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Régulation circadienne Veille-sommeil Génétique de l’Horloge. DIU sommeil 2011-2012 Bruno Claustrat Service d’Hormonologie Centre de Biologie Hospices Civils de Lyon INSERM U846. Obligation de déclaration des liens d’intérêts prévu à l’article L4113-13 du Code de la Santé Publique - PowerPoint PPT Presentation
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Régulation circadienne Veille-sommeil Génétique de l’Horloge
DIU sommeil 2011-2012
Bruno Claustrat
Service d’HormonologieCentre de Biologie
Hospices Civils de Lyon
INSERM U846
Obligation de déclaration des liens d’intérêts prévu à l’article L4113-13 du Code de la Santé PubliqueBruno Claustrat
Période 2008-2010 Industrie pharmaceutique, prestataire, fabriquant d’orthèses ou de ventilateurs
Coordonnateur études
Investigateur études oui
Consultant oui ( Lundbeck)
Invitation à des congrès oui
Orateur rémunéré oui
Actionnaire
Représentation schématique des 3 processus de base sur lesquels repose le modèle du rythme veille-sommeil selon Borbely
Le rythme activité-repos
Enregistrement actimétrique
est nycthéméral (nuit/jour) dans les conditions de synchronisation
devient circadien (circa dies, environ 24h) en l’absence de synchroniseur-sujet isolé dans une grotte-la moitié des aveugles présente des troubles du RVS
Rythme nycthéméral de température
From Sack et al. JCEM. 1992, 75 , 127-134.
Plasma melatonin and cortisol rhythms in free-run blind people
L’apparition d’une deuxième période a suggéré l’existence d’une deuxième horloge
The circadian system in humans
From Claustrat et al. Restorative Neurology 1998, 12, 151-157.
Control of melatonin secretionFrom Cardinali D , Pevet P ,Sleep Medecine Reviews, 1998, 2, 175-190
Effets de la lumière (suppresseur ou synchroniseur) sur la sécrétion de mélatonine
Light suppresses melatonin secretion in humansLewy et al Science 1980: 210 1267-1269
Différents niveaux d’intensité lumineuse
• Ciel pur en milieu de journée > 100.000 lx
• Lever ou coucher du soleil ~ 10.000 lx
Boites à lumière commerciales → 10.000 lx
• Eclairage domestique → 200 lx
• Ecran d’ordinateur < 100 lx
• Bougie à un mètre de l’oeil 1lx
• Lune 0.1lx
Synchroniseurs et agents masquants• Synchroniseurs (administrés régulièrement) -Synchroniseurs externes -Alternance lumière obscurité (naturelle ou artificielle) -Heures de lever et de coucher, d’embauche et de fin d’activité de prise alimentaire, -Plages horaires d’activité physique ou intellectuelle Les mêmes paramètres vont perturber les rythmes s’ils sont appliqués à l’organisme
de façon irrégulière (ponts versus week-ends) -Synchroniseurs endogènes (Mélatonine, Cortisol, température?)
• Agents masquants Ils modifient de façon transitoire les rythmes sans modifier de façon significative leur
profil journalier (exemple douche chaude sur la température interne) en terme d’amplitude ou de phase
• Etudes en constante routine pour s’affranchir de l’influence des synchroniseurs et des agents masquants (Czeisler)Les sujets sont privés de sommeil (jusqu’à 48h), alités avec un oreiller dans le dos, en lumière faible et à neutralité thermique, alimentés avec des petits « snacks » toutes les 4heures. Cette période permet d’avoir accès à la valeur « absolue » ou intrinsèque de la période endogène
La période circadienne () moyenne chez l’homme est ≈ 24.2 h en laboratoire
25.00
24.75
24.50
24.25
24.00
23.75
23.50
23.25
23.00
22.75
valeur observée chez les aveugles en libre-cours(Robilliard et al, 2002)
période de mélatonine, température et cortisol chez l’homme (protocole de desynchronisation forcée) (Czeisler et al, 1999)
Plasma melatonin rhythm is a marker of circadian clock
Questionnaire de Horne réduit
24-h profiles of plasma MLT levels and core body temperaturein short and long sleepers during constant routine protocol
from Aeschbach et al. JCEM 2003, 88, 26-30
PROPRIETES DES RYTHMES CIRCADIENS
1) les rythmes persistent dans des conditions constantes
Période circadienne
= origine endogène - preuve génétiquecontrôle par une horloge
2) L’horloge est entraînablesous l'effet des synchroniseurs (alternance lumière-obscurité)facilite l'adaptation à l'environnementanticipation (homéostasie prédictive)
3) les rythmes sont organisés les uns par rapport aux autrescohérence physiologiquesynchronisation interne = relation de phase entre différents rythmes
Les noyaux suprachiasmatiques (SCN) sont le siège de l’horloge circadienne
• -tractus retino-hypothalamique (Moore et al., 1971) voies d’entrainement photique
