcta: Informar del exantema al Servicio de Oncología cuanto antes. Los pacientes tratados con inmunoterapia deben llamar al Servicio de Oncología en cuanto observen algún signo o síntoma inusual, incluidos los exantemas y otras toxicidades cutáneas, aunque estos no sean molestos o crean que pueden deberse a otras causas. Usar con rapidez el tratamiento sintomático adecuado, que solo puede determinarlo un profesional sanitario (PS) familiarizado con los EAim, puede mejorar el exantema, evitar que se agrave y prevenir o mejorar algunos síntomas, como el prurito, que podrían limitar las AD y repercutir en la calidad de vida (CdV).

Pregunta 4: ¿Hasta qué punto se siente confiado para abordar los EAim relacionados con los inhibidores del punto de control inmunológico de distinta gravedad? Seleccione una cifra en una escala del 1 [Para nada confiado] al 5 [Muy confiado].


1 - Nada confiado

2 - Ligeramente confiado

3 - Moderadamente confiado

4 - Bastante confiado

5 - Muy confiado

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Análisis

Los profesionales sanitarios pueden tomar ciertas medidas importantes antes de que el paciente comience con la inmunoterapia para reducir el riesgo de desarrollo de EAim. Una de las medidas básicas consiste en llevar a cabo una revisión completa de los antecedentes médicos, sociales y familiares del paciente y registrar atentamente los resultados de la revisión en la historia clínica del paciente. Es muy importante tener en cuenta las enfermedades autoinmunitarias y las enfermedades concomitantes que puedan afectar a los órganos y sistemas a los que afectan normalmente los EAim; también se deben tener en cuenta los antecedentes de enfermedades infecciosas, especialmente las relacionadas con patógenos que puedan reactivarse, como la hepatitis B y la hepatitis C.[1] Los pacientes con antecedentes de dermatopatías inmunitarias deben realizarse una exploración dermatológica inicial, ya que corren un importante riesgo de empeoramiento de dicha dermatopatía.[5] También deben realizarse una exploración dermatológica inicial los pacientes con antecedentes de penfigoide ampolloso, psoriasis, liquen plano o enfermedades autoinmunitarias del tipo lupus.[5] Es recomendable incluir imágenes en el registro de la exploración dermatológica, a fin de profundizar en la caracterización y el control de cualquier manifestación cutánea.[5] Aunque a los pacientes con enfermedades autoinmunitarias, como el lupus, se les excluyó de los ensayos clínicos, el uso de los IPCI no está contraindicado para los pacientes con dichas enfermedades. No obstante, estos deben ser cautelosos, pues corren un importante riesgo de empeoramiento de la enfermedad autoinmunitaria y de desarrollo de nuevos EAim. En ciertos estudios retrospectivos con pacientes con melanoma en estadio avanzado y enfermedades autoinmunitarias preexistentes a quienes se trató con inhibidores del PD-1, en torno al 40 % de los participantes experimentó un agravamiento de la enfermedad autoinmunitaria y entre el 16 % y el 29 % desarrolló nuevos EAim.[6,7] Para optimizar la atención de los pacientes con enfermedades autoinmunitarias, es fundamental contar con un equipo multidisciplinario que incluya a un reumatólogo y a un dermatólogo.

Cuando recopile los antecedentes del paciente, el profesional sanitario deberá registrar todos los medicamentos con receta, los medicamentos de venta libre, las vitaminas y minerales y los productos de fitoterapia que use el paciente. Además, deberá indicar al paciente que debe notificar cualquier cambio.[1] A pesar de que el riesgo de interacciones farmacológicas (IF) parece ser menor con los IPCI que con otros fármacos antineoplásicos —probablemente porque para su metabolismo no son necesarias las enzimas de metabolismo de fármacos, como el citocromo P450, y porque estos medicamentos parecen eliminarse mediante vías catabólicas, del mismo modo que la inmunoglobulina G endógena—, los IPCI siguen siendo relativamente nuevos, por lo que aún se deben aclarar algunas interacciones con otros fármacos, órganos y sistemas.[8] Hasta que estas interacciones se comprendan mejor, los profesionales sanitarios y sus pacientes deben entender que, con los inhibidores del punto de control, pueden producirse IF e interacciones suplementarias, por lo que deben estar atentos a cualquier signo o síntoma inusual.

Antes de iniciar un tratamiento con IPCI, se debe orientar al paciente sobre el riesgo de desarrollo de EAim y sus manifestaciones. No obstante, visto el gran número de EAim que podrían desarrollarse, es imposible revisarlos todos, incluso si solo nos centramos en los relacionados con la piel. Por lo tanto, es importante indicar a los pacientes que estos pueden afectar a cualquier órgano y sistema y que deben notificar de forma inmediata cualquier signo o síntoma inusual, no solo los que se hayan analizado, con independencia de los banales que puedan parecer.[1] Con cualquier signo o síntoma nuevo, se hace referencia a exantemas, cefaleas, tos, disnea, dolor torácico, distensión abdominal, cambio en el patrón de defecación, pérdida de peso, cambios en la visión, dolor ocular, astenia grave, debilidad muscular grave, dolor muscular o articular grave o cambios en el estado de ánimo.[1] Los pacientes deben comprender que el cuadro clínico inicial de los EAim puede ser muy diverso y que cualquier cambio observable podría ser significativo. También deben comprender que los EAim pueden desarrollarse incluso tras completar el tratamiento con inmunoterapia y que deben prestar atención a cualquier signo o síntoma nuevo durante al menos 1 año desde el cese del tratamiento.[1]

Para mejorar la comunicación entre los pacientes y los profesionales sanitarios menos familiarizados con el tratamiento con IPCI, debe entregarse a los pacientes una tarjeta, que deberán guardar en su cartera y que indique el IPCI que estén tomando, los posibles EAim y los números de teléfono de contacto del equipo oncológico.[1] Los pacientes deberían guardar una fotografía de dicha tarjeta en su teléfono de bolsillo a modo de copia de seguridad. Muchas organizaciones oncológicas y sitios web ofrecen tarjetas descargables para los pacientes tratados con inmunoterapia.

