Renamed Inflamaoautac(SCosta)

7/26/2019 Renamed Inflamaoautac(SCosta)

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Inflamao e Autacides (BMF 115)Soraia K P Costa

ICB-I, Sala 334 [email protected]

Objetivos da aula:

1. Conhecer a Fisiopatologia e Farmacologia da

Inflamao.2. Durao e fisiologia dos sinais cardinais da

Inflamao frente ao agente lesivo.

3. Aprender sobre os mecanismos moleculares dainfiltrao celular no processo inflamatrio.

4. Conhecer os componentes/mediadores qumicosenvolvidos na resposta inflamatria.

5. Conhecer seus e eitos locais e sistmicos.


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1- The Pharmacological Basis of Therapeutics. Goodman &Gilmans. 10th ed. (2001). McGraw-Hill Medical PublishingDivision, New York.

2- Farmacologia. H. P. Rang, M.M. Dale., J.M. Ritter, P.K.Moore. 5th ed. (2003). Elservier Ed.

3- Farmacologia Integrada. Roberto de Lcia & Ricardo M deOliveira Filho, 2 ed. (2004). Revinter Ed.

4- Pain and Neurogenic Inflammation. S.D. Brain, P.K. Moore.(1999). Ed. Birkhauser Verlag, Switzerland.

5- Pathological Basis of disease. Cotran, Kuman & Robbins. 5thed. Saunders.

Referncias


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Resposta protetora doorganismo, cujo maiorobjetivo remover o agent

causador da agresso ereparar o tecido lesado

Robbins pg. 51

O que Inflamao?


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Causas da Inflamao

InfecoFerida contaminadaPneumonia

Hepatite aguda

Estmulos

Leso/Irritao

Agentes fsico/qumicoInfarto

Corpo estranhoSutura/implanteSlica

Respostatissular

Resposta

Eliminado estmulo

Remoono imediata

Progressoda doena


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Sinais Biolgicos da Inflamao


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Fisiologia

Aspectos Clnicos da Inflamo

Liberao de mediadores solveis

Vasodilatao

Aumento fluxo sg

Extravasamento de fludos (perm)Influxo Celular (quimiotaxia)

Metabolismo celular aumentado

Sintomas

Calor

Rubor

TumorDor


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Aguda (minutos, horas e dias) Extravasamento de fludos e protenas (edema) Polimorfonucleares (quimiotaxia)

Reao Inflamatria - Histopatologia

Crnica ou proliferativa (semana/anos)

- Mononucleares, linfcitos e fibroblastos- Regenerao/reconstruo da matriz conjuntiva- Degenerao tecidual e fibrose

C t d I fl


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Componentes da Inflamao

Cels TecidoConjuntivo

Matriz TecidoConjuntivo

Vasos(cels sg)

Mediadores qumicossolveis ou no

Complemento, Cascata coag, sistema cinina,(neuropeptides, AA metabolites, NO, amines,

Mast cellMast cell MacrophageMacrophage FibroblastFibroblast

End

othe

liu

End

othe

liu

Smooth muscle

cells

Intima PMNPMN

MonocytMonocytee

LymphocytLymphocyt

ee

PlateletsPlateletsElasticElastic FibersFibers CollagenCollagen FibersFibers ProteoglycansProteoglycans


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Componentes da Inflamao - Celular

A- Polimorfonuclear

B

M

B

B- Mononuclear

ML


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Componentes da Inflamao(Mediadores Qumicos)

Substance P,

CGRP, NPY

Sensory nerves


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Leso tissular (queimadura)

Inflamao Resposta Vascular


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Inflamao - Resposta Celular


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Inflamao - Resposta Celular


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PneumoniaNormal Lung

Si i l i d I fl


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The accumulation of neutrophil polymorphs within the

extracellular space is the diagnostic histological feature of

acute inflammation

Sinais clnicos da Inflamao

Staphylococcus aureusosteomyelitis

R I fl t i


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Efeitos Benficos (exsudato)- diluio de toxinas/entrada de Ac

- transporte de drogas/formao de fibrina

- fornecer nutrientes e O2/ativa resposta imune

Reao Inflamatria

Efeitos Benficos x Deletrios

Efeitos Deletrios (exsudato)- destruio/digesto de tecido ntegro/normal- edema

- resposta inapropriada/exacerbada (sistmica)


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Mediadores Inflamatrios

(Autacides)

Histamina

Eicosanides e PAF (derivados delipdeos)

Serotonina, NO Peptdeos (Cininas, neuropeptdeos,citocinas)

M di d I fl t i


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Grego:Autos

(auto) eakos

(remdio)

ConceitoSubstncias naturais do organismo comestruturas qumicas e atividades fisiolgicas efarmacolgicas variadas.