• -expériences de lésion des SCN• abolition du rythme de NAT dans la pinéale (Klein et Moore, 1979)• perturbation du rythme activité-repos (Rusak, 1977)• -les activités électrique et métabolique des SCN sont rythmiques in
vivo (Inouye et Kawamura ,1979; Schwartz et Gainer 1977)• -la transplantation d’une suspension de cellules de SCN restaure la
rythmicité chez le hamster avec lésion des SCN (Silver et al 1990)• -une mutation (tau) spontanée chez le hamster entraîne un
raccourcissement de la période endogène (22 h), (Ralph et Menaker, 1988)
• -observations cliniques (lésions hypothalamiques)
Photoréception Circadienne (C.Gronfier INSERM U371)
2 classes de photorécepteurs-cônes et bâtonnets-cellules ganglionnaires
Wavelength (nm)
400 450 500 550 600 650 700
Rel
ati
ve S
en
siti
ity
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
SW mel rods MW LW Melatonin suppression
La sensibilité de l’horloge à la lumière repose principalement sur les cellules ganglionnaires à mélanopsine
Sensibilité spectrale de l’horloge biologique
Gronfier et al. 2005 INSERM U846
480 nm
Pic de sensibilité visuelle à 555 nm (photopique)Pic de sensibilité non-visuelle à ~480 nm
Système circadien:voies nerveuses
L’organisation des SCN est sectorisée
Dardente
Médecine/sciences
2005;21: 66-72
Hofman et al Brain Research 1996 722 (78-82)
Eveil
Gaba
Ach
Glu
NA
HA
Les mécanismes du Les mécanismes du sommeil ?sommeil ?
EndormissementSystème anti-éveil
Sommeil paradoxal
Sommeil lent
5HT
Stimulations Stimulations externesexternes
Stimulations Stimulations internesinternes
digestivesdouleursémotionssoucisstress
Lumière
Les noyaux suprachiasmatiques (SCN) sont le siège de l’horloge circadienne
• -tractus retino-hypothalamique (Moore et al., 1971)
• -expériences de lésion des SCN• abolition du rythme de NAT dans la pinéale (Klein et Moore, 1979)• perturbation du rythme activité-repos (Rusak, 1977)• -les activités électrique et métabolique des SCN sont rythmiques in
vivo (Inouye et Kawamura ,1979; Schwartz et Gainer 1977)• -la transplantation d’une suspension de cellules de SCN restaure la
rythmicité chez le hamster avec lésion des SCN (Silver et al 1990)• -une mutation (tau) spontanée chez le hamster entraîne un
raccourcissement de la période endogène (22 h), (Ralph et Menaker, 1988)
• -observations cliniques (lésions hypothalamiques)
Horloge biologique
noyau suprachiasmatique (nsc)
Lésion suppression de tous les rythmes (rat)
Les noyaux suprachiasmatiques (SCN) sont le siège de l’horloge circadienne
• -tractus retino-hypothalamique (Moore et al., 1971)
• -expériences de lésion des SCN• abolition du rythme de NAT dans la pinéale (Klein et Moore, 1979)• perturbation du rythme activité-repos (Rusak, 1977)• -les activités électrique et métabolique des SCN sont rythmiques in
vivo (Inouye et Kawamura ,1979; Schwartz et Gainer 1977)• -la transplantation d’une suspension de cellules de SCN restaure la
rythmicité chez le hamster avec lésion des SCN (Silver et al 1990)• -une mutation (tau) spontanée chez le hamster entraîne un
raccourcissement de la période endogène (22 h), (Ralph et Menaker, 1988)
• -observations cliniques (lésions hypothalamiques)
Variations circadiennes d’activité neuronaleM. Gilette Brain Res 1986
Les noyaux suprachiasmatiques (SCN) sont le siège de l’horloge circadienne
• -tractus retino-hypothalamique (Moore et al., 1971)
• -expériences de lésion des SCN• abolition du rythme de NAT dans la pinéale (Klein et Moore, 1979)• perturbation du rythme activité-repos (Rusak, 1977)• -les activités électrique et métabolique des SCN sont rythmiques in
vivo (Inouye et Kawamura ,1979; Schwartz et Gainer 1977)• -la transplantation d’une suspension de cellules de SCN restaure la
rythmicité chez le hamster avec lésion des SCN (Silver et al 1990)• -une mutation (tau) spontanée chez le hamster entraîne un
raccourcissement de la période endogène (22 h), (Ralph et Menaker, 1988)
• -observations cliniques (lésions hypothalamiques)
Mutation τau chez le hamster (Ralph et Menaker , Science 1988,241:1225-7activité chez le type sauvage, l’hétérozygote et l’homozygote
L’entraînement de l’horloge par l’alternance lumière- obscurité obéit à une courbe de réponse de phase
Rythme nycthéméral de température
A human phase-response curve to lightMinors et al Neuroscience letters 1991 133 36-40
Le fonctionnement moléculaire
de l’horloge
Noyau Cytoplasme
+
-PER
PER 3
PER 2
PER 1
PER
CRY
CRY 1
CRY 2
CRY
PER
PPP
PER 2
Clock
Bmal1
mCry2
mCry1
mPer1
mPer3
mPer2
CCG
CKIε
CKIε
CCG
Voies de sortie de l’horloge
CLOCK BMAL1
Rev-erb αREV-ERB α
-
?