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Se registran imágenes del exantema maculopapuloso de Mary. Una vez más, se le insiste en que llame al Servicio de Oncología si observa algún signo o síntoma nuevo e inusual, incluso si estos no le resultan molestos o si cree que no están relacionados con la inmunoterapia. La paciente promete que lo hará. También se le pide que llame a este servicio si el exantema cambia o se agrava. Dado que el exantema no presenta rasgos inusuales, no se realiza biopsia. Las analíticas revelan la ausencia de anomalías.

Pregunta 5: ¿Cuál de los siguientes métodos sería el más recomendable para abordar el exantema maculopapuloso de grado 1 de Mary?


• Interrumpir la inmunoterapia e iniciar un tratamiento con antihistamínicos por vía oral y dosis moderadas de corticoesteroides por vía tópica.

• Continuar con la inmunoterapia e iniciar un tratamiento con antihistamínicos por vía oral y dosis elevadas de corticoesteroides por vía tópica.

• Continuar con la inmunoterapia e iniciar un tratamiento con dosis moderadas de corticoesteroides por vía tópica.

• Continuar con la inmunoterapia y derivar al dermatólogo de forma no urgente.

Respuesta correcta: Continuar con la inmunoterapia e iniciar un tratamiento con dosis moderadas de corticoesteroides por vía tópica. De acuerdo con las guías de la NCCN/ASCO® y la ESMO, los pacientes como Mary, que presenta un exantema maculopapuloso de grado 1 (afectación <10 % de la SC), pueden continuar usando los IPCI. Además, el exantema puede tratarse con dosis leves o moderadas de corticoesteroides por vía tópica y con antihistamínicos por vía oral si este cursa con prurito.

Análisis

Cuando los pacientes tratados con IPCI presentan manifestaciones cutáneas, como exantemas, deben revisarse sus antecedentes médicos, farmacológicos y exantémicos para descartar otras causas, como enfermedades infecciosas, IF, enfermedades autoinmunitarias y dermatopatías primarias no relacionadas, como la dermatitis por contacto.[9] Los pacientes deben realizarse una exploración dermatológica completa, en la que se debe prestar especial atención a la morfología del exantema, especialmente a la presencia de ampollas y de afectación mucosa, y al porcentaje de SC cubierto, de modo que se puedan tomar las medidas que corresponda. Si se cree que podría tratarse de una enfermedad autoinmunitaria, deben realizarse análisis serológicos, como pruebas de detección de anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-Ro/SSA y La-SSB, anticuerpos antihistonas, ADN bicatenario y otros análisis serológicos relevantes para la enfermedad autoinmunitaria en cuestión.[9] Debe realizarse una biopsia de piel si el exantema presenta rasgos inusuales.[1] Por otro lado, si se va a seguir usando el IPCI, debe realizarse también una exploración biológica que abarque un hemograma completo y pruebas de las funciones hepática y renal, pues la presencia de un EAim podría indicar el desarrollo de otros. Para abordar un exantema maculopapuloso, se suele tener en cuenta el grado de la reacción. Los pacientes con reacciones de grado 1 suelen poder seguir usando el IPCI. Además, el exantema responde con frecuencia a los esteroides de administración por vía tópica y a los antihistamínicos de administración por vía oral; estos se incorporan al tratamiento en caso de aparición de prurito.[2,5] Los corticoesteroides tópicos de tipo I (mayor concentración) están indicados para los exantemas del cuerpo (p. ej., clobetasol, propionato, propionato de halobetasol o dipropionato de betametasona en crema o ungüento), mientras que los corticoesteroides de tipos V/VI (menor concentración) están indicados para los exantemas de la cara (p. ej., alclometasona, desonida o hidrocortisona al 2,5 % en crema).[5] El motivo detrás de esta distinción es que una concentración mayor de corticoesteroides puede provocar el adelgazamiento de la piel, erupciones acneiformes y otros efectos indeseables, si se usan durante un lapso de tiempo prolongado en la cara. Si el paciente necesita un antihistamínico, puede contemplarse la posibilidad de recetar 10 mg de cetirizina/loratadina al día o de 10 a 25 mg de hidroxicina cuatro veces al día o antes de irse a la cama.[5]

Se debe aconsejar a los pacientes sobre los cambios que pueden hacer en su modo de vida para evitar que el exantema se agrave y para evitar reacciones cutáneas en el futuro.[9] Algunos de dichos cambios son los siguientes:

• Reducir la exposición al sol.[10] Los pacientes deben evitar la exposición directa a la luz del sol entre las 10:00 y las 16:00, que es cuando los rayos ultravioletas (UV) alcanzan un valor máximo. Los pacientes pueden protegerse de la exposición al sol con sombreros de ala ancha y prendas de ropa que cubran la piel, así como usando un protector solar con un factor de protección solar (FPS) ≥15. Si el protector solar les provoca molestias o irritación de la piel, pueden tratar de usar un protector con óxido de zinc o dióxido de titanio. Los pacientes deben ponerse la cantidad adecuada de protector solar en todas las zonas expuestas al sol: al menos media cucharilla en la cara, el cuello y cada brazo y algo más de una cucharilla en el pecho, el abdomen, la espalda y cada pierna. Deben ponerse el protector solar cada 2 horas cuando estén al aire libre y con más frecuencia aún si se bañan o sudan. Si los pacientes deben pasar mucho tiempo al aire libre, deberían optar por usar ropa con protección frente a los UV, como camisetas húmedas para nadar.

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• Evitar los productos perfumados y otros productos irritantes para la piel.[10] Debe aconsejarse a los pacientes que usen jabones hidratantes suaves en la ducha y que eviten usar lociones, cremas, desodorantes y detergentes perfumados, así como cualquier producto cosmético que pueda irritarle la piel. Deben buscar productos hipoalergénicos que estén exentos de fragancias y tintes, a fin de evitar irritar la piel.