Caractersticas- rapidamente metabolizados, atuam em locaisespecficos.

Mediadores Inflamatrios

Autacides

Hi t i


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Histamina

Mastcitos Basfilo

Substance P,

CGRP, NPY

Plaquetas e Nervos

Hi t i Ti d R t


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H1

H2

H3

H4

Usual/te

Gq/11

Usual/te

Gs

Usual/teGi/o

Usual/te

Gi/o

Ativa PLC

(SNC,


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Histamina Reao de hipersensibilidade (Tipo I)

+ YFc

Fa,b

IgE

Mast

Histamina

Grnulos

Ncleo

Receptor

X(Cromocalin sdico)

- (anti-histamnicos; ex.: cetirizina)

Reao alrgica aguda (IgE; hay fever)

Exploso de mediadores (PAF, cininas, 5-HT, PGs)/efeitos farmacolgicos:brnquioconstrio, < presso sangnea, > permeabilidade capilar, edema.

Histamina Tecido Cutneo


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Resposta Trplice de Lewis Dilatao capilar e Rubor local Dilatao das arterolas e Rubor

Aumento de Permeabilidade/ Edema - Reflexo Axnico

Brain et al (Nature, 1985)

Histamina Tecido Cutneo

Bloqueio (ex.: pirilamina, cetirizina*(rec H1)(rec H1)

(rec H1 e H2)

* Isento de aosedativa,

Histamina Sistema Respiratrio


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Receptor H1-Produo de muco

-Contrai ML dos brnquios e bronquolos

Receptor H2

- Discreto efeito dilatadorUsos Clnicos (antagonistas H1)

-asma atpica leve, rinite

-polinose,irritao de garganta e narinas(ex. Levocabastina, Loratidina, clorfeniramina+)

Pulmo

Histamina Sistema Respiratrio

Alergia

Receptor H2 em Basfilo- Histamina causa inibio da degranulao do basfilo (-feedback)

Histamina Trato Digestrio


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Receptor H2- Potente agente secretagogo ( H+)- liberao catecolaminas/reflexo vagal

g

Clula parietal

MastcitoH

GsACGi +-

PGE

AAtropina

Nervovago

AMPc ATP

PK+

H+K+

H+H+/K+ATPase

K+

Cl-

lcera pptica

Esofagite de

refluxo

X Antagonistas H2- Cimetidina- Famotidina

- Nizatidina

Reduz secreo basal cida

Tratamento lcera duodenal

Tratamento lcera pptica

Profilaxia - lcera de estresse

Esofagite de refluxo

Histamina Sistema Nervoso


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H1 - Estimulante/excitanteH1 Aumenta ApetiteH3 Pr-sinptico - inibe a liberao de

de neurotransmissores de terminaisnervosos, possui ao sedativa, antagonizaaes dos receptores H1.-Aumenta ingesta de lquidos/comida

-Controla temperatura corporal-Percepo de dor

Anti-H1Anti-depressivo(dibenzoxepina) e sedativos(prometazina)Doenas de movimento, cinetose(cinarizina, ciclizina)

Anti-H3impromidina, tioperamida

Anti-histamnicos Efeitos Adversos


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Anti histamnicos Efeitos Adversos

Cefalia, vertigem, dor muscular,

ginecomastia, diminuio funosexual e potencializao drogas(inibe cit P450)

H2Cimetidina

Ao anti-colinrgica, aosedativa potente

H1Fenotiazinas(prometazina)

Deprime SNCH1Piperazinas

(ciclizina)

Tontura > que os demais,zumbido, fadiga, estimula SNC

H1Alquilaminas(clorfeniramina)

Sedao, aes TGIH1Etilenediaminas(pirilamina)

Sedaes, aes anti-muscarnicasH1Etanolamina(difenidramina)

Nusea, tontura, aescolinrgicas

H1Dibenzoxepina(Doxepin)

EfeitosReceptorGrupo


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Autacides derivados de

lipdeos

-Eicosanides

-PAF- PAF


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Fontes de AA

Obtido na dieta ou sintetizado a partir doObtido na dieta ou sintetizado a partir docidocido linolicolinolico..

Arachidonic acid

COOH

AA, a 20-C poly-unsaturated fatty acid (5,8,11,14-eicosatetraenoic acid


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Fosfolipase A2 (PLA2)

Carro chefe na liberao do AA e sntesedos eicosanides

PLA2 2 formas1. Intracelular: sntese de eicosanides.