Modèle moléculaire de l’horloge circadienne
D’après N. Cermakian et P. Sassone-Corsi. Médecine/Sciences 2000 ; 16 : 504-12
?+
Noyau
Cytoplasme
Gènescontrôlés
par l’horloge
BMAL1
Clock
Clock
Bmal1
E-BoxPer1-3
Cry1-2
Dec1-2
Rev-erb α
?+-
E-Box
Boucle activatrice
Boucle inhibitrice
Bases moléculaires des oscillations circadiennes dans les NSC des mammifères (d’après Challet et al., 2003)
ClockBMAL1
-
-
-
+
ClockBMAL1
+
+Clock BMAL1
Sortie :RythmesbiologiquesEx : AVP
REV-ERBα
DECs
CRYs PERs
PER2
PER2
CRYs
CRYs
PERs P
P
●● PP
CKs
P
P●
P●
CKs
P●
L’expression des gènes horloges et des gènes contrôlés par l’horloge présente une organisation circadienne Asai et al 2001Circadian Profile of Per gene mRNA expression in the SCN
Cette machinerie est présente dans la quasi-totalité des cellules et tissus
Gènes de l’horloge et carcinogenèse
• Certains gènes horloges (Per2) sont suppresseurs de tumeur• Les étapes de la division cellulaire présentent un rythme
journalier qui n’est pas respectée lors de la croissance tumorale- Ces étapes sont contrôlées par les gènes horloges (Wee1)- Les souris Per1/Per2 KO ont un temps de division cellulaire plus long (Fu et al 2006)
• La croissance des tumeurs greffées est accélérée chez les souris dont les SCN sont détruits ou soumises à un décalage horaire chronique (Filipski et Lévi, 2006)
• Chez l’homme, l’expression de certains gènes horloges (Per1/Per2), est abaissée dans les tissus tumoraux : leucémie myéloïde aigue , Gery 2005; sein, Chen, 2005; poumon, endomètre, Yeh, 2005; pancréas, Pogue-Geile, 2006
•La périodeTau est plus courte de 0.5 h chez Per3(-/-) •(Shearman et al, Mol Cell Biol 2000, 20:6269-75)
La souris knockout pour Per(s)
• Per1/Per3 ou Per2/Per3 (-/-) maintiennent encore des rythmes en free-running tandis que Per1/Per2(-/-) sont arythmiques (Bae et al, Neuron, 2001,30:525-36)
Troubles du rythme circadien du sommeil1. Syndrome de franchissement rapide de fuseau horaire (jet lag)
2. Trouble du sommeil en rapport avec le travail posté
3. Irrégularité du sommeil et de la veille
4. Syndrome d’avance de phase du sommeil
5. Syndrome de retard de phase du sommeil
6. Syndrome hypernyctéméral (non-24h sleep-wake syndrome)
7. Trouble du rythme circadien du sommeil non autrement spécifié
8. Trouble lié à une atteinte neurologique
L’évaluation de l’activité de l’horloge circadienne chez l’homme
-agenda de sommeil
-actimétrie
-questionnaire de Horne et Ostberg
-mélatonine
-cortisol
-température
-monocytes, biopsie de peau, cheveux (pour l’étude des gènes de l’horloge sur 24h)
Le syndrome d’avance de phase
Le principal épisode de sommeil est avancé par rapport à la plage horaire habituelle, avec pour conséquence :
- une somnolence vespérale majeure,
- l’incapacité à rester éveillé jusqu’au moment souhaité du coucher,
- l’incapacité à rester endormi jusqu’à l’heure souhaitée du lever.