• Mantener la piel hidratada.[9,10] Los pacientes deben darse duchas de agua templada, evitar las duchas y baños largos y de agua caliente y ponerse cremas emolientes para hidratar la piel menos de 5 minutos después de la ducha. Estas están compuestas principalmente por lípidos y aceites, que ayudan con el revestimiento cutáneo, la fluidez de la membrana y la señalización celular, lo que da lugar a una mejora de la textura y la apariencia de la piel.[11] Si los pacientes usan productos para el acné, deberían buscar productos que no contengan alcohol ni retinoides, pues estos secan la piel.[10]


Mary continúa con la inmunoterapia y comienza a usar un tratamiento con dosis moderadas de corticoesteroides por vía tópica. También se le receta un antihistamínico de administración por vía oral, que deberá usar si desarrolla prurito. Además, se le recomienda que siga usando su crema emoliente para mantener la piel hidratada. Los estudios por la imagen indican que está respondiendo bien al pembrolizumab. Las lesiones pulmonares se han reducido en >50 % y las lesiones hepáticas han dejado de ser visibles. El exantema remite, por lo que abandona el tratamiento con corticoesteroides. No obstante, poco después del cuarto ciclo, llama al Servicio de Oncología para informar de la reaparición del exantema. Este le cubre el abdomen, el pecho y los antebrazos y cursa con picor de forma intermitente. Durante la exploración dermatológica, el oncólogo registra imágenes del exantema y llega a la conclusión de que se trata de un exantema maculopapuloso de grado 2. El exantema no afecta a su capacidad para realizar las AD. Mary pregunta si podrá seguir usando la inmunoterapia.

Pregunta 6: ¿Qué debe hacer ahora Mary?


• Continuar con el pembrolizumab

• Comenzar a usar un IPCI del CTLA-4

• Interrumpir el pembrolizumab hasta que remita el exantema

• Suspender el tratamiento con IPCI

Respuesta correcta: Continuar con el pembrolizumab. De acuerdo con las guías de la NCCN/ASCO®, la ESMO y la SITC, los pacientes con exantemas maculopapulosos moderados (grado 2) pueden continuar usando el tratamiento con IPCI. Es poco probable que cambiar el tratamiento actual por un IPCI del CTLA-4 reduzca el riesgo de reaparición de exantemas, pues dichos fármacos se han vinculado con una mayor incidencia de EAim de la piel que los inhibidores del PD-1/PD-L1. Por otro lado, las publicaciones científicas indican que los pacientes que desarrollan EAim de la piel presentan mejores desenlaces clínicos; este podría ser el caso de Mary, pues los estudios por la imagen indican que está respondiendo bien al pembrolizumab. Por último, cabe indicar que no se ha demostrado la eficacia de los IPCI del CTLA-4 en monoterapia para el CBPNM.

Análisis

Aunque los EAim de la piel, como los exantemas, pueden resultar inquietantes para los pacientes y preocupantes para los profesionales sanitarios que no están familiarizados con los IPCI, pueden ser tranquilizantes en algunos casos. Ciertas revisiones sistemáticas y metanálisis han indicado que las toxicidades inmunomediadas de la piel guardan relación con una mejor respuesta al tratamiento y un mejor desenlace clínico. En una revisión sistemática de pacientes con melanoma en estadios III-IV tratados con inmunoterapia que desarrollaron toxicidades autoinmunitarias o vitiligo, el desarrollo del vitiligo se asoció con un riesgo de 2 a 4 veces menor de progresión de la enfermedad y muerte frente a la ausencia de desarrollo de vitiligo.[12] A pesar de que el vitiligo es un EAim poco frecuente y se limita principalmente a los pacientes con melanoma —de hecho, solo se desarrolló en un 3,4 % de los pacientes del estudio sobre el melanoma indicado—, el estudio retrospectivo de los pacientes a quienes se trató con pembrolizumab ciertos tipos de neoplasias malignas señaló que el desarrollo de los EAim cutáneos más habituales —como los exantemas maculopapulosos y el prurito— se asocia con una mayor supervivencia libre de progresión (SLP).[13,14] Se observaron resultados similares en estudios retrospectivos de pacientes a quienes se trató con el nivolumab ciertos melanomas metastásicos: el desarrollo de exantemas o vitiligo se asoció una mejora estadísticamente significativa de la supervivencia general (SG).[15]

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Las guías de la NCCN/ASCO®, la ESMO y la SITC indican que los pacientes con exantema maculopapuloso de grado 2 (10-30 % de la SC) pueden seguir usando los IPCI, pero que los pacientes con exantemas de grado 3 (>30 % de la SC) deben interrumpir el uso de dicho tratamiento.[1,2,5,9] Las guías de la ESMO y la SITC recomiendan derivar al dermatólogo de forma no urgente a aquellos pacientes con exantema de grado 2 a modo de acción proactiva, por si el exantema no respondiera al tratamiento o progresara a un grado 3. [2,5] Si el paciente desarrolla un exantema de grado 2 particularmente molesto o que afecte a las AD o a la CdV del paciente —lo que puede implicar la interrupción precoz del tratamiento— el profesional sanitario podrá contemplar la posibilidad de interrumpir el IPCI hasta que el exantema alcance un grado ≤1. Si se interrumpe el tratamiento con IPCI por tratarse de un exantema de grado 3, puede contemplarse la posibilidad de reintroducir la inmunoterapia cuando el exantema alcance un grado ≤1 o dejen de ser necesarios los tratamientos generales.


A Mary le tranquiliza saber que puede seguir usando el pembrolizumab. No se realizan biopsias ni analíticas. Se deriva a la paciente al dermatólogo de forma no urgente. Se le recomienda seguir usando la crema emoliente y seguir los consejos que se le dio sobre el modo de vida, como evitar la exposición al sol y los productos perfumados. Mary pregunta si debería seguir usando las dosis moderadas de corticoesteroides de administración por vía tópica.

Pregunta 7: ¿Cuál de los siguientes tratamientos sintomáticos es el más adecuado para aliviar el exantema maculopapuloso de grado 2 de Mary?


• Dosis moderadas o altas de corticoesteroides de administración por vía oral o tópica

• Dosis moderadas o altas de corticoesteroides de administración por vía tópica y antihistamínicos de administración por vía oral

• Dosis bajas de corticoesteroides de administración por vía oral o tópica y antihistamínicos de administración por vía oral

• Dosis bajas de corticoesteroides de administración por vía tópica, antihistamínicos de administración por vía oral y antibióticos

Respuesta correcta: Dosis moderadas o altas de corticoesteroides de administración por vía tópica y antihistamínicos de administración por vía oral. De acuerdo con las guías de la NCCN/ASCO®, la ESMO y la SITC, el tratamiento sintomático de los exantemas maculopapulosos de grado 2 está compuesto por dosis moderadas o altas de corticoesteroides de administración por vía tópica y antihistamínicos de administración por vía oral si se refiere prurito. Si se desarrollara un exantema de grado 3 (>30 % de la SC), se incorporarían corticoesteroides orales. El uso de antibióticos solo sería adecuado si se produjera una infección de la piel.