2. Extracelular: sntese de lisoglicerofosforil-colina, o precursor do PAF.

Enzimas - Fosfolipases


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Fosfolipases

Phosphatidyl inositol

C HO

CH2O

H2C O C R1

O

CR2

O

P O

O

O-

H

H

OHOH

HH

OH

OHH

OH H

Site of cleavage by

Phospholipase A2

Site of cleavage by

Phospholipase C

COOH


31/60

COOHO

O

OH

COOHO

O

OOH

2 O2

2 e

arachidonic acid

PGG2

PGH2

Cyclooxygenase

Peroxidase


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Existem 2 isoformas de PGH2 sintase: COX-1e COX-2 (Ciclooxigenase I e II).

COX-1 constitutiva.Mantm a integridade do epitlio TGI.

COX-2 induzvelNveis elevados em estados inflamatrios.

COOHCatalyzed by 5-Lipoxygenase:


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COOH

COOH

COOH

OOH

O

O2

H2O

5-HPETE

arachidonate

leukotriene-A4

Biossntese Eicosanides Via COX


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Membrana Cel (Fosfolipdeos)

Fosfolipase A2

cido Araquidnico

Endoperxidos cclicosPGG2, PGH2

PGI2 (endotlio)- Vasodilator- hiperalgsico- anti-agregante

PGF2 (tero)-broncoconstrictor

PGD2 (mast)-Inibe plaquetas

PGE2 pulmo, macrfagoHiperalgsico, proliferao

TXA2 (plaquetas)- trombtico- vasoconstrictor (> PA)

PAF

- vasodilator- perm microv- brococonstrictor- quimiottico

COX(I e II)

+

TXA2Synthase

PGI2Synthase

Eicosanides via LO


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cido Araquidnico

5-HPETE

LTA4

LTB4LTC4

LTD4

Antagonistasde receptores

QuimiotaxiaHiperalgesiaBroncoespasmo

permeab. vascularEdema Inflamatrio

Eicosanides via LO

5-Lipoxigenase

Inibidores deenzimas

Proteo da Mucosa Gstrica


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ratamento de lcera pptica

Anlogos de PGE1 (misoprostol/Citotec*)Anlogos de PGE2 (Emprostil) *Aborto!!

Liberao e papel das PGs na


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PGs released from endothelial cellsand inflammatory cells

p p

Inflamaosensory nerve

Inflammatory cells

PGs potentiate oedema formation

PGs sensitise nerves (hyperalgesic)

PGs increase blood flow (vasodilate)

Intervalo: 15 min


38/60

Intervalo: 15 min


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Autacides derivados de

lipdeos

- PAF

- Eicosanides

Fator de Ativao Plaquetria


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Acyl-PAF

Acyl transferease Phospholipase A2

O-ROH

[PC]

Libera cidos graxos(ex AA)

PGs, LTs, HETEs

Acetyl CoA

Lyso-PAF

Acetyl hydrolase Aetyl transferase

PAF

Acetyl CoAAcetylgroup

Fonte: maioria das cels inflamatrias ativadas(neutrfilos, macrfagos, mastcitos, plaquetas).

PAF Principais aes


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Ativao Celular (endotelial, inflamatria e tissular)

PAF (PLA2)

Contrai

Msculo liso

VasculaturaAtiva Neutrfilo e

macrfago

Ativa

PlaquetasVasoconstrio

Vasodilatao*

Aumentapermeabilidade

vascular*

Liberagrnulos

Agregaoe adeso

Quimiotaxia

Produz prodsintermediriosoxignioProduo

Eicosanoide

* 100 a 10 000 X mais otente ue histamina

p

Anti-PAF Usos clnicos


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Ao anti-inflamatria dos glicocorticides deve-se, em parte, inibio de sntese do PAF.

Estudos clnicos (fase III) - Antagonistacompetitivo PAF e lyso-PAF acetil transferase na asma

- (WEB2086) potente anti-inflamatrio usado em pesquisaexperimental


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Serotonina

5-Hidroxitriptamina(5-HT)

Serotonina Biossntese e Distribuio


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Histrico

Page (1948) identificou 5-hidroxitriptamina (5-HT) em plaquetas

Hoje: SNC, SNP, cels cromafins, msculo liso visceral e vascular,

plaquetas etc.

