Relaciones Estructura-farmacocinetica (Spr)

RELACIONES ESTRUCTURA-FARMACOCINTICA (SPR)

QF. DAVID ROS GARCA

PARMETROS FARMACOCINTICOS RANGOS Y FACTORES QUE INFLUYEN EN EL ANLISIS

V1/2 (semivida de eliminacin): corta es de 20 min. a 6 h; intermedia de 7 a 10 h y prolongada de 11 a 24 h. [Arbitrario]


V1/2: (se refiere al frmaco, no a sus metabolitos, porque cada metabolito tendr su propia vida media)

Potencial disolvente (carcter predominante; incluir grado de ionizacin).

Biotransformacin.

UPP.*

* Este ltimo factor no se considerar en el anlisis.


UPP: baja es de 10 a 40%; intermedia de 50 a 60% y alta de 70 a 100%. [Arbitrario]


UPP: (se refiere al frmaco)

Carcter cido o bsico (recordar que la albmina es la protena transportadora ms abundante en la circulacin sistmica, la cual se une a frmacos cidos, mientras que la a-glicoprotena cida se une a frmacos bsicos; tambin tener presente que existen otro tipo de protenas trasportadoras).

Potencial disolvente (la liposolubilidad tiende a aumentar la unin).


Bd (biodisponibilidad): baja es de 10 a 40%; intermedia de 50 a 60% y alta de 70 a 100%. [Arbitrario]


Bd*: (se refiere al frmaco) Solubilidad (propiedades fisicoqumicas del

frmaco: pKa, logP, grado de ionizacin). Absorcin (paso a travs de membranas

biolgicas y/o uso de transportadores, segn corresponda).

Efecto primer paso (biotransformacin del frmaco previo a acceder a la circulacin sistmica).

*Cuando no se defina una va de administracin en la biodisponibilidad, se entender que es oral.


ExInt (Excrecin Inalterada): a un 10% es relevante. [Arbitrario]


ExInt (excrecin inalterada): (se refiere al frmaco solamente)

Potencial disolvente del frmaco sin sufrir ningn cambio en su estructura qumica* (carcter predominante; incluir grado de ionizacin).

*La formacin de sales en los frmacos o el frmaco ionizado, NO SE CONSIDERAN COMO CAMBIOS EN LA ESTRUCTURA QUMICA, recin cuando ste sufra una biotransformacin (reacciones metablicas) se hablar que la estructura qumica del frmaco cambi.


VEP (Va de eliminacin principal): debe predominar porcentualmente una va de eliminacin respecto a otra. Por ejemplo, si un frmaco X se elimina un 51% en orina y un 49% por las heces, entonces su VEP ser urinaria (renal). [Arbitrario]


VEP: (se refiere al frmaco y a sus metabolitos)

Eliminacin tanto del frmaco como de sus metabolitos.

Potencial disolvente de ambos (carcter predominante; incluir grado de ionizacin).

Susceptibilidad metablica (biotransformacin del frmaco y sus metabolitos).


Vd (Volumen de distribucin): bajo es de 5 L; intermedio es de 6 a 20 L y alto de 21 a 100 L. [Arbitrario]


Vd: (se refiere al frmaco)

Potencial disolvente (carcter predominante; incluir grado de ionizacin).

Uso de transportadores como medio de distribucin.

Sitio de accin de un frmaco (extra- o intracelular) y la afinidad que tendr con su sitio de unin.

CLCULO DEL POTENCIAL DISOLVENTE (PD) DE GRUPOS FUNCIONALES

VALORES

RNH3+ y RCOO- : 10C

ROH: 4C

RNH2, RCOOH y RCOOR: 3C

RCONH2: 3C

ROR, RCHO, RCOR, NH2CONH2 y ROCONH2: 2C


CONSIDERACIONES

Cada grupo ionizable (COOH, NH2 o equivalentes), en su forma ionizada, es capaz de disolver diez (10) carbonos (C). Por ejemplo, la estructura qumica del siguiente frmaco (olopatadina) presenta en color azul dos grupos ionizables: un cido carboxlico y un grupo amino terciario. Por lo tanto, si tomamos en cuenta solamente estos grupos en su forma ionizada, sin incluir en el clculo de potencial disolvente (PD) el ter cclico, tendramos que se disuelven 20 C de un total de 21 C. [Arbitrario]