Análisis

El tratamiento sintomático de los exantemas maculopapulosos de grado 2 está compuesto por emolientes tópicos, corticoesteroides tópicos (concentraciones moderadas y altas) y antihistamínicos orales si se refiere prurito.[1,2,5,9] Se debe controlar a los pacientes a lo largo del tratamiento del exantema a fin de evaluar la progresión, que se caracteriza por una mayor afectación de la SC, afectación de las membranas mucosas y cambios de rasgos del exantema, como la formación de ampollas, la descamación de la piel y las excoriaciones. Si se observa algún cambio preocupante, debe derivarse al paciente al dermatólogo con urgencia. Si el exantema es resistente a los tratamientos tópicos, pueden incorporarse al tratamiento de 0,5 a 1 mg/kg de prednisona al día.[1,9]

A los pacientes con exantemas de grado 3, se les debe derivar al dermatólogo de forma urgente, que deberá atenderlos el mismo día.[2,5] El tratamiento sintomático está compuesto por emolientes tópicos; otros emolientes con vaselina o cremas de dimeticona, si se prefiere una alternativa a los emolientes con vaselina; antihistamínicos de administración por vía oral; y dosis altas de corticoesteroides por vía tópica.[1,2,5,9] Además, deben administrarse de 0,5 a 1 mg/kg de prednisona, metilprednisolona o un equivalente por vía intravenosa (i.v.); cuando el exantema responda, esta dosis se cambiará por un corticoesteroide de administración por vía oral, cuya dosis se disminuirá gradualmente a lo largo de ≥4 semanas.[9] Si no se observan mejoras, la dosis puede aumentarse a 2 mg/kg al día.[1] Es posible que se deba hospitalizar a los pacientes con exantemas de grado 3 especialmente preocupantes o problemáticos, que deberán acudir a las unidades de quemados y salas de curas. Además, se deberá prestar especial atención a los cuidados paliativos, que deberán centrarse en el equilibrio hidroeléctrico, la reducción de fugas de líquidos y la prevención de infecciones.[9]

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Conclusión del caso 1

Mary comienza a usar antihistamínicos de administración por vía oral y dosis altas de corticoesteroides de administración por vía tópica. El exantema empieza a mejorar unos días después de iniciar el tratamiento sintomático. Durante la exploración dermatológica, el dermatólogo no observa nada inquietante, registra las imágenes del exantema y ratifica el tratamiento. La paciente sigue usando el pembrolizumab y los estudios por la imagen más recientes indican una mejora continua: las lesiones pulmonares son un 80 % más pequeñas que cuando se exploraron por primera vez. El exantema remite totalmente dos semanas después de comenzar a usar el tratamiento sintomático.

Caso 2: Antecedentes del paciente

Mark es un hombre de 72 años a quien se está tratando con nivolumab e ipilimumab un CCR avanzado, de riesgo intermedio y sin tratamiento previo. Solía fumar 25 cajetillas de tabaco al año, pero lo dejó hace 15 años. No toma bebidas alcohólicas. De sus antecedentes médicos destacan la hipertensión y la diabetes de tipo 2, que están bien controladas. Sus antecedentes familiares son importantes, pues su padre y su hermano tuvieron cáncer colorrectal. Cinco semanas después de comenzar el tratamiento con IPCI, llama al Servicio de Oncología para referir un picor intenso y constante en todo el cuerpo, que comenzó la noche anterior. Indica que es tan intenso que no pudo dormir. Además, se siente tan indispuesto que no puede hacer nada. Dice que está tratando de no rascarse la piel, pero que a veces no puede evitarlo. El emoliente de administración por vía tópica que se le recomendó antes de iniciar el tratamiento con IPCI parece no aliviarle. Ese mismo día acude a una consulta urgente con el dermatólogo, que observa un eritema sin pápulas. Además, observa excoriaciones derivadas del rascado, pero no costras/exudado, líquenes, edemas ni signos de afectación o infección de la mucosa. El dermatólogo registra las imágenes de la piel de Mark y señala que el paciente tiene prurito de grado tres relacionado con la inmunoterapia, por lo que tendrá que interrumpir el uso de los IPCI.

Pregunta 8: Además de interrumpir el uso del nivolumab y el ipilimumab, ¿cuál de los siguientes enfoques es el más adecuado para abordar el prurito de grado 3 que refiere Mark?


• Antihistamínicos por vía oral, prednisona por vía oral y gabapentina

• Antihistamínicos por vía oral y dosis altas de corticoesteroides por vía tópica

• Antihistamínicos por vía oral, prednisona por vía i.v. y antibióticos como profilaxis

• Hospitalización y administración i.v. de prednisona y aprepitant

Respuesta correcta: Antihistamínicos por vía oral, prednisona por vía oral y gabapentina. El prurito grave (grado 3) se trata con antihistamínicos por vía oral, corticoesteroides por vía oral o i.v. y ácido gamma-aminobutírico (GABA), como gabapentina o pregabalina. El aprepitant puede usarse cuando el prurito grave se resiste al tratamiento sintomático. Solo deben usarse antibióticos si se diagnostica o se sospecha que podría haber infección.

Análisis

El prurito presenta una fisiopatología compleja, en la que desempeñan una función clave las fibras C amielínicas activadas, las células inmunitarias y los queratinocitos.[16] Se liberan ciertos agentes pruritógenos, como las proteasas, las citocinas y las histaminas, y se activan varios receptores pruriginosos, como los receptores activados por la proteasa y los receptores de los canales iónicos. Cuando llega al cerebro un impulso nervioso de tipo pruriginoso, tendemos a rascarnos. En los modelos experimentales de primates, el rascado activa una serie de interneuronas inhibitorias que liberan glicina y GABA, que a su vez inhiben las neuronas que provocan el picor.[16] En consecuencia, dirigirse a la ruta neurológica del GABA podría evitar y reducir el prurito a través de una ruta no dependiente de las histaminas, lo que podría resultar especialmente importante para los pacientes que necesitan un alivio rápido de los síntomas del prurito grave.

