Peranan miRNA Pada Regulasi EndometriumOleh: 171200300Meita Pradieta

PENDAHULUAN Selama siklus, endometrium mengalami perubahan morfologik & modifikasi implantasi.Proses ini dimulai dengan sinyal degeneratif peluruhan endometrium perdarahan haidLalu bila terdapat reaksi inflamasi, akan terjadi proses regeneratif remodeling jaringanYang berperan dalm proses regenerafif dan degeneratif ini adalah steroid seks ovarium.Tiap perubahan pd ekspresi mediator ber-tanggung jawab pada kelainan uterus. Krn itu, ekspresi dari molekul ini harus optimal, tepat & tersinkronisasi.

PENDAHULUANMicroRNA (miRNA) kunci pengatur ekspresi gen.Perubahan / abnormalitas miRNA diasosiasikan dgn keberadaan & progresi berbagai kelainan, termasuk tumorigenesis. Ekspresi endometrial & fungsi regulator dari miRNA akan ditemukan pada kondisi normal, maupun patologik (gagalnya implantasi embrio, endometriosis, perdarahan uterus disfungsional dan kanker endometrial).

miRNA & Stabilitas Ekspresi GenEkspresi gen tergantung pada regulasi transkripsional & translasional.miRNA (RNA kecil & non-protein-coding) regulator kunci dari stabilitas ekspresi gen. Ditranskripsikan dari gen spesifik dengan pri-miRNA pengaktifan pre-miRNA Dicer double-stranded miRNA dupleks single-strand, mature miRNA bergabung dgn RISC interaksi komplementer regulasi ekspresi (represi translational)Pada manusia, sekitar 580 miRNA telah diidentifikasi & > 1000 telah diprediksi.

Fungsi Regulator Potensial miRNAEstrogen, berperan sebagai mitogen sel endometrial, & progesterone berperan menginduksi diferensiasi & desidualiasasi stromal.Penurunan mendadak seks steroid akhir fase luteal perdarahan menstruasi normal. Estrogen & progesterone memediasi aksi melalui reseptor estrogen (ERs) & reseptor progesterone (PRs).Ekspresi gen tsb melibatkan mediator inflamasi & imun, serta reseptor mereka & diregulasi secara berbeda selama siklus

Fungsi Regulator Potensial miRNAPerubahan ekspresi endometrial molekul diatas kelainan endometrialEkspresi gen diregulasi pada berbagai level, termasuk transkripsional & translasional fungsi regulator miRNA.Dari 287 profil miRNA manusia diidentifikasi ekspresi 65 miRNA pada endometriummiRNA mentargetkan ekspresi gen pada progresi siklus sel, diferensiasi, apoptosis, respon inflamasi & imun serta angiogenesis.

Gambar 1

miRNA & Respon Inflamasi Endometrium Onset menstruasi ekspresi sistem aktif mediator inflamasi & imun (progresi & degenerasi jaringan).Mekanisme yang mengkontrol ekspresi mediator tersebut kompleks & diregulasi pada berbagai level.Beberapa miRNA diidentifikasi mempengaruhi ekspresi mediator inflamasi & imun, spesifiknya let7, miR-17-5p, miR-20a, miR-106a, miR-125b, miR-146, & miR-155.Ekspresi miR-125b & miR-155 diperlukan untuk perkembangan normal sel T, B & dendritik.

miRNA & Respon Inflamasi EndometriumEkspresi endometrial miRNA tsb sejalan dengan ekspresi beberapa sitokin proinflamasi. Tidak jelas apakah inflamasi menyebabkan ekpresi miRNA spesifik / ekpresi miRNA yg tdk teregulasi menyebabkan aktivasi gen terkait inflamasi. Ekspresi miR-125b & miR-155 dan respon mereka terhadap TNF- ditemukan tergantung secara genetik. Resolusi respon inflamasi endometrium diperlukan untuk mekanisme perbaikan. Akhir dari menstruasi reduksi populasi sel terkait inflamasi & imun.

miRNA & Apoptosis Selular EndometriumResolusi reaksi inflamasi endometrial pararel dengan peningkatan aktivitas apoptotik. Apoptosis dilaporkan muncul pada fase sekretoris tengah, meningkat pada fase sekretoris akhir & maksimal selama menstruasi. Banyak miRNA telah diidentifikasi &/ diprediksi meregulasi ekspresi gen apoptosis, diantara miR-10a, miR-28, miR-196a & miR-337, juga miR-96, miR-145, miR-150, miR-155, & miR-188.TNF- merupakan regulator kunci proses apoptotik

miRNA & Apoptosis Selular EndometriumEkspresi beberapa regulator apoptotik diidentifikasi / diprediksikan sebagai target beberapa miRNA, seperti kluster let-7 & miR-17-192, miR-20 & miR-21.Beberapa penelitian menunjukkan steroid ovarium dapat mengkontrol apoptosis melalui regulasi gen proapoptotik & antiapoptotik.

miRNA & Angiogenesis Endometrium Angiogenesis hanya terjadi dlm korpus luteum, selama perkembangan plasental, endometrium siklik & penyembuhan luka.Merupakan kejadian self-limiting & teregulasi ketat. Banyak faktor dengan kemampuan angiogenik & antiangiogenik diketahui meregulasi kejadian ini. Endometrium mengekspresi berbagai mediator angiogenik & reseptor spesifik mereka. Penghentian ekpresi Dicer (processing miRNA) sel endothelial perubahan ekspresi regulator kunci angiogenesis.

miRNA & Angiogenesis EndometriumPada HUVEC ekspresi 15 miRNA dikaitkan dengan ekpresi faktor angiogenik & reseptornya. Penghentian Dicer & Drosha dikaitkan dengan penurunan perkembangan kapiler & pembentukan saluran.Inhibisi let-7f & miR-27b mengurangi perkembangan formasi kapiler.

miRNA & Implantasi EmbrioImplantasi merupakan proses yang kompleks & belum dimengerti sempurna. Steroid ovarian & reseptornya esensial untuk penerimaan endometrial yang adekuat. Jumlah yang spesifik dari molekul adhesi & reseptornya (integrins) penting untuk hubungan langsung antara embrio & endometrium.hsa-miR-101, hsa-miR-144, & hsa-miR-199a* diprediksi untuk mentarget gen COX-2 (berpartisipasi mengarahkan peri-implantasi & preimplantasi embrio tikus)

miRNA & Implantasi EmbrioEkspresi COX-2 diregulasi sejumlah besar growth factor, sitokin dan kemokin seperti TNF- dan steroid ovarium. Ekspresi mediator tersebut ditargetkan oleh miRNA seperti miR-125b dan miR-155.Ekpresi miR-20a, miR-26a, miR-17-5p, miR-181, & miR-206 merupakan target aksi regulasi steroid ovarium dalam epitel & sel stromal.

miRNA & Kelainan EndometrialTerbukti perubahan ekspresi turunan gen endometrial sebagai penanda perkembangan & progresi kanker endometrial, endometriosis & perdarahan uterus disfungsional. Terbukti ekspresi turunan miRNA terganggu pada endometrium ektopik dibandingkan eutopik.

Gambar 2

KesimpulanRegulasi ekspresi gen fundamental dalam proses degeneratif & regeneratif endometrial. Ekspresi gen yang tidak teregulasi bertanggung jawab pada kelainan endometrial.Steroid ovarium melalui kemampuan regulasi pada level transkripsional & translasional memainkan peranan penting. MicroRNA merupakan regulator penting ekspresi gen. Analisis fungsional menguak potensi miRNA mentarget ekspresi 1/3 atau lebih gen manusia.

*****************