Références
1. Kamei R, Hughes L, Miles L, Dement W. Advanced sleep phase syndrome studied in a time isolation facility. Chronobiologia 1979; 6:115.
2. Moldofsky H, Musisi S, Phillipson EA. Treatment of a case of advanced sleep phase syndrome by phase advance chronotherapy. Sleep 1986; 9: 61-65.
3. Singer CM, Lewy AJ. Case report: use of the dim light melatonin onset in the treatment of ASPS with bright light. Sleep Res 1989; 18: 445.
4. Billiard M, Verge M, Aldaz C, et al. A case of advanced-sleep phase syndrome. Sleep Res 1993; 22: 109.
5. Wagner DR. Disorders of the circadian sleep-wake cycle. Neurol Clin 1996; 14: 651-670.
6. Jones CR, Campbell SS, Zone SE et al. Familial advanced sleep-phase syndrome : a short-period circadian rhythm variant in humans. Nat Med 1999; 5: 1062-1065.
7. Toh KL, Jones CR, He Y, et al. An hPer2 phosphorylation site mutation in familial advanced sleep phase syndrome. Science 2001. 291: 1040-1043.
Cycles de mélatonine et de cortisol (plasma) de K.G. (ASPS)
Syndrome d’avance de phaseActimétrie de 12 jours (G. K),
Les mutations des enzymes ou des substrats sont responsables d’un
même phenotype = ASPS
P
P
Caseine kinase I∂
PER2
Jones et al, 1999: Familial ASPS inherited as a single-gene defect
Control FASPS pSleeponset
23:10±0:40 19:25±1:44 3:45 < 0.0005
Sleepoffset
07.44±1.13 04:18±1:44 3:26 < 0.0005
Une mutation du gène Per2 est observéedans le syndrome d’avance de phase
(Toh et al Science 2001: 291 1040-1043)
Transmission de caractère autosomique, mutation faux-sens située près du télomère du chromosome 2q
C. R. JONES. Nature Medecine 1999, 5, 1062-1065
Association entre la mutation A446G de la caseine kinase I∂ et ASPS (Xu et al, 2005)
• Affecte des individus ayant une heure préferée d’endormissement à18:12±1.4 h et une préference d’éveil à 4:06±0.7 h
• Affecte des individus ayant une mutation faux-sens dans le gène de la caséine kinase I∂ (thréonine vs alanine)
• Mutation non retrouvée chez d’autres sujets
Le syndrome de retard de phase (DSPS) est le syndrome en miroir du syndrome de retard de phase (DSPS)
Le gène per3 est concerné
Hormone and rectal temperature profiles in delayed sleep phase syndrome
12 16 20 24 04 08 12 160
50
100
150Controls (m s.e.m.)Pen.C.(08-09/10/97)
Hours
Me
lato
nin
(p
g/m
l)
Le polymorphisme de longueur de Per3 contient des substrats potentiels pour la phosporylation par la caseine kinase Iε
Le plus court allèle Per3 (4-répétitions) est associé avec une préference vespérale and DSPS (Archer et al, 2003)
Analyse des séquences répétées en tandem sur PER3 dans une population
Brésilienne (Pereira et al, 2005)
Le chronotype résulte d’une interaction de nombreux variants des différents gènes de l’horloge circadienne diversement combinés,
ou de la contribution d’un plus petit nombre de mutations de gènes différents, aux effets plus importants (hérédité oligogénique) : exemple de Per3
Certains troubles du rythme veille-sommeil sont concernés par une mutation ponctuelle (hérédité monogénique) :
exemple de Per2 ou de CKIδ dans le syndrome d’avance de phase
He Science 2009; 325: 866
• Le répresseur transcriptionnel DEC2 contrôle la durée du sommeil
• Une mutation proline=> arginine a été mise en évidence dans une famille de courts dormeurs
• Les souris KO présentent le même phénotype et constituent un modèle d’étude du phénomène homéostatique
• Pont entre le circadian et l’homéostatique
Syndrome du rythme différent de 24h (ou hypernycthéméral): Agenda de Sommeil (L. Kocher, CHLS)
Troubles du rythme circadien du sommeil1. Syndrome de franchissement rapide de fuseau horaire (jet lag)