Los pacientes con prurito grave (grado 3) deben dejar de usar la inmunoterapia y acudir con urgencia al dermatólogo.[1] El tratamiento sintomático está compuesto por emolientes tópicos, antihistamínicos orales, de 0,5 a 1 mg/kg de prednisona o metilprednisolona al día por vía oral o i.v. y agonistas del GABA, como la gabapentina o la pregabalina. Si el prurito presenta resistencia al tratamiento, debe usarse aprepitant u omalizumab.[1,5] Mientras que el tratamiento esté en pausa, debe controlarse a los pacientes todas las semanas. La inmunoterapia debe retomarse una vez que el evento adverso (EA) cutáneo haya alcanzado un grado ≤1 y el paciente haya abandonado progresivamente la dosis de corticoesteroides orales.

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Todos los pacientes con prurito leve (grado 1) y la mayor parte de los pacientes con prurito moderado (grado 2) pueden seguir usando la inmunoterapia.[1,5,9] El tratamiento sintomático de dichos pacientes comprende la administración de antihistamínicos por vía oral, emolientes por vía tópica y corticoesteroides por vía tópica en las zonas afectadas. Para el prurito leve deben usarse dosis moderadas de corticoesteroides tópicos y para el prurito moderado deben usarse dosis altas de corticoesteroides tópicos; si este afecta a la cara, deben usarse dosis bajas (tipos V/VI). Por otro lado, a los pacientes con prurito moderado se les debe derivar al dermatólogo de forma no urgente.


A Mark se le recetan antihistamínicos por vía oral, prednisona por vía oral y gabapentina. Tres días después, en la consulta de revisión, el prurito ha mejorado considerablemente y se clasifica como de grado 1. El oncólogo le dice a Mark que van a retirar progresivamente los corticoesteroides durante 4-6 semanas, según una disminución de la dosis de 5-10 mg por semana, y que podrá retomar el tratamiento con IPCI en cuanto se hayan retirado totalmente los esteroides. Se le pide que vuelva en una semana para la siguiente consulta de revisión. Durante dicha visita, Mark dice que ha leído que los esteroides son inmunodepresores y señala que le inquieta que puedan hacer que la inmunoterapia deje de funcionar.

Pregunta 9: ¿Qué repercusión tiene el uso de una dosis elevada de corticoesteroides (recetada para tratar un EAim) en la eficacia del tratamiento con IPCI?


• No repercute en la SLP ni en la SG

• Reduce considerablemente la SLP pero no la SG

• Parece que aumenta la eficacia antineoplásica

• Se desconoce la repercusión, pues los datos son inconclusos

Respuesta correcta: Se desconoce la repercusión, pues los datos son inconclusos. Los datos relativos a la repercusión de las dosis altas de corticoesteroides para tratar los EAim en la eficacia de los IPCI son inconclusos. Ningún estudio prospectivo ha examinado esta cuestión. Los datos procedentes de los análisis retrospectivos y las revisiones sistemáticas indican una ausencia de relación entre el uso de inmunodepresores (principalmente para tratar los EAim) y los resultados de los IPCI. Ciertos estudios demostraron que los pacientes que desarrollan EAim (probablemente tratados con esteroides) presentan mejores desenlaces clínicos que quienes no los desarrollan. Por todo ello, además de por el riesgo inherente a no tratar los EAim graves, no se debe evitar el uso de los esteroides para "garantizar que los IPCI funcionen mejor".

Análisis

Los pacientes que desarrollan EAim usan los corticoesteroides a fin de contrarrestar la activación de los linfocitos que comporta el uso de los IPCI. Por ello, a algunos les inquieta la posibilidad de que el uso de los corticoesteroides ponga en riesgo la eficacia de la inmunoterapia. Algunos datos indican que podría ser relevante el momento de uso de los corticoesteroides frente al momento de inicio de los IPCI.[17] Algunos estudios sugieren que usar los corticoesteroides justo antes o poco después de la primera dosis de los IPCI podría inhibir la respuesta a la inmunoterapia, mientras que otros estudios indican que usar los corticoesteroides más tarde —normalmente para tratar un EAim— no debería afectar a la respuesta (tabla 2).[17-22] Las conclusiones de estos estudios de uso concomitante de corticoesteroides y IPCI son escasas debido a la falta de información sobre los tipos y las dosis de corticoesteroides.[23] Además, los pacientes de dichos estudios tenían CBPNM o melanoma, por lo que no se debería extrapolar los resultados a todos los tipos de neoplasias malignas ni a todos los IPCI usados para un tipo de neoplasia maligna en particular.

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Los antibióticos son otro tipo de fármaco posiblemente inquietante, ya que suelen alterar el microbioma intestinal, que guarda relación con la respuesta a la inmunoterapia.[24] En los intestinos sanos, la mayor parte del microbioma está compuesto por Bacteroidetes y el uso de antibióticos se ha asociado con una reducción de la cantidad de estas bacterias, la inflamación crónica y el aumento del catabolismo del triptófano.[25] Las enzimas responsables del catabolismo del triptófano facilitan la evasión de la respuesta inmunitaria de las células cancerosas.[26] Como ocurre con los corticoesteroides y los IPCI, no se han realizado estudios prospectivos de análisis de la repercusión de los antibióticos en la eficacia de los IPCI. No obstante, varios estudios retrospectivos recientes sugieren que los antibióticos afectan de forma adversa al desenlace clínico, si se utilizan poco antes o al inicio del tratamiento con IPCI (tabla 3).[24, 27-29] Ciertos datos indican que el aumento de uso de los antibióticos, incluidos los tratamientos de larga duración y los ciclos terapéuticos repetidos, podría afectar de manera aún más adversa al desenlace clínico.[24] Los estudios de uso concomitante de antibióticos e IPCI presentan muchas de las limitaciones de los estudios de uso de corticoesteroides, incluida la restricción a ciertos tipos de neoplasias malignas e IPCI. No queda claro si el uso de ciertos tipos de antibióticos podría afectar al desenlace clínico más que el de otros. Tampoco queda claro si los antibióticos realmente representan los peores resultados: los pacientes que necesitan antibióticos son los que peor están, por lo que es probable que presenten peores resultados.