CONSIDERACIONES

Si al restar a la cantidad total de carbonos de la estructura qumica de un frmaco, que incluya los tomos considerados equivalentes (halgenos), la cantidad total de carbonos que se disuelven tericamente en agua, por uno o ms grupos funcionales y por aquellos que son similares a un grupo funcional, se obtiene como resultado que faltan cinco carbonos o ms por disolver, ya sea en la forma no ionizada o ionizada del frmaco, se hablar de un frmaco LIPOSOLUBLE. Si por el contrario, el resultado de esta sustraccin nos da que la cantidad disolvente total de el o los grupos funcionales o sus equivalentes presentes en el frmaco, exceden en cinco carbonos o ms la cantidad de carbonos disueltos en agua respecto al total de carbonos del frmaco, se hablar de un frmaco HIDROSOLUBLE. Mientras que cualquier frmaco que tenga como resultado un valor que sea inferior a cinco carbonos, luego de restar los carbonos disueltos a los carbonos totales del frmaco, se considerar tanto liposoluble como hidrosoluble (anfiflico). Por ejemplo, las estructuras qumicas de los tres frmacos siguientes representan mediante el color del sombreado el resultado del clculo de PD, en trminos de lipofilia e/o hidrofilia. De este modo, a la izquierda (sombreado azul) la estructura qumica de la ouabana se considera hidroflica; en el centro (sombreado azul-amarillo) encontramos la olopatadina, con caractersticas lipoflicas e hidroflicas, y a la derecha, la estructura qumica de la digitoxina que presenta caractersticas lipoflicas. [Arbitrario]


CONSIDERACIONES

Cuando en un frmaco existan porciones que no estn definidas en la tabla de potencial disolvente (PD), llmense estos heterociclos, heterotomos u otros, se debern asociar a algn grupo funcional similar, restando 1 C de su capacidad disolvente final. Siempre que sea posible distinguir grupos funcionales independientes (p.ej. un heterociclo que contenga al menos un carbono de distanciamiento de cada grupo funcional; ver triazol del brotizolam). Para ello se debe considerar la unidad completa (p.ej. todo lo que est encerrado en color rojo en la clorpropamida podra asemejarse a una urea). [Arbitrario]


CONSIDERACIONES

Los tomos de halgeno (color morado en el ejemplo), se deben considerar como un carbono ms (similar a un grupo metilo). En el ejemplo, tenemos que la estructura qumica de la clorpropamida presenta 10 C ms un halgeno (+1 C), por lo cual tiene 11 C totales. [Arbitrario]


CONSIDERACIONES

Los grupos nitro no se contabilizan en el potencial disolvente. Por ejemplo, en el clculo de PD de la estructura qumica del metronidazol, debemos considerar un heterociclo (imidazol) que segn la tabla de PD podemos asignar a dos grupos aminos no ionizados (disuelven tericamente 6 C), porque presentan al menos un carbono de distancia entre s, y un grupo hidroxilo que disuelve tericamente 4 C. Por lo tanto, los grupos funcionales presentes en el frmaco pueden disolver 7 C de 6 C totales. Es decir, el metronidazol es tanto lipo- como hidrosoluble. [Arbitrario]


CONSIDERACIONES

Cuando un frmaco presenta en su estructura uno o ms grupos ionizables y debo establecer si el clculo de PD lo realizo en su forma ionizada (10C por cada grupo ionizable) o no ionizada (menos de 10C por cada grupo ionizable), se debe evaluar el resultado del grado de ionizacin (GI). Si el GI del (o los) grupo(s) ionizable(s) es a un 40%, el clculo del PD se har considerando la forma ionizada del frmaco. Y si el resultado del GI es


FRMACOS

PD (I o NI) V1/2

CARBAMAZEPINA

DIAZEPAM

MORFINA

CIDO MEFENMICO

CLORFENAMINA

PROCAINA


FRMULAS

PD (I o NI): CARBONOS DISUELTOS/CARBONOS TOTALES

%I [HA]= 100 1 + e(pKa pH)

0 7 14

pKa frmaco

pH

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