Urine

Serotonina Receptores


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N Cout

in

5-HT3- ionotropic receptors

SNC vasos (1D)

SNC, SNP, msculo liso, plaquetas (A) TGI (1B) SNC, plexo coride (C)

SNC, SNP (TGI; 4)

SNC (5 e 6) SNC. TGI, vasos (7)

SNC SNP

Serotonina Principais Aes e Usos Clnicos


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Agonistas de Receptores 5-HT1- Inibio neuronal (mese, distrbios do humor, ansiedade)

Ex.: buspirona- Vasoconstrio cerebral (enxaqueca)Ex.: sumatripan, ergotamina

- Contrao uterina (previne hemorragia ps-parto)Ex.: ergometrina)

Agonistas de Receptores 5-HT2- Excitao neuronal, distrbios comportamentais (LSD)- Contrao (fundo gstrico) (a-Me-5-HT)- Secreo LCR (SNC/plexo coride) (a-Me-5-HT e LCD)

Serotonina Principais Aes e Usos Clnicos


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Agonistas de Receptores 5-HT3mese, efeitos comportamentais (clorofenilbiguanida)

Agonistas de Receptores 5-HT4

Sndrome do intestino irritado, motilidade TGI(Tegaserode, metaclopramida)


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Cininas- bradicinina

-calidina

Cininas - Biossntese


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XIIa

Pr-calicrena Calicrena

(tissular/plasm)Cininognio Bradicinina (9aa)(alto e baixo PM)

Aumenta perm vascular

VasodilataoDor

Bradicinina e calidina: peptdeos formados pela ao de enzimas(calicrinas) sobre substratos proticos cininognio (-globulinas)

des-Arg-BK

Cininase I

Cininas Receptores e principais aes


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Receptor Agonista Antagonista

B1 Calidina>BK (induzvel) Des-ArgHoe140

B2 BK>calidina (constitutivo) Hoe 140

Vasodilatao dependente do endotlio (NO)Aumenta permeabilidade microvascular (vnulas)

Dor: sensibiliza terminais nervosos sensoriais

Contrao de msculo liso intestinal e uterino

Cininas/anti-cininas Principais usos clnico


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Somente ferramentas farmacolgicas!!!!

Estudos clnicos/experimentais com-antagonistas B2 HOE140, WIN64338

-antagonistas B1 leu8-desArg9BK

Sugere-se alvio em:- Processo alrgico-Sndorme carcinide-Desordens TGI-Pancreatite (dor)

Neuropeptdeos


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SNC

SistemaNervoso Central

Sistema NervosoPerifrico

NervosSensoriais

(aferente)

NervosSomticos(eferente)

Nervos

Autonmicos(eferente)

Fibras C, A Sim tico/Parassim tico/Entrico

Mast cell

Mast cellInflamao


53/60

Bloodvessel

K+, H+

Kinins

ATP, 5HT

CGRPSub P

CGRPSub PSOM

Inflamao

neurognica

CapsaicinaHistamina

Neuropeptdeos Principais aes


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Neu opept deos c pa s aes

NK1 (substncia P>NKA>NKB) Extravasamento plasmtico, vasodilatao, angiognese, dor

up-regulated em locais inflamados, periodontite

(ensaios clnicos: analgsico, antiinflamatrio, antiemtico)

NK2 (NKA>NKB>>substncia P) Broncoconstrio, ativa leuccitos, causa dor

NK3 (NKB>NKA>substncia P) Efeito Central

CGRP1 (peptdeo relacionado ao gene da calcitonina)

- Potente vasodilatador (enxaqueca) Trials (BIBN)

xido Ntrico (NO)- Sntese


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Sintese de NO em outras cels (macrfagos) envolve iNOS

(cNOS)

xido Ntrico (NO) Efeitos


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Biolgicos

Regula presso sangunea Defesa: reage com O2- formando radicais

citotxicos (ex.: ONOO) capaz de causarmorte celular.

Neurotransmisso (NANC)

Dor, edema, acmulo de leuccitos

Inibe agregao plaquetria.

Citocinas


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So protenas regulatrias capazes deregular mecanismos fisiolgicos epatolgicos, incluindo resposta imune,aes endcrinas e hormonais.

Possuem efeitos autcrino, parcrino e

endcrino.

Citocinas


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Principais: interleucinas (1, 6 e 8), fator denecrose tumoral (TNF).

Papel na inflamao:

- aumenta o influxo celular- ativa endotlio e fibroblastos

- efeitos sistmicos na inflamao (febre)- estimula liberao de esterides da adrenal

(anti-inflamatrio glicocorticides)

At Sbado!!


59/60

RESUMO


60/60

ESTMULO LESIVOESTMULO LESIVO

RESOLUORESOLUO CRONIFICAOCRONIFICAO

AMINAS (histamina, 5AMINAS (histamina, 5--HT)HT)

BK/NEUROPEPTDEOSBK/NEUROPEPTDEOSEICOSANIDES/PAFEICOSANIDES/PAF

RESPOSTA INFLAMATRIARESPOSTA INFLAMATRIA

INFILTRAOINFILTRAO

CELULARCELULAR

VASODILATAOVASODILATAO

PERMEABILIDADPERMEABILIDAD

VASCULARVASCULAR

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