A pesar de que se debería informar a los pacientes de los beneficios y los riesgos de los corticoesteroides y los antibióticos, es poco probable que el uso de estos fármacos para tratar las toxicidades cutáneas u otros EAim ponga en riesgo su respuesta al tratamiento con IPCI. No obstante, es necesario seguir investigando para comprender mejor los riesgos asociados con los corticoesteroides, los antibióticos y otros fármacos que podrían afectar al sistema inmunitario y para determinar cómo pueden mejorarse los resultados de los pacientes que requieren dichos fármacos.

Tabla 2. Estudios retrospectivos de análisis de la relación entre el uso de los corticoesteroides y la eficacia de los IPCI

Estudio (datos)

Cáncer IPCI Momento de uso del TID con respecto al

inicio del IPCI

Conclusiones

Arbour 2018 (datos del mundo real)

CBPNM PD-1/PD-L1 TID en inicio (n = 90)Ausencia de dosis o do-sis baja del TID (n = 550)

Peor SLP (P = 0,03) y SG (P <0,001) con TID en inicio frente a la ausencia de dosis o la dosis baja

Fucà 2019(datos del mundo real)

CBPNM Principalmente PD-1/PD-L1

TID de inicio rápido (n = 35)*

Testigos (n = 116)†

Peor TCE (P = 0,006), SLP (P = 0,003) y SG (P <0,001) en la cohorte de inicio rápido

Horvat 2015(datos del mundo real)

Melanoma Ipilimumab (CTLA-4)

TID para EAim (n = 103)Sin TID (n = 195)

El TID no afectó a la TRO ni al TFT

Leighl 2015(ensayo clínico)

CBPNM Pembrolizum-ab (PD-1)

TID para EAim (n = 30) El TID no afectó a la TRO, TCE, SLP ni SG

Scott 2018(datos del mundo real)

CBPNM Nivolumab (PD-1)

TID de inicio rápido (≤30 días; n = 25)

Sin TID (n = 144)

Peor SG (P = 0,006) y menos ciclos de IPCI (P = 0,002) en la cohorte de inicio rápido frente a la de ausencia del TID

Weber 2017(ensayo clínico)

Melanoma Nivolumab (PD-1)

TID para EAim (n = 114)Sin TID (n = 462)

El TID no afectó a la TRO

TCE: tasa de control de la enfermedad; TID: tratamiento inmunodepresor; TRO: tasa de respuesta objetiva.

*La cohorte de exposición rápida al TID estuvo compuesta por 19 pacientes expuestos a un TID al inicio y por 16 pacientes que comenzaron a usar el TID en un plazo de 28 días desde que comenzaron a usar los IPCI (4/16 para tratar un EAim).[17]

†La cohorte de referencia estuvo compuesta por 48 pacientes que comenzaron a usar los corticoesteroides >28 días tras comenzar a usar los IPCI y por 68 pacientes que no usaron corticoesteroides.[17]

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Tabla 3. Estudios retrospectivos de análisis de la relación entre el uso de los antibióticos y la eficacia de los IPCI

Estudio Cáncer IPCI y ATB Momento de uso del ATB frente al momento de inicio del IPCI

y cohortes

Conclusiones y resultados

Pinato 2019 CBPNM, melanoma y otros histotipos

Inhibidores del PD-1/PD-L1 principalmente

Penicilinas

ATB ≤30 días antes del IPCI frente a ATB junto con el IPCI durante ≤7 días

CBPNM (n = 119)Melanoma (n = 38)Otros histotipos (n = 39)

Pacientes tratados con ATB antes que con IPCI (n = 28)Pacientes tratados con ATB de for-ma concomitante (n = 68)

Peor SG con los ATB antes que los IPCI, pero no con los ATB de forma concomitante

ATB antes frente a ausencia de ATBCBPNM: SG de 2,5 m frente a 26 m (P <0,001)Melanoma: SG de 3,9 m frente a 14 m (P <0,001)Otros histotipos: SG de 1,1 m frente a 11 m (P <0,001)

Derosa 2018 CBPNM y CCR

Inhibidor del PD-1/PD-L1 en monoterapia frente a politerapia

Betalactámicos o quinolonas principal-mente

ATB ≤30 días desde el inicio del IPCI

Total de pacientes (N = 360)Pacientes con CCR tratados con ATB (n = 16)Pacientes con CCR no tratados pre-viamente con ATB (n= 105)Pacientes con CBPNM tratados con ATB (n = 48)Pacientes con CBPNM no tratados previamente con ATB (n = 191)

Peor SG con ATB que sin ATB

CBPNM: SG de 7,9 m frente a 24,6 m (CRI: 4,4; IC del 95 %: 2,6, 7,7; P <0,01)

CCR: SG de 17,3 m frente a 30,6 m (CRI: 3,5; IC del 95 %: 1,1, 10,8; P = 0,03).

Huemer 2018

CBPNM Inhibidor del PD-1/PD-L1 (nivolumab o pembrolizumab)

Penicilinas, fluoroquino-lonas y carbapenemas principalmente

ATB ≤1 mes desde el inicio del IPCI o 1 mes tras el inicio del ATB

Total de pacientes con CBPNM (N = 30)Pacientes tratados con ATB (n = 11)

Peor SG con ATB que sin ATB

SG de 7,5 m en el grupo de los ATB frente a 15,1 m en el grupo que no usó ATB (CRI: 0,31; IC del 95 %: 0,02, 0,78; P = 0,026)

Tinsley 2018 CBPNM, CCR y melanoma

IPCI no indicado

Betalactámicos y mac-rólidos principalmente

ATB ≤2 semanas antes del inicio de los IPCI o 6 semanas después del inicio de los IPCI

Total de pacientes (N = 303)Pacientes con melanoma (n = 201)CBPNM (n = 56)CCR (n = 46)Pacientes tratados con ATB con cualquier tipo de tumor (N = 94)

El uso de ATB es un factor pronóstico independiente de una SLP y una SG más cortas

El uso acumulado de ATB (uso durante >10 días de tratamientos concomi-tantes o sucesivos) se asoció con una SLP y una SG general aún peores, con independencia de los factores clínicos

Tratamiento previo con ATB frente a ausencia de tratamiento previo con ATB

SLP de 97 días frente a 178 días (P = 0,049)SG de 317 días frente a 651 días (P = 0,001)

Uso acumulado de ATBSLP de 87 días (IC del 95 %: 83, 122; P = 0,0093)SG de 193 días (IC del 95 %: 96, 355; P = 0,00021)

ATB: antibiótico.