2. Trouble du sommeil en rapport avec le travail posté
3. Irrégularité du sommeil et de la veille
4. Syndrome d’avance de phase du sommeil
5. Syndrome de retard de phase du sommeil
6. Syndrome hypernyctéméral (non-24h sleep-wake syndrome)
7. Trouble du rythme circadien du sommeil non autrement spécifié
8. Trouble lié à une atteinte neurologique
21h 0h 6h
F de 24 ans TC graveHypersomnie puis avance de phase
Cespuglio-Géhin et al 2003
Syndromes d’origine génétique associant un trouble du rythme veille-sommeil
• Syndrome de Down (trisomie 21) fragmentation du sommeil
• Syndrome de Rett (trouble lié à l’X) sommeil irrégulier ou retard de phase
• Syndrome d’Angelman (délétion ou disomie uniparentale de 15q11-13); retard deφ
• Syndrome de Smith-Magenis (délétion 17p11-2)
Phenotype d’avance de phase
rythme d’aMT6S urinaire perturbé (Potocki J Med Genet 2000 37: 428-433)
20 gènes identifiés dans la zone critique Haploinsuffisance pour la sous-unité 3 du signalosome COP3 qui régule la réponse transcriptionnelle à la lumière chez Arabinopsis thaliana (moutarde)
Daily plasma melatonin levels in Smith – Magenis Syndrome(17p 11-2 deletion)
H. Leersnyder et al. J. Pediat, 2001, 139 : 111-6
8 12 16 20 24 4 8 12 16
0
250
500
750
1000Contrôles (msem)
H.C.
Heures
8 12 16 20 24 4 8 12 160
250
500
750
1000Contrôles (msem)
M.Y.
8 12 16 20 24 4 8 12 160
250
500
750
1000Contrôles (msem)
V.J.
8 12 16 20 24 4 8 12 160
250
500
750
1000Contrôles (msem)
L.I.
8 12 16 20 24 4 8 12 160
250
500
750
1000Contrôles (msem)C.D.
8 12 16 20 24 4 8 12 160
250
500
750
1000Contrôles (msem)B.R.
Cor
tiso
l (n
mol
/l)
8 12 16 20 24 4 8 12 160
250
500
750
1000Contrôles (msem)
M.T.
8 12 16 20 24 4 8 12 160
250
500
750
1000Contrôles (msem)B.K
Heures
8 12 16 20 24 4 8 12 160
250
500
750
1000Contrôles (msem)D.M.
Heures
Cycle de cortisol dans le syndrome de Smith-Magenis
Effect of exogenous melatonin on the endogenous secretion
Rythmes et vieillissement
Les synchroniseurs sont moins bien perçus : - opacification et jaunissement du cristallin - perception des bruits diminuée - contacts sociaux altérésLe fonctionnement de l’horloge circadienne est
amorti:-perte de neurones
Conséquences : -amplitude moins marquée (température, mélatonine) -tendance à avancer ses rythmes (période de
l’horloge diminuée)-desynchronisation interne-augmentation de l’agitation vespérale dans l’Alzheimer (sundowning)
Distribution de la période circadienne chez l’homme en condition de free-running (Czeisler et al, 1999)
Influence du vieillissement sur l’expression des gènes de l’horloge
Nighttime serum melatonin concentrations in 367 subjectsfrom Waldhauser et al . JCEM 1988, 66 ,648- 652.
FEMALE (157)MALE (210)
Les rythmes influençant le sommeil
Lack LC et al. Sleep Med Rev 2008 ; 12 : 307-17
Influence du vieillissement sur le sommeil
-heure d’endormissement plus précoce-diminution de la durée totale du sommeil au détriment
du sommeil lent profond, sommeil paradoxal conservé -augmentation de la fréquence et de la durée des éveils
nocturnes-augmentation de la somnolence diurne= diminution du contraste entre les périodes d’activité et
de repos-la frontière entre le physiologique et le pathologique
n’est pas nette
Le système circadien présente une certaine plasticité, mais aussi une certaine inertiel’ajustement, suite à des perturbations, nécessite plusieurs jours et les différents rythmes se recalent à des vitesses variables (désynchronisation interne)
Conséquences:
-jet lag syndrome
-troubles liés au travail posté
-jet lag social (adaptation aux rythmes scolaires)
- Difficultés d’adaptation au changement horaire?!