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Una vez se retira totalmente la dosis de corticoesteroides, Mark retoma la inmunoterapia. Los estudios por la imagen indican que el tumor se ha reducido en un 37 %, lo que redunda en una respuesta parcial de acuerdo con los criterios RECIST (criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos). Tras el tercer ciclo terapéutico tras la retirada de los corticoesteroides, llama al Servicio de Oncología para referir máculas rojas y sensibles cubiertas de ampollas por todo el cuerpo. Dice que comenzaron en los antebrazos, pero que se esparcieron rápidamente al abdomen y al pecho. No presenta afectación de la boca ni otras membranas mucosas. El dermatólogo lo ve ese mismo día. La exploración dermatológica revela lesiones eritematosas sensibles cubiertas de ampollas con líquido que afectan aproximadamente al 25 % de su cuerpo. El dermatólogo registra las imágenes y realiza una biopsia de la piel. A continuación, elabora un diagnóstico preliminar de penfigoide ampolloso de grado 2 relacionado con la inmunoterapia.

Pregunta 10: ¿Cuál de las siguientes opciones representa el tratamiento sintomático más adecuado para la afección cutánea ampollosa de Mark?


• Administración de dosis altas de corticoesteroides por vía tópica en las zonas afectadas

• Administración de 0,5-1 mg/kg de corticoesteroides por vía oral o i.v.

• Administración de 2 mg/kg de corticoesteroides por vía oral o i.v.

• Administración de corticoesteroides por vía i.v. y hospitalización para prestar cuidados paliativos

Respuesta correcta: Administración de 0,5-1 mg/kg de corticoesteroides por vía oral o i.v. El tratamiento sintomático de la dermatitis ampollosa moderada (grado 2) consiste en la administración de entre 0,5 y 1 mg/kg de prednisona, metilprednisolona o equivalentes al día. Una vez que los síntomas alcanzan un grado ≤1, se retirar la dosis de corticoesteroides de forma progresiva durante 4-6 semanas.

Análisis

Los trastornos cutáneos ampollosos son un EAim poco frecuente pero muy preocupante. Las dermatosis ampollosas se caracterizan por la inflamación de la piel y la presencia de ampollas llenas de líquido. La gravedad de la dermatosis ampollosa se clasifica en función del porcentaje de SC afectadas, los síntomas y la repercusión en las AD (tabla 4).[1]

El penfigoide ampolloso es el trastorno cutáneo ampolloso relacionado con la inmunoterapia más frecuente.[30] A pesar de que se encuentra en el extremo de menor gravedad del espectro, puede ser lo suficientemente grave como para dar lugar a la hospitalización de algunos pacientes. En el extremo de mayor gravedad del espectro, se encuentran el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), que son potencialmente mortales, por lo que implican la hospitalización inmediata y los cuidados intensivos del paciente. Dado que no es fácil distinguir los trastornos ampollosos menos graves de los potencialmente mortales, especialmente en sus fases iniciales, y dado que los pacientes pueden pasar de presentar una afectación <1 % de la SC a >30 % de la SC en menos de 24 horas, se debe derivar al paciente al dermatólogo en cuanto que el profesional sanitario observa o el paciente notifica una sola ampolla. El SSJ y la NET se distinguen con mayor facilidad a medida que evolucionan, pues los pacientes suelen presentar afectación de las membranas mucosas, dolor cutáneo y ampollas violáceas u oscuras.

Como parte del proceso diagnóstico de las dermatosis ampollosas, debe realizarse una biopsia cutánea del tejido lesional y perilesional, pues esta puede ayudar a dilucidar si se trata de una afección intraepidérmica o subepidérmica.[30] Algunas de las pruebas adicionales son la inmunofluorescencia directa, la inmunofluorescencia indirecta sobre esófago de mono y las pruebas serológicas de autoanticuerpos circulantes o fijados a ciertos tejidos mediante enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA).[30]

El tratamiento de los pacientes con dermatosis ampollosa leve (grado 1) consiste en la administración de dosis altas de esteroides por vía tópica en las zonas afectadas, mientras que el tratamiento de los pacientes con dermatosis ampollosas moderadas (grado 2) consiste en la administración de 0,5-1 mg/kg de prednisona, metilprednisolona o equivalente por vía i.v. al día.[1] Los pacientes con dermatosis ampollosa grave o potencialmente mortal (grados 3 o 4) o indicación de SSJ/NET deben ingresar en el hospital de inmediato y acudir de forma urgente al dermatólogo, el oftalmólogo y el urólogo.[1] Deben administrarse de 1 a 2 mg/kg de prednisona, metilprednisolona o equivalente al día hasta que los síntomas sean de grado ≤1; a partir de entonces, se retirará la dosis de forma progresiva durante 4-6 semanas.

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Grado y gravedad Conclusiones Grado 1 (leve) • Las ampollas cubren <10 % de la SC

• Ausencia de síntomas • Ausencia de repercusión en las AD

Grado 2 (moderada) • Las ampollas cubren 10-30 % de la SC• Las ampollas pueden estar hipersensibles o ser dolorosas• Limitación de las ADb

Grado 3 (grave) • Las ampollas cubren >30 % de la SC• Las ampollas pueden estar hipersensibles o ser dolorosas• Limitación de las AD de cuidado personal

Grado 4 (potencialmente mortal) • Las ampollas cubren >30 % de la SC• Las ampollas pueden estar hipersensibles o ser dolorosas y presentar una apariencia oscura• Los pacientes pueden presentar fiebre o sínto mas generales derivados de las anomalías hidroelectrolíticas• Las membranas mucosas podrían estar afectadas• Limitación de las AD de cuidado personal


Se explica a Mark cómo se tratará el EAim de la piel. Este entiende que se debe interrumpir el tratamiento con IPCI una vez más y pregunta si podrá retomar la inmunoterapia cuando se retiren los esteroides, como ocurrió cuando remitió el prurito de grado 3.

Pregunta 11: ¿Cuál es el siguiente paso en el abordaje de Mark?


• Retomar el nivolumab y el ipilimumab

• Retomar el nivolumab pero no el ipilimumab

• Comenzar a usar otro IPCI, como el pembrolizumab

• Mark no puede retomar ningún tratamiento con IPCI

Respuesta correcta: Retomar el nivolumab y el ipilimumab. Las guías de la NCCN/ASCO® recomiendan interrumpir la inmunoterapia de todos aquellos pacientes con trastornos cutáneos ampollosos relacionados con la inmunoterapia. Los pacientes con dermatosis ampollosas de grados 1 y 2 pueden retomar la inmunoterapia una vez que el trastorno cutáneo en cuestión alcanza un grado <1 y se retiran los esteroides orales de forma progresiva. Debe retirarse de forma permanente la inmunoterapia de aquellos pacientes que desarrollan trastornos cutáneos ampollosos de grados 3 o 4.

Tabla 4. Clasificación y caracterización de la NCCN/ASCO®, la ESMO y la SITC de los trastornos cutáneos ampollosos

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Análisis

Los pacientes con toxicidades cutáneas de grados 1 o 2 y los pacientes con trastornos cutáneos no ampollosos de grado 3, como el prurito o el exantema maculopapuloso, pueden retomar el tratamiento con IPCI cuando los síntomas alcanzan un grado <1 y se les retira completamente los corticoesteroides orales.[1] Si es necesario, el paciente podrá usar corticoesteroides tópicos cuando retome el tratamiento con IPCI. Debe retirarse de forma permanente la inmunoterapia de los pacientes que desarrollan trastornos cutáneos am-pollosos graves (grado 3) o potencialmente mortales (grado 4), como el SSJ o la NET, u otras complicaciones potencialmente mortales con signos cutáneos, como el síndrome de DRESS.[1]

Antes de proceder con la reintroducción de la inmunoterapia, debe determinarse el estado del tumor del paciente. En caso de respues-ta completa o parcial a los IPCI, el riesgo de recidiva de la toxicidad podría ser mayor, por lo que deben sopesarse y abordarse con el paciente los riesgos y beneficios de la reintroducción.[1] Los datos actuales indican que la reintroducción podría no ser necesaria para los pacientes que presentaron una buena respuesta inicial, ya que sus respuestas parecen durar.[18]

Si se decide proceder con la reintroducción de la inmunoterapia, esta puede resultar segura para muchos pacientes, de acuerdo con los estudios retrospectivos. No obstante, los pacientes también corren un mayor riesgo de desarrollo de EAim recidivantes o nuevos.[19] Se realizó un estudio retrospectivo con pacientes con CBPNM a quienes se trató con Acm frente al PD-1 o PD-L1 y desarrollaron un EAim, por lo que se suspendió la inmunoterapia y se les trató con glucocorticoides. Cuando se reintrodujo la inmunoterapia, un 51 % no volvió a presentar EAim, un 26 % desarrolló el EA inicial y un 23 % desarrolló un nuevo EA.[20] Los pacientes que desarrollaron los EAim en las fases iniciales (tras <3 meses) fueron más propensos a desarrollar un EAim nuevo o recidivante con la reintroducción que quienes desarrollaron el EAim más tarde (tras ≥3 meses) (un 67 % frente a un 20 %, respectivamente; P = 0,0079). Los EAim nuevos o recidivantes de la mayor parte de los pacientes (90 %) se trataron satisfactoriamente con inmunodepresores (número de pacientes seguidos tras la reintroducción: 38). No obstante, dos pacientes murieron a causa de un nuevo EAim.[20]

Los pacientes que retoman la inmunoterapia tras la resolución de un EAim deben someterse a un control minucioso para vigilar la aparición de EAim nuevos o recidivantes.[32] Debe indicarse a los pacientes que corren riesgo de experimentar EAim nuevos o recidi-vantes. Estos deben saber que si presentan algún signo o síntoma nuevo deben llamar al oncólogo de inmediato, con independencia de lo banales que puedan parecer. Algunos de los signos y síntomas son astenia grave, cefaleas, exantemas, tos, disnea, dolor torácico, distensión abdominal, cambios en los patrones intestinales, pérdida de peso, cambios en la vista, dolor ocular, debilidad muscular grave, dolor muscular o articular grave o cambios en el estado de ánimo.[1]

Conclusión del caso 2

Se interrumpe la inmunoterapia y se trata a Mark con 1 mg/kg de prednisona por vía oral al día. Transcurrida una semana, las ampollas remiten y se le retira de forma progresiva el esteroide. El paciente retoma el nivolumab y el pembrolizumab y se expone a un seguimiento constante de detección de EAim.

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AbreviaturasAcm: anticuerpo monoclonal AD: actividad diariaADb: actividades diarias básicasASCO®: Sociedad Estadounidense de Oncología ClínicaATB: antibióticoCBPNM: carcinoma broncopulmonar no microcítico CdV: calidad de vidaCRR: carcinoma de células renales CTLA-4: antígeno 4 del linfocito T citotóxico EA: evento adversoEAim: evento adverso inmunomediado ELISA: enzimoinmunoanálisis de adsorción ESMO: Sociedad Europea de Oncología MédicaFPS: factor de protección solar GABA: ácido gamma-aminobutírico i.v.: intravenosoIF: interacciones farmacológicas IPCI: inhibidor del punto de control inmunológicoNCCN: Red Oncológica Nacional IntegralNET: necrólisis epidérmica tóxica NN: no notificadoNP: no procede PD-1: receptor de la apoptosis 1PD-L1: ligando de la apoptosis 1PS: profesional sanitarioRECIST: criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidosSC: superficie corporalSG: supervivencia generalSITC: Sociedad de Inmunoterapia Oncológica SLP: supervivencia libre de progresiónSSJ: síndrome de Stevens-Johnson TCE: tasa de control de la enfermedadTFT: tiempo hasta el fracaso del tratamientoTID: tratamiento inmunodepresorTRO: tasa de respuesta objetivaUV: ultravioletaVL: venta